Kelompok 3 - MKP Farmakogenetik dan Farmakogenomik

Nama anggota:
Alma Dafina E 1606883013
Ardhea Pramesti 1606923912
Dina Angga Wardani 1606924354
Tyarani Larasati 1606823222
Nadia Aaqilah F E 1606874702
Nabila Alhaura 1606881273
Nadhifah Salsabila 1606879281
Ocha Putri Mulia 1606924260

Pengaruh Polimorfisme Gen Serotonin pada Pengobatan Risperidone dan Clozapine

Skizofrenia merupakan penyakit kejiwaan yang biasanya ditandai dengan

halusinasi, delusi, kehilangan motivasi dan menarik diri dari lingkungan sosial, yang
sangat berbahaya karena dapat membuat penderitanya dapat melakukan tindakan
bunuh diri. Saat ini dalam pengobatan skizofrenia digunakan antipsikotik generasi
satu dan dua, yang dalam terapinya diterapkan sistem trial and error, yaitu suatu
strategi pengobatan yang akan mengganti terapi dengan obat lain apabila teerpai yang
sedang dijalani tidak berhasil. Namun sistem tersebut berbahaya mengingat dari efek
samping obat. Salah satu penyebab digunakannya sistem ini adalah karena adanya
polimorfisme pada gen-gen di setiap setiap individu, salah satunya gen yang berkaitan
dengan serotonin.
Serotonin (5-HT) merupakan salah satu neurotransmiter dalam tubuh manusia
yang berfungsi mengatur tingkah laku, gejala psikologis, dan fungsi fisiologis, seperti
suasanan hati, tidur, nafsu makan, dan aktivitas seksual. Kekurangan neurotransmiter
serotonin dalam tubuh sangat erat kaitannya dengan penyakit gangguan kejiwaan,
termasuk salah satunya ialah skizofrenia. Terdapat banyak macam gen yang
berhubungan dengan serotonin, seperti gen 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-
HT6, dan 5-HT7 yang mengkode serotonin reseptor dan 5-HTT mengkode transporter
serotonin.[6] Setiap polimorfisme yang terjadi pada gen-gen tersebut dapat
memberikan efek klinis yang berbeda pada penyakit skizofrenia

Polimorfisme pada 5-HT1A

Reseptor 5-HT1A terletak pada raphe nuclei dan berhubungan dengan
autoreseptor somatodendritik serta memiliki efek menghambat pada neuron 5-HT, dan
pemberian obat agonist 5-HT1A seperti 8-OH-DPAT, gepirone, buspirone, dan
ipsapirone akan mengurangi dan menghambat pelepasan serotonin dari raphe nuclei.
Polimorfisme yang terjadi pada reseptor 5-HT1A terjadi pada 1019C/G atau rs6295.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Reynolds, pemberian obat antipsikotik
atipikal pada pasien yang memiliki genotip C/C menunjukkan penurunan gejala
negatif. Hasil penelitian dari Wang dan Mössner juga menyebutkan bahwa terdapat
penurunan gejala negatif akibat pemberian obat risperidone. Hal ini disebabkan oleh
karena alel G akan meningkatkan ekspresi reseptor 5-HT1A pada prasinaptik dan
pascasinaptik sehingga mengurangi neurotransmisi serotoninergik secara keseluruhan
dikarenakan meningkatknya umpan balik penghambatan otomatis.

Polimorfisme pada 5HT2A

Reseptor 5HT2A merupakan target obat antipsikotik atipikal yang banyak
ditemukan di neuron pascasinaps serotonergik. Terdapat empat jenis polimorfisme
pada reseptor 5HT2A, yakni 102T/C, 1438G/A, His 452Tyr dan Thr 25 Asn.
Polimorfisme 102T/C menunjukkan penurunan gekala umum setelah terapi dengan
risperidon. Beberapa penelitian lain menunjukkan respons terapi yang buruk atau
tidak memberikan respons sama sekali pada genotip C/C setelah pemberian clozapin
atay risperidon. Pada polimorfisme 1438G/A, pasien dengan genotipe A/A
menunjukkan gejala negatif setelah pengobatan antipsikotik atipikal seperti
haloperidol, namun pada pasien dengan genotipe G/G menunjukkan reaksi yang
buruk. Polimorfisme juga terjadi pada gen His4252Tyr dimana pasien yang memiliki
asam amino tirosin dapat memberikan respon yang buruk dengan pengobatan
clozapine. Namun, penelitian lain menyatakan tidak ada perbedaan antara pasien
dengan dan tanpa tirosin, hal ini mungkin disebabkan oleh bias penelitian seperti ras,
suku dan metode penelitian yang dilakukan. Polimorfisme terakhir ditemukan pada
Thy25Asn yang belum memiliki banyak evidence base penelitian, namun
diperkirakan tidak terdapat hubungan antara polimorfisme jenis ini dengan
pengobatan Clozapine.

Polimorfisme 5-HT2C
Reseptor mempengaruhi berat badan :
a. Meningkatkan asupan makan jika hilang
b. Menurunkan berat badan jika diberi agonisnya
Polimorfisme terjadi pada 2 pasien :
a. 759T/C
Efek nya adalah penurunan gejala umum dan negatif setelah pemberian
risperidone serta juga memberikan respon baik dalam pengobatan clozapin
(Jika disebabkan oleh VNTR) untuk pasien Alel pendek.
b. Cys23Ser
Diamati pasien dengan Asam Amino serin memiliki respon baik pengobatan
Clozapine. Namun Rietschel mengatakan bahwa mereka tidak terkait karena
adanya heterogenitas analisis (Ras, Hasil negatif palsu, Durasi dan Dosis, serta
perbedaan Instrumen)

5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT5A, 5-HT7

Pada reseptor ini belum terdapat banyak penelitian yang menyebutkan
pengaruh polimorfisme terhadap pengobatan dengan antipsikotik atipikal.
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan diketahui bahwa tidak ada hubungan
antara polimorfisme pada reseptor 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT5A terhadap pengobatan
dengan clozapine dan pada 5-HT7 terhadap pengobatan dengan risperidone

Polimorfisme Reseptor 5-HT6

Reseptor 5-HT6 kemungkinan berperan dalam menginduksi terjadinya
penyakit psikiatri. Hal ini dilihat dari obat-obat yang memiliki afinitas tinggi dan
bersifat antagonis terhadap reseptor 5-HT6 contohnya adalah golongan obat
antipsikotik seperti clozapine, olanzapin, dan rilapine serta dari golongan obat
antidepresan seperti clomipramin, dan amitriptylamin. Polimorfisme pada reseptor 5-
HT6 terjadi pada daerah 267T/C. Pasien bergenotip T/T memberikan respon baik
terhadap pengobatan dengan risperidone demikian pula dengan clozapine berdasarkan
hasil beberapa penelitian (Lane H. Y., et al: 2004 dan Yu Y. W. Y., et al: 1999).
Namun pada terapi dengan clozapine, disebutkan tidak ada hubungan antara
polimorfisme terhadap pengobatan dengan clozapine (Masellis, et al: 2001).
Perbedaan hasil ini mungkin dikarenakan adanya perbedaan ras pasien yang diamati,
dan mungkin adanya polimorfisme fungsional 5-HT6 yang tidak teridentifikasi pada
penelitian oleh penelitian sebelumnya, sehingga memengaruhi pembagian grup pasien
yang memberi respon dan yang tidak (Yu Y. W. Y., et al: 1999).

5-HTT
Gen 5-HTT memiliki 2 polimorfisme yang umum terjadi, yaitu 17 pasang basa
variable number of tandem repeats (VNTRs) pada bagian intron dan pemasukan atau
penghilangan 44 pasang basa pada bagian promotor (5-HTTLPR). Pemasukan 44
pasangan basa pada polimorfisme 5-HTTLPR akan membuat alel panjang dan
penghilangannya akan membuat alel pendek, di mana alel pendek ini akan
mengurangi transkripsi efisiensi dari gen 5-HTT, dan membuat ekspresi 5- HTT dan
pengembalian kembali dari serotonin berkurang. Hasil dari polimorfisme gen ini
terhadap terapi dengan antipsikotik atipikal berbagai. Macam berdasarkan penelitian:
 (Vásquez, 2010) Alel heterozigot (l/s) menunjukkan penurunan gejala
negatif scizofrenia setelah pengobatan dengan clozapine.
 (Wang, 2007) Menyebutkan bahwa polimorfisme ini memberikan
respon yang baik terhadap pengobatan dengan risperidone
 (Arranz, 2000) Menyatakan bahwa pasien dengan alel pendek (s/s)
memberikan respon yang buruk terhadap pengobatan dengan
clozapine.
 Namun terdapat juga yang menemukan bahwa tidak adanya hubungan
antara polimorfisme ini terhadap terapi, terkhususnya terapi dengan
clozapine.
Perbedaan hasil ini mungkin dikarenakan clozapine yang memiliki target
reseptor neurotransmiter yang bervariasi, perbedaan ras pasien yang memengaruhi
pada frekuensi alel pasien, perbedaan sumber sampel dan metode studi yang
dilakukan.
Referensi:
Laksono, J. P., Sinuraya, R. K. 2016. Review Artikel: Polimorfisme Gen Serotonin
mempengaruhi Pengobatan Risperidone dan Clozapine pada Pasien Skizofrenia. Farmaka
Suplemen Vol 16 No. 1 hal. 83-94. Bandung: Universitas Padjajaran