Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6 DOI

10.1186/s40035-017-0077-5

TINJAUAN Akses terbuka

Protein salah lipat pada penyakit

neurodegeneratif: implikasi dan strategi
Patrick Sweeney1,2*, Hyunsun Park3, Marc Baumann4, John Dunlop5, Judith Frydman6, Ron Kopito6,
Alexander McCampbell7, Gabrielle Leblanc8, Anjli Venkateswaran1, Antti Nurmi1dan Robert Hodgson1

Abstrak
Ciri proteinopati neurodegeneratif adalah pembentukan agregat protein yang salah lipatan yang
menyebabkan toksisitas seluler dan berkontribusi pada kolaps proteostatik seluler. Pilihan terapi saat ini
sedang dieksplorasi yang menargetkan langkah-langkah berbeda dalam produksi dan pemrosesan
protein yang terlibat dalam penyakit neurodegeneratif, termasuk sintesis, pelipatan dan perdagangan
yang dibantu pendamping, dan degradasi melalui jalur proteasome dan autophagy. Terapi lain, seperti
inhibitor mTOR dan aktivator respons sengatan panas, dapat menyeimbangkan kembali seluruh
jaringan proteostatik. Namun, ada tantangan besar yang berdampak pada pengembangan terapi baru,
termasuk pengetahuan yang tidak lengkap tentang target penyakit yang dapat dibius dan mekanisme
kerjanya serta kurangnya biomarker untuk memantau perkembangan penyakit dan respons terapeutik.

Kata kunci:Neurodegenerasi, Proteostasis, Model tikus, Biomarker, Pendamping, Penemuan obat

Latar belakang Kemajuan ilmiah dalam beberapa dekade terakhir, bidang

Banyak penyakit neurodegeneratif melibatkan kesalahan lipatan dan
agregasi protein spesifik menjadi spesies toksik yang abnormal.
Penargetan terapi kesalahan lipatan protein telah menghasilkan
tantangan unik untuk penemuan dan pengembangan obat karena
beberapa alasan, termasuk 1) sifat dinamis dari spesies protein yang
terlibat, 2) ketidakpastian tentang bentuk protein penyakit yang
diberikan (monomer, oligomer, atau agregat tidak larut) terutama
bertanggung jawab atas toksisitas seluler, 3) pemahaman kami yang
masih terbatas tentang komponen mesin proteostatik seluler mana
yang berinteraksi dengan protein penyakit ini dan 4) kurangnya
biomarker yang divalidasi dengan baik untuk uji klinis. Namun, saat
kami terus memperoleh pengetahuan tentang mekanisme penyakit,
meningkatkan kemampuan kami untuk memodelkan keadaan penyakit
in vitro dan in vivo, dan mengidentifikasi biomarker baru, ada
peningkatan optimisme bahwa kita akan menemukan terapi baru yang
mencegah, membalikkan, atau menunda perkembangan penyakit
neurodegeneratif. Dalam konser dengan
* Korespondensi:patrick.sweeney@crl.com
1Layanan Penemuan, Laboratorium Charles Rivers, Wilmington, MA, AS
2Royal Veterinary College, University of London, London, UK
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
penelitian penyakit neurodegeneratif sedang mengalami
perubahan signifikan sehubungan dengan bagaimana
berbagai pemangku kepentingan saling terlibat dan berbagi
informasi dengan seluruh komunitas. Meningkatkan
kolaborasi antara ilmuwan dari yayasan penyakit industri
farmasi, peneliti akademis, organisasi penelitian kontrak, dan
kelompok advokasi pasien, dan meningkatkan komunikasi
antara kelompok yang mempelajari penyakit yang berbeda,
telah mendorong inisiatif yang menjanjikan dalam penelitian
dasar, translasi, dan klinis pada penyakit neurodegeneratif.
Ada beberapa langkah dalam produksi dan pemrosesan
protein penyakit yang dapat ditargetkan secara terapeutik,
dari sintesis awal hingga degradasi dan pembersihan
ekstraseluler (Gbr. 1). Tinjauan ini membahas keuntungan dan
masalah potensial yang terkait dengan penargetan jalur
berbeda yang terlibat dalam produksi dan pemrosesan
protein yang gagal melipat, dan menyoroti kandidat terapi
baru yang telah dikembangkan dengan menargetkan langkah-
langkah spesifik dalam siklus hidup protein penyakit. Ini juga
membahas beberapa masalah utama yang terlibat dalam
menerjemahkan temuan praklinis ke uji klinis yang sukses1.

© Penulis. 2017Akses terbukaArtikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media
apa pun, asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai ke penulis asli dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons,
dan tunjukkan jika ada perubahan. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/
publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6 Halaman 2 dari 13

Gambar 1Mekanisme yang terlibat dalam kesalahan lipatan protein & target terapeutik. Protein yang baru disintesis distabilkan oleh
protein pendamping endogen. Dalam kondisi normal, agregat protein abnormal (protein yang gagal melipat) didegradasi dan/atau
dibersihkan secara ekstraseluler, mengalami autophagy atau didegradasi dengan bantuan proteasome seluler. Dalam kasus
kelainan dan kesalahan lipatan protein (seperti yang ada pada banyak penyakit neurologis) inhibitor modifikasi pasca translasi,
inhibitor pembelahan protein dan pendamping molekuler ekstrinsik telah digunakan dalam upaya untuk mengurangi atau
memperbaiki kesalahan lipatan protein. Sebagai tambahan,

Peran protein dan agregat yang salah lipat
dalam proteinopati
Protein yang salah lipatan ada dalam sel bersama-sama
dengan spesies yang tidak terlipat, terlipat menengah, dan
terlipat dengan benar [1]. Dalam sel yang sehat, protein
yang salah lipatan didegradasi atau dilipat kembali dengan
benar oleh protein pendamping yang terlibat dalam
pelipatan dan perdagangan protein serta stabilisasi
menengah [1]. Memang, sekarang diyakini bahwa banyak,
jika tidak semua, protein dapat membentuk fibril amiloid
di bawah kondisi biokimia yang sesuai [2, 3]. Namun,
banyak protein amiloidogenik terkait penyakit memiliki
daerah gangguan intrinsik yang luas dalam bentuk larut
bebasnya [4] dan memiliki sekuens asam amino internal
yang spesifik, seringkali pendek, yang diperlukan dan
cukup untuk mendukung agregasi [3, 5]. Motif yang sama
ini dapat ditemukan pada protein non-penyakit lainnya,
Setelah terbentuk, agregat amiloid orde tinggi sangat
Di bawah kondisi stres proteotoksik, penuaan sel,
atau adanya mutasi penyakit, protein dapat lolos dari
sistem kontrol kualitas sel dan mulai berkumpul
menjadi struktur non-asli, yang berkisar dari oligomer
dan kumpulan amorf hingga fibril dan plak amiloid
yang sangat teratur.
Sel biasanya dihadapkan dengan aliran protein yang gagal melipat
secara terus-menerus yang timbul dari kesalahan dalam biogenesis,
mutasi penyebab penyakit, dan stresor fisiologis (Tabel 1
mencantumkan protein yang salah lipatan yang terkait dengan
penyakit neurodegeneratif). Mereka menangani protein yang salah
lipat dengan melipat kembali, menurunkan, atau mengasingkannya
dalam kompartemen intraseluler tertentu, seperti agregom atau jenis
badan inklusi lainnya. Protein pendamping mengikat polipeptida yang
baru lahir saat mereka muncul dari ribosom
Tabel 1Protein yang salah lipat terkait dengan penyakit
neurodegeneratif
Proteinopati Menggabungkan protein

tahan terhadap degradasi. Proteasom hanya dapat penyakit alzheimer Peptida amiloid beta (Ab); Tau
mendegradasi polipeptida rantai tunggal, dan juga penyakit Parkinson -synuclein
membutuhkan protein untuk dibuka sebagian atau
Beberapa tauopati Protein Tau (berhubungan dengan mikrotubulus)
seluruhnya (dalam kasus proteasom) [6]. Selain itu,
penyakit Huntington Huntingtin dengan pengulangan glutamin
keadaan amiloid sangat stabil secara termodinamika, tandem
karena kontak ekstensif yang dibuat antara rantai protein
Sklerosis lateral amiotrofik Superoksida dismutase 1
polimer. Stabilitas termodinamika agregat amiloid juga
Ensefalopati spongiformis Protein prion
berkontribusi pada kemampuan mereka untuk mengubah
protein asli menjadi bentuk amiloid (yaitu, untuk Amiloidotik familial Transthyretin (bentuk mutan)
polineuropati
perbanyakan seperti prion benih) [7].
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
dan membantu melipatnya, dan mengawasi serta berpartisipasi
dalam setiap langkah dalam menangani protein yang salah
melipat. Pendamping juga memantau kualitas rantai yang terlipat
dan dalam beberapa kasus dapat membuka dan melipat kembali
protein yang salah lipatan. Atau, pendamping menargetkan
protein yang salah lipatan untuk degradasi melalui sistem
proteasome ubiquitin atau jalur autophagy, atau untuk
sekuestrasi di berbagai kompartemen seluler [8, 9].
Studi dalam ragi telah mengungkapkan dua jaringan
pendamping yang tumpang tindih tetapi secara fungsional
berbeda [10, 11]. CLIP (pendamping yang terkait dengan
sintesis protein) secara fisik terkait dengan mesin translasi
dan mengawasi kontrol kualitas protein yang baru
diterjemahkan. CLIP terdiri dari keluarga besar protein, dan
bukti menunjukkan bahwa CLIP yang berbeda berasosiasi
dengan kelas protein yang berbeda [12]. Set pendamping
kedua, heat shock protein (HSPs), melindungi proteom dari
denaturasi stresor lingkungan, termasuk stres termal,
oksidatif, dan hipoksia. CLIPs dan HSPs memiliki mode
regulasi transkripsional yang berbeda dalam ragi: CLIPs
umumnya diatur ke bawah dalam kondisi stres proteotoksik,
sedangkan HSPs diatur ke atas [9, 10].C. elegandan di otak
manusia [13]. Selain itu, telah ditemukan bahwa seiring
bertambahnya usia otak manusia, subset pendamping yang
terutama terdiri dari CLIP ditekan, dan pendamping yang
membantu melindungi proteom terhadap toksisitas protein
yang salah lipatan diinduksi meniru stres proteotoksik;
perbedaan ini bahkan lebih jelas pada otak orang-orang
dengan penyakit Alzheimer, Huntington, atau Parkinson [13].
Protein yang salah lipatan yang tidak segera dilipat kembali
secara aktif diasingkan dalam kompartemen kontrol kualitas
yang dipisahkan secara spasial dan fungsional [8, 14]. Dalam
ragi, kompartemen kontrol kualitas jukstanuklear (JUNQ)
mengkonsentrasikan protein larut yang salah lipatan yang
kemudian dilipat kembali oleh pendamping atau didegradasi
oleh sistem proteasome ubiquitin (UPS). Kompartemen
deposit protein tidak larut (IPOD), yang mungkin setara
dengan agregom yang ditemukan dalam sel mamalia,
menyerap agregat yang tidak larut. Sekuestrasi protein yang
gagal melipat secara agregat mungkin dalam banyak kasus
memiliki peran yang menguntungkan – dengan mencegah
protein yang salah melipat dari jenuh pendamping dan
proteasom, memfasilitasi pembersihannya melalui UPS atau
melalui autophagy, atau dengan melestarikannya untuk
pelipatan berikutnya dan kembali digunakan dalam sel [ 15,
16].
Proteostasis
Istilah "proteostasis" mengacu pada aktivitas terintegrasi dari
mekanisme seluler yang mengatur produksi protein, pelipatan,
perdagangan, degradasi, dan pembersihan. Respon seluler
terhadap stres proteotoksik, seperti respons sengatan panas dan
respons protein yang tidak dilipat (UPR) melibatkan
penyeimbangan kembali jaringan proteostatik skala besar melalui
Halaman 3 dari 13
juga tidak diperlukan ubiquitination agar Htt
terakumulasi di IBs [21]. Sebaliknya, akumulasi
spesies di mana-mana dalam penyakit protein yang
gagal melipat mungkin mencerminkan gangguan
global proteostasis, di mana pendamping dan
proteasom hanya kewalahan dengan protein klien.
Perambatan
Fitur utama dari penyakit protein yang gagal melipat adalah
kemampuan spesies protein patogen untuk berkembang biak
dengan cara seperti prion dengan merekrut rekan-rekan yang
biasanya terlipat untuk mengadopsi konformasi patogen. Amiloid
patogen juga dapat menyebar dari neuron ke neuron lain dan glia
tetangga untuk memulai patologi baru setelah injeksi ke otak
hewan normal [22, 23]. Baik penelitian in vivo maupun in vitro
telah menunjukkan bahwa kesalahan lipatan pada satu penyakit
yang menyebabkan protein dapat menyebabkan kesalahan lipatan
protein rawan agregasi lainnya [23], dan kumpulan protein
penyakit yang berbeda dapat ditemukan pada pasien yang sama
[24]. Selain itu, akumulasi satu spesies protein yang salah lipatan
dapat merusak seluruh jaringan proteostatik, sehingga memicu
kesalahan lipatan protein yang tidak terkait yang akan terlipat
secara normal [25, 26]. Mekanisme dimana protein yang salah
lipatan menyebar dari satu neuron ke neuron lain saat ini
merupakan area penyelidikan aktif. Bukti baru menunjukkan
bahwa penyebaran interneuronal protein yang gagal melipat
melibatkan 1) sekresi yang bergantung pada aktivitas oleh
eksosom ([27] dan/atau 2) jalur yang dimediasi pendamping [28,
29].
Mekanisme toksisitas protein yang salah lipat
Dalam jangka panjang, semua protein penyakit neurodegeneratif
menghasilkan disfungsi dan kehilangan sinaptik dan, pada akhirnya,
kematian sel saraf. Mekanisme hulu yang tepat dimana protein
penyakit salah lipatan yang berbeda menyebabkan neurotoksisitas
masih belum jelas, dan tampaknya berbeda tergantung pada spesies
protein yang terlibat. Protein penyakit yang gagal melipat tampaknya
bertindak terutama oleh keuntungan-fungsi toksik dan/atau efek
dominan-negatif, meskipun
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
efek kehilangan fungsi juga telah diamati. Efek langsung dan
akut dari protein yang gagal melipat pada fungsi saraf telah
diamati setelah merawat neuron dengan oligomer murni atau
mentransfeksinya dengan vektor ekspresi. Untuk memberikan
beberapa contoh saja, amyloid-beta, tau, dan alphasynuclein
semuanya mengganggu sinyal sinaptik [30–32]; tau mutan
mengganggu fungsi mikrotubulus dan mekanisme transpor
neuron [32, 33]; dan alpha-synuclein mengganggu impor
protein mitokondria [32, 34]. Selain itu, agregat yang lebih
besar dari protein yang gagal melipat dapat memberikan efek
toksik dengan mengikat dan mengasingkan protein sitosol
lainnya. Sebagai contoh, studi proteomik protein buatan yang
dirancang untuk membentuk fibril seperti amiloid
menunjukkan bahwa toksisitas protein ini berkorelasi dengan
kemampuan agregat mereka untuk terlibat dalam interaksi
protein yang menyimpang dan mengganggu respon stres
sitosol [35]. Khususnya, protein seluler endogen yang
diasingkan oleh agregat amiloid cenderung berukuran relatif
besar dan diperkaya di daerah yang tidak terstruktur secara
intrinsik, dan banyak yang memainkan peran kunci dalam
aktivitas seluler penting seperti transkripsi, translasi, dan
kontrol kualitas protein. Memang, fitur umum lain yang
muncul di antara protein penyakit yang gagal melipat adalah
kemampuannya untuk mengganggu proteostasis (lihat lebih
lanjut di bawah). Baru-baru ini, agregat sitosolik dari beberapa
protein yang berbeda, termasuk -sheet buatan, fragmen
huntingtin mutan,
Selain disfungsi sinaptik, perubahan seluler lain yang umum pada penyakit neurodegeneratif
utama termasuk kelainan pensinyalan kalsium, disfungsi mitokondria, stres oksidatif, dan
peradangan saraf. Gejala-gejala gangguan seluler ini sering terjadi pada awal proses penyakit, dan
diyakini sebagai penyebab serta akibat dari degenerasi saraf. Artinya, hubungan antara akumulasi
protein penyakit yang gagal melipat dan tanda-tanda gangguan seluler lainnya adalah dua arah,
dan dalam banyak kasus saling memperburuk. Misalnya, amiloid-β, a-synuclein, dan mHtt
semuanya menyebabkan stres oksidatif akut pada neuron dan/atau astrosit, dan merusak respons
anti-oksidan astroglial [37-40]. Sebaliknya, stres oksidatif mendorong agregasi protein penyakit,
dan berkontribusi pada kolaps proteostatik terkait usia dan penyakit [41, 42]. Demikian pula,
tampaknya ada siklus interaksi spiral ke bawah antara kesalahan lipatan protein dan peradangan
saraf, yang telah dipelajari secara ekstensif untuk AD. Oligomer Aβ yang larut dan agregat Aβ yang
tidak larut telah terbukti mengikat dan mengaktifkan mikroglia dan astrosit, merangsang keadaan
peradangan saraf tingkat rendah yang kronis [43]. Beberapa bukti menunjukkan bahwa efek pro-
inflamasi A, sementara mungkin membantu dalam jangka pendek, pada akhirnya merusak fungsi
mikroglial dan astroglial, termasuk kemampuan mereka untuk membuang A dan protein yang
gagal melipat lainnya [38, 43-45]. Oligomer Aβ yang larut dan agregat Aβ yang tidak larut telah
terbukti mengikat dan mengaktifkan mikroglia dan astrosit, merangsang keadaan peradangan
saraf tingkat rendah yang kronis [43]. Beberapa bukti menunjukkan bahwa efek pro-inflamasi A,
sementara mungkin membantu dalam jangka pendek, pada akhirnya merusak fungsi mikroglial
dan astroglial, termasuk kemampuan mereka untuk membuang A dan protein yang gagal melipat
lainnya [38, 43-45]. Oligomer Aβ yang larut dan agregat Aβ yang tidak larut telah terbukti mengikat
dan mengaktifkan mikroglia dan astrosit, merangsang keadaan peradangan saraf tingkat rendah
yang kronis [43]. Beberapa bukti menunjukkan bahwa efek pro-inflamasi A, sementara mungkin
membantu dalam jangka pendek, pada akhirnya merusak fungsi mikroglial dan astroglial, termasuk
kemampuan mereka untuk membuang A dan protein yang gagal melipat lainnya [38, 43-45].
Halaman 4 dari 13
Konsekuensi destruktif dari peradangan saraf yang dipicu
oleh protein penyakit yang salah lipat kemungkinan
diperburuk oleh penuaan berkelanjutan terkait usia dari
sistem kekebalan [46, 47].
Target terapeutik
Menargetkan produksi, kesalahan lipatan, dan agregasi
Pengembangan obat penargetan protein misfolding
atau agregasi telah menjadi tantangan karena
kurangnya kepastian tentang bentuk protein
penyakit tertentu yang terutama bertanggung jawab
untuk penyakit ini. Dalam kasus amiloid-β (Aβ), pada
awalnya dianggap bahwa fibril dan plak adalah
spesies patogen pada penyakit Alzheimer, tetapi
studi yang lebih baru menunjukkan zat antara
agregasi (oligomer dan protofibril terlarut) sebagai
penyebab utama; temuan serupa telah muncul
sehubungan dengan spesies yang berbeda dari
-synuclein pada penyakit Parkinson [4, 48]. Situasi ini
semakin diperumit dengan adanya berbagai spesies
perantara yang ada selama proses pelipatan dan
oligomerisasi. Studi terbaru telah menunjukkan
bahwa fibril agregat tau, -synuclein, dan Aβ ada
dalam varian konformasi yang berbeda,
Mengidentifikasi spesies beracun kunci dari protein yang
gagal melipat telah menantang ketidakmampuan metode
analitik biokimia konvensional untuk mendeteksi dan
mengkarakterisasi spesies perantara. Misalnya, elektroforesis
gel denaturasi (SDS-PAGE) telah terbukti mengubah keadaan
oligomerisasi oligomer Aβ42 [52]. Baru-baru ini, spektroskopi
mobilitas ion-spektrometri massa (IMS-MS) dan spektroskopi
resonansi magnetik nuklir (NMR) telah digunakan untuk
menganalisis pelipatan dan agregasi protein amiloid dalam
larutan dan untuk mengidentifikasi penghambat proses ini
[53-55]. Sebagai alternatif untuk mencegah kesalahan lipatan
awal dan agregasi amiloid, pendekatan lain yang sekarang
sedang dieksplorasi adalah menstabilkan fibril dewasa untuk
mencegah propagasi seperti prion [48, 56].
Dalam kasus di mana patogenisitas relatif dari berbagai spesies
protein yang gagal melipat tidak diketahui, salah satu strategi
adalah melakukan intervensi terapeutik sejauh mungkin ke hulu
dalam jalur sintesis protein: yaitu, pada tingkat translasi protein,
pembelahan, atau modifikasi pascatranslasi. Secara teori,
menargetkan langkah-langkah awal dalam jalur pemrosesan akan
memberikan tingkat spesifisitas terapeutik tertinggi dan
menghilangkan keuntungan atau kerugian toksik dari fungsi yang
disebabkan oleh bentuk protein yang salah lipat atau teragregasi,
sekaligus mencegah penyebaran lipatan dan agregasi yang tidak
normal. Pembelahan protein dan target modifikasi pasca-translasi
sedang dieksplorasi secara aktif untuk Aβ menggunakan inhibitor
Beta Amyloid Cleaving Enzyme (BACE) (beberapa di antaranya
sekarang dalam uji klinis) dan untuk penggunaan tau
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6 Halaman 5 dari 13

inhibitor fosforilasi tau (misalnya, glikogen sintase Pendekatan kedua untuk mengembangkan terapi berbasis
3β inhibitor) dan asetilasi [57-60]. pendamping adalah melalui rekayasa protein. Sebagai contoh,
ditemukan bahwa ragi disagregat Hsp104 memiliki
Penargetan pendamping kemampuan untuk melarutkan fibril in vitro yang terbentuk
Pendamping adalah kelas target lain yang mungkin untuk intervensi terapeutik dalam keadaan penyakit salah lipat protein. dari berbagai protein penyakit neurodegeneratif, termasuk
Karena pendamping terlibat dalam semua aspek proteostasis, mereka menawarkan titik masuk terapeutik potensial untuk tau, poliglutamin, Aβ42, -synuclein dan protein prion [75, 76].
setiap langkah dalam pemrosesan protein patogen. Ada lebih dari 200 protein pendamping berbeda yang diekspresikan di Namun, konsentrasi Hsp104 yang relatif tinggi diperlukan
otak mamalia [61], dan tipe sel yang berbeda mengekspresikan set pendamping dan pendamping yang berbeda [62, 63]. untuk melarutkan protein ini. Membuat perubahan kecil di
Ekspresi spesifik tipe sel dari subset pendamping dapat membantu menjelaskan mengapa beberapa protein yang salah lipat Hsp104kanurutan s menghasilkan protein dengan aktivitas
bersifat toksik pada satu tipe sel dan tidak pada tipe sel lainnya, dan juga memberikan peluang untuk mengembangkan obat dissaggregase yang jauh lebih tinggi dan toksisitas yang lebih
yang menargetkan pendamping spesifik sel neuron atau glial. Namun, jumlah pendamping dan keragaman mekanisme aksi rendah, termasuk varian yang mengurangi degenerasi saraf
mereka juga menghadirkan tantangan bagi pengembangan terapi; kita masih memiliki pengetahuan yang terbatas tentang dalamC. eleganmodel PD [77]. Pendamping lain yang
pendamping mana yang berinteraksi dengan protein penyakit mana dan bagaimana caranya. Beberapa petunjuk telah pendekatan ini mungkin diterapkan termasuk ragi chaperonin
ditawarkan oleh hubungan antara mutasi pada pendamping tertentu dan bentuk herediter penyakit neurodegeneratif Tric, yang memiliki kemampuan yang tidak biasa untuk
tertentu. Misalnya, mutasi pada Hsp70 dan Hsp40 telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson [64, 65], dan mutasi pada melintasi membran sel dan telah terbukti melindungi
protein yang mengandung cochaperone valosin (VCP) telah ditemukan pada ALS [66]. Selain itu, hingga saat ini lebih dari 20 terhadap toksisitas Htt [16], dan pendamping metazoan
pendamping yang berbeda telah ditemukan untuk memberikan perlindungan saraf ketika diekspresikan secara berlebihan diketahui memiliki aktivitas disagregase (misalnya, Hsp110,
dalam model sel atau hewan dari berbagai penyakit neurodegeneratif, dan dalam banyak kasus pendamping individu Hsp70, dan Hsp40) [78].
tampaknya melindungi terhadap beberapa protein penyakit yang berbeda [67]. Beberapa petunjuk telah ditawarkan oleh

hubungan antara mutasi pada pendamping tertentu dan bentuk herediter penyakit neurodegeneratif tertentu. Misalnya, Degradasi penargetan
mutasi pada Hsp70 dan Hsp40 telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson [64, 65], dan mutasi pada protein yang Cacat pada jalur degradasi protein UPS dan
mengandung cochaperone valosin (VCP) telah ditemukan pada ALS [66]. Selain itu, hingga saat ini lebih dari 20 pendamping autophagy sering terlihat pada penyakit
yang berbeda telah ditemukan untuk memberikan perlindungan saraf ketika diekspresikan secara berlebihan dalam model neurodegeneratif [79, 80]. Misalnya, banyak mutasi
sel atau hewan dari berbagai penyakit neurodegeneratif, dan dalam banyak kasus pendamping individu tampaknya gen yang menyebabkan protein penyandi PD
melindungi terhadap beberapa protein penyakit yang berbeda [67]. Beberapa petunjuk telah ditawarkan oleh hubungan familial yang terlibat dalam UPS dan/atau autofagi,
antara mutasi pada pendamping tertentu dan bentuk herediter penyakit neurodegeneratif tertentu. Misalnya, mutasi pada termasuk PINK-1, Parkin (a ubiquitin ligase), UCH-L1
Hsp70 dan Hsp40 telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson [64, 65], dan mutasi pada protein yang mengandung (Ub carboxy terminal hydrolase L1), DJ-1 ( PARK7),
cochaperone valosin (VCP) telah ditemukan pada ALS [66]. Selain itu, hingga saat ini lebih dari 20 pendamping yang berbeda dan LRRK2/PRAK8 [79, 81, 82]. Seperti halnya sistem
telah ditemukan untuk memberikan perlindungan saraf ketika diekspresikan secara berlebihan dalam model sel atau hewan pendamping, memilih target obat yang menjanjikan
dari berbagai penyakit neurodegeneratif, dan dalam banyak kasus pendamping individu tampaknya melindungi terhadap dari UPS atau jalur autophagy merupakan tantangan
beberapa protein penyakit yang berbeda [67]. karena jumlah protein yang terlibat (ada ~ 500
hingga 1000 yang terkait hanya dengan sistem UPS).
Selain itu, untuk sebagian besar penyakit tidak
Salah satu pendekatan untuk menargetkan terapi sistem diketahui bentuk protein penyakit mana yang paling
pendamping telah mengembangkan inhibitor molekul kecil bertanggung jawab atas toksisitas seluler. Masalah
atau aktivator pendamping tertentu. Di antara pendamping ini sangat penting ketika menargetkan degradasi
yang relevan dengan neurodegenerasi, Hsp70 dan Hsp90 protein, karena jalur dimana protein tertentu
telah dipelajari paling intensif. Hsp70 dan Hsp90 memiliki efek terdegradasi (misalnya,
berlawanan pada stabilitas protein klien: Hsp70 meningkatkan
degradasinya melalui sistem UPS, sedangkan Hsp90 Sejumlah molekul kecil telah diidentifikasi yang mengatur
menstabilkan protein klien dan menghambat ubiquitinasinya. komponen UPS, mempromosikan degradasi protein penyakit
Aktivitas Hsp90 dan Hsp70 terkait erat melalui HSF1. Inhibitor dan in vitro, dan (dalam beberapa kasus) memiliki efek
Hsp90 biasanya mengaktifkan HSF1, yang pada gilirannya neuroprotektif pada sel yang dikultur [84-86], tetapi hanya
menginduksi Hsp70 [68]. Berbagai obat molekul kecil telah sedikit yang terbukti menjadi efektif secara in vivo. Satu
dikembangkan yang menghambat Hsp90, mengaktifkan pengecualian yang menarik adalah rolipram, suatu zat yang
Hsp70, atau keduanya, dan telah terbukti mengurangi merangsang fosforilasi dan aktivitas proteasome 26S. Myeku
pembentukan agregat protein penyakit, mengurangi dan rekan [21] menunjukkan bahwa fungsi proteasome 26S
toksisitas seluler, dan meningkatkan fenotipe neurologis pada terganggu dalam model tauopati tikus, dan bahwa mengobati
model seluler dan hewan dari SBMA, HD, PD, dan AD [62, 67, tikus dengan pengobatan rolipram meningkatkan fungsi
69-71]. Tak satu pun dari obat ini yang telah memasuki uji proteasome 26S, menurunkan agregasi tau, dan
klinis untuk digunakan pada penyakit neurodegeneratif, meningkatkan kognisi.
karena masalah penetrasi otak yang rendah dan/atau Penghambatan target mamalia jalur rapamycin
sitotoksisitas perifer, tetapi upaya aktif di bidang ini terus (mTOR) telah terbukti menjadi pendekatan yang
berlanjut [70, 72-74]. sangat efektif untuk merangsang degradasi
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
protein penyakit neurodegeneratif. mTOR, sebuah serin/treonin
kinase, adalah perhubungan pensinyalan yang mengumpulkan
informasi tentang tingkat ambien sumber daya yang diperlukan
untuk pertumbuhan sel (misalnya, nutrisi, ATP, faktor
pertumbuhan, dan oksigen) dan mengatur sintesis dan degradasi
protein yang sesuai. Ketika kondisi pertumbuhan
menguntungkan, mTOR menghambat autophagy dengan
menghambat kompleks ULK1, yang diperlukan untuk biogenesis
autophagosom. Dengan demikian, inhibitor mTOR biasanya
memiliki efek bersih dari stimulasi autophagy [87, 88].
Rapamycin dan penghambat mTOR lainnya meningkatkan
pembersihan agregat protein abnormal dan memperlambat
neurodegenerasi pada model sel dan hewan dari berbagai
penyakit neurodegeneratif, termasuk AD, PD, ataksia
spinocerebellar tipe 3, dan demensia frontotemporal [87, 88].
Dalam sebagian besar kasus ini, inhibitor mTOR telah terbukti
bertindak setidaknya sebagian melalui stimulasi autophagy.
Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa dalam ragi,
penghambatan mTOR juga menghasilkan peningkatan regulasi
proteasom yang cepat dan terkoordinasi dan pendamping
regulasi 19S mereka [89]. Dengan demikian, kemanjuran
penghambat mTOR dalam membersihkan berbagai protein
penyakit neurodegeneratif mungkin disebabkan oleh kemampuan
obat ini untuk meningkatkan regulasi rute degradasi protein
proteasomal dan autophagic.
Beberapa aktivator autophagy yang bergantung pada
mTOR, termasuk senyawa alami curcurmin dan
resveratrol, saat ini sedang dalam uji klinis untuk
mengobati penyakit neurodegeneratif. Namun, mTOR
adalah protein beraneka ragam yang mengatur banyak
proses seluler selain degradasi protein, dan dalam uji klinis
hingga saat ini, penghambat wmTOR telah menyebabkan
efek samping yang tidak terduga dan tidak diinginkan.
Autophagy dapat dirangsang mekanisme mTOR-
independen [79, 87, 88], dan sejumlah senyawa, termasuk
obat yang disetujui FDA, kini telah terbukti merangsang
pembersihan protein abnormal dan memberikan efek
perlindungan pada model sel atau hewan dari penyakit
neurodegeneratif. [87, 88, 90, 91]. Telah disarankan bahwa
senyawa ini dapat digunakan bersama dengan inhibitor
mTOR untuk memaksimalkan manfaat terapeutik dan
meminimalkan efek samping [87, 90].
Menargetkan izin ekstraseluler
Salah satu contoh terbaik yang dieksplorasi dari penargetan
pembersihan protein yang gagal melipat adalah penggunaan antibodi
untuk mempromosikan pembersihan Aβ. Antibodi ini diperkirakan
bekerja dengan salah satu atau kedua mekanisme: 1) dengan
menembus sawar darah otak (BBB) untuk mengikat Aβ di ruang
ekstraseluler, dan 2) melalui efek "periferal sink" [92]. Hampir semua
protein yang gagal melipat menunjukkan beberapa kebocoran
ekstraseluler [93], dan keuntungan dari penargetan protein yang salah
lipatan ekstraseluler adalah bahwa hal itu secara teoritis dapat dicapai
dengan antibodi yang sangat selektif. Untuk
Halaman 6 dari 13
misalnya, antibodi monoklonal telah dikembangkan untuk
Aβ dan -synuclein yang menunjukkan afinitas >1000 kali
lipat lebih tinggi untuk bentuk oligomer versus monomer
protein [94-96].
Tantangan saat ini dalam penggunaan antibodi Aβ
termasuk tingkat penetrasi BBB yang rendah [97],
keterlibatan nonspesifik Aβ dan ketidakpastian antibodi
mana yang melibatkan bentuk Aβ yang relevan secara
klinis [98-100]. Studi struktural terperinci tentang
bagaimana antibodi yang berbeda berinteraksi dengan
epitop spesifik dalam molekul Aβ sekarang sedang
berlangsung [101] dan membantu menginformasikan
desain antibodi dan penargetan epitop di masa depan.
Sebuah metode alternatif untuk meningkatkan
pembersihan spesies toksik yang gagal melipat adalah
dengan memanfaatkan mekanisme endogen
pembersihan protein ke dalam ruang ekstraseluler.
Misalnya, agonis reseptor beta LXR, yang mendorong
pembersihan Aβ ke dalam ruang ekstraseluler oleh
transporter ABCA1, telah menunjukkan efek terapeutik
pada model tikus AD [102, 103].
Menyeimbangkan kembali jaringan proteostatik
Kemampuan mesin proteostatik sel untuk menghitung
stresor proteotoksik ter memburuk seiring bertambahnya usia,
dan selanjutnya dikompromikan oleh mutasi dan kondisi penyakit
lain yang mengarah pada akumulasi protein yang salah lipatan
[16]. Dengan demikian, pendekatan potensial lain untuk
pengembangan terapi akan melibatkan penyeimbangan ulang
skala besar dari jaringan proteostatik. Memang, kemanjuran
inhibitor mTOR mungkin mencerminkan kemampuannya untuk
memprovokasi penyeimbangan kembali sintesis protein dan jalur
degradasi skala besar. Target menarik lainnya dalam hal ini adalah
heat shock factor 1 (HSF1), aktivator transkripsional yang
membantu mengoordinasikan respons sengatan panas. Respon
kejutan panas (dan respons stres proteotoksik lainnya) berkurang
seiring bertambahnya usia dan pada neurodegeneratif
penyakit [105]. Selain itu, baru-baru ini ditunjukkan bahwa
Degradasi HSF1 secara abnormal meningkat pada
-synucleinopathy tikus dan manusia [106]. Ekspresi
berlebihan HSF1 manusia telah terbukti menjadi pelindung
saraf dalam model sel penyakit neurodegeneratif [107,
108], untuk mengurangi pembentukan agregat
poliglutamin dan memperpanjang umur pada model tikus
HD [17] dan untuk mengurangi akumulasi reseptor
androgen patogen dan neurotoksisitas dalam model tikus
atrofi otot spinobulbar [109]. Aktivator molekul kecil HSF1
sekarang telah diidentifikasi dan terbukti memiliki efek
neuroprotektif pada model sel atau hewan dari penyakit
neurodegeneratif [107, 108].
Agen yang menargetkan HSF1 atau regulator utama lainnya
dari jaringan proteostatik memiliki keuntungan bertindak
cepat dan relatif agnostik terhadap identitas protein yang
salah lipatan yang terlibat dalam neurodegeneratif tertentu.
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6 Halaman 7 dari 13

penyakit dan mekanisme agregasi dan toksisitasnya. Namun, efek dari obat-obatan semacam itu sulit diprediksi. Misalnya, interaksi obat-target yang diketahui untuk penyakit
induksi respon kejutan panas sebenarnya memperburuk pembentukan Htt IB dalam model seluler HD [110]. Selain itu, telah neurodegeneratif yang terkait dengan protein yang
ditunjukkan bahwa, dalam kondisi fisiologis normal, respons kejutan panas dan jalur respons stres proteotoksik lainnya salah lipat). Ini "kegagalan untuk menerjemahkan"
diaktifkan hanya sementara, dan bahwa beberapa mekanisme seluler tersedia untuk membatasi dan menurunkan regulasi telah mengganggu pengembangan terapi untuk
respons ini [111]. Konsisten dengan fakta tersebut, inhibitor Hsp90 yang menginduksi respon kejutan panas pada tikus penyakit neurologis secara umum, dan kemungkinan
model HD ditemukan memberikan efek menguntungkan jangka pendek, tetapi manfaat tersebut terbukti sementara [112]. alasan untuk itu telah dibahas secara rinci di tempat
Namun masalah potensial lain dengan aktivator HSF1 adalah bahwa HSF1 mempromosikan tumorigenesis dan diaktifkan lain [115-117]. Penyebab utamanya adalah kurangnya
dalam berbagai kanker manusia yang sangat ganas [113, 114]. Masalah ini tidak selalu dapat diatasi, namun, karena juga target kuat yang modulasinya menghasilkan manfaat
telah ditunjukkan bahwa HSF1 mendorong program transkripsi yang berbeda dan merangsang rangkaian proses seluler terapeutik. Ketidakpastian tentang proses atau protein
yang berbeda dalam sel kanker (termasuk proliferasi, invasi, dan metastasis) daripada di sel normal [113 ]. Kemampuan mana yang akan ditargetkan, dan kegagalan yang
HSF1 untuk mengaktifkan program transkripsi yang berbeda dalam sel kanker versus sel normal diperkirakan sebagian dihasilkan untuk menunjukkan keterlibatan target,
dihasilkan dari perbedaan modifikasi pascatranskripsi ke HSF1 dalam jenis sel yang berbeda [113, 114], yang pada gilirannya menghasilkan studi praklinis pada model hewan yang
meningkatkan kemungkinan bahwa efek neuroprotektif dari HSF1 dapat dimanfaatkan secara terpisah dari tumorigeniknya. tidak memiliki validitas prediktif. Selain itu, ada
Masalah ini tidak selalu dapat diatasi, namun, karena juga telah ditunjukkan bahwa HSF1 mendorong program transkripsi kebutuhan yang kuat untuk mengidentifikasi
yang berbeda dan merangsang rangkaian proses seluler yang berbeda dalam sel kanker (termasuk proliferasi, invasi, dan biomarker yang dapat diterjemahkan dalam model
metastasis) daripada di sel normal [113 ]. Kemampuan HSF1 untuk mengaktifkan program transkripsi yang berbeda dalam hewan untuk studi klinis. Akhirnya, farmakokinetik dan
sel kanker versus sel normal diperkirakan sebagian dihasilkan dari perbedaan modifikasi pascatranskripsi ke HSF1 dalam keamanan obat menimbulkan tantangan yang
jenis sel yang berbeda [113, 114], yang pada gilirannya meningkatkan kemungkinan bahwa efek neuroprotektif dari HSF1 signifikan bagi pengembangan obat yang berhasil
dapat dimanfaatkan secara terpisah dari tumorigeniknya. Masalah ini tidak selalu dapat diatasi, namun, karena juga telah untuk penyakit protein yang gagal melipat. Baru-baru
ditunjukkan bahwa HSF1 mendorong program transkripsi yang berbeda dan merangsang rangkaian proses seluler yang ini, bagaimanapun,
berbeda dalam sel kanker (termasuk proliferasi, invasi, dan metastasis) daripada di sel normal [113 ]. Kemampuan HSF1 Bidang peluang lainnya adalah identifikasi target
untuk mengaktifkan program transkripsi yang berbeda dalam sel kanker versus sel normal diperkirakan sebagian dihasilkan baru. Misalnya, area target spesifik tipe sel relatif
dari perbedaan modifikasi pascatranskripsi ke HSF1 dalam jenis sel yang berbeda [113, 114], yang pada gilirannya belum dijelajahi. Sebuah kunci
meningkatkan kemungkinan bahwa efek neuroprotektif dari HSF1 dapat dimanfaatkan secara terpisah dari tumorigeniknya. Fitur dari proteinopati adalah bahwa protein di-
seperti yang juga telah ditunjukkan bahwa HSF1 mendorong program transkripsi yang berbeda dan merangsang rangkaian volved biasanya diekspresikan dalam banyak atau semua tipe
proses seluler yang berbeda dalam sel kanker (termasuk proliferasi, invasi, dan metastasis) daripada di sel normal [113]. sel, tetapi menyebabkan fenotipe patologis hanya pada set
Kemampuan HSF1 untuk mengaktifkan program transkripsi yang berbeda dalam sel kanker versus sel normal diperkirakan neuron tertentu. Dengan demikian, pengembangan terapi
yang
sebagian dihasilkan dari perbedaan modifikasi pascatranskripsi ke HSF1 dalam jenis sel yang berbeda [113, 114], yang pada gilirannya terinformasi
meningkatkan harus
kemungkinan bahwa mencakup
efek neuroprotektif pemahaman
dari HSF1 dapat tidakdarihanya
dimanfaatkan secara terpisah tumorigeniknya. seperti yang juga telah ditu

tentang spesies protein yang salah lipatan yang terlibat, tetapi

Tantangan dalam menerjemahkan temuan praklinis ke uji juga bagaimana mereka mempengaruhi populasi neuron
klinis untuk penyakit yang terkait dengan protein yang yang berbeda. Sebuah studi genomik/proteomik baru-baru ini
salah lipat pada tikus model HD mengidentifikasi modul transkripsi
Neuropati protein yang salah lipatan telah terbukti menjadi arena spesifik striatum dan korteks yang ekspresinya berkorelasi
yang sangat menantang untuk pengembangan terapi. Kandidat kuat dengan panjang dan usia pengulangan CAG [118].
yang menjanjikan untuk penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, Menariknya, modul striatal termasuk gen yang terlibat dalam
ALS, dan penyakit Huntington telah diidentifikasi dalam studi membangun dan mempertahankan identitas neuron berduri
praklinis, tetapi sangat sedikit yang menunjukkan manfaat menengah. Studi lain menunjukkan bahwa degenerasi
signifikan dalam uji klinis (Tabel 2 daftar berbagai subtipe neuron (misalnya striatal versus motorik)

Meja 2Pasangan target obat untuk penyakit neurodegeneratif yang terkait dengan protein yang salah lipat

Nama senyawa Perusahaan Indikasi penyakit Mekanisme aksi Status

TRx0237 Terapi TauRx penyakit alzheimer Penghambat agregasi Tau Uji klinis fase II
selesai
AADvac1 Ilmu Saraf Akson SE penyakit alzheimer Berbasis tau aktif Uji klinis fase I
imunoterapi selesai
ACI-35 AC Imun AG penyakit alzheimer Vaksin fosfo-tau Uji coba fase I aktif

Arimoclomol Orfazim ApS Amyotrofik Lateral aktivasi HSP Fase II/III aktif
Sklerosis

Nuedexta Avanir Amyotrofik Lateral Tidak diketahui untuk pengobatan disetujui FDA
Farmasi Sklerosis – pengobatan PBA; Antagonis reseptor NMDA
gejala PBA

Deferiprone Umum penyakit Parkinson chelator besi Perekrutan tahap II

Istradefilin Kyowa Hakko Kirino penyakit Parkinson Reseptor A2A Adenosin Disetujui di Jepang;
antagonis tidak ada persetujuan FDA
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
neuron) dimediasi oleh down-regulasi set pendamping
ER yang berbeda [119].
Penggunaan model hewan pengerat transgenik
untuk mempelajari mekanisme patogen
menghadirkan lebih banyak tantangan dalam kasus
proteinopati daripada penyakit lain. Pemilihan target
protein transgenik yang tepat sangat penting untuk
mengembangkan model ekspresi berlebih pada
hewan pengerat. Model penyakit transgenik
dikembangkan dengan asumsi bahwa peningkatan
produksi protein tertentu mendorong
perkembangan penyakit. Ketika target protein yang
benar tidak dipilih, model tidak secara akurat
mewakili mekanisme patogen. Hewan pengerat
berbeda dari manusia dalam hal biologi dasar (yaitu,
rasio glia terhadap neuron, anatomi pembuluh
darah otak) dan sifat biokimia dari agregat protein
penyakit yang salah lipatan [120]. Solusi potensial
untuk masalah terakhir adalah penggunaan chimera
manusia/tikus. Sebagai contoh,
Akhirnya, ada kebutuhan untuk biomarker yang dapat
diterjemahkan yang secara kuat melacak perkembangan
dan tingkat keparahan penyakit untuk uji klinis yang
sukses. Salah satu pendekatan telah mengukur jumlah
protein penyakit terlarut dalam cairan serebrospinal (CSF).
Ketika menganalisis protein terlarut, stabilitas dan kinetika
pergantian protein di CSF harus ditetapkan, bersama
dengan variabilitas antar dan intra-subyek. Tantangan
dengan penggunaan protein larut sebagai biomarker CSF
adalah konsentrasinya yang rendah di CSF, yang pada
gilirannya menghasilkan rasio signal-to-noise yang
rendah. Pendekatan baru telah mempelajari komponen
lain dari CSF, seperti eksosom. Eksosom dilepaskan oleh
sebagian besar jenis sel, dan membawa muatan protein
yang mencakup protein penyakit yang gagal melipat [122].
Untuk target pendamping atau proteasome, yang
intraseluler,
Pendekatan pencitraan molekuler (misalnya, tomografi emisi
positron, atau PET) adalah pendekatan alternatif untuk menilai
distribusi target dan keterlibatan. Saat ini, pencitraan langsung
protein penyakit neurodegeneratif in vivo mungkin pada manusia
hanya untuk amiloid dan tau [123-125]. Sebagian besar ligan PET
amiloid yang tersedia saat ini terbatas dalam kegunaannya karena
mereka hanya mengikat amiloid fibrilar yang tidak larut. Demikian
pula, pengembangan pelacak tau telah ditantang oleh
kompleksitas biokimia dan heterogenitas endapan tau. Beberapa
pelacak tau yang menjanjikan sekarang tersedia untuk digunakan
pada manusia, tetapi tetap harus sepenuhnya dikarakterisasi
sehubungan dengan ikatannya dengan isoform dan konformasi
tau tertentu; selain itu, semua menunjukkan pengikatan di luar
target yang signifikan. Itu
Halaman 8 dari 13
perkembangan terbaru ligan PET berbasis antibodi menawarkan
solusi potensial untuk masalah ini. Ligan tersebut sekarang telah
digunakan untuk mendeteksi oligomer Aβ di otak tikus dan
pendekatan ini mungkin juga digunakan untuk -synuclein dan
protein penyakit neurodegeneratif lainnya yang saat ini tidak
tersedia ligan [126].
Masalah utama yang muncul sehubungan dengan biomarker yang
dapat diterjemahkan adalah kurangnya korelasi antara tingkat protein
penyakit dan hasil fungsional dalam model hewan pengerat. Misalnya,
tidak seperti manusia, model AD tikus dan beberapa model HD tikus
tidak menunjukkan kematian sel saraf. Namun, bahkan model yang
tidak menunjukkan kematian sel biasanya menunjukkan disfungsi saraf
dan kehilangan sinaptik. Ligan pencitraan yang menunjukkan
hilangnya sinaptik sekarang sedang dikembangkan pada manusia, dan
dapat diterjemahkan secara terbalik untuk digunakan dalam penelitian
pada hewan pengerat [127]. Pengukuran alternatif yang dapat
diterjemahkan dari fungsi saraf yang saat ini sedang dieksplorasi
termasuk EEG [128] dan penanda pencitraan fungsional [129].
Berkolaborasi untuk mempercepat
pengembangan terapeutik
Sampai saat ini, penemuan obat adalah domain yang hampir
eksklusif dari perusahaan bioteknologi dan farmasi. Saat ini,
model baru untuk penemuan obat telah berkembang,
sebagian besar didorong oleh inisiatif yang dipimpin oleh
kelompok advokasi pasien, organisasi filantropi, National
Institutes of Health dan lembaga pendanaan internasional
lainnya. Model baru ini melibatkan kolaborasi terkoordinasi
antara akademisi, industri, yayasan swasta, dan lembaga
pendanaan pemerintah, dan menggabungkan pasien dan
perawat sebagai kolaborator utama, sumber pengetahuan,
dan pembuat keputusan. Yayasan swasta semakin mengambil
peran kepemimpinan yang dulunya ditangani terutama oleh
lembaga pemerintah, termasuk fasilitasi dan manajemen
ilmiah dari inisiatif penelitian terfokus, konsorsium penelitian
skala besar, dan kemitraan antara akademisi, industri,
Pendekatan tim sangat penting untuk proteinopati
karena heterogenitas dan/atau kelangkaan kondisi
ini dan kesulitan merekrut kohort pasien yang cukup
besar untuk uji klinis penyakit genetik. Kelompok
dan yayasan advokasi pasien sekarang memainkan
peran penting dalam memaksakan beberapa derajat
standarisasi dan ketelitian ilmiah, dan menyediakan
data riwayat alam yang penting untuk penanda
perkembangan penyakit. Contoh upaya tersebut
termasuk Inisiatif Penanda Kemajuan Parkinson
Michael J. Fox Foundation, program penemuan obat
ALS Target, program Akses Yayasan Penemuan Obat
penyakit Alzheimer, dan program Penelitian
Praklinis Yayasan CHDI.
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
pusat,” seperti Pusat Koordinasi Alzheimer Nasional
dan Konsorsium Penemuan Obat Akademik. Inisiatif
pemerintah nasional dan internasional baru-baru ini
yang mendukung penemuan obat awal termasuk NIH
Blueprint Neurotherapeutics Network dan European
Innovative Medicines Initiative.
Kesimpulan
Ada penelitian aktif yang sedang berlangsung untuk
mengungkap mekanisme di mana protein terkait
penyakit salah melipat, berkumpul, dan
menyebabkan toksisitas seluler. Kemajuan
berkelanjutan dalam kemampuan kita untuk
menginterogasi protein pembentuk amiloid dan
interaksinya dengan protein seluler lainnya
memberikan keyakinan bahwa terapi baru akan
diidentifikasi untuk berbagai keadaan penyakit.
Pilihan terapi yang sekarang sedang dieksplorasi
termasuk menargetkan interaksi protein-
pendamping yang salah lipatan di berbagai titik di
jalur proteostatik, mempromosikan pembersihan
protein, dan penyeimbangan kembali skala besar
jaringan proteostatik. Namun, identifikasi dan
validasi in vivo dari senyawa terapeutik baru
terhambat oleh kurangnya pemicu penyakit yang
diketahui dan kurangnya biomarker yang dapat
diandalkan untuk memantau respons terapeutik
pada model hewan yang relevan. Namun,
Catatan akhir
1Ulasan ini sebagian didasarkan pada simposium satelit
ilmiah terbuka berjudul “Protein Misfolding – Implications
and Strategies” yang diadakan bersamaan dengan 45th
Pertemuan Tahunan Masyarakat untuk Ilmu Saraf pada tahun
2015, disponsori dan diselenggarakan oleh Charles River
Laboratories. Panelis pertemuan antara lain: Hyunsun Park
(Konsultasi Ilmu Kesehatan & Kehidupan), Judith Frydman
(Universitas Stanford), John Dunlop (Astra Zeneca), Marc
Baumann (Universitas Helsinki), Alexander McCampbell
(Biogen), Ron Kopito (Universitas Stanford), Patrick Sweeney
(Royal Veterinary College, University of London, Charles River
Laboratories) dan Robert Hodgson (Charles River
Laboratories).
Singkatan
IKLAN:penyakit Alzheimer; ALS: Sklerosis lateral amiotrofik; Aβ: Beta amiloid;
BACE: Enzim pembelahan amiloid beta; BBB: Penghalang darah otak;
KLIP: Pendamping terkait dengan sintesis protein; CRO: Organisasi penelitian
kontrak; CSF: Cairan serebrospinal; DNA: Asam deoksiribonukleat; GFP: Protein
fluoresen hijau; HSP: Protein kejut panas; Htt: Huntingtin di mana-mana; IMS:
Spektrometri mobilitas ion; IMS-MS: spektrometri mobilitas ion-spektrometri
massa; IPOD: Deposit protein tidak larut;
JUNQ: Kontrol kualitas Juxtanuklir; MS: Spektrometri massa;
mTOR: Target mamalia dari rapamycin; NIH: Institut Kesehatan Nasional; NMR:
Resonansi magnetik nuklir; SDS-PAGE: Gel pendenaturasi
Halaman 9 dari 13
elektroforesis; TDP-43: TAR DNA mengikat protein-43; UPR: Respons protein
terbuka; UPS: Sistem proteasome Ubiquitin; VCP: VCP protein yang
mengandung Valosin
Ucapan Terima Kasih
Tak dapat diterapkan.
Pendanaan
Konsorsium pemimpin pemikiran dari industri dan akademisi yang merupakan
sumber konten utama untuk naskah ini didanai oleh Charles River Laboratories. G.
Leblanc (Bioscience Consulting, Berkeley, CA) adalah konsultan berbayar dari
Charles River Laboratories untuk memberikan bantuan ilmiah dan penulisan.
Ketersediaan data dan bahan
Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini karena tidak ada kumpulan data yang dihasilkan atau
dianalisis selama penelitian ini.
Kontribusi penulis
PS menyusun studi, mengorganisir konsorsium dan merevisi naskah. HP
memoderasi konsorsium dan meninjau naskah. MB, JD, JF, RK dan AM
mempresentasikan di konsorsium dan meninjau naskah. GL dan AV
menyusun dan meninjau naskah. RH menyelenggarakan
konsorsium dan meninjau naskah. AN meninjau manual
naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Persetujuan untuk publikasi Tak
dapat diterapkan.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi Tak
dapat diterapkan.
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
Detail penulis
1Layanan Penemuan, Laboratorium Charles Rivers, Wilmington, MA, AS.2Royal
Veterinary College, Universitas London, London, Inggris.3Konsultasi Ilmu
Kesehatan & Kehidupan, Los Angeles, CA, AS.4Biokimia dan Biologi Perkembangan,
Universitas Helsinki, Helsinki, Finlandia.5Obat Inovasi Neuroscience, Astra Zeneca,
Cambridge, MA, AS.6Universitas Stanford, Stanford, CA, AS.
7Neurologi, Biogen Idec, Cambridge, MA, AS.8Konsultasi Bioscience
Leblanc, Berkeley, CA, AS.
Diterima: 25 Januari 2017 Diterima: 1 Maret 2017
Referensi
1. Hartl FU, Hayer-Hartl M. Konsep konvergen dari pelipatan protein in vitro dan in vivo.
Struktur Nat Mol Biol. 2009;16:574–81. doi:10.1038/nsmb.1591.
2. Guijarro JI, Sunde M, Jones JA, Campbell ID, Dobson CM. Pembentukan fibril
amiloid oleh domain SH3. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95:4224–8.
3. Tzotzos S, Doig AJ. Urutan amiloidogenik dalam struktur protein asli. Ilmu
Protein. 2010;19:327–48. doi:10.1002/pro.314.
4. Knowles TP, Vendruscolo M, Dobson CM. Keadaan amiloid dan hubungannya dengan
penyakit kesalahan lipatan protein. ulasan alam. Sel Mol Biol. 2014;15:384–96.
doi:10.1038/nrm3810.
5. Kallijarvi J, Haltia M, Baumann MH. Amfoterin termasuk motif urutan yang
homolog dengan peptida beta-amiloid Alzheimer (Abeta), membentuk fibril
amiloid in vitro, dan terikat kuat pada Abeta. Biokimia. 2001; 40:10032–7.
6. Finley D. Pengenalan dan pemrosesan konjugat protein-ubiquitin oleh
proteasome. Annu Rev Biochem. 2009;78:477–513.
7. Brundin P, Melki R, Kopito R. Transmisi agregat protein seperti prion pada
penyakit neurodegeneratif. Nat Rev Mol Sel Biol. 2010;11(4):301–7. doi:10.
1038/nrm2873.
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
8. Chen B, Retzlaff M, Roos T, Frydman J. Seluler strategi kontrol kualitas protein.
Perspektif Cold Spring Harb Biol. 2011;3:a004374. doi:10.1101/
cshperspect.a004374.
9. Hipp MS, Park SH, Hartl FU. Gangguan proteostasis pada penyakit protein-
misfolding dan -agregasi. Tren Sel Biol. 2014;24:506–14. doi:10.1016/j.
tcb.2014.05.003.
10. Albanese V, Yam AY, Baughman J, Parnot C, Frydman J. Analisis sistem mengungkapkan dua
jaringan pendamping dengan fungsi berbeda dalam sel eukariotik.
Sel. 2006;124:75–88. doi:10.1016/j.cell.2005.11.039.
11. Albanese V, Reissmann S, Frydman J. Jaringan pendamping berlabuh ribosom yang
memfasilitasi biogenesis ribosom eukariotik. J Sel Biol. 2010;189: 69–81. doi:10.1083/
jcb.2010001054.
12. del Alamo M, Hogan DJ, Pechmann S, Albanese V, Brown PO, Frydman J. Mendefinisikan
spesifisitas pendamping yang bertindak secara kotranslasi dengan analisis
sistematis mRNA yang terkait dengan kompleks rantai yang baru lahir ribosom. PLoS
Biol. 2011;9, e1001100. doi:10.1371/journal.pbio.1001100.
13. Brehme M, Voisine C, Rolland T, Wachi S, Soper JH, Zhu Y, Orton K, Villella A, Garza D,
Vidal M, Ge H, Morimoto RI. Subjaringan pendamping melindungi proteostasis
dalam penuaan dan penyakit neurodegeneratif. Perwakilan Sel 2014;9:1135–50.
doi:10.1016/j.celrep.2014.09.042.
14. Kaganovich D, Kopito R, Frydman J. Partisi protein yang salah lipat antara dua
kompartemen kontrol kualitas yang berbeda. Alam. 2008;454:1088–95. doi:10. 1038/
alam07195.
15. Escusa-Toret S, Vonk WI, Frydman J. Penyerapan spasial protein yang salah lipatan
oleh jalur pendamping dinamis meningkatkan kebugaran seluler selama stres. Biol
Sel Nat. 2013;15:1231–43. doi:10.1038/ncb2838.
16. Sontag EM, Vonk WI, Frydman J. Memilah sampah: sifat spasial kontrol
kualitas protein eukariotik. Curr Opin Sel Biol. 2014;26:139–46. doi: 10.1016/
j.ceb.2013.12.006.
17. Hayashida N, Fujimoto M, Tan K, Prakasam R, Shinkawa T, Li L, Ichikawa H, Takii R,
Nakai A. Faktor kejutan panas 1 memperbaiki proteotoksisitas bekerja sama
dengan faktor transkripsi NFAT. EMBO J. 2010;29(20):3459–69. doi:10.1038/
emboj.2010.225.
18. Mollapour M, Neckers L. Modifikasi pasca-translasi Hsp90 dan kontribusinya
terhadap regulasi pendamping. Biochim Biophys Acta. 1823;2012: 648–55.
doi:10.1016/j.bbamcr.2011.07.018.
19. Hipp MS, Patel CN, Bersuker K, Riley BE, Kaiser SE, Shaler TA, Brandeis M, Kopito RR.
Penghambatan tidak langsung aktivitas proteasome 26S dalam model seluler
penyakit Huntington. J Sel Biol. 2012;196:573–87. doi:10.1083/jcb. 201110093.
20. Nonaka T, Hasegawa M. Model seluler untuk memantau disfungsi
proteasome oleh alpha-synuclein. Biokimia. 2009;48(33):8014–22. doi:10.
1021/bi900619j.
21. Myeku N, Clelland CL, Emrani S, Kukushkin NV, Yu WH, Goldberg AL, Duff KE.
Gangguan proteasome 26S yang digerakkan oleh Tau dan disfungsi kognitif dapat
dicegah pada awal penyakit dengan mengaktifkan pensinyalan cAMP-PKA. Nat
Med. 2016;22:46–53. doi:10.1038/nm.4011.
22. Pearce MM, Spartz EJ, Hong W, Luo L, Kopito RR. Transmisi seperti prion dari
kumpulan huntingtin neuronal ke glia fagositik di otak Drosophila.
Komunitas Nat. 2015;6:6768. doi:10.1038/ncomms7768.
23. Brettschneider J, Del Tredici K, Lee VM, Trojanowski JQ. Penyebaran patologi
pada penyakit neurodegeneratif: fokus pada studi manusia. Nat Rev
Neurosci. 2015;16:109–20. doi:10.1038/nrn3887.
24. Galpern WR, Lang AE. Antarmuka antara tauopathies dan synucleinopathies:
kisah dua protein. Ann Neurol. 2006;59(3):449–58. doi:10.1002/ana.
20819.
25. Gidalevitz T, Ben-Zvi A, Ho KH, Brignull HR, Morimoto RI. Gangguan progresif
pelipatan protein seluler dalam model penyakit poliglutamin. Sains.
2006;311:1471–4. doi:10.1126/sains.1124514.
26. Gidalevitz T, Krupinski T, Garcia S, Morimoto RI. Polimorfisme protein yang tidak stabil
dalam latar belakang genetik ekspresi fenotipik langsung dari toksisitas SOD1
mutan. Gen PLoS. 2009;5, e1000399. doi:10.1371/jurnal. hal.1000399.
27. Wu JW, Hussaini SA, Bastille IM, Rodriguez GA, Mrejeru A, Rilett K, Sanders
DW, Cook C, Fu H, Boonen RA, Herman M, Nahmani E, Emrani S, Figueroa
YH, Diamond MI, Clelland CL, Wray S, Duff KE. Aktivitas neuron meningkatkan
propagasi tau dan patologi tau in vivo. Nat Neurosci. 2016;19(8):1085–92.
doi:10.1038/nn.4328.
28. Fontaine SN, Zheng D, Sabbagh JJ, Martin MD, Chaput D, Darling A, Trotter JH,
Stothert AR, Nordhues BA, Lussier A, Baker J, Shelton L, Kahn M, Blair LJ,
Stevens Jr SM, Dickey CA . Kompleks pendamping DNAJ/Hsc70 mengontrol
Halaman 10 dari 13
pelepasan ekstraseluler protein terkait neurodegeneratif. EMBO J.
2016;35(14):1537–49. doi:10.15252/embj.201593489.
29. Lee JG, Takahama S, Zhang G, Tomarev SI, Ye Y. Sekresi yang tidak konvensional dari
protein yang gagal melipat mendorong adaptasi terhadap disfungsi proteasome
dalam sel mamalia. Biol Sel Nat. 2016;18(7):765–76. doi:10.1038/ncb3372.
30. Shankar GM, Li S, Mehta TH, Garcia-Munoz A, Shepardson NE, Smith I, Brett FM,
Farrell MA, Rowan MJ, Lemere CA, Regan CM, Walsh DM, Sabatini BL, Selkoe DJ.
Dimer protein amiloid-beta yang diisolasi langsung dari otak Alzheimer merusak
plastisitas dan memori sinaptik. Nat Med. 2008;14(8):837–42. doi:10.1038/nm1782.
31. Kopeikina KJ, Hyman BT, Spires-Jones TL. Bentuk tau yang larut beracun pada
penyakit Alzheimer. Transl Neurosci. 2012;3(3):223–33.
32. Ingelsson M. Alpha-Synuclein Oligomer-Molekul Neurotoksik pada Penyakit
Parkinson dan Gangguan Tubuh Lewy Lainnya. Neurosci Depan. 2016; 10:408.
doi:10.3389/fnins.2016.00408.
33. Pencuri E, Mandelkow EM. Kesalahan pengurutan tau dalam neuron menyebabkan
degenerasi sinapsis yang dapat diselamatkan oleh kinase MARK2/Par-1. J Neurosci.
2007;27(11):2896–907.
34. Di Maio R, Barrett PJ, Hoffman EK, Barrett CW, Zharikov A, Borah A, Hu X, McCoy J, Chu
CT, Burton EA, Hastings TG, Greenamyre JT. -Synuclein mengikat TOM20 dan
menghambat impor protein mitokondria pada penyakit Parkinson. Sci Transl Med.
2016;8(342):342ra78. doi:10.1126/scitranslmed.aaf3634.
35. Olzscha H, Schermann SM, Woerner AC, Pinkert S, Hecht MH, Tartaglia GG,
Vendruscolo M, Hayer-Hartl M, Hartl FU, Vabular RM. Agregat seperti
amiloid menyerap banyak protein metastabil dengan fungsi seluler penting.
Sel. 2011;144:67–78. doi:10.1016/j.cell.2010.11.050.
36. Woerner AC, Frottin F, Hornburg D, Feng LR, Meissner F, Patra M, Tatzelt J,
Mann M, Winklhofer KF, Hartl FU, Hipp MS. Agregat protein sitoplasma
mengganggu transpor nukleositoplasma protein dan RNA. Sains.
2016;351(6269):173–6. doi:10.1126/science.aad2033.
37. Majd S, Power JH, Grantham HJ. Respon neuron pada penyakit Alzheimer
dan Parkinson: efek protein toksik pada jalur intraseluler. BMC Neurosci.
2015;16:69. doi:10.1186/s12868-015-0211-1.
38. Ben Haim L, Carrillo-de Sauvage MA, Ceyzériat K. Escartin C Peran yang sulit dipahami
untuk astrosit reaktif pada penyakit neurodegeneratif. Neurosci Sel Depan. 2015;
9:278. doi:10.3389/fncel.2015.00278.
39. Jiang T, Sun Q, Chen S. Stres oksidatif: Patogenesis utama dan target terapi
potensial dari agen antioksidan pada penyakit Parkinson dan
penyakit alzheimer. Prog Neurobiol. 2016;147:1–19. doi:10.1016/j.pneurobio.
2016.07.005.
40. Angelova PR, Abramov AY. Alpha-synuclein dan beta-amyloid - target yang berbeda,
pemain yang sama: kalsium, radikal bebas dan mitokondria dalam mekanisme
neurodegenerasi. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 483(4):1110–5.
doi:10.1016/j.bbrc.2016.07.103.
41. Taylor RC, Dillin A. Penuaan sebagai Peristiwa Runtuhnya Proteostasis. Perspektif
Cold Spring Harb Biol. 2011;3(5):a004440. doi:10.1101/cshperspect.a004440.
42. Höhn A, Weber D, Jung T, Ott C, Hugo M, Kochlik B, Kehm R, König J, Grune
T, Castro JP. Bahagia (n)selamanya: Penuaan dalam konteks stres oksidatif,
kehilangan proteostasis dan penuaan seluler. Biol Redoks. 2016; 11:482–501. doi:
10.1016/j.redox.2016.12.001.
43. Heppner FL, Ransohoff RM, Becher B. Serangan kekebalan: peran peradangan pada
penyakit Alzheimer. Nat Rev Neurosci. 2015;16(6):358–72. doi: 10.1038/nrn3880.
44. Chakrabarty P, Li A, Ceballos-Diaz C, Eddy JA, Funk CC, Moore B, DiNunno N,
Rosario AM, Cruz PE, Verbeeck C, Sacino A, Nix S, Janus C, Price ND, Das P,
Emas TE. IL-10 mengubah imunoproteostasis pada tikus APP, meningkatkan beban
plak dan memperburuk perilaku kognitif. saraf. 2015;85(3):519–33. doi: 10.1016/
j.neuron.2014.11.020.
45. Guillot-Sestier MV, Doty KR, Gerbang D, Rodriguez Jr J, Leung BP, Rezai-Zadeh K, Town T. Il10
defisiensi menyeimbangkan kembali kekebalan bawaan untuk mengurangi patologi mirip
Alzheimer. saraf. 2015;85(3):534–48. doi:10.1016/j.neuron.2014.12.068.
46. Deleidi M, Jäggle M, Rubino G. Penuaan kekebalan, dismetabolisme, dan
peradangan pada penyakit neurologis. Neurosci Depan. 2015;9:172. doi:10.
3389/fnins.2015.00172.
47. Currais A, Fischer W, Maher P, Schubert D. Agregasi protein intraneuronal
sebagai pemicu peradangan dan neurodegenerasi di otak yang menua.
FASEB J. 2017;31(1):5–10. doi:10.1096/fj.201601184.
48. Lam HT, Graber MC, Gentry KA, Bieschke J. Stabilisasi Cluster Fibril alpha-
Synuclein Mencegah Fragmentasi dan Mengurangi Aktivitas Pembibitan
dan Toksisitas. Biokimia. 2016;55(5):675–85. doi:10.1021/acs.
biokimia.5b01168.
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
49. Guo JL, Covell DJ, Daniels JP, Iba M, Stieber A, Zhang B, Riddle DM, Kwong LK, Xu Y,
Trojanowski JQ, Lee VM. Strain alpha-synuclein yang berbeda secara berbeda
mempromosikan inklusi tau dalam neuron. Sel. 2013;154:103–17. doi: 10.1016/
j.cell.2013.05.057.
50. Sanders DW, Kaufman SK, DeVos SL, Sharma AM, Mirbaha H, Li A, Barker SJ, Foley AC,
Thorpe JR, Serpell LC, Miller TM, Grinberg LT, Seeley WW, Diamond MI. Strain tau
prion yang berbeda menyebar dalam sel dan tikus dan menentukan tauopati yang
berbeda. saraf. 2014;82:1271–88. doi:10.1016/j.neuron.2014.04.047.
51. Heilbronner G, Eisele YS, Langer F, Kaeser SA, Novotny R, Nagaratinam A,
Aslund A, Hammarstrom P, Nilsson KP, Jucker M. Diunggulkan transmisi strain-
seperti morfotipe beta-amyloid pada tikus transgenik APP. EMBO Rep. 2013;
14:1017–22. doi:10.1038/embor.2013.137.
52. Pujol-Pina R, Vilaprinyo-Pascual S, Mazzucato R, Arcella A, Vilaseca M, Orozco
Analisis M, Carulla N. SDS-PAGE oligomer Abeta merugikan penelitian
penyakit Alzheimer: menarik untuk ESI-IM-MS. Laporan ilmiah. 2015;5:
14809. doi:10.1038/srep14809.
53. Woods LA, Platt GW, Hellewell AL, Hewitt EW, Homans SW, Ashcroft AE, Radford
SE. Pengikatan ligan ke keadaan yang berbeda mengalihkan agregasi protein
pembentuk amiloid. Nat Chem Biol. 2011;7:730–9. doi:10.1038/nchembio.635.
54. Bleiholder C, Do TD, Wu C, Economou NJ, Bernstein SS, BUratto SK, Shea JE, Bowers MT.
Spektrometri mobilitas ion mengungkapkan mekanisme pembentukan amiloid
Abeta (25-35) dan modulasinya oleh inhibitor pada tingkat molekuler:
epigallocatechin gallate dan scyllo-inositol. J Am Chem Soc. 2013;135:16926–37.
doi:10.1021/ja406197f.
55. Neudecker P, Robustelli P, Cavalli A, Walsh P, Lundstrom P, Zarrine-Afsar A,
Sharpe S, Vendruscolo M, Kay LE. Struktur keadaan antara dalam pelipatan
dan agregasi protein. Sains. 2012;336:362–6. doi:10.1126/ sains.1214203.
56. Bieschke J. Senyawa alami dapat membuka rute baru untuk pengobatan
penyakit amiloid. Neuroterapi. 2013;10:429–39. doi:10.1007/s13311-
013-0192-7.
57. Kennedy ME, Stamford AW, Chen X, Cox K, Cumming JN, Dockendorf MF, Egan
M, Ereshefsky L, Hodgson RA, Hyde LA, Jhee S, Kleijn HJ, Kuvelkar R, Li
W, Mattson BA, Mei H, Palcza J, Scott JD, Tanen M, Troyer MD, Tseng JL,
Stone JA, Parker EM, Forman MS. Inhibitor BACE1 verubecestat (MK-8931)
mengurangi -amyloid SSP pada model hewan dan pada pasien penyakit
Alzheimer. Sci Transl Med. 2016;8(363):363ra. 150.
58. Llorens-Marítin M, Jurado J, Hernández F, Avila J. GSK-3β, kinase penting pada penyakit
Alzheimer. Front Mol Neurosci. 2014; 7:46.
59. Roy SM, Grum-Tokars VL, Schavocky JP, Saeed F, Staniszewski A, Teich AF,
Arancio O, Bachstetter AD, Webster SJ, Van Eldik LJ, Minasov G, Anderson
WF, Pelletier JC, Watterson DM. Menargetkan protein kinase sistem saraf pusat
manusia: Inhibitor p38αMAPK selektif isoform yang melemahkan perkembangan
penyakit pada model tikus penyakit Alzheimer. ACS Kimia Neurosci.
2015;6(4):666–80. Epub 2015 23 Februari.
60. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS,
Defensor E, Mok SA, Sohn PD, Schilling B, Cong X, Ellerby L, Gibson BW,
Johnson J, Krogan N, Shamloo M, Gestwicki J, Masliah E, Verdin E, Gan L.
Peran penting asetilasi dalam neurodegenerasi dan defisit kognitif yang
dimediasi tau. Nat Med. 2015;21(10):1154–62. doi:10.1038/nm.3951.
61. Tebbenkamp AT, Borchelt DR. Analisis ekspresi mRNA pendamping di otak
tikus dewasa dengan analisis meta dari Allen Brain Atlas. PLoS Satu.
2010;5(10), e13675. doi:10.1371/journal.pone.0013675.
62. Lindberg I, Shorter J, Wiseman RL, Chiti F, Dickey CA, McLean PJ. Pendamping
dalam Neurodegenerasi. J Neurosci. 2015;35:3853–9. doi:10. 1523/
JNEUROSCI.2600-15.2015.
63. Carnemolla A, Lazell H, Moussaoui S, Bates GP. In Vivo Profiling Mengungkapkan
Respons Kejutan Panas yang Kompeten pada Neuron Dewasa: Implikasi untuk
Gangguan Neurodegeneratif. PLoS Satu. 2015;10, e0131985. doi:10.1371/
journal.pone.0131985.
64. Vilarino-Guell C, Rajput A, Milnerwood AJ, Shah B, Szu-Tu C, Trinh J, Yu I,
Encarnacion M, Munsie LN, Tapia L, Gustavsson EK, Chou P, Tatarnikov I,
Evans DM, Pishotta FT , Volta M, Beccano-Kelly D, Thompson C, Lin MK,
Sherman HE, Han HJ, Guenther BL, Wasserman WW, Bernard V, Ross CJ,
Appel-Cresswell S, Stoessl AJ, Robinson CA, Dickson DW, Ross OA, Wszolek
ZK, Aasly JO, Wu RM, Hentati F, Gibson RA, McPherson PS, Girard M, Rajput
M, Rajput AH, Farrer MJ. Mutasi DNAJC13 pada penyakit Parkinson. Hum Mol
Gen. 2014;23:1794–801. doi:10.1093/hmg/ddt570.
65. Wadhwa R, Ryu J, Ahn HM, Saxena N, Chaudhary A, Yun CO, Kaul SC.
Signifikansi fungsional dari mutasi titik pada stres pendamping mortalin dan
Halaman 11 dari 13
relevansinya dengan penyakit Parkinson. J Biol Chem. 2015;290:8447–56. doi:10.
1074/jbc.M114.627463.
66. Johnson JO, Mandrioli J, Benatar M, Abramzon Y, Van Deerlin VM, Trojanowski JQ, Gibbs
JR, Brunetti M, Gronka S, Wuu J, Ding J, McCluskey L, Martinez-Lage M, Falcone D,
Hernandez DG, Arepalli S, Chong S, Schymick JC, Rothstein J, Landi F, Wang YD, Calvo
A, Mora G, Sabatelli M, Monsurrò MR, Battistini S, Salvi F, Spataro R, Sola P, Borghero
G, Konsorsium ITALSGEN, Galassi G , Scholz SW, Taylor JP, Restagno G, Chiò A,
Traynor BJ. Sekuensing exome mengungkapkan mutasi VCP sebagai penyebab ALS
familial. saraf. 2010; 68:857–64. doi:10.1016/j.neuron.2010.11.036.
67. Smith HL, Li W, Cheetham ME. pendamping molekuler dan proteostasis neuronal.
Semin Cell Dev Biol. 2015;40:142–52. doi:10.1016/j.semcdb.2015.03.003.
68. Thirstrup K, Sotty F, Montezinho LC, Badolo L, Thougaard A, Kristjánsson M, Jensen T,
Watson S, Nielsen SM. Menghubungkan hunian target HSP90 dengan induksi dan
kemanjuran HSP70 di otak tikus Pharmacol Res. 2016;104:197–205. doi:10.1016/
j.phrs.2015.12.028.
69. Brandvold KR, Morimoto RI. Biologi Kimia Molecular Chaperones-
Implikasi untuk Modulasi Proteostasis. J Mol Biol. 2015; 427:2931–47.
doi:10.1016/j.jmb.2015.05.010.
70. Pratt WB, Gestwicki JE, Osawa Y, Lieberman AP. Menargetkan kontrol
kualitas protein berbasis Hsp90 / Hsp70 untuk pengobatan penyakit
neurodegeneratif onset dewasa. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:
353–71. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010814-124332.
Epub 2014 25 September.
71. Bose S, Cho J. Penargetan pendamping, faktor kejutan panas-1, dan respons protein
yang tidak dilipat: Pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk gangguan
neurodegeneratif. Psikiatri Mol. 2016. doi:10.1038/mp.2016.104.
72. Fontaine SN, Martin MD, Dickey CA. Neurodegeneration dan Heat Shock
Protein 70 Mesin: Implikasi untuk Pengembangan Terapi. Curr Atas
Kimia Medis. 2016;16(25):2741–52.
73. Wang B, Liu Y, Huang L, Chen J, Li JJ, Wang R, Kim E, Chen Y, Justicia C, Sakata K, Chen H, Planas
A, Ostrom RS, Li W, Yang G, McDonald MP, Chen R, Heck DH, Liao FF. Inhibitor Hsp90 yang
dapat ditembus SSP menyelamatkan disfungsi sinaptik dan kehilangan memori pada model
tikus Alzheimer yang diekspresikan secara berlebihan oleh APP melalui mekanisme yang
dimediasi HSF1. Aging Res Rev. 2016. doi:10. 1016/j.arr.2016.09.004.
74. Martin MD, Baker JD, Suntharalingam A, Nordhues BA, Shelton LB, Zheng D, Sabbagh
JJ, Haystead TA, Gestwicki JE, Dickey CA. Penghambatan Aktivitas Hsp70 dan
Agregasi Tau secara In Vitro Terbaik Memprediksi Aktivitas Penurunan Tau Molekul
Kecil. ACS Chem Biol. 2016;11(7):2041–8. doi:10.1021/
acschembio.6b00223.
75. DeSantis ME, Leung EH, Sweeny EA, Jackrel ME, Cushman-Nick M, Neuhaus-Follini A,
Vashist S, Sochor MA, Knight MN, Shorter J. Plastisitas operasional memungkinkan
hsp104 untuk memisahkan beragam klien amiloid dan nonamiloid.
Sel. 2012;151(4):778–93. doi:10.1016/j.cell.2012.09.038.
76. Liu YH, Han YL, Song J, Wang Y, Jing YY, Shi Q, Tian C, Zang ZY, Li CP, Han
J, Dong XP. Heat shock protein 104 menghambat fibrilasi prion peptide
106-126 dan membongkar fibril prion peptide 106-126 in vitro. Int J Biochem
Sel Biol. 2011;43(5):768–74. doi:10.1016/j.biocel.2011.01.022.
77. Jackrel ME, DeSantis ME, Martinez BA, Castellano LM, Stewart RM, Caldwell KA,
Caldwell GA, Shorter J. Varian Hsp104 yang dipotensiasi menentang beragam
peristiwa kesalahan lipatan proteotoksik. Sel. 2014;156(1–2):170–82. doi:10.1016/
j.cell. 2013.11.047.
78. Mack KL, Shorter J. Engineering and Evolution of Molecular Chaperones and
Protein Disaggregases with Enhanced Activity. Depan Mol Biosci. 2016;3:8.
doi:10.3389/fmolb.2016.00008. eKoleksi 2016.
79. Ciechanover A, Kwon YT. Degradasi protein yang salah lipat pada penyakit
neurodegeneratif: target dan strategi terapeutik. Exp Mol Med. 2015;47,
e147. doi:10.1038/emm.2014.117.
80. Dantuma NP, Bott LC. Sistem ubiquitin-proteasome pada penyakit neurodegeneratif:
faktor pencetus, namun bagian dari solusi. Front Mol Neurosci. 2014; 7:70.
doi:10.3389/fnmol.2014.00070. eKoleksi 2014.
81. Cook C, Stetler C, Petrucelli L. Gangguan kontrol kualitas protein pada penyakit
Parkinson. Perspektif Cold Spring Harb Med. 2012;2(5):a009423. doi:10.1101/
cshperspect.a009423.
82. Moscovitz O, Ben-Nissan G, Fainer I, Pollack D, Mizrachi L, Sharon M.
Protein terkait Parkinson DJ-1 mengatur proteasome 20S. Komunitas Nat.
2015;6:6609. doi:10.1038/ncomms7609.
83. Ebrahimi-Fakhari D, Cantuti-Castelvetri I, Fan Z, Rockenstein E, Masliah E,
Hyman BT, McLean PJ, Unni VK. Peran berbeda in vivo untuk sistem
ubiquitinproteasome dan jalur autophagy-lisosomal di
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6
degradasi -synuclein. J Neurosci. 2011;31(41):14508–20. doi:10.1523/
JNEUROSCI.1560-11.2011.
84. Opattova A, Cente M, Novak M, Filipcik P. Sistem proteasome ubiquitin sebagai
target terapi potensial untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif. Gen
Fisiol Biophys. 2015;34(4):337–52.
85. Lee JH, Shin SK, Jiang Y, Choi WH, Hong C, Kim DE, Lee MJ. Degradasi Tau yang
Difasilitasi oleh USP14 Aptamers melalui Aktivitas Proteasome yang Ditingkatkan. Sci
Rep. 2015;5:10757. doi:10.1038/srep10757.
86. Rao G, Croft B, Teng C, Awasthi V. Sistem Ubiquitin-Proteasome dalam Gangguan
Neurodegeneratif. J Obat Metab Toksikol. 2015;6:187. doi:10.4172/
2157-7609.1000187.
87. Harris H, Rubinsztein DC. Kontrol autophagy sebagai terapi untuk penyakit
neurodegeneratif. Nat Rev Neurol. 2011;8(2):108–17. doi:10.1038/
nrneurol.2011.200.
88. Martinez-Vicente M. Autophagy pada penyakit neurodegeneratif: Dari
disfungsi patogen hingga modulasi terapeutik. Semin Cell Dev Biol.
2015;40:115–26. doi:10.1016/j.semcdb.2015.03.005.
89. Rousseau A, Bertolotti A. Jalur yang dilestarikan secara evolusioner mengontrol
homeostasis proteasome. Alam. 2016;536(7615)::184–9.
90. Sasazawa Y, Sato N, Umezawa K, Simizu S. Conophylline melindungi sel dalam
model seluler penyakit neurodegeneratif dengan menginduksi target mamalia
autophagy independen rapamycin (mTOR). J Biol Chem. 2015; 290(10):6168–78.
doi:10.1074/jbc.M114.606293.
91. Manzoni C, Mamais A, Roosen DA, Dihanich S, Soutar MP, Plun-Favreau H,
Bandopadhyay R, Hardy J, Tooze SA, Cookson MR, Lewis PA. regulasi independen
mTOR dari macroautophagy oleh Leucine Rich Repeat Kinase 2 melalui Beclin-1. Sci
Rep. 2016; 6:35106. doi:10.1038/srep35106.
92. Wisniewski T, Goni F. Pendekatan imunoterapi untuk penyakit Alzheimer.
saraf. 2015;85(6)::1162–76. doi:10.1016/j.neuron.2014.12.064.
93. Genereux JC, Wiseman RL. Mengatur kapasitas proteostasis ekstraseluler melalui
respons protein yang tidak dilipat. Prion. 2015;9(1):10–21. doi:10.1080/
19336896.2015.1011887.
94. Savage MJ, Kalinina J, Wolfe A, Tugusheva K, Korn R, Cash-Mason T, Maxwell JW,
Hatcher NG, Haugabook SJ, Wu G, Howell BJ, Renger JJ, Shughrue PJ,
McCampbell A. Oligomer abeta yang sensitif assay membedakan Alzheimer
dan cairan serebrospinal kontrol usia. J Neurosci. 2014;34:2884–97. doi:10.
1523/JNEUROSCI.1675-13.2014.
95. De Genst E, Messer A, Dobson CM. Antibodi dan protein salah lipat: Dari alat
penelitian struktural hingga strategi terapeutik. Biochim Biophys Acta.
1844;2014:1907–19. doi:10.1016/j.bbaap.2014.08.016.
96. Vaikath NN, Majbour NK, Paleologou KE, Ardah MT, van Dam E, van de Berg
WD, Forrest SL, Parkkinen L, Gai WP, Hattori N, Takanashi M, Lee
SJ, Mann DM, Imai Y, Halliday GM, Li JY, El-Agnaf OM. Generasi dan
karakterisasi antibodi monoklonal khusus konformasi baru untuk
patologi alpha-synuclein. Neurobiol Dis. 2015;79:81–99. doi:10.1016/
j.nbd.2015.04.009.
97. Deane R, Bell RD, Sagare R, Zlokovic BV. Pembersihan peptida amiloid-beta melintasi
penghalang darah-otak: implikasi untuk terapi pada penyakit Alzheimer. Target
Obat Gangguan Neurol SSP. 2009;8(1):16–30.
98. Watt AD, Crespi GA, Down RA, Ascher DB, Gunn A, Perez KA, McLean
CA, Villemagne VL, Parker MW, Barnham KJ, Miles LA. Apakah
antibodi anti-Aβ terapeutik saat ini untuk penyakit Alzheimer
melibatkan target? Acta Neuropatol. 2014;127(6):803–10.
doi:10.1007/s00401-014-1290-2.
99. Bouter Y, Lopez Noguerola JS, Tucholla P, Crespi GA, Parker MW, Wiltfang J,
Miles LA, Bayer TA. Abeta menargetkan antibodi biosimilar dari
Bapineuzumab, Crenezumab, Solanezumab dibandingkan dengan antibodi
terhadap N-terpotong Abeta dalam kasus penyakit Alzheimer sporadis dan model
tikus. Acta Neuropatol. 2015;130(5):713–29.
100. Fuller JP, Stavenhagen JB, Christensen S, Kartberg F, Glennie MJ, Teeling JL.
Membandingkan kemanjuran dan potensi neuroinflamasi dari tiga antibodi
antiabeta. Acta Neuropatol. 2015;130(5):699–711. doi:10.1007/
s00401-015-1484-2.
101. Crespi GA, Hermans SJ, Parker MW, Miles LA. Dasar molekuler untuk penangkapan amiloid-β
wilayah tengah oleh imunoterapi penyakit Alzheimer terkemuka. ilmu pengetahuan
Rep.2015;5:9649. doi:10.1038/srep09649.
102. Cramer PE, Cirrito JR, Wesson DW, Lee CY, Karlo JC, Zinn AE, Casali BT, Restivo
JL, Goebel WD, James MJ, Brunden KR, Wilson DA, Landreth GE. Terapi yang
diarahkan ApoE dengan cepat membersihkan beta-amiloid dan membalikkan
defisit pada model tikus AD Sains. 2012;335:1503–6. doi:10.1126/
sains.1217697.
Halaman 12 dari 13
103. Boehm-Cagan A, Michaelson DM Pembalikan patologi otak yang digerakkan oleh
apoE4 dan defisit perilaku oleh bexarotene. J Neurosci. 2014;34:7293– 301.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5198-13.2014.
104. Vazquez-Lombardi R, Phan TG, Zimmermann C, Lowe D, Jermutus L, Kristus
D. Tantangan dan peluang obat scaffold non-antibodi. Penemuan Narkoba
Hari Ini. 2015;20(10):1271–83. doi:10.1016/j.drudis.2015.09.004.
105. Iba M, Guo JL, McBride JD, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM. Fibril tau sintetis
memediasi transmisi kusut neurofibrillary dalam model tikus transgenik
tauopati mirip Alzheimer. J Neurosci. 2013;33:1024–37. doi:10. 1523/
JNEUROSCI.2642-12.2013.
106. Kim E, Wang B, Sastry N, Masliah E, Nelson PT, Cai H, Liao FF. Degradasi HSF1 yang
dimediasi NEDD4 mendasari -synucleinopathy. Hum Mol Gen. 2016;25(2):211–22.
doi:10.1093/hmg/ddv445.
107. Neef DW, Jaeger AM, Thiele DJ. Faktor transkripsi kejutan panas 1 sebagai target
terapi pada penyakit neurodegeneratif. Penemuan Narkoba Nat Rev.
2011;10(12):930–44.
108. Verma P, Pfister JA, Mallick S, D'Mello SR. HSF1 melindungi neuron melalui
trimerisasi baru dan mekanisme independen HSP. J Neurosci. 2014;
34(5):1599–612. doi:10.1523/JNEUROSCI.3039-13.2014.
109. Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y,
Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Tanaka F, Nakai A,
Sobue G. Heat shock factor-1 mempengaruhi distribusi lesi patologis dari
neurodegenerasi yang diinduksi poliglutamin. Komunitas Nat. 2013;4:1405.
doi:10.1038/ncomms2417.
110. Bersuker K, Hipp MS, Calamini B, Morimoto RI, Kopito RR. Aktivasi respons kejutan
panas memperburuk pembentukan tubuh inklusi dalam model seluler penyakit
Huntington. J Biol Chem. 2013;288:23633–8. doi:10.1074/jbc.C113.481945.
111. Lamech LT, Haynes CM. Ketidakpastian aktivasi berkepanjangan
jalur respon stres. J Sel Biol. 2015;209(6):781–7. doi:10.1083/jcb.
201503107.
112. Labbadia J, Cunliffe H, Weiss A, Katsyuba E, Sathasivam K, Seredenina T, Woodman
B, Moussaoui S, Frentzel S, Luthi-Carter R, Paganetti P, Bates GP. Arsitektur
kromatin yang berubah mendasari penurunan progresif dari respons sengatan
panas pada model tikus penyakit Huntington. J Clin Invest. 2011;121:3306–19.
doi:10.1172/JCI57413.
113. Mendillo ML, Santagata S, Koeva M, Bell GW, Hu R, Tamimi RM, Fraenkel E, Ince TA,
Whitesell L, Lindquist S. HSF1 menjalankan program transkripsi yang berbeda dari
kejutan panas untuk mendukung kanker manusia yang sangat ganas. Sel.
2012;150(3):549–62. doi:10.1016/j.cell.2012.06.031.
114. Jaeger AM, Pemble CW, Sistoen L, Thiele DJ. Struktur HSF2 Mengungkapkan
Mekanisme untuk Peraturan Diferensial Faktor Kejutan Panas Manusia. Struktur
Nat Mol Biol. 2016;23(2):147–54. doi:10.1038/nsmb.3150.
115. Shineman DW, Basi GS, Bizon JL, Colton CA, Greenberg BD, Hollister BA, Lincecum J,
Leblanc GG, Lee LB, Luo F, Morgan D, Morse I, Refolo LM, Riddell DR, Scearce-Levie
K, Sweeney P, Yrjänheikki J, Fillit HM. Mempercepat penemuan obat untuk penyakit
Alzheimer: praktik terbaik untuk penelitian hewan praklinis. Alzheimer Res Ada.
2011;3:28. doi:10.1186/alzrt90.
116. Karran E, Hardy J. Kritik terhadap penemuan obat dan program klinis fase 3
yang menargetkan hipotesis amiloid untuk penyakit Alzheimer. Ann Neurol.
2014;76:185–205. doi:10.1002/ana.24188.
117. Sperling R, Mormino E, Johnson K. Evolusi penyakit Alzheimer praklinis:
implikasi untuk percobaan pencegahan. saraf. 2014;84:608–22. doi:10.
1016/j.neuron.2014.10.038.
118. Langfelder P, Cantle JP, Chatzopoulou D, Wang N, Gao F, Al-Ramahi I, Lu XH,
Ramos EM, El-Zein K, Zhao Y, Deverasetty S, Tebbe A, Schaab C, Lavery DJ,
Howland D , Kwak S, Botas J, Aaronson JS, Rosinski J, Coppola G, Horvath
S, Yang XW. Genomik dan proteomik terintegrasi menentukan jaringan yang bergantung
pada panjang huntingtin CAG pada tikus Nat Neurosci. 2016;19(4):623–33. doi: 10.1038/
nn.4256.
119. Yamanaka T, Tosaki A, Miyazaki H, Kurosawa M, Koike M, Uchiyama Y, Maity
SN, Misawa H, Takahashi R, Shimogori T, Hattori N, Nukina N. Peran
diferensial faktor transkripsi NF-Y dalam ekspresi pendamping ER dan
pemeliharaan saraf di SSP. Sci Rep. 2016;6: 34575. doi:10.1038/srep34575.
120. Cavanaugh SE, Pippin JJ, Barnard ND. Model hewan penyakit Alzheimer:
perangkap sejarah dan jalan ke depan. ALTEX. 2014;31(3):279–302. http://dx.
doi.org/10.14573/altex.1310071.
121. Benraiss A, Wang S, Herrlinger S, Li X, Chandler-Militello D, Mauceri J, Burm
HB, Toner M, Osipovitch M, Jim Xu Q, Ding F, Wang F, Kang N, Kang J,
Curtin PC, Brunner D, Windrem MS, Munoz-Sanjuan I, Nedergaard M,
sayangdkk. Neurodegenerasi translasi (2017) 6:6 Halaman 13 dari 13

Goldman SA. Glia manusia dapat menginduksi dan menyelamatkan aspek fenotipe
penyakit pada penyakit Huntington. Komunitas Nat. 2016;7:11758. doi:10.1038/
ncomms11758.
122. Thompson AG, Gray E, Heman-Ackah SM, Mäger I, Talbot K, Andaloussi SE, Wood MJ,
Turner MR. Vesikel ekstraseluler pada penyakit neurodegeneratif - patogenesis
terhadap biomarker. Nat Rev Neurol. 2016;12(6):346–57. doi:10.1038/
nrneurol.2016.68.
123. Catafau AM, Bullich S. Non-amyloid PET pencitraan biomarker untuk
neurodegenerasi: Fokus pada tau, alpha-synuclein dan neuroinflamation. Curr
Alzheimer Res. 2016. [Epub sebelum dicetak].
124. Saint-Aubert L, Lemoine L, Chiotis K, Leuzy A, Rodriguez-Vieitez E, Nordberg
A. Pencitraan Tau PET: arah sekarang dan masa depan. Mol Neurodegener. 2017;
12(1):19. doi:10.1186/s13024-017-0162-3.
125. Villemagne VL, Doré V, Bourgeat P, Burnham SC, Hukum S, Salvado O, Masters CL,
Rowe CC. Pencitraan Aβ-amiloid dan Tau pada Demensia. Semin Nucl Med. 2017;
47(1):75–88. doi:10.1053/j.semnuclmed.2016.09.006.
126. Sehlin D, Fang XT, Cato L, Antoni G, Lannfelt L, Syvänen S. Pencitraan PET
berbasis antibodi amyloid beta pada model tikus penyakit Alzheimer.
Komunitas Nat. 2016;7:10759. doi:10.1038/ncomms10759.
127. Finneman SJ, Nabulsi NB, Eid T, Detyniecki K, Lin S, Chen M, Dhaher R, Matuskey D,
Baum E, Holden D, Spencer DD, Mercier K, Hannestad J, Huang Y, Carson RE.
Pencitraan kepadatan sinaptik di otak manusia yang hidup. Sci Transl Med.
2016;8(348):348ra96. doi:10.1126/scitranslmed.aaf6667.
128. Morris M, Sanchez PE, Verret L, Beagle AJ, Guo W, Dubal D, Ranasinghe KG, Koyama A,
Ho K, Yu GQ, Vossel KA, Mucke L. Disfungsi jaringan pada tikus transgenik - synuclein
dan tubuh Lewy manusia demensia. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(11):1012–28.
doi:10.1002/acn3.257.
129. Sorg C, Göttler J, Zimmer C. Pencitraan Neurodegenerasi: Langkah Menuju
Patofisiologi Berbasis Jaringan Otak dan Potensinya untuk Diagnostik Pencitraan
Multi-modal. Klinik Neuroradiol. 2015;25 Suppl 2:177–81. doi:10.1007/
s00062-015-0438-3.

Kirimkan naskah Anda berikutnya ke BioMed Central dan kami

akan membantu Anda di setiap langkah:

• Kami menerima pertanyaan pra-pengajuan

• Alat pemilih kami membantu Anda menemukan jurnal yang paling relevan

• Kami menyediakan dukungan pelanggan sepanjang waktu

• Pengiriman online yang nyaman

• Tinjauan sejawat yang menyeluruh

• Penyertaan dalam PubMed dan semua layanan pengindeksan utama

• Visibilitas maksimum untuk penelitian Anda

Kirimkan naskah Anda di

www.biomedcentral.com/submit