Machine Translated by Google

Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314

Daftar konten tersedia di ScienceDirect

Genetika Molekuler dan Metabolisme

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/ymgme

Pengobatan asam folinat untuk skizofrenia terkait dengan folat

autoantibodi reseptor
C F D B e e F
VT Ramaekers a,b, ÿ, B. Thöny , JM Sequeira , M.Ansseau , P. Philippe , F.Boemer , V.Bour , EV Quadro
A
Divisi Neurologi Anak, Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Liège, Belgia
B
Pusat Autisme Liège, Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Liège, Belgia
C
Divisi Metabolisme, Rumah Sakit Anak Universitas Zurich, Swiss
D
Departemen Psikiatri, Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Liège, Belgia
e
Departemen Genetika dan Metabolisme Manusia, Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Liège, Belgia
F
Departemen Kedokteran, Pusat Medis SUNY Downstate, Brooklyn, NY, AS

info artikel abstrak

Riwayat artikel: Latar belakang: Auto-antibodi terhadap folat reseptor alfa (FRÿ) pada pleksus koroid yang memblok N5 -
Diterima 29 Juli 2014 transfer methyltetrahydrofolate (MTHF) ke otak diidentifikasi pada skizofrenia katatonik. Halusinasi akustik menghilang setelah
Diterima dalam bentuk revisi 30 September 2014 pengobatan asam folinat. Transportasi folat ke SSP mencegah akumulasi homosistein dan memberikan unit satu karbon
Diterima 1 Oktober 2014 untuk reaksi transfer metil dan sintesis purin. Guanosin
Tersedia online 12 Oktober 2014
turunan tetrahydrobiopterin bertindak sebagai co-faktor umum untuk enzim yang memproduksi dopamin, serotonin, dan nitrat
oksida.
Kata kunci:
Metode: Studi kami memilih pasien dengan skizofrenia yang tidak responsif terhadap pengobatan konvensional. Serumnya dari
Autoimunitas
reseptor folat pasien ini dengan homosistein plasma normal, folat dan vitamin B12 diuji untuk autoantibodi FR
Perlakuan jenis pemblokiran pada sampel serial setiap minggu. Cairan tulang belakang dianalisis untuk MTHF dan metabolit pterin,
Skizofrenia dopamin dan serotonin. Respon klinis terhadap pengobatan asam folinat dievaluasi.
Defisiensi folat otak Hasil: Lima belas dari 18 pasien (83,3%) memiliki auto-antibodi FR serum positif dibandingkan dengan hanya 1 dari 30 kontrol
(3,3%) (ÿ2 = 21,6; pb 0,0001). Titer antibodi FRÿ pada pasien berfluktuasi dari waktu ke waktu bervariasi antara negatif
dan titer tinggi, memodulasi fluks folat ke SSP, yang menjelaskan nilai folat CSF yang rendah pada 6 dan nilai normal
pada 7 pasien. Rata-rata ± SD untuk MTHF CSF berkurang dibandingkan dengan kontrol yang dibuat sebelumnya (uji-t:
3,90; p = 0,0002).
Ada korelasi linier positif antara CSF MTHF dan tingkat biopterin. Dopamin CSF dan serotonin metab olit rendah atau dalam
kisaran normal yang lebih rendah. Pemberian asam folinat (0,3–1 mg/kg/hari) ke 7 peserta
pasien selama setidaknya enam bulan menghasilkan perbaikan klinis.
Kesimpulan: Penilaian auto-antibodi FR dalam serum dianjurkan untuk pasien skizofrenia. Gejala klinis negatif atau positif
diduga dipengaruhi oleh tingkat dan evolusi titer antibodi FRÿ
yang menentukan fluks folat ke otak dengan pengaturan naik atau turun zat antara folat otak yang terkait dengan proses
abolik yang bertemu yang memengaruhi kadar homosistein, sintesis tetrahidrobiopterin, dan neurotransmiter. Folinik
intervensi asam tampaknya menstabilkan proses penyakit.
© 2014 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan
Skizofrenia adalah penyakit jiwa berat yang mempengaruhi 1% populasi.
Pengakuan klinis ditandai dengan adanya fase
dengan gejala positif (delusi, halusinasi, disorganisasi
pikiran dan ucapan, perilaku katatonik), fase dengan gejala negatif (perataan afektif,
alogia, avolisi) dan gangguan kognitif
[1,2]. Beberapa studi pencitraan saraf mendokumentasikan materi abu-abu progresif
ÿ Penulis koresponden di: Division of Pediatric Neurology, Centre Hospitalier
Universitaire Liège, Rue de Gaillarmont 600, B-4032 Chênée (Liège), Belgia.
Alamat email: vramaekers@skynet.be (VT Ramaekers).
kerugian lebih dari 5-10 tahun [3]. Skizofrenia adalah kelainan multifaktorial yang
membawa risiko genetik dominan sebagaimana tercermin dari riwayat keluarga
yang positif, selain faktor risiko lingkungan seperti komplikasi kebidanan,
isolasi sosial, status migran dan kehidupan perkotaan dan paparan dini terhadap narkoba
penyalahgunaan seperti kokain, amfetamin, dan ganja. Skizofrenia cocok dengan
model gangguan kompleks di mana banyak gen berinteraksi bersama
dengan pengaruh lingkungan, untuk menghasilkan tipe feno skizofrenia. Selain gen
kerentanan yang melibatkan faktor pertumbuhan yang berpartisipasi dalam
pertumbuhan dan perkembangan saraf, protein yang dikodekan oleh
sebagian besar kandidat gen terkuat terlibat dalam dopamin dan
pensinyalan glutamat [4–6]. Di luar hipotesis dopamin yang lebih tua,
Hipotesis hipofungsi reseptor glutamat NMDA baru-baru ini diperoleh
lebih menarik [7–9].

http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.10.002
1096-7192/© 2014 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
Machine Translated by Google

308 VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314

Bukti tidak langsung mendukung hipotesis awal bahwa gejala positif pada
skizofrenia dihasilkan dari neuron mesolimbik do pamine yang terlalu aktif yang
terletak di batang otak (daerah tegmental ventral).
menyebabkan stimulasi berlebihan pada area proyeksi striatal dan limbik mereka.
Hal ini disarankan oleh pengamatan bahwa episode psikotik dapat diinduksi oleh
obat yang meningkatkan dopamin, seperti amfetamin atau kokain, sedangkan obat
antipsikotik menurunkan efek dopamin.
stimulasi berlebihan dengan memblokir reseptor D2. Gejala negatif, kognitif, dan
afektif skizofrenia dihasilkan dari mesokortikal yang kurang aktif
neuron dopamin terlokalisasi di batang otak yang diproyeksikan ke
korteks prefrontal dorsolateral dan ventromedial.
Hipotesis terbaru tentang hipofungsi reseptor glutamat NMDA
memperluas hipotesis dopamin sebelumnya dengan memberikan penjelasan
untuk perbedaan neuron mesolimbik yang terlalu aktif versus kurang aktif
neuron dopamin mesokortikal (Gbr. 1). Pada individu normal, jalur glutamatergik
kortikal menurun memproyeksikan dan mengaktifkan
Reseptor glutamat tipe NMDA pada penghambatan asam ÿ-aminobutirat
interneuron di batang otak sehingga memediasi penghambatan tonik
neuron dopamin mesolimbik di daerah ventrotegmental. Pada subjek skizofrenia,
reseptor NMDA pada interneuron penghambat menjadi
hipoaktif mengakibatkan disinhibisi neuron dopamin ventrotegmental, membuat
jalur dopamin mesolimbik menjadi hiperaktif yang
menimbulkan gejala psikosis positif. Berbeda dengan mesolimbik
neuron dopamin, neuron kortiko-batang otak glutamat dalam keadaan normal
individu sinapsis langsung pada neuron dopamin mesokortikal
dan karena itu menghasilkan eksitasi tonik dari dopamin mesokortikal
neuron dan proyeksi mereka ke korteks prefrontal. Dalam skizofrenia
subjek, proyeksi glutamat kortiko-batang otak menargetkan hipoaktif
reseptor NMDA pada neuron mesokortikal yang mengakibatkan hilangnya
eksitasi tonik dari neuron dopamin mesokortikal ini dan target kortikalnya. Kurang
aktifnya jalur mesokortikal ini telah terjadi
terkait dengan gejala negatif, kognitif dan afektif [7-11]. Bukti yang mendukung
hipotesis hipofungsi reseptor NMDA adalah
fakta bahwa beberapa gen kerentanan dikenal untuk skizofrenia
mengurangi kepadatan reseptor NMDA atau menurunkan pensinyalan glutamat [4].
Selain itu, auto-antibodi terhadap reseptor NMDA telah diidentifikasi pada pasien
dengan gejala psikotik sebagai manifestasi pertama [12-14].
Laporan sebelumnya menggambarkan metabolisme folat yang kacau dan terganggu
transfer satu karbon terkait dengan skizofrenia [15,16]. Bukti di
dukungan metabolisme folat gila terkait dengan skizofrenia datang
dari sebuah studi di mana sepertiga dari pasien dengan depresi berat atau
skizofrenia memiliki batas yang tidak dapat dijelaskan atau folat sel darah merah yang pasti
defisiensi yang membaik setelah DL-methyltetrahydrofolate dosis tinggi
pengobatan [17].
Sebuah laporan dari seorang gadis dengan retardasi mental ringan dan
perilaku skizofrenia telah mengidentifikasi reduktase methylene-tetrahydrofolate kongenital
(MTHFR) defisiensi [18].

Korteks prefrontal

Daerah kortikal + +

N Accumbens
Sistem limbik

GLU Mesokortikal
Mesolimbik
neuron Jalur dopamin
Jalur dopamin

GLU
saraf DA saraf DA
neuron

VTA - +
Penghambatan tonik Eksitasi tonik
saraf GABA

Korteks prefrontal

Daerah kortikal - -
N Accumbens
Sistem limbik Gejala negatif
++ ++ karena hilangnya neuron
DA mesokortikal yang merangsang
Gejala positif
akibat stimulasi berlebihan
neuron DA mesolimbik

VTA
Disinhibisi karena Kehilangan eksitasi neuron DA mesokortikal
hilangnya pensinyalan reseptor NMDA karena hilangnya pensinyalan reseptor glutamat atau NMDA

Gambar 1. Hipotesis hipofungsi reseptor NMDA pada skizofrenia. Bagian kiri atas gambar menggambarkan jalur pensinyalan normal dengan penghambatan tonik neuron dopamin mesolimbik di
area tegmental ventral batang otak (VTA) oleh reseptor NMDA yang mengandung penghambat GABA-ergik interneuron. Hilangnya fungsi reseptor NMDA pada interneuron GABA penghambatan ini
mengarah ke aktivasi neuron jalur dopaminergik mesolimbik yang mengarah ke gejala positif (bagian kiri bawah). Bagian kanan atas adalah situasi normal di mana neuron glutamat batang otak
kortiko turun mengerahkan eksitasi neuron dopaminergik mesokortikal. Pada skizofrenia, hilangnya pensinyalan yang dimediasi oleh glutamat atau reseptor NMDA menyebabkan
understimulation oleh neuron mesocortical memproyeksikan ke korteks prefrontal dengan gejala negatif yang dihasilkan (bagian kanan bawah). Singkatan: GLU: glutamat; DA: dopamin;
VTA: area batang otak tegmental ventral.
Machine Translated by Google
VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314
Folat mewakili keluarga dari berbagai vitamin B yang dapat dipertukarkan
berasal dari asam folat teroksidasi (Gbr. 2). Pengurangan folat diperlukan
untuk neurogenesis dan sejumlah proses biosintetik dan biokimia. Gugus karbon
tunggal pada keadaan redoks yang berbeda seperti N5 -formil-, N10-
formil-, N5,10-metenil- atau N5 -metil-tetrahidrofolat (MTHF) terikat pada folat
tereduksi dan berpartisipasi dalam transfer gugus karbon tunggal
[19].
N10-formyl-tetrahydrofolate diperlukan untuk sintesis de novo
purin. Kolam guanosin yang disintesis sebagian akan diubah
ke GTP, yang merupakan substrat untuk enzim GTP-siklohidrolase I, yang
merupakan yang pertama dari 3 reaksi enzimatik yang mengubah GTP menjadi
tetrahidrobiopterin. Dengan demikian, N10-formyl-tetrahydrofolate secara tidak
langsung menentukan laju produksi tetrahydrobiopterin, yang bertindak sebagai
co-faktor umum untuk tiga enzim pembatas laju, yaitu tirosin hidroksilase, triptofan
hidroksilase, dan NO sintetase, untuk produksi
dopamin, serotonin dan NO, masing-masing.
Transfer enzim metionin sintase yang bergantung pada vitamin B12
gugus metil satu karbon dari MTHF menjadi homosistein untuk terbentuk
metionin, yang merupakan substrat untuk produksi metil-donor
S-adenosyl-methionine (SAM), donor satu karbon aktif yang berpartisipasi dalam
lebih dari 100 reaksi biokimia metabolik [20]. Banyak reseptor berpartisipasi
dalam asimilasi folat. Transporter berpasangan proton
beroperasi terutama di usus untuk menyerap folat [21]. Folat tereduksi
pembawa dan alfa reseptor folat (FRÿ) terlibat dalam penyerapan seluler folat
[22]. MTHF, bentuk sirkulasi utama dari folat adalah
diangkut ke dalam sel oleh FRÿ yang juga terletak di sel epitel pleksus koroid
untuk mengangkut MTHF ke dalam kompartemen CSF dan jaringan saraf [23].
Dalam konteks ini, kelompok sindrom baru yang muncul yang ditandai
dengan MTHF CSF rendah dengan adanya kadar folat darah normal
Seharusnya dipertimbangkan. Salah satu penyebab potensial adalah adanya
serum au toantibodi terhadap protein FRÿ. Antibodi ini berikatan dengan FRÿ
pada sel epitel pleksus koroid merusak transportasi MTHF ke
otak [24]. Defisiensi folat serebral (CFD) karena autoimun FRÿ baru-baru ini
diidentifikasi pada satu pasien dengan skizofrenia katatonik
Gambar 2. Jalur transportasi dan metabolisme folat. B2, riboflavin; B6, piridoksin; B12, kobalamin dan metil-kobalamin; BH4, tetrahidrobiopterin; CSF, cairan serebrospinal; DBD,
dihidrofolat; DHFR, reduktase dihidrofolat; FR, reseptor folat; Gly, glisin; MS, metionin sintase; MTHFR, 5,10-methylene-tetrahydrofolate reduktase; Ser, serin; THF,
tetrahidrofolat.
309
yang halusinasi akustiknya menghilang setelah pengobatan asam folinat
[25].
Kami mengidentifikasi antibodi FRÿ yang terkait dengan MTHF CSF rendah di a
Gadis berusia 17 tahun menderita skizofrenia paranoid parah yang melakukannya
tidak menanggapi obat neuroleptik dan anti-depresi yang dikombinasikan dengan
psikoterapi dan yang mencoba bunuh diri beberapa kali. Pasien pertama ini
(ditunjuk sebagai pasien 1 dalam penelitian ini) pulih dengan luar biasa setelah
dua bulan pengobatan dengan asam folinat dosis tinggi.
Setelah tiga bulan dia berhenti menggunakan neuroleptik dan antidepresi
obat-obatan dan dilanjutkan dengan asam folinat dosis tinggi, yang menghasilkan
remisi dan pemulihan penuh selama lebih dari 8 tahun sekarang.
Studi kasus ini dan bukti tidak langsung dari literatur tentang
keterlibatan metabolisme satu karbon rendah folat atau gila
pada skizofrenia, mendorong kami untuk memulai skrining antibodi FRÿ
di antara pasien dengan skizofrenia yang memiliki gejala positif dan negatif dan
berespon buruk terhadap obat neuroleptik dan psikoterapi.
Alasan untuk skrining antibodi FRÿ adalah bahwa defisiensi folat otak metabolik
dalam banyak kasus tetap merupakan gangguan tersembunyi, karena
status folat darah dan homosistein biasanya normal. Selain itu
untuk skrining serum, kami dapat melakukan analisis CSF di sejumlah
pasien.
Pasien dengan skizofrenia refrakter yang menderita kekebalan otomatis FRÿ
dinilai setelah pengobatan dengan asam folinat dosis tinggi.
2. Metode dan populasi pasien
Setelah disetujui oleh komite etik rumah sakit, sebuah protokol dibuat
diadopsi untuk menilai semua pasien dengan skizofrenia, tidak menanggapi
pengobatan obat konvensional dan intervensi psikiatri. Objektif
protokol penelitian adalah untuk merekrut pasien berdasarkan fitur klinis,
gangguan mereka untuk berpartisipasi di sekolah, pendidikan atau pekerjaan dan
di mana obat antipsikotik tidak dapat mengontrol positif
gejala cukup dan psikoterapi tidak membantu selama percobaan selama
setidaknya satu tahun.
Machine Translated by Google
310 VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314
Setiap pasien menjalani pemeriksaan neurologis lengkap, EEG, otak
Pencitraan MRI dan pengujian genetik dengan array-CGH untuk mendeteksi
penghapusan mikro kromosom atau duplikasi mikro. Pasien 1 dengan paranoid
skizofrenia terlihat sebelumnya oleh kami setelah beberapa upaya bunuh diri; pasien
2-14 direkrut setelah rujukan ke pusat diagnostik autisme kami
di mana pasien ini awalnya dinilai berdasarkan riwayat mereka
dan gambaran klinis (apatis, perataan afektif, alogia, avolisi, sosial
penarikan dan fitur autis), tetapi akhirnya didiagnosis menderita skizofrenia. Pasien
15-18 telah menerima diagnosis
skizofrenia sebelumnya dan ditemukan tidak responsif terhadap neuroleptik
perawatan obat dan direkrut dari departemen chiatry psikiatri dewasa di rumah sakit
universitas kami. Semua pasien memiliki episode positif
gejala (delusi, halusinasi, disorganisasi, katatonia) dan
gejala negatif (perataan afektif, alogia, avolition) bersama dengan
gangguan kognitif.
Pada pasien tertentu, kami awalnya menyelidiki hal berikut
parameter: kadar folat serum dan sel darah merah, vitamin serum
B12, homosistein, asam amino puasa, laktat dan parameter hematologis.
Peningkatan homosistein tanpa defisiensi folat atau B12,
diikuti dengan skrining untuk vitamin B6 dan kesalahan metabolisme bawaan
dan analisis mutasi gen MTHFR.
Pasien dengan temuan normal setelah skrining darah awal diberitahu
tentang hasil ini dan setelah informed consent diminta untuk berpartisipasi dalam
penelitian untuk mengevaluasi antibodi FRÿ serum dan untuk menyetujui
keran tulang belakang di rumah sakit hari kami untuk analisis MTHF, serotonin dan
melakukan metabolit pamin dan pterin.
Auto-antibodi FRÿ dari tipe pemblokiran ditentukan dalam
serum setiap pasien dan dibandingkan dengan populasi kontrol tiga puluh
individu yang sehat. Metode untuk identifikasi autoantibodi serum FRÿ telah
dijelaskan sebelumnya [26,27]. Karena kami tahu
bahwa tingkat antibodi FRÿ dapat berfluktuasi, pasien diminta untuk menyediakan
sampel serum pada setiap kunjungan selama 5 minggu berturut-turut. Selain itu,
sampel serum juga diuji keberadaan FRÿ yang bersirkulasi
antigen.
Pasien positif untuk antibodi FRÿ dimulai dengan dosis tinggi
asam folinat (antara 0,3 dan 1,0 mg/kg/hari) untuk menilai klinisnya
tanggapan.
Analisis statistik menggunakan uji chi-square untuk membandingkan frekuensi
antibodi FR positif antara pasien skizofrenia dan kontrol, sedangkan uji t tidak
berpasangan digunakan untuk membandingkan kadar MTHF CSF.
antara pasien skizofrenia dan kontrol sehat yang nilai referensinya ditetapkan
sebelumnya di Rumah Sakit Universitas Zurich.
Kami juga menguji hipotesis apakah korelasi linier positif
ada antara CSF MTHF dan tingkat biopterin atau apakah kebalikannya
korelasi hadir antara MTHF CSF dan titer antibodi FRÿ yang diukur secara
bersamaan. Efek pengobatan dengan asam folinat adalah
dievaluasi, di mana setiap pasien berfungsi sebagai kontrolnya sendiri, berdasarkan
evolusi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia pada awal dan pengobatan
jangka waktu minimal enam bulan.
3. Hasil
3.1. Populasi pasien
Pada saat penelitian, usia pasien bervariasi antara 11 tahun
dan 50 tahun. Semua pasien menderita skizofrenia di mana awalnya
tanda dan gejala berasal dari masa remaja dan sejak saat itu
ditandai dengan fase bergantian dari gejala negatif atau positif
dan laporan sekolah menunjukkan gangguan kognitif. Setelah diagnosa
intervensi psikoterapi dan resep beberapa obat antipsikotik untuk setiap pasien dan
dalam beberapa kasus ansiolitik dan
obat anti-depresif, gagal mengendalikan kondisinya atau mencegahnya
cukup terjadinya gejala positif. Pada semua pasien, pemeriksaan neurologik, EEG
dan MRI otak tidak menunjukkan abnormalitas yang signifikan. Kejang epilepsi fokal
atau umum sebelumnya
terjadi pada pasien 10, 12 dan 13 dan dikontrol dengan baik oleh
lamotrigin atau levetiracetam. Pengujian genetik menggunakan array-CGH pada pasien
14 mengungkapkan duplikasi de novo pada kromosom 16p13.11, bermanifestasi
sebagai fenotip dengan gangguan kognitif dan skizofrenia. Lainnya
fitur dalam sindrom genetik ini seperti kerangka bawaan, jantung dan
malformasi aorta, bisa dikecualikan pada pasien 14 [28].
3.2. Temuan laboratorium
Tabel 1 merangkum hasil antibodi serum FRÿ dari
jenis pemblokiran dan analisis CSF untuk semua pasien. Biokimia, hematologi
parameter, folat serum dan sel darah merah, vitamin B12 dan kadar homocys teine
normal, kecuali peningkatan homosistein plasma pada
satu pasien tunggal (pasien 6), yang dikaitkan dengan homozigot
Mutasi gen 677TT MTHFR. Karena folat serum dan sel darah merah
tingkat pada pasien terakhir adalah normal, elevasi homocysteine plasma mungkin
dikaitkan dengan konsumsi alkohol dalam jumlah besar
diharapkan untuk menurunkan konsentrasi jaringan folat hati nya. Mengikuti
pemberian asam folinat homosistein plasmanya dinormalisasi.
Berbeda dengan hanya 1 orang yang dites positif pada 30 orang sehat (3,3%),
autoantibodi FRÿ serum tipe pemblokiran adalah
diidentifikasi di antara 15 dari 18 pasien (83,3%), jauh lebih tinggi
frekuensi antibodi FRÿ di antara pasien skizofrenia (ÿ2 = 21,6;
pb 0,0001).
Titer antibodi FRÿ berfluktuasi pada 9 pasien antara titer positif, yang terkadang
memuncak hingga titer tinggi di atas
0,50 pmol FRÿ diblokir/ml serum (pasien 1–3, 6, 8, 11–14) dan tingkat yang tidak
terdeteksi. Pada 6 pasien, titer antibodi FR-ÿ hanya menunjukkan minor
fluktuasi (pasien 4, 5, 9, 10, 15, 18) dan negatif dalam tiga
pasien (pasien 7, 16, 17). Antigen FRÿ yang bersirkulasi bersifat sementara
hadir dalam dua pasien (pasien 7, 8). Meskipun antibodi FRÿ negatif,
pasien 7 memiliki antigen FRÿ yang bersirkulasi dalam sampel serumnya. Selama
bulan sebelum keran tulang belakang pada pasien 8, titer antibodi FRÿ keduanya
dan antigen FRÿ yang bersirkulasi menurun ke tingkat yang tidak terdeteksi.
Analisis CSF dilakukan pada 13 pasien. Meskipun CSF individu
Nilai MTHF rendah pada 6 pasien, tetapi normal pada 7 pasien, perbandingan
MTHF CSF antara pasien skizofrenia dan kontrol sehat,
menunjukkan nilai rata-rata ± SD (46,50 ± 26,49) pada 13 penderita skizofrenia
pasien secara signifikan lebih rendah dari rata-rata ± SD (82,01 ± 31,29)
untuk 99 kontrol sehat dari Rumah Sakit Universitas Zurich (t-test 3.90;
p = 0,0002) (Gbr. 3).
Pasien 1-6 yang antibodi FRÿ-nya menunjukkan fluktuasi, rendah
MTHF CSF, sedangkan tingkat MTHF CSF tetap normal di antara pasien
7–13 yang pada saat ketukan tulang belakang memiliki titer antibodi negatif (pasien
7, 8), titer di bawah 0,50 (pasien 9–11) atau titer antibodi yang meningkat di atas
0,50 pmol FRÿ yang diblokir/ml serum (pasien 12, 13).
Misalnya pasien 6 yang awalnya dites negatif sebanyak tiga kali
Antibodi FRÿ, telah meningkatkan homosistein dan nilai MTHF CSF yang rendah.
Selanjutnya serumnya dites positif untuk antibodi FRÿ pada tingkat tinggi
titer 1,65. Tingkat titer antibodi MTHF dan FR CSF diukur pada
waktu ketukan tulang belakang, tidak mengidentifikasi korelasi apa pun. Namun,
Level MTHF memang berkorelasi dengan level biopterin CSF (Gbr. 4).
Neopterin CSF rendah pada satu pasien (pasien 13) dan biopterin rendah
rendah pada empat pasien (5, 6, 9, 12). Korelasi positif linier ada antara MTHF CSF
dan tingkat biopterin (r = 0,53; pb 0,05).
End-metabolit serotonin 5HIAA rendah pada 7 dari 13 pasien,
sementara HVA akhir-metabolit dopamin diturunkan pada 2 pasien (12,
13). Semua pasien lain memiliki konsentrasi CSF 5HIAA dan HVA di dalamnya
kisaran normal yang lebih rendah, jauh di bawah rata-rata untuk kontrol yang sehat.
3.3. Pengobatan dan hasil
Suplemen asam folinat dengan dosis 0,3–1 mg/kg/hari dimulai
pada delapan pasien dengan skizofrenia (1-4, 6, 10, 12, 13) termasuk pasien 6
dengan peningkatan homosistein terkait dengan mutasi MTHFR,
yang juga menerima riboflavin untuk merangsang aktivitas MTHFR dan pada siapa
setelah tiga nilai serum negatif awal, kami akhirnya mengidentifikasi FRÿ
Machine Translated by Google

VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314 311

Tabel 1
Analisis metabolit CSF dan autoantibodi FRÿ dalam serum.a

Umur (tahun) 5HIAA (nmol/l) HVA 5MTHF Baru Bio FRÿ AuAb pmol FR/ml

1. Skizofrenia paranoid
Pengobatan 17.9 79 185 12.6 10.2 12.8 1.12
asam folat dasar 2. 18.9 76 136 44.9 7.1 11.4 0; 0,14; 0; 0,96
Skizofrenia paranoid
Pengobatan 21 41 124 39 12 15 0; 0; N1.27
asam folinat dasar 3. 22 99 185 124 27 19 0; 0,43; 0,59; 0,40; 0,47
Skizofrenia paranoid 27 37 146 17 18 11 0; 0,36;
0,26; 0,65; 1.18; 0,61; 0
4. Skizofrenia paranoid 5. 33 77 167 24 16 11.5 0,47; 0; 0,29
Skizofrenia hebefrenik 6. Skizofrenia 15 29 200 12 32.6 5.7 0; 0,25
7. Skizofrenia 27 86 179 24 30 9 0; 0; 0b ; 1.64
paranoid 8. Skizofrenia 9. 19 33 126 67 35 13 0c

Skizofrenia paranoid 30 51 143 80 38 15 0,98; 0,55; 0,65; 0,62; 0d

10. Skizofrenia 17 76 204 83 10 8 0,36; 0,22; 0
17 110 174 49 12 14 0,35; 0,37;
0,42; 0,23; 0,37; 0,31; 0,30
11. Skizofrenia 12. 11 74 217 76 10 17 0,95; 0; 0,45; 0; 0; 0; 0; 0,36
Skizofrenia 13. 15 53 60 60 11 7 0; 1,65; 0; 0; 0; 0; 0
Skizofrenia 14. 25 36 87 61 8 11 0; 0,87; 0; 0; 0
Skizofrenia 15. 15 1,45; 0; 2.24; 0; 0; 2.37
Skizofrenia 16. 46 0,45; 0
Skizofrenia 17. 50 0
Skizofrenia 18. 27 0
Skizofrenia Rujukan 24 0,28
normal
Berarti 11–16 tahun 118 399
Jangkauan 74–163 133–551 41–117 9–20 10–30 0
Berarti N16 tahun 103 261
Jangkauan 66–141 115–488 41–117 9–20 10–30 0

Singkatan: Neo: neopterin; Bio: biopterin; 5HIAA: asam asetat 5-hidroksi-indole: HVA: asam homovanillic; 5MTHF: N5 -methyltetrahydrofolate; FR AuAb: autoantibodi reseptor folat
dari jenis pemblokiran.
A
Temuan auto-antibodi serum FR pada 18 pasien, termasuk analisis CSF pada 13 pasien. Tidak ada CSF yang tersedia untuk pasien 14-18. Cetak tebal untuk nilai CSF abnormal dan antibodi FR pada
waktu ketukan tulang belakang; pengambilan sampel antibodi FR serial pada interval mingguan digarisbawahi.
B
Pasien dengan skizofrenia dan homocysteinemia dikaitkan dengan mutasi C677T homozigot dari gen reduktase metilen-tetrahidrofolat yang terkait dengan penyalahgunaan alkohol yang besar dan
menjelaskan nilai MTHF CSF yang rendah. Pada saat ketukan tulang belakang, antigen FR dan antibodi FR negatif, tetapi pengujian selanjutnya mengungkapkan antibodi FR dari tipe pemblokiran.
C
Sebelum spinal tap negatif untuk antibodi FR serum dan pada saat spinal tap tidak ada autoantibodi FR serum tetapi antigen FR yang bersirkulasi pada 28,9 ng FR/ml serum.
D
Sebelum spinal tap adanya autoantibodi FR serum pada beberapa kesempatan, menjadi 0,98 (antigen FR yang bersirkulasi ada pada 92,1 ng FR/ml serum), 0,55 (antigen FR ada pada
73,5 ng FR/ml serum), 0,65 dan 0,62 pmol FR diblokir/ml serum. Pada saat autoantibodi FR serum spinal tap negatif.

antibodi dari tipe pemblokiran. Perawatan asam folinat ditolak oleh
pasien lain sementara kepatuhan buruk karena pengobatan sendiri
diamati pada pasien 10. Kecuali pasien 1, pengobatan dengan antipsikotik (pasien
2, 3, 4, 6, 10, 12), ansiolitik (pasien 3), antidepresi
(pasien 13) dan obat antikonvulsan (pasien 10, 12, 13) dilanjutkan selama asam
folinat ditambahkan dan efeknya dinilai. Efek samping setelah pengobatan
tambahan dengan asam folinat tidak diperhatikan kecuali
untuk pasien 12 yang mengalami krisis dengan agitasi dan kecemasan dua
minggu setelah dosis rendah asam folinat yang berkurang dengan resep obat
antipsikotik atipikal aripiprazole. Selama folinik
pemberian asam analisis CSF berulang dilakukan pada pasien 1
dan 2 yang menunjukkan normalisasi nilai MTHF CSF.
Pengobatan asam folinat pada pasien indeks 1 dengan skizofrenia paranoid
mengakibatkan hilangnya gejala positif dalam waktu tiga
bulan di mana obat neuroleptik dan antidepresif (olanzapine,
maprotilin) dihentikan. Selain itu, gangguan kognitif dan gejala negatif menghilang
setelah satu tahun mengonsumsi asam folinat. analisis CSS
satu tahun kemudian menunjukkan tingkat MTHF normal. Selama berikut ini
8 tahun status klinisnya tetap stabil, dan dia dilatih sebagai sosial
pekerja dan menemukan pekerjaan. Dia juga memulai diet bebas susu hewani
setelah memulai terapi asam folinat, di mana antibodi FRÿ berada
downregulated. Segera setelah dia menghentikan diet bebas susunya, FRÿ-nya
titer antibodi naik lagi menjadi 0,96 pmol FRÿ diblokir/ml serum.
Kecuali untuk pasien 10 dengan kepatuhan buruk yang gejalanya terjadi
tidak membaik, efek keseluruhan setelah pengobatan asam folinat untuk semua 7
pasien yang berpartisipasi mengakibatkan hilangnya gejala positif
(waham, halusinasi, gangguan bicara dan pikiran), sedangkan a

Gambar 3. Dibandingkan dengan nilai MTHF CSF antara kontrol yang sehat (n = 99), rata-rata ± SD Gambar 4. Pengukuran nilai MTHF CSF pada pasien skizofrenia berkorelasi positif dengan
nilai pada 13 pasien skizofrenia secara signifikan lebih rendah (t-test 3,90 dan p = 0,0002). konsentrasi biopterin CSF.
Machine Translated by Google

312 VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314

efek variabel pada gejala negatif (mempengaruhi perataan, alogia dan
avolition) didokumentasikan. Pasien juga melaporkan bahwa konsentrasi dan fungsi
memori mereka membaik (Tabel 2).
Setelah sembuh dalam waktu tiga bulan, pasien 2 mulai mengikuti an
program pendidikan di akademi untuk seniman muda. Pasien 3 membaik
tetapi mangkir, dan pasien 4, 6, 12 dan 13 memulai kembali pendidikan atau aktivitas.
4. Diskusi
Paparan autoantibodi FRÿ selama perkembangan janin dan
bayi dikaitkan dengan peningkatan risiko struktural [27,29,30]
dan fungsional [26,31] cacat. Level MTHF CSF yang rendah diamati pada
gangguan perkembangan saraf [32] telah dikaitkan dengan pemblokiran
Dalam diagnosis banding skizofrenia, penyebab imunologis neurologi lain yang
diketahui perlu dipertimbangkan, seperti pengarahan antibodi
terhadap N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptor dan komponen
kompleks saluran kalium [12-14].
Selain sejumlah varian gen, diagnosis banding pada
skizofrenia refrakter harus mencakup pencarian defisiensi folat sistemik atau serebral
dan antibodi FRÿ serum. Fluktuasi yang diamati dari autoantibodi FRÿ pada pasien
skizofrenia kami belum
telah dijelaskan tetapi merupakan perangkap selama proses diagnostik
pasien ini. Oleh karena itu kami menyarankan untuk melakukan pengujian antibodi FRÿ
pada setidaknya lima sampel yang dikumpulkan pada interval mingguan.
Bersama-sama, temuan ini memberikan bukti awal kekebalan otomatis FRÿ dan
CFD sebagai penyebab neuro-imunologis baru yang muncul di bawah skizofrenia
yang sulit disembuhkan, dengan respons yang baik terhadap folinik.
asam.

transportasi folat oleh antibodi yang mengikat FRÿ di sisi apikal
pleksus koroid [24,32]. Dua fenotipe yang berbeda, yaitu sebelumnya
melaporkan fenotipe autisme infantil dengan atau tanpa neurologis
defisit dibandingkan dengan skizofrenia onset remaja pada pasien kami
menyarankan bahwa fenotipe klinis yang muncul dapat ditentukan oleh
waktu yang berbeda dalam timbulnya kekebalan otomatis FRÿ yang didapat selama
masa bayi atau remaja. Kami berspekulasi bahwa selama masa bayi, fenotipe klinis
dapat bermanifestasi sebagai sindrom CFD onset infantil atau
autisme infantil bersama dengan defisit neurologis lainnya [32,33]. Di dalam
sindrom CFD onset infantil, sepertiga pasien menderita
gangguan gerakan tak sadar atau epilepsi parah. Setelah penghentian
perkembangan otak, fenotipe klinis dapat bermanifestasi sebagai a
sindrom skizofrenia, di mana kejang dapat terjadi tetapi merespons pengobatan
antikonvulsan. Selain itu, set gen kerentanan yang berbeda
terlibat dalam autisme atau skizofrenia dapat berkontribusi pada munculnya
fenotip. Asam folinat dosis tinggi pada pasien dengan antibodi FRÿ mengoreksi
defisiensi MTHF SSP, karena transfer folat yang terhambat di koroid
pleksus dielakkan oleh peningkatan MTHF plasma dari rentang nano-molar logika
fisio ke tingkat mikro-molar, memungkinkan MTHF
dan asam folinat untuk melintasi penghalang darah-otak menggunakan folat tereduksi
carrier-1 (RFC-1), transporter berkapasitas tinggi dengan afinitas rendah. Tambahan
pilihan pengobatan yang harus dipertimbangkan pada pasien ini adalah secara ketat
diet bebas susu hewani terbukti menurunkan regulasi autoantibodi FRÿ. Ini
dapat dijelaskan dengan terjadinya antigen FR terlarut serupa di
susu sapi dan kambing diyakini memicu produksi FRÿ autoanti body [34]. Selain kasus
skizofrenia katatonik yang dipublikasikan,
asam folinat dosis tinggi pada 7 dari 8 pasien kami yang dirawat mengakibatkan
hilangnya gejala positif dan sebagian juga gejala negatif.
Kami berspekulasi bahwa peningkatan titer antibodi FRÿ menginduksi fase tenda
intermit di mana fluks harian folat ke SSP akan diblokir
menyebabkan akumulasi homosistein yang bekerja pada reseptor glutamat tipe NMDA
sebagai agonis dengan akibat overstimulasi dan eksitotoksisitas [35]. Paparan
terhadap homosistein dapat menginduksi
apoptosis dan hilangnya neuron pembawa reseptor tipe NMDA (Gbr. 5).
Penipisan folat otak yang berlangsung lama juga mengurangi sintesis purin de novo
dan dengan demikian mengurangi produksi GTP, yang terakhir menjadi substrat
untuk GTP-siklohidrolase, enzim pertama yang terlibat dalam produksi
tetrahidrobiopterin. Dengan demikian, penurunan ketersediaan tetrahydrobiopterin
sebagai co-faktor umum untuk enzim pembatas laju tirosin dan tryp tophane
hydroxylases dan NO-synthase, akibatnya akan mengurangi produksi pamine dan
serotonin dan menggantikan produksi NO normal
mendukung akumulasi radikal peroxynitrite [36]. Jika kadar antibodi FRÿ
tetap tinggi, situasi yang dihasilkan dengan folat otak rendah, akumulasi homocyste
ine, berkurangnya produksi neurotransmitter dan apoptosis
karena pembentukan peroksinitrit, diduga mendasari gejala negatif klinis dan gangguan
kognitif. Jika antibodi FR turun ke level rendah atau menjadi negatif, situasi ini
mengembalikan aliran folat ke neuron
dan akan memulihkan proses neuro-metabolik yang bergantung pada folat. Konsekuensi
dari peningkatan tiba-tiba dopamin dan serotonin dapat merangsang reseptor mereka
secara berlebihan dan dapat menjadi dasar dari gejala positif. Meskipun data kami melakukannya
tidak menunjukkan korelasi yang erat antara titer antibodi FRÿ dan
Nilai MTHF CSF pada saat ketukan tulang belakang, mungkin saja CSF itu
Konsentrasi MTHF mencerminkan hasil kumulatif dari MTHF yang diblokir
transfer berlangsung selama beberapa hari atau minggu sebelum keran tulang belakang. Dia
tampaknya aliran folat yang konstan ke dalam SSP sangat penting untuk memfungsikan
jalur yang bergantung pada folat di otak [37]. Gangguan

Meja 2
Efek pengobatan asam folinat pada gejala positif dan negatif skizofrenia.a

Usia Pasien (tahun) Obat-obatan Asam folinat (mg/kg/hari) Durasi Gejala positif Gejala negatif

Waham Halusinasi Disorganisasi Katatonik Rata mempengaruhi Alogia Avolisi

1 18 Olanzapine 0,64 8 tahun +/ÿ +/ÿ +/ÿ ÿ

+/ÿ +/ÿ +/ÿ

Maprotilin Bebas susu
2 21 Olanzapine 0,5 4 1/2 tahun +/ÿ +/ÿ +/ÿ ÿ

+/ÿ +/+ +/ÿ

Risperidon
3 27 Aripiprazole 0,9 1/2 tahun +/ÿ +/ÿ +/ÿ ÿ

+/+ +/+ +/+

Alprazolam Bebas susu
4 33 Aripiprazole 0,33 1 tahun +/ÿ +/ÿ +/ÿ ÿ

+/ÿ +/+ +/ÿ

Bebas susu
6 27 1/2 Olanzapine 0,60 1 1/2 tahun +/ÿ +/ÿ +/ÿ +/ÿ +/ÿ +/ÿ +/ÿ
Paliperidone im
Riboflavin
10 18 Lamotrigin 0,6 0,7 tahun +/+ +/+ +/+ ÿ

+/+ +/ÿ +/ÿ

Risperidon Kompensasi yang buruk

12 15 1/2 Lamotrigin 0,4 0,9 tahun +/ÿ +/ÿ +/ÿ ÿ

+/ÿ +/ÿ +/ÿ

Aripiprazole
13 26 Levetiracetam 0,5 1/2 tahun ÿ/ÿ +/ÿ +/ÿ ÿ

+/ÿ +/+ +/ÿ

Paroxetine
A
Simbol + berarti ada, sedangkan simbol ÿ berarti tidak ada gejala. Respon klinis terhadap pengobatan asam folinat diindikasikan sebagai tidak ada perubahan (+/+)
atau peningkatan (+/ÿ).
Machine Translated by Google

VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314 313

Gambar 5. Hubungan antara titer antibodi FRÿ dan jalur neurotransmiter yang bergantung pada folat pada skizofrenia. Jika kadar antibodi FR meningkat, situasi yang dihasilkan menyebabkan folat otak
rendah, akumulasi homosistein, berkurangnya sintesis tetrahydrobiopterin (BH4) dan akibatnya berkurangnya produksi neurotransmitter dan apoptosis karena pembentukan peroxynitrite. Ini berspekulasi
untuk memicu gejala negatif klinis dan gangguan kognitif. Jika titer antibodi FR rendah atau negatif, situasi ini dapat membangun kembali fluks folat ke neuron dan akan memulihkan proses neuro-
metabolik yang bergantung pada folat. Peningkatan dopamin dan serotonin yang tiba-tiba dapat merangsang reseptor mereka secara berlebihan dan menjadi dasar gejala positif. Singkatan: AADC:
dekarboksilase asam amino aromatik; Arg: arginin; BH4: tetrahidrobiopterin; SSP: sistem saraf pusat; D2: reseptor dopamin tipe 2; FR: reseptor folat; GTPCH: GTP-siklohidrolase-I; 5HT2a: reseptor
serotonin tipe 2a; NO• : oksida nitrat; ONOOH: peroksinitrit; 5OH-Trp: 5-hidroksi-triptofan; Trp: triptofan; Tyr: tiro sinus; TH: tirosin-hidroksilase; TPH2: triptofan hidroksilase saraf; NOS1: nitrat oksida
sintase.

[3] PM Thompson, C. Vidal, JN Giedd, P. Gochman, J. Blumenthal, R. Nicolson, AW

dari proses ini oleh autoantibodi terhadap FRÿ dapat dipulihkan dengan
asam folinat dosis tinggi. Sebagai kesimpulan, hipotesis kami mungkin
mewakili model yang menjelaskan gejala negatif dan positif yang
bergantian pada skizofrenia atau setidaknya berkontribusi pada
pemahaman patogenesis gambaran klinis di antara pasien dengan
kecenderungan genetik untuk skizofrenia.
Konflik kepentingan
Tidak ada konflik kepentingan. Dua dari penulis (JMS dan EVQ)
adalah penemu paten AS untuk deteksi auto-antibodi FR yang dikeluarkan
untuk Research Foundation of the State University of New York.
[10] AR Mohn, RR Gainetdinov, MG Caron, BH Koller, Tikus dengan perilaku tampilan ekspresi
Terima kasih
Toga, JL Rapoport, Memetakan perubahan otak remaja mengungkapkan gelombang
dinamis percepatan hilangnya materi abu-abu pada skizofrenia onset sangat dini, PNAS 98
(2001) 11650–11655.
[4] BL Roth, Kontribusi biologi molekuler untuk penemuan obat antipsikotik: janji dipenuhi atau
tidak? Klinik Dialog. Ilmu saraf. 8 (3) (2006) 303–309.
[5] MJ Owen, NM Williams, MC O'Donovan, Genetika molekuler skizofrenia: temuan baru
menjanjikan wawasan baru, Mol. Psikiatri 9 (2004) 14–27.
[6] JW Muntjewerff, H. Gellekink, M. den Heijer, ML Hoogendoorn, RS Kahn, RJ
Sinke, HJ Blom, Polimorfisme dalam katekol-O-metiltransferase dan metilen tetrahidrofolat
reduktase dalam kaitannya dengan risiko skizofrenia, Eur.
Neuropsikofarmakol. 18 (2) (2008) 99–106.
[7] SM Stahl, Di luar hipotesis dopamin ke hipotesis hipofungsi reseptor glutamat NMDA dari
skizofrenia, CNS Spectr. 4 (2007) 265–268.
[8] JT Coyle, reseptor NMDA dan skizofrenia: sejarah singkat, Schizophr. Banteng. 38 (5) (2012)
920–926.
[9] J. González-Maeso, SC Sealfon, Psikedelik dan skizofrenia, Tren Neurosci. 32
(4) (2009) 225–232.
reseptor NMDA yang berkurang terkait dengan skizofrenia, Sel 98 (1999) 427–436.

[11] MJ Gandal, RL Anderson, EN Billingslea, GC Carlson, TP Roberts, SJ Siegel, Tikus dengan

Proyek penelitian ini didukung oleh Fonds National de la Recherche
Scientifique Belgium (FNRS; No. 3.4.540.09.F) untuk VR dan oleh Autism
Speaks (hibah No. 8202) untuk EVQ. Studi ini disetujui oleh Komite Etika
Rumah Sakit Liege. Kami berterima kasih kepada Anahita Rassi dan Prof.
N Blau dari Divisi Metabolisme, Rumah Sakit Universitas Zurich, untuk
pengukuran CSF.
Referensi
[1] SH Schultz, SW North, CG Shields, Skizofrenia: ulasan, Am. Keluarga Dokter 75 (2007) 1821–
1829.
[2] MM Picchioni, RM Murray, Skizofrenia, BMJ 335 (2007) 91–95.
ekspresi reseptor NMDA yang berkurang: lebih konsisten dengan autisme daripada
skizofrenia ? Perilaku Otak Gen. 11 (6) (2012) 740–750.
[12] MS Zandi, SR Irani, B. Lang, P. Waters, PB Jones, P. McKenna, AJ Coles, A. Vincent, BR
Lennox, Autoantibodi terkait penyakit pada skizofrenia episode pertama, J.
Neurol. 258 (4) (2011) 686–688.
[13] T. Iizuka, F. Sakai, T. Ide, T. Monzen, S. Yoshii, M. Ligaya, K. Suzuki, DR Lynch, N.
Suzuki, T. Hata, J. Dalmau, Ensefalitis reseptor anti-NMDA di Jepang: hasil jangka panjang
dengan pengangkatan tumor, Neurologi 70 (7) (2008) 504–511 (2586938).
[14] CG Bien, A. Vincent, MH Barnett, AJ Becker, I. Bluemcke, F. Graus, KA Jellinger, DE Reuss,
T. Ribalta, J. Schlegel, I. Sutton, H. Lassmann, J. Bauer, Immunopathology of autoantibody-
associated encephalitides: petunjuk patogenesis, Brain 135 (2012)
1622–1638.
[15] BR Hutto, Folat dan kobalamin pada penyakit kejiwaan, Compr. Psikiatri 38 (6) (1997) 305–
314.
Machine Translated by Google
314 VT Ramaekers dkk. / Genetika Molekuler dan Metabolisme 113 (2014) 307–314
[16] B. Regland, Skizofrenia dan metabolisme karbon tunggal, Prog. Neuropsikofarmakol.
Biol. Psikiatri 29 (7) (2005) 1124–1132.
[17] PS Godfrey, BK Toone, MW Carney, TG Flynn, T. Bottiglieri, M. Laundy, I.
Chanarin, EH Reynolds, Peningkatan pemulihan dari penyakit kejiwaan oleh methylfolate,
Lancet 336 (1990) 392–395.
[18] JM Freeman, JD Finkelstein, SH Mudd, homocystinuria yang responsif terhadap folat dan
"skizofrenia". Cacat dalam metilasi karena aktivitas reduktase drofolat 5,10-methylenetetrahy
yang kurang, N. Engl. J.Med. 292 (10) (1975) 491–496.
[19] D. Rosenblatt, Gangguan transportasi dan metabolisme folat yang diturunkan, dalam: CR
Scriver, AL Beaudet, WS Sly, D. Vale (Eds.), The Metabolic and Molecular Basis of Inherited
Disease, 6th ed.McGraw- Hill, New York, 1995, hlm. 3111–3128.
[20] PK Chiang, RK Gordon, J. Tal, GC Zeng, Dokter BP, K. Pardhasaradhi, PP McCann,
S-adenosylmethionine dan metilasi, FASEB J. 10 (4) (1996) 471–480.
[21] G. Wolf, Identifikasi trans porter folat usus manusia dengan afinitas tinggi yang digabungkan
dengan proton bermutasi pada malabsorpsi folat familial herediter manusia, Nutr. Wahyu
65 (2007) 554–557.
[22] FM Sirotnak, B. Tolner, Transportasi membran yang dimediasi pembawa folat di mam
sel malian, Annu. Pendeta Nutr. 19 (1999) 91–122.
[23] J. Holm, SI Hansen, M. Hoier-Madsen, L. Bostad, Pengikatan folat afinitas tinggi di
pleksus koroid manusia, Biochem. J.280 (1991) 267–271.
[24] VT Ramaekers, N. Blau, Defisiensi folat serebral, Dev. Kedokteran Neurol Anak. 46 (12)
(2004) 843–851.
[25] A. Ho, D. Michelson, G. Aaen, S. Ashwal, Defisiensi folat serebral yang muncul sebagai
skizofrenia katatonik remaja sen: laporan kasus, J. Child Neurol. 25 (7) (2010) 898–900.
[26] VT Ramaekers, SP Rothenberg, JM Sequeira, T. Opladen, N. Blau, EV Quadros, J.
Selhub, Autoantibodi terhadap reseptor folat dalam sindrom defisiensi folat serebral, N.
Engl. J.Med. 352 (19) (2005) 1985–1991.
[27] JM Sequeira, VT Ramaekers, EV Quadros, Utilitas diagnostik autoantibodi reseptor folat
dalam darah, Clin. kimia Laboratorium. Kedokteran 51 (2013) 497–511.
[28] SC Nagamani, A. Erez, P. Bader, SR Lalani, DA Scott, F. Scaglia, SE Plon, CH Tsai, T.
Reimschisel, E. Roeder, AD Malphrus, PA Eng, PM Hixson, SH Kang, P.
Stankiewicz, A. Patel, SW Cheung, Manifestasi fenotipik variasi jumlah salinan
dalam kromosom, Eur. J.Hum. Genet. 19 (3) (2011) 280–286 (16p13.11).
[29] M. Da Costa, JM Sequeira, SP Rothenberg, J. Weedon, Antibodi terhadap reseptor folat
merusak embriogenesis dan perkembangan janin pada tikus, Birth Defects Res. Sebuah Klinik.
Mol. Terat. l 67 (10) (2003) 837–847.
[30] O. Spiegelstein, LE Mitchell, MY Merriweather, NJ Wicker, Q. Zhang, EJ Lammer, RH Finnell,
Perkembangan embrio tikus knockout protein pengikat folat-1 (Folbp1) : efek dari bentuk
kimia, dosis, dan waktu suplementasi folat ibu , Dev. Din. 231 (1) (2004) 221–231.
[31] RE Frye, JM Sequeira, EV Quadros, SJ James, DA Rossignol, Autoantibodi reseptor folat
serebral pada gangguan spektrum autisme, Mol. Psikiatri 18 (3) (2013) 369–381.
[32] VT Ramaekers, M. Häusler, T. Opladen, G. Heimann, N. Blau, retardasi psikomotor,
paraplegia spastik, ataksia serebelar dan diskinesia terkait dengan N5 rendah -
methyltetrahydrofolate dalam cairan serebrospinal, Neuropediatri 33 (6) (2002 ) 301–309.
[33] VT Ramaekers, N. Blau, JM Sequeira, MC Nassogne, EV Quadros, Autoimunitas reseptor
folat dan defisiensi folat serebral pada autisme yang berfungsi rendah dengan defisit
neurologis, Neuropediatri 38 (6) (2007) 276–281.
[34] VT Ramaekers, JM Sequeira, N. Blau, EV Quadros, Diet bebas susu menurunkan
autoimunitas reseptor folat pada sindrom defisiensi folat serebral, Dev. Kedokteran
Neurol Anak. 50 (5) (2008) 346–352.
[35] LR Schaevitz, JD Picker, J. Rana, NH Kolodny, B. Shane, JE Berger-Sweeney, JT Coyle,
Glutamate carboxypeptidase II dan defisiensi folat menghasilkan perlindungan timbal balik
terhadap defisit kognitif dan sosial pada tikus: implikasi untuk dis perkembangan saraf
perintah, Dev. Neurobiol. 72 (6) (2012) 891–905.
[36] YK Choi, FI Tarazi, Perubahan dalam neurotransmisi dopamin dan glutamat pada tikus yang
kekurangan sprÿ/ÿ tetrahydrobiopterin: relevansi dengan skizofrenia, BMB Rep. 43 (9)
(2010) 593–598.
[37] MI Berrocal-Zaragoza, JM Sequeira, MM Murphy, JD Fernandez-Ballard, SG
Abdel Baki, PJ Bergold, EV Quadros, Defisiensi folat pada anak tikus saat penyapihan
menyebabkan defisit belajar dan memori, Br. J.Nutr. 112 (8) (2014) 1323–1332, http://
dx.doi.org/10.1017/S0007114514002116 (dalam pers).