Journal Reading

Menilai Pengobatan yang Baru dan Sedang Berkembang Untuk

Dermatitis Atopik

Disusun Oleh :
Ignatia Nugrahi Hulukiti
1261050140

Dosen Pembimbing:
dr. Vitalis Pribadi, M.Kes, Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN KULIT & KELAMIN

PERIODE 12 DESEMBER 2016 21 JANUARI 2017
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA
JAKARTA
 Pendahuluan
Banyak hasil penelitian telah dipublikasikan dalam beberapa
dekade terakhir yang memberikan wawasan baru tentang
patofisiologi dan faktor imunologi yang terlibat dalam
dermatitis atopik (AD).

Hal tersebut menjadi dasar untuk melakukan penelitian baru

yang dapat mengeksplorasi strategi yang lebih baik untuk
pencegahan, intervensi dini, dan perbaikan AD.
Penelitian telah membuktikan bahwa AD adalah penyakit akibat
dari berkurangnya fungsi sawar kulit dan peran sel T helper tipe
2 (Th2) yang menimbulkan peradangan, dan umumnya terkait
dengan penyakit atopik lainnya. termasuk alergi makanan dan
gangguan pernafasan
 Terapi Awal dan Pencegahan Dermatitis Atopik

Menurunnya fungsi barier kulit menjadi pencetus AD dan sensitisasi alergi

terhadap antigen protein. Berbagai langkah-langkah pencegahan potensial telah
dieksplorasi, dengan hasil yang bervariasi.

Peningkatan kehilangan air transepidermal (TEWL) pada masa bayi behubungan

dengan peningkatan risiko untuk AD, sebuah penelitian Barrier Enchanment fot
Eczema Prevention (BEEP) - dilakukan untuk menentukan kelayakan suatu
intervensi awal penggunaan emolien pada pasien berisiko tinggi yang dimulai
pada masa bayi.

Penurunan risiko untuk perkembangan AD pada kelompok emolien. Dan emolien

ditoleransi dengan baik.

Intervensi sederhana mengurangi alergi.

 Terapi Baru dan Sedang Berkembang untuk AD

Dasar pemikiran untuk pengembangan pengobatan yang baru dan sedang

berkembang untuk AD adalah blokade mediator inflamasi.

Sitokin yang telah diidentifikasi sebagai bagian yang penting pada AD

berasal dari sel-sel Th2

interleukin (IL)-4, IL-5 , IL-13, yang berhubungan dengan peningkatan

produksi imunoglobulin E (IgE) dan, kemudian, sensitisasi IgE.

Efikasi klinis memblokade sitokin spesifik atau mediator inflamasi lainnya

harus diuji untuk setiap molekul.
 Beberapa molekul proinflamasi terlibat dalam AD yang telah
diidentifikasi

- Phosphodiesterase-4 (PDE-4)
-Thymicn stromal lymphopoietin
(TSLP)
- Reseptor rantai IL-4 / IL-13,
-IL-13 saja
-IL-22, dan IL-31.

Artikel ini membahas secara singkat beberapa agen yang

diteliti fase III yang telah selesai maupun hampir selesai, dan
yang sedang diuji pada penelitian klinis fase II
 Inhibitor PDE-4
Sejak tahun 1996, penelitian telah membuktikan bahwa
aktivitas PDE meningkat dan kadar cyclic adenosine
monophosphate (cAMP) intraseluler menurun dalam leukosit
darah perifer pasien dengan AD.

Inhibitor PDE-4 topikal : Crisaborole senyawa boron

Penelitian fase IIa open-label
salep topikal crisaborole 2 %,
tentang keamanan, tolerabilitas, dan profil
farmakokinetik
lesi AD 10%
Usia 12-17 dan 35% Salep 3x
23 tahun sehari Selama 28
(BSA).
remaja hari
 Efek Samping;
Dermatitis pada tempat aplikasi : 1 orang
Nyeri : 1 orang
Nasofaringitis : 3 orang

Ukuran Efikasi dengan skor Investigator's Static Global Assessment

(ISGA)

- Hari 29 : 8 pasien (35%) skor ISGA l dengan perbaikan 2 grade

- BSA menurun sebanyak 8,2% dari nilai awal 17,6%
- Sampel darah untuk penelitian farmakokinetik dikumpulkan pada
hari 1, 2, 4, 6, 8, dan 9; tidak ada kelainan laboratorium
 ISGA score
Table . Investigators Static Global Assessment (ISGA)
Skala Tingkat Definisi

Hipopigmentasi/hiperpigmentasi minor residual; tidak ada

0 Hilang
eritema atau indurasi/papulasi; tidak basah/berkrusta

Terlihat eritema merah muda pucat samar, indurasi/papulasi

1 Hampir hilang
hamper tidak kelihatan dan tidak basah/berkrusta

Eritema merah muda pucat indurasi/papulasi ringan dan tidak

2 Ringan
basah/berkrusta

Eritema merah-merahmuda dengan indurasi/papulasi sedang

3 Sedang
dan tidak basah/berkrusta

Eritema merah terang dengan indurasi/papulasi berat dan

4 Berat
basah/berkrusta
 - Penelitian fase IIa - Dua lesi target yang sebanding
- AD ringan sampai sedang. - Salep crisaborole 2% atau Vehikulum
- Dioleskan dua kali sehari - selama 28 hari

perubahan dari kondisi awal pada skor Atopic

Titik Pencapaian Efikasi
Dermatitis Severity Index (ADSI)
Primer

17 dari 25 penggunaan Crisaborole > vehikulum

Penurunan Skor ADSI pada
pasien (68%)
Hari ke- 28
5 pasien > Crisaborole
Penurunan Skor ADSI pada Vehikulum
(20%)

13 pasien Reaksi lokal

(12%)

Tidak ada efek samping serius dan tidak ada yang

dihentikan dari penelitian
 Usia rata-rata l2 tahun (2 - 80
Dua uji coba fase III salep tahun)
crisaborole 2%
>1.000 pasien dioobati 1/3 memilik AD ringan 2/3
dengan salep crisaborole 2% memiliki AD moderat
lebih dari 500 pasien pada
kelompok vehikulum BSA rata-rata 20%.

kulit bersih atau hampir bersih + perbaikan 2

Titik pencapaian akir grade
untuk keberhasilan signifikan secar statistik antara kelompok
pengobatan pengobatan aktif dan kelompok vehikulum

ll% dari pasien, termasuk AD, nyeri tempat

Efek Samping aplikasi, dan infeksi dalam persentase kecil

Data Penelitian Fase III selama 1 Tahun menunjukkan bahwa crisaborole

memiliki toleransi yang baik dan tingkat efek samping yang rendah
 Inhibitor PDE-4 oral

Apremilast, disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA)

Amerika Serikat untuk pengobatan psoriasis

Penelitian proof of concept dari 10 pasien dengan AD atau

dermatitis kontak, Aman, tetapi hasil efikasi "efektif
minimal."

Penelitian Efikasi dan keamanan kelompok pararel, placebo-

terkontrol, double blind, acak, multicenter mengenai
apremilast Belum di publikasikan
 Antagonis Reseptor Rantai Anti-Interleukin-4
Dupilumab, suatu antibodi anti-IL-4R yang diberikan secara subkutan, menghambat kedua
signaling IL-4 dan IL-13 dengan menghambat reseptor subunit IL-4.

Thaci dkk. yang melakukan uji coba fase II, 16 minggu

Sebanyak 380 pasien dengan AD sedang sampai berat dikendalikan dengan obat topikal
dibagimenjadi 6 kelompok
Kel 1 : 300 mg dupilumab setiap minggu (n: 64)
2: setiap 2 minggu (n: 63)
3: setiap 4 minggu (n: 65)
4 : 200 mg setiap 2 minggu (n = 6l)
5 : 100 mg setiap 4 minggu (n = 65)
6 : Plasebo (n = 61)

Eczema Area dan Severity Index (EASI) pada minggu 16 menunjukkan perbaikan 73% pada
kelompok dosis tinggi (kel 1) dibandingkan perbaikan 18% pada kelompok plasebo, perbaikan
yang signifikan (P <0,0001 ).

Pada dosis terendah 100 mg setiap 4 minggu perbaikan EASI adalah 44%.
Redness
 Efek samping minumum Efek samping serius
Dupilumab : Plasebo = 81% : dupilumab : plasebo = 4% :
80% 7%

Infeksi virus herpes simpleks terlihat pada 26 dari

318 pasien (8%) pada kelompok dupilumab dan 1
dari 61 pasien (2%) pada kelompok plasebo.

Uji coba fase III mengenai dupilumab

16 minggu
pasien dengan AD ringan- sedang
LIBERTY AD SOLO l dan LIBERTY AD SOLO 2
Desain -Identik
380 pasien dengan AD terkontrol dan tidak.
 Kriteria inklusi
- skor 3 atau 4 pada skala Investigator's Global Assessment (IGA) 5-poin (0 =
bersih hingga 4 = berat)
- EASI dan kriteria lain dari AD.
Dupilumab diberikan pada beberapa kelompok pasien :
1 : 300 mg dupilumab 1x seminggu
2: dupilumab, 300 mg setiap 2 minggu: dosis awal 600 mg
dupilumab, diikuti dengan plasebo selama 16 minggu
3 : plasebo.

Hasil
Pada kelompok 1 penelitian SOLO 1 dan SOLO 2 :
skor IGA 0 atau 1 masing-masing 37% dan 36% pasien
Kelompok 2 : IGA O atau 1 masing-masing 38% dan 36%
Kelompok plasebo : IGA O atau 1 masing-masing 10% dan
8,5% pasien, (P <0,0001)
 Nilai awal pada EASI ; kel 1 (72% dan 69%) , kel 2 (72% dan 67%,) pada
kelompok plasebo 38% dan 31% (P <0.000l)

Peningkatan 75% pada EASI (EASI-75) terlihat pada masing-masing

Kelompok 1 : 52,5% dan 48%
Kelompok 2 : 51% dan 41%
kelompok 3 : 15% dan 12% pasien, pada SOLO 1 dan 2 mencapai EASI-75
(P <0,0001 perbandingan kelompok pengobatan ini vs kelompok plasebo).

Efek samping pengobatan adalah 65% dan 73% pada kelompok dupilumab
dan 65% dan 72% pada kelompok plasebo.

Efek samping serius terlihat pada 1% dan 3% pasien pada kelompok

dupilumab, dan kelompk plasebo 5% dan 6%.
 Inhibitor Interleukin-13

Dasar pemikiran untuk pengembangan lebrikizumab dan tralokinumab, inhibitor sitokin IL-13, adalah
bahwa penghambatan langsung IL-13 akan memiliki efek terapeutik pada AD. Kedua agen saat ini sedang
menjalani penelitian fase II.

Antagonis Thymic Stromal Lymphopoietin

Tezepelumab, suatu inhibitor thymic stromal lymphopoietin (TSLP), saat ini

sedang diteliti dalam penelitian fase II.

Sitokin TSLP dilepaskan oleh sel-sel epitel dan keratinosit selama proses
peradangan yang terkait dengan alergen.

TSLP telah terbukti menginduksi ekspresi IL-4, yang mengakibatkan respon

Th2 yang kuat
 Inhibitor Interleukin-31

IL-31 Inhibitor salah satunya, nemolizumab (CM331) uji coba fase II,
sedangkan yang lainnya berada dalam tahap awal penelitian.
IL-31, yang disekresikan oleh sel T yang diaktifkan, telah diidentifikasi
sebagai sitokin kunci yang terlibat dalam menyebabkan pruritus.

Inhibitor Interleukin-22

Inhibitor IL-22, fezakinumab, sedang diteliti dalam uji coba fase II pada
orang dewasa dengan AD.

IL-22 telah ditemukan diproduksi oleh populasi T-sel CD4+ dan CD8+,
yang disebut sebagai T22; sitokin ini meningkat secara signifikan pada
kulit pasiendengan AD.
 Inhibitor Interleukin-12/23p40
Ustekinumab, suatu inhibitor IL-12/23p40 yang disetujui untuk
pengobatan psoriasis dan arthritis psoriatik, sedang diteliti sebagai
pengobatan untuk AD pada orang dewasa.
Penelitian fase II laporan kasus terbaru menunjukkan potensial
ustekinumab pada AD berat pada masa anak

Inhibitor Janus Kinase

Uji coba fase IIa untuk tofacitinib topikal inhibitor Janus kinase
terbukti secara substansial memperbaiki EASI pada pasien
dewasa dengan AD ringan sampai sedang.
 Vitamin D
Diketahui pasien AD mengalami defisiensi cathelicidin pada kulit
vitamin D dapat menginduksi ekspresi cathelicidin bawaan di kulit

Suplementasi Melatonin
Uji coba peran melatonin pada 48 anak-anak dengan BSA > 5% untuk efeknya
pada tidur dengan memberikan melatonin 3 mg/hari selama 4 minggu, dengan
washout 2 minggu dan suatu crossover.

Ukuran outcome primer adalah tingkat keparahan AD yang diukur pada indeks
Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD).

Outcome sekunder meliputi variabel-variabel tidur seperti onset tidur laten dan
penurunan mobilitas selama tidur.

Perbaikan juga terlihat pada pola tidur, dengan penurunan pada kedua onset tidur
laten dan mobilitas saat tidur.
 Kesimpulan

Melalui berbagai penelitian fase II III, beberapa jalur

pengobatan yang ditargetkan telah diidentifikasi, dan
beberapa obat baru dan sedang berkembang yang
menjanjikan untuk pengobatan AD.

Selain itu, intervensi awal untuk melindungi barrier kulit dapat

menjadi metode yang efektif untuk mencegah timbulnya AD
pada pasien yang rentan secara genetik.
Terima Kasih