Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs)

ANATOMI FISIOLOGI I

Kelompok 5 :
Muslimah Dirayati 121430034
Amanda Moulidya Z 121430027
Maharani Jati K 121430053
Aruni Pra 121430001
Raymond Nissi Daud 121430072
Febrian Putra Fahrudin 121430076

Kelas : RC

INSTITUT TEKNOLOGI SUMATERA

JURUSAN TEKNOLOGI PRODUKSI DAN INDUSTRI
LAMPUNG SELATAN
2021-2022
 BAB I
PENDAHULUAN
Penyakit pada sistem saraf pusat merupakan penyakit yang berbahaya dan
menyebabkan kematian. Beberapa diantara penyakit pada sistem saraf seperti stroke,
penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit Huntadalah salah satu penyakit
yang sulit disembuhkan yang masih kekurangan obat dan perawatan yang tepat (Ma, Han,
Yang, & Zhou, 1944)
Seiring perkembangan teknologi, alat-alat kesehatan mulai dikembangkan demi
menunjang pengobatan berbagai macam penyakit. Salah satu terobosan barunya berupa
Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) yang merupakan teknologi untuk merancang
obat baru dengan molekul kecil yang dapat membuat degradasi protein lebih efisien dan
spesifik (Lai & Crews, 2017). Teknologi PROTAC menggunakan mekanisme
penghancuran protein sel untuk menghilangkan protein onkogenik spesifik dari sel.
Melalui ikatan kimia, ligan yang membantu UPS dalam menemukan protein substrat dapat
dihubungkan dengan ligan protein target, mendegradasi protein target yang seharusnya
tidak berguna bagi tubuh. Berbeda dengan prinsip kerja inhibitor protein tradisional,
teknologi PROTAC menggunakan senyawa hibrid bifungsional. Senyawa ini, yang
mengandung ligase E3 yang terhubung ke protein target, dapat mewujudkan ubiquitinasi
protein target, dan kemudian dikenali oleh subunit 26S dari proteasom dan didegradasi
oleh proteom (Zou, Ma, & Wang, 2019).
Umumnya banyak digunakan metode tradisional untuk mendegradasi protein dalam
organisme di bidang biokimia dan kedokteran. Namun, metode-metode tersebut memiliki
beberapa keterbatasan dalam hal efisiensi dan spesifisitas seperti hanya dapat memblokir
satu fungsi protein, degradasi protein mengganggu semua fungsi termasuk situs pengaturan
alosterik dan situs interaksi protein-protein, yang dapat menyebabkan fenotipe yang lebih
menonjol (Lebraud, Wright, Johnson, & Heightman., 2016). Dalam beberapa tahun
terakhir, sejumlah molekul PROTAC yang berbeda telah dirancang, disintesis, dan berhasil
digunakan dalam degradasi berbagai jenis protein yang ditargetkan, dengan potensi untuk
mengobati berbagai penyakit, termasuk kanker, infeksi yang terkait dengan virus,
gangguan kekebalan, dan memiliki potensi tinggi untuk mengobati penyakit saraf terutama
penyakit neurodegeneratif.
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Teknologi PROTAC

Metode tradisional untuk mendegradasi protein dalam organisme di bidang biokimia

dan kedokteran terbatas dalam hal efisiensi dan spesifisitas. Namun, teknologi proteolysis
targeting chimera (PROTAC) dapat digunakan untuk merancang obat baru dengan molekul
kecil yang dapat membuat degradasi protein lebih efisien dan spesifik, sehingga
menciptakan peluang baru di bidang pengembangan obat (Lai & Crews, 2017). PROTACS
menggunakan molekul heterobifungsional yang memanfaatkan UPS dengan merekrut
ligase E3 ke protein yang diinginkan, yang mengarah ke ubiquitinasi yang diinduksi
kedekatan dan degradasi protein berikutnya. Selain itu, PROTACS digerakkan oleh
peristiwa, yang berarti bahwa mereka dapat menggilir a-synuclein. melalui beberapa
putaran aktivitas sambil menghilangkan jumlah protein substoikiometrik, dan mereka telah
ditemukan memiliki efek yang terus-menerus dalam model xenotransplantasi. Dalam
beberapa tahun terakhir, sejumlah molekul PROTAC yang berbeda telah dirancang,
disintesis, dan berhasil digunakan dalam degradasi berbagai jenis protein yang ditargetkan,
dengan potensi untuk mengobati berbagai penyakit, termasuk kanker, infeksi yang terkait
dengan virus, gangguan kekebalan, dan penyakit neurodegeneratif.

PROTAC memiliki berbagai aplikasi potensial dalam pengembangan obat, dan

aplikasi klinisnya merupakan subjek dari banyak penyelidikan saat ini. Meskipun sejumlah
besar percobaan awal telah menunjukkan bahwa PROTAC memiliki potensi tinggi untuk
mengobati penyakit sistem saraf, terutama penyakit neurodegeneratif, aplikasi klinis
spesifik memerlukan verifikasi lebih lanjut. Topik investigasi yang relevan termasuk efek
target-aff, permeabilitas sel, stabilitas, dan massa makromolekul. Kekhawatiran lainnya
adalah tingkat kesulitan dalam mensintesis molekul hibrida, termasuk mengoptimalkan
panjang dan komposisi penghubung. Menurut data awal dari tes pertama di dunia (ARV-
110) dan aplikasi klinis kedua PROTACS (ARV-471), agen degradasi protein PROTAC
bioavailable oral aman dan ditoleransi dengan baik di bidang pengobatan kanker. Dengan
menggunakan pengembangan dan temuan penelitian yang relevan, makalah tinjauan ini
berusaha untuk menguraikan bagaimana teknologi PROTAC menggunakan jalur
proteasome ubiquitin untuk mendegradasi protein yang ditargetkan, penentuan dan
optimalisasi struktur molekul PROTAC, kelebihan dan kekurangan teknologi ini dalam
aplikasi, dan arah untuk perbaikan.
 B. Pengembangan PROTAC

Terjadinya dan perkembangan banyak penyakit terkait dengan ekspresi abnormal

protein target. Mengatur ekspresi protein target penting dalam sejumlah bidang penelitian
termasuk biologi dan kedokteran, dan sangat penting untuk penelitian dan pengembangan
obat baru. Meskipun banyak target terapeutik telah ditemukan dalam proteom manusia,
banyak di antaranya sulit untuk ditargetkan karena keterbatasan yang terkait dengan
strukturnya. Desain dan penerapan PROTAC, dan khususnya PROTAC bermolekul kecil,
kemungkinan akan menawarkan beberapa solusi penting. Sejumlah tim telah menerbitkan
makalah yang menjelaskan efek PROTAC molekul kecil dalam pengembangan obat
(Bondeson et al., 2015; Buckley et al., 2015; Lu et al., 2015; Winter et al., 2015; Zengerle
et al. ., 2015). Para penulis menjelaskan beberapa cara untuk menggunakan PROTAC untuk
menginduksi protein, seperti menggunakan konjugasi fthalimida, protein fusi HaloTag, dan
Bromodomain dan protein bromodomain ekstra-teminal (BET) BRD4 untuk menginduksi
degradasi.

Investigasi mendalam dari PROTAC telah menghasilkan beberapa perkembangan

penting. Misalnya, penggunaan peracikan molekul kecil menyebabkan terobosan dalam
imunoterapi kanker. Secara khusus, Powell dan rekan menemukan cara untuk mengubah
lingkungan mikro tumor dengan memodulasi konsekuensi dari "efek Warburg" (Vander
Heiden et al., 2009) dan memblokir metabolisme glutamin untuk menghambat
pertumbuhan tumor. Mereka mengembangkan obat molekul kecil yang secara langsung
meningkatkan efek anti-kanker dari sel-sel kekebalan. Ini dapat dianggap sebagai bentuk
imunoterapi, dengan kemampuan untuk memodifikasi lingkungan mikro tumor (Altman et
al., 2016; Pavlova dan Thompson, 2016; Leone et al., 2019).

C. Kelebihan

Kelebihan pada teknologi PROTAC yaitu :

1) Mendegradasi protein tanpa memerlukan jumlah besar.
2) Menghambat dan mengikat aktivitas fungsional protein target dalam waktu
yang cepat.
3) Tidak diatur dengen molekul kecil atau antibodi.
4) Dapat digunakan berkali-kali.
5) Efektif dalam menargetkan dan menurunkan protein yang sulit
diidentifikasi.
6) Aman dan dapat ditoleransi pada pengobatan kanker. (Ma et al., 2021).
7) Mendegradasi protein menjadi druggable dan undraggable. (Goracci et
al., 2020).
 D. Kekurangan

Adapun kekurangan teknologi PROTAC dijabarkan di bawah ini:

1) Tidak mudah diserap secara oral
2) Tidak memiliki transmuralitas yang tinggi
3) Berat molekul yang besar
4) Kekakuan molekul dalam air yang tinggi.
5) Kelarutan dalam air yang tinggi. (Ke Ma, 2021)

E. Pengaplikasian Teknologi
Pengaplikasian PROTAC pada peradangan saraf berfungsi untuk meminimalisir
kerusakan pada sistem saraf yang disebabkan oleh peradangan atau inflamasi. Peradangan
atau inflamasi disebabkan oleh kerja protein BET yang membuat sel imun teraktivasi
bertraskripsi dengna gen inflamasi. Pengobtan pada pereadangan saraf dikerjakan oleh
protein BET. Protein BET selanjutnya akan disubtansi dengan PROTAC menjadi dBET1
yang tersusun atas phthalimide, ligan E3, dan ubiquitin ligase CRBN. dBET1 terhubung
dengan JQ1 sebagai penghambat selektif protein BET serta menempel pada pengikat
aslinya yaitu asetil lisin. Sistem ini bekerja ketika BET dan JQ1 yang disebar didegradasi
oleh proteasome. Penghalangan inflalmasi dapat terjadi bila terjadi degradasi BET oelh
dBET1 atau penghambatan BET oelh JQ1. Dengan demikian, efek berbahaya dari
mikroglia dapat berkurang dengan pemberian dBET1.

Protein BET serta PROSTAC dBET juga berperan dalam penyembuhan stroke
iskemik. Peranan BET dalam penyembuhan terkait dengan aktivitas histone
acetyltransferase yang mengatur transkripsi gen pemicu penyembuhan (Ma et al., 2021).
 BAB III
METODE

Teknologi PROTAC menggunakan mekanisme penghancuran protein sel untuk

menghilangkan protein onkogenik spesifik dari sel. Melalui ikatan kimia, ligan yang
membantu UPS dalam menemukan protein substrat dapat dihubungkan dengan ligan
protein target, mendegradasi protein target yang seharusnya tidak berguna bagi tubuh.
Berbeda dengan prinsip kerja inhibitor protein tradisional, teknologi PROTAC
menggunakan senyawa hibrid bifungsional. Senyawa ini, yang mengandung ligase E3 yang
terhubung ke protein target, dapat mewujudkan ubiquitinasi protein target, dan kemudian
dikenali oleh subunit 26S dari proteasom dan didegradasi oleh proteom

Selain model klasik molekul PROTAC yang disebutkan di atas, ada bentuk lain dari
strategi degradasi protein, seperti lem molekul, LYTAC (chimaera penargetan lisosom),
dan AUTAC (chimera penargetan autophagy). Secara teori, PROTAC hanya menyediakan
aktivitas pengikatan, yang didorong oleh peristiwa daripada didorong oleh kepemilikan
tradisional, dan tidak secara langsung menghambat aktivitas fungsional protein target.
Karena dapat digunakan kembali, aktivitas PROTAC tingkat tinggi mungkin tidak
diperlukan.
 BAB IV

PENUTUP

A. Kesimpulan

Ide-ide baru yang dihasilkan dari penggunaan teknologi PROTAC untuk

penelitian dan pengembangan obat telah membawa keuntungan tertentu, khususnya, cara
yang layak untuk mengobati penyakit saraf tertentu yang sulit diobati. Mempertimbangkan
kekurangan dan tantangan teknologi ini, diperlukan ligase ligase E3 yang lebih cocok,
bersama dengan pemilihan dan verifikasi target, identifikasi protein bebas obat untuk
digunakan sebagai target, dan pembuatan solusi untuk toksisitas di luar target dengan
mengubah struktur. dari PROTAC. Mempertimbangkan berat molekul yang besar, strategi
baru adalah mempersingkat PROTAC dengan mengklik untuk membentuk PROTAC
(TCLIPTAC), yaitu, membagi molekul hibrid besar menjadi dua bagian. Satu molekul
adalah ligan berlabel tetrazin yang ditargetkan, dan yang lainnya adalah ligan bertanda
trans-siklo-oktena untuk E3. Ini dapat "mengklik" bersama untuk membentuk PROTAC.
Respon klik ini juga dapat memberikan metode yang lebih nyaman untuk sintesis
PROTACs in vitro.

Saat ini, beberapa jenis produk degradasi protein telah diteliti dalam penelitian
penyakit neurodegeneratif dan kanker. Ini juga memiliki nilai aplikasi yang tinggi di bidang
tambahan, dan diharapkan berguna dalam memecahkan masalah yang berkaitan dengan
pengobatan penyakit sistem saraf yang target yang sesuai sulit untuk diidentifikasi. Dalam
beberapa tahun terakhir, molekul PROTAC semakin memasuki tahap penelitian klinis atau
pra-klinis. Selanjutnya, data mengenai ARV 110 dan ARV-471 telah menjanjikan. Penting
untuk terus-menerus memodifikasi dan menyaring senyawa potensial untuk meningkatkan
sifat farmakokinetiknya, dan untuk terus memverifikasi kemanjuran PROTAC dalam
praktik klinis. Realisasi dan penerapan teknologi PROTAC yang komprehensif
kemungkinan besar akan bermanfaat dalam mengobati berbagai jenis kanker yang sulit
disembuhkan dan penyakit sistem saraf.

B. Saran

1. Untuk mengoptimalkan desain, sintesis, dan evaluasi PROTAC, perlu

mengungkapkan prinsip penemuan dan membangun platform evaluasi yang
stabil. Ini akan mempercepat dan menyederhanakan penemuan PROTAC.

2. Perluas jangkauan ligase E3 yang tersedia: diperkirakan ada lebih dari 600
ligase E3 dalam genom manusia. Namun, hanya sedikit yang telah digunakan
atau dikembangkan untuk PROTAC. Oleh karena itu, menemukan ligan baru
 untuk ligase E3 kemungkinan akan menjadi fokus utama.

3. Pemilihan dan validasi target: Ini adalah salah satu pertimbangan terpenting
dalam pengembangan obat. Bahkan jika mungkin untuk menargetkan protein
bebas obat, tidak mungkin untuk memastikan bahwa semua protein akan
terdegradasi oleh teknologi PROTAC jika ligan tidak ada.

4. Menargetkan protein bebas obat: Sampai saat ini, sebagian besar protein yang
ditargetkan oleh teknologi PROTAC telah menjadi target obat yang dapat
dieksploitasi. Namun, teknologi PROTAC kemungkinan akan berguna dalam
menargetkan protein yang tidak dapat dieksploitasi untuk pengobatan
penyakit tertentu.
 DAFTAR PUSTAKA

Bondeson DP, Mares A, Smith IE, Ko E, Campos S, Miah AH, Mulholland KE, Routly N,
Buckley DL, Gustafson JL, Zinn N, Grandi P, Shimamura S, Bergamini G, Faelth
Savitski M, Bantscheff M, Cox C, Gordon DA, Willard RR, Flanagan JJ, et al.
(2015) Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. Nat
Chem Biol 11:611-617.
Buckley DL, Raina K, Darricarrere N, Hines J, Gustafson JL, Smith IE, Miah AH, Harling
JD, Crews CM (2015) HaloPROTACS: Use of small molecule PROTACs to induce
degradation of halotag fusion proteins. ACS Chem Biol 10:1831-1837.
Ke Ma, X.-X. H.-M.-L. (2021). NEURAL REGENERATION RESEARCH. Proteolysis
targeting chimera technology: a novel strategy for treating diseases of the central
nervous system, 1946.
Lai, A., & Crews, C. (2017). Induced Protein Degradation : an emerging drug discovery
paradigm. Nat Rev Drug Discov, 101-114.
Lebraud, H., Wright, D. J., Johnson, C. N., & Heightman., T. D. (2016). Protein
degradation by in-cell self-assembly of proteolysis targeting chimeras. ACS central
science , 927-934.
Lu J, Qian Y, Altieri M, Dong H, Wang J, Raina K, Hines J, Winkler JD, Crew AP,
Coleman K, Crews CM (2015) Hijacking the E3 ubiquitin ligase cereblon to
efficiently target BRD4. Chem Biol 22:755-763.
Ma, K., Han, X.-X., Yang, X.-M., & Zhou, S.-L. (1944). Proteolysis targeting chimera
technology: a novel strategy for treating diseases of the central nervous system.
Neural Regeneration Research , 16(10).
Winter GE, Buckley DL, Paulk J, Roberts JM, Souza A, Dhe-Paganon S, Bradner JE
(2015) Drug development. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target
protein degradation. Science 348:1376-1381
Zengerle M, Chan KH, Ciulli A (2015) Selective small molecule induced degradation of the
BET bromodomain protein BRD4. ACS Chem Biol 10:1770-1777.
Zou, y., Ma, D., & Wang, Y. (2019). The PROTAC technology in drug development. Cell
Biochem Funct, 21-30.