Seminar Proposal

Korelasi Antara Kadar 25-Hidroxyvitamin D Serum dengan Kadar

Thyrotropin Receptor Antibody dan Kadar IL-4 Serum Pada Penyakit
Graves

Garri Prima Decroli

Program Pendidikan Dokter Spesialis I

Bagian Ilmu Penyakit Dalam Univ. Andalas / RSUP. Dr. M.
Djamil Padang
1
 BAB I. PENDAHULUAN

Graves penyebab Graves adalah

hipertiroid penyakit
terbanyak autoimun

2-2,5% ♀ Di Indonesia
0,2-0,6% ♂ mencapai 6,9%

Terry JS,Laszlo H. Graves’ Disease. NEJM. 2016; 375:1552-1556 2

 Prevalensi : Di Sumbar :
Di Indonesia
mencapai 0,4 % dari 697 kasus (2011)
jumlah penduduk 716 kasus (2012)

Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS), 2013. Badan Penenlitian dan Pengembangan Kesehatan
Kementrian RI tahun 2013
 Gambaran Klinis Graves

Pembesaran kelenjer
tiroid / struma

Hipertiroid oftalmopati

dermatopati

Luigi B. Diagnosis and management of Graves’ disease: a global overview.

Nature Reviews Endocrinology. 2013; 9: 724-734 4
 Patofisologi Penyakit Graves

Patofisiologi belum sepenuhnya bisa dijelaskan

Proses autoimun
diawali kegagalan Pembentukan
Memicu respon
toleransi autoantibodi
imun adaptif
terhadap yang berlebihan
autoantigen

5
 Proses autoimun pada Graves
Pada penyakit graves diawali Hasilnya adalah
oleh kegagalan toleransi
pembentukan
terhadap autoantigen yang
memicu serangkaian respon autoantibodi yang
imun adaptif berlebihan

Menurut beberapa penelitian

hewan dan manusia, terdapat
perubahan respon imun
adaptif pada graves; respon sel
T dan Sel B limfosit

Luigi B. Diagnosis and management of Graves’ disease: a global overview. Nature Reviews Endocrinology.
2013; 9: 724-734 6
 Sel T Limfosit
Berdasarkan perannya Tc dieksperiskan oleh
dibagi menjadi Sel T CD8+.
cytotoxic (Tc) dan T Tc menginfiltasi
helper (Th) kelenjer tiroid

Memediasi apoptosis dan Sel T helper bereaksi

destruksi Thyroid Follicular
Cells melalui aktivasi
dgn Sel B dan Antigen
membran reseptor CD95 Presenting Cells
Ramos LA, Marazuela M. Pathogenesis of thyroid autoimmune disease: the role of
cellular mechanism. Endocrinol Nutr. 2016; 63(8): 421-29 7
 Sel T helper

Regulasi sistem imun pd

Th1 dan Th2 memiliki peran
graves melibatkan Th1,Th2,
yang signifikan
Th17 dan Treg

Sitokin yg disekresikan Th1 Sitokin yg disekserikan Th2,

berkontribusi terhadap salah satunya IL-4,
imunitas seluler utk berkontribusi trhadap
melawan virus dan patogen imunitas humoral, mengatur
intraseluler produksi antibodi.

Barbesino G, Tomer Y. Clinical utility of TSH receptor antibodies. J Clin

Endocrinol Metab. 2013; 98: 2247-2255 8
 Sel B Limfosit

Berperan penting sel B adalah

dalam imunitas komponen sistem
humoral imun adaptif

Sel B dapat Sel B mempengaruhi

diferensiasi sel plasma,
berdiferensiasi
mempengaruhi produksi
menjadi sel B memori antibodi seperti IgG,
dan sel B plasma. IgM,IgA,IgE

9
Autoantibodi pada penyakit Graves

Ketidakseimbangan Th1 dan Th2 pada graves

menyebabkan reaksi autobodi berlebihan oleh sel
B.

Seperti TRab, Anti-TPO dan anti Tiroglobulin.

10
TRab (Thyrotropin Receptor Antibody )

Adalah Autoantibodi Dideteksinya TRab

yg berikatan dgn positif berarti
TSHR pd kelenjer seseorang menderita
tiroid penyakit Graves

Sensitifitas Trab juga bisa

digunakan utk
mencapai 98,8% memprediksi relaps
Spesifisitas 99,6% penyakit Graves
Winter WE, Jialal I, Devaraj S. Thyrotropin receptor antibody assays: clinical utility.
American Journal of Clinical Pathology. 2013;139(2):140-142 11
 Peran Vitamin D pada penyakit Graves

Graves juga dipengaruhi oleh faktor lingkungan, seperti VITAMIN D

Vit D memiliki efek non-klasik sebagai imunomodulator

Vit D mempengaruhi aksi dari limfosit T dgn menhambat proliferasi dari Th 1 

penurunan aktivasi makrofag produksi IFN-y dan IL-2

Calcitriol meningkatkan jumlah sel Th 2 dgn membantu DC dan APC utk

memproduksi sitokin (IL4, IL5,IL10)  membantu diferensisasi sel T trhadap Th.

Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig Med. 2011;59(6):881-6.

12
Hubungan Vitamin D dengan IL-4
Vitamin D

IL-4 Sebagai
meningkat imunodilator

Membantu
Th2
diferensiasi
meningkat Thelper

13
 Vitamin D
Vitamin D atau 25-
Hydroxyvitamin D adalah Masa paruh 25-(OH)D
salah satu bentuk vitamin D mencapai 3-4 minggu
didalam serum yang bisa di dalam darah
dinilai

Bentuk aktif dari vitamin D

adalah 1,25 (OH)D, namun
tidak bisa diperiksa karena
masa paruh yang sebentar
(4-6 jam)

14
 • Kadar 25(OH)D lebih rendah pada
Studi pasien graves dibanding orang
sehat
Yamashita • 25(OH)D pada wanita lebih
randah dibanding pria

• 25(OH)D yang rendah signifikan

Studi pada pasien graves yang tidak
mengalami remisi dibandingkan
Yasuda pasien dgn remisi maupun subjek
normal

Yamashita H, Noguchi S, KeisukeTakatsu, Koike E, Murakami T, Watanabe S, et al. High prevalence of vitamin D deficiency in
Japanese female patients with Graves' disease. Endocrine Journal. 2001;48(1):63-9 15
 Shin at al ●
melaporkan pada pasien dengan peningkatan
kadar anti tiroid antibodi secara signifikan
menunjukkan kadar 25(OH)vitD yang lebih rendah

2014 dibandingkan dengan subjek normal

Unal et al ●
melaporkan dengan membandingkan antara pasien
yang baru dikenal mederita penyakit tiroid autoimun
dengan kontrol sehat, ditemukan rendahnya kadar

2014 25(OH)vitD pada pasien Graves dibandingkan kontrol.

Shin DY, Kim KJ, Kim D, Hwang S, Lee EJ. Low serum vitamin D is associated with anty-thyroid peroxidase antibody in autoimune
thyroiditis. Yonsei Medical journal. 2014;55(2):476-81. Doi:10.3349/ymj.2014.55.2.476 16
 Latar Belakang

Berdasarkan latar belakang di atas, maka

Penulis tertarik untuk melakukan penelitian
dengan judul “Korelasi Antara Kadar 25-
Hidroxyvitamin D Serum dengan Kadar
Thyrotropin Receptor Antibody dan Kadar
IL-4 Serum Pada Penyakit Graves”.

17
Rumusan Masalah

Apakah terdapat Korelasi Antara Kadar 25-

Hydroxyvitamin D serum dengan Kadar
Thyrotropin Receptor Antibody dan Kadar IL-4
Serum pada Penyakit Graves ?

18
 Tujuan Penelitian
• Mengetahui hubungan kadar 25(OH)
D dengan kadar Trab dan IL-4 pada

Umum penyakit graves

• Mengetahui hubungan kadar 25(OH)

Tujuan D dengan kadar Trab pada penyakit
graves
• Mengetahui hubungan kadar 25(OH)
khusus D dengan IL-4 pada penyakit graves

19
 Tujuan Khusus
Mengetahui kadar 25(OH)vitD pada penyakit
Graves

Mengetahui kadar TRab pada penyakit Graves

Mengetahui kadar IL-4 pada penyakit Graves

Mengetahui tingkat korelasi antara kadar 25(OH)Vitamin

D serum dengan kadar TRAb pada penyakit Graves.

Mengetahui tingkat korelasi antara kadar 25(OH)Vitamin

D dengan kadar IL-4 serum pada penyakit Graves.

20
Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan

sumbangan data untuk pengembangan ilmu
pengetahuan mengenai korelasi antar kadar
25(OH)Vitamin D dengan kadar TRAb dan kadar IL-
4 serum pada penyakit Graves.

Penelitian ini dapat memperluas pemahaman

tentang peranan Vitamin D pada penyakit Graves

21
BAB II. Tinjauan Kepustakaan

22
 2.1 penyakit graves

Penyakit tiroid
autoimun, dgn
Secara biokimiawi 
Robert J. Graves MD, cirikhas;
rendahnya kadar TSH
1830 hipertiridisme, diffuse
serum.
goiter, adanya tiroid
antibodi

Terry JS,Laszlo H. Graves’ Disease. NEJM. 2016;

375:1552-1556 23
 Epidemiologi

Brent,2008 : di USA mencapai

5-10 kali lebih sering pada wanita 0,5 -1 % populasi, 50-80%
muncul sebagai hipertiroid

Penyakit graves

Wickham di UK : 100-200 kasus

per 100.000 populasi. Riskesdas, 2013 :
Di china ; 2-3 % dari jumlah Di Indonesia 0,4% dari populasi
populasi

Bartalena L,Diagnosis and management of Graves disease: a global

overview. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 2013:724–734 24
 Profil dan manifestasi klinis

Banyak faktor yang berperan dalam patogenesa penyakit graves ; genetik,

lingkungan, hormonal, faktor endokrin dan faktor disfungsi sistem imun.

Biosintesis hormon tiroid :

Tahap coupling
Trapping dari mulekul
Tahap oksidasi Tahap
transpor aktif iodotirosin
dan iodinasi pelepasan
ioida lewat Tahap binding dalam
residu di hormon tiroid
membran basal tiroglobulin
tiroglobulin ke sirkulasi
ke folikel membentuk t3
dan t4

Won sang yoo and Hyun Kyung Chung. Two cases of graves disease presented with typical symptoms. Int. Journal of
thyroidology. 2016;9(2):174-179 25
 Manifestasi klinis
Asimtomatik Intoleran
hingga krisis palpitasi terhadap
tiroid panas

Penururnan
diaforesis tremor
berat badan

Fibrilasi
Kelemahan Cemas dan
atrium dan
otot proksimal psikosis
gagal jantung
Won sang yoo and Hyun Kyung Chung. Two cases of graves disease presented with typical symptoms. Int. Journal
of thyroidology. 2016;9(2):174-179 26
 Patogenesis penyakit graves

Mungkin disebabkan oleh gagalnya kontrol mekanisme

toleransi pada tingkatan berbeda (sentral dan perifer)
dan melibatkan subset sel yg berbeda (sel B dan sel T)

Sel sel tiroid akan berinteraksi dengan sistem imun 

mengeksaserbasi gejala hipertiroidisme.

27
 Patogenesis penyakit graves

Sel T menginduksi
Genetik klonal pd sel T
diferensiasi sel B
supresor menyebabkan
produksi antibodi
produksi TSHR tidak
tiroid; Trab, anti Tg dan
teratur
anti-TPO

28
Algoritma pasien terduga penyakit Graves

29
 Tatalaksana

Pilihan terapi Pengobatan

tujuan
efektif antitiroid
• Menghambat • antitiroid • terapi inisial
sekresi • Radioiodin 4-12mgg
hormon tiroid • pembedahan • Terapi
pemeliharaan

30
 Penderita graves
Kadar vit D
Kadar vit D dgn kadar vit D <
mempengaruhi
meningkatkan 20ng/ml  risiko
keberhasilan
risiko graves kegagalan terapi
terapi Iodine.
meningkat 8x lipat

31
 Vitamin D

Generik dari 2 mulekul;

Dikenal sebagai
ergosiferol (D2),
vitamin matahari
kolekalsiferol(D3)

Fungsi utama : Hormon paratiroid dan

pembentukan dan kalsitonin, protein
pemeliharaan tulang kolagen, mineral
bersama vit A dan vit C kalsium

32
 Sintesis dan metabolisme vitamin D

25(OH)D
membutuhkan
Berinteraksi
Dpt dibentuk Selanjutnya hidroksilasi
dgn reseptor
dikulit dgn dihitroksilasi selanjutnya
inti vit D di
bantuan sinar dihati oleh diginjal oleh
usus halus,
matahari dan 25(OHase)D 24(OH)D-1α-
ginjal dan
makanan  25(OH)D Ohase 
jaringan lain.
bentuk aktif
1,25(OH)2 D

33
Sintesis dan aktivasi vit D

34
 Sintesis dan aktivasi vit D

Vit D kemudian
Vitamin D di sirkulasi Hasil metabolisme 
dihidroksilasi dihati
akan terikan dgn 25-hidroksivitamin D 
oleh enzim P450 dalam
protein pengikat vit D bentuk vit D utama
mitokondria dan
yang disintesis di hati didalam sirkulasi
mikrosom

88% 25-hidoksivitamin
D di sirkulasi berikatan Hidroksilasi kedua
dgn albumin, waktu terjadi di ginjal
paruh 2-3mgg

35
Gambaran skematik kontrol hormonal terhadap
metabolisme dan fungsi vit D

36
Tahapan status vit D

37
 Metabolisme dan Fisiologi vit D

Vit D merupan hormon yg memiliki efek

Pliotropik
Kemampuan sel imun
Juga memiliki efek non-klasik dlm sitem kardiovaskular, utk merubah bentuk aktif
reproduksi dan sistem imun dari vit D merupakan
mekanisme autokrin

Efek imunodilator
Aktivitas biologis Sehingga kecukupan Vt
dimulai dgn ditemukan
1,25D(OH)2D3 dimediasi D penting dalam sistem
VDR pada sel DC,
oleh VDR imun tubuh
makrofag dan limfosit

38
Vit D dan Respon Imun Bawaan & Adaptif

39
 Vit D pada Penyakit Graves
• Prevalensi defisiensi vitamin D pada wanita mencapai 39,7% dibanding pria
17,8%
• Prevalensi dipengaruhi oleh perubahan musim, tertinggi selama April hingga

Yamashita Juni (60%), terendah selama Juli-September (20%)

• Kadar rata-rata vitamin D pada subyek penyakit Graves pria dan wanita masing-
masing adalah 41,3 ± 15,0 dan 31,8 ± 13,3 nmol/l.

• Wanita berusia 20-29 tahun memiliki kadar vitamin D yang terendah dan

Kobayashi prevalensi defisiensi vitamin D tertinggi.

• Kadar rata-rata konsentrasi 25(OH) D adalah 59,4 nmol/l (~23,76 ng/ml).

• Kadar rata-rata vitamin D pada penyakit Graves secara signifikan lebih

rendah daripada kelompok kontrol (14,4 ± 4,9 vs 17,1 ± 4,1 ng/ml, p

Yasuda <0,05). Kadar vitamin D berkaitan dengan volume tiroid (r = 0,45, p <0,05)
tetapi tidak berkaitan dengan fungsi tiroid dan kadar TRAb.
• Kadar vitamin D pada pasien Graves non remisi lebih rendah dibanding
dengan pasien Graves remisi

40
Diagnosis Graves

Tampilan klinis

Peningkatan kadar T4, T3

dan TSH

Kadar TRH reseptor

TRab : sensitivitas 99%

utk peny. Graves

41
Gambar. Diagram estimasi tentang efek imunomodulatorik vitamin D pada
penyakit Graves 42
 • Kadar FT3, fT4,T3 dan T4 menurun secara signifikan dan

Tani menurun lebih cepat pada kelompok yang diberi

suplementasi vitamin D, serta terjadi peningkatan kadar
TSH.

• Prevalensi kekurangan kadar vitamin D terlihat

Kivity et al signifikan pada penyakit graves dibandingkan dengan
normal ( 72% vs 30%).

Tamer et • Keadaaan kekurangan kadar vitamin D ditemukan

secara signifikan pada 161 pasien penyakit tiroid
al autoimun dibandingkan 162 orang kontrol.

43
Respons Imun pada Penyakit Graves

• Eksogen
Sinyal • Endogen
spesifik

Sinyal • Kostimulatoris
non • Sitokin inflamasi
spesifik
44
Tahapan respon imun adaptif pada penyakit
Graves dengan adanya sinyal Ag spesifik

Pembentukan
antibodi oleh sel
B
Interaksi antara
CD28 pada
permukaan sel T
dan molekul
kostimulatoris
Reseptor sel T CD80/CD86 pada
berinteraksi APC akan
dengan kompleks mengaktifkan sel
MHC-peptida T naif
pada APC

45
Sel Dendritik pada Penyakit Graves

Kaber et • Membandingkan profil tDC pada penyakit Graves dan pada kelenjer tiroid
yang normal

al
• Meneliti beberapa jenis DC pada kelenjar tiroid pasien dengan penyakit

Quadbeck Graves
• Jumlah t-DC imatur pada pasien penyakit Graves lebih tinggi daripada
orang sehat dan adenoma toksik (goiter toksik, TG),

• Peran DC dan hubungan antara DC dan Treg pada penyakit Graves

• Proporsi sel Treg dalam uGD lebih rendah dibandingkan dengan kontrol
Mao et al yang sehat
• Proporsi sel T-reg juga berkorelasi negatif dengan kadar antibodi TSHR
pada uGD

46
BAB III. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN

47
Kerangka Konseptual

48
 Hipotesis Penelitian

Penurunan kadar 25(OH) D akan

diikuti oleh peningkatan kadar TRAb.

Penurunan kadar 25(OH) D akan

diikuti oleh peningkatan kadar IL-4.

49
BAB IV. METODE PENELITIAN

50
Desain Penelitian

Penelitian ini adalah suatu penelitian cross-

sectional.

51
 Tempat dan Waktu Penelitian

• RSUP M
Tempat Djamil Padang

• 6 Bulan
Waktu
52
 Jadwal Penelitian
Bulan I Bulan II Bulan III Bulan IV Bulan V Bulan VI
Kegiatan

Persiapan ○           

Pengumpulan Data    ○  ○ ○     

Analisis Data          ○  

Penulisan Hasil            ○

53
 Populasi dan Sampel Penelitian

• pasien penyakit Graves yang datang berobat

Populasi ke poliklinik rawat jalan RSUP. Dr. M. Djamil
Padang dan RS swasta lain di kota Padang.

• populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan

Sampel eklusi yang diambil secara konsekutif

• dijelaskan protocol penelitian dan dimintai

Perlakuan persetujuan penelitian (informed consent).

54
 Kriteria Inklusi

Pasien penyakit Graves berusia 18 – 60 tahun

Pasien yang belum pernah mendapat terapi

Bersedia ikut penelitian

55
 Kriteria eksklusi
Pasien graves Pasien dalam
Pasien dalam
dengan krisis keadaan infeksi
tiroid keadaan hamil. akut.

Pasien dengan Pasien yang sudah Pasien dengan

hipertiroid pernah mendapat penyakit
relaps. radioterapi. utoimun lain.

Pasien yang
mendapat
immunosupresan

56
Estimasi Besar Sampel
2
n= (Zα + Zβ) +3

{0,5 In [(1+r)/(1-r)]}

Dengan menggunakan rumus di atas

didapatkan jumlah sampel sebesar
30 orang.

57
Keterangan:
• n : Besar sampel penelitian
• Zα: Tingkat kemaknaan (α = 0,05; Zα1,960)
• Zβ : Power penelitian ( β = 0,2; Zβ = 0,82)
• r : Perkiraan koefisien relatif (0,5)
• in : Nilai yang didapatkan dari tabel In yang
besarnya tergantung pada nilai r
 
58
 Identifikasi Variabel

Variabel • Vitamin 25
independen (OH) D

Variabel • Trab dan IL4

dependen

59
Defenisi Operasional
Penyakit Graves adalah penyakit hipertiroid
yang ditegakkan secara klinis, pemeriksaan
hormon FT4 dan TRab yang positif.

Vitamin D adalah kadar 25(OH)vitamin D

serum yang diperiksa dengan elisa. Nilai
normal adalah 30-100 ng/ml.

TRAb adalah autoantibodi yang berikatan

dengan reseptor TSH (TSHR). Diperiksa dengan
cara elisa. Nilai normal > 1,7 (positif).

60
Defenisi Operasional

FT4 adalah pemeriksaan untuk menilai fungsi

kelenjer tiroid. Pemeriksaan ini menggunakan
metode elisa. Nilai normal adalah : 0,8 – 2,8 ng/ml

IL-4 adalah sitokin pleiotropik yang disekresikan

oleh sel Th2. pemeriksaan ini menggunakan
metode elisa.

61
 Prosedur Penelitian
• Semua penderita yang memenuhi syarat, diminta
kesediaanya secara sukarela dan mengisi form
persetujuan.
• Dicatat data yang ada meliputi nama, umur, jenis
kelamin, dan riwayat obat obatan.
• Dilakukan pemeriksaan laboratorium untuk
mengetahui nilai kadar 25(OH) D, TRAb dan IL-4.
• Dilakukan analisa statistik terhadap data yang
sudah ada.
62
 Analisis Data
• Karakteristik dasar sampel seperti umur, jenis
kelamin, kadar 25(OH) D, TRAb dan IL-4
ditampilkan secara deskriptif.
• Analisis dilakukan dengan membandingkan
nilai kadar 25(OH) D terhadap TRab dan IL-4.
• Data diolah dengan menggunakan program
SPSS 21.0 dan nilai p<0,05 dianggap
bermakna.

63
Kerangka Penelitian

64
Terima Kasih

65