Senyawa Fenolik Alam 1
Senyawa Fenolik Alam 1
OLEH
BURHANUDDIN TAEBE
PENDAHULUAN
►SENYAWA AROMATIK ALAM, TERSEBAR
PADA M.O DAN TUMBUHAN TINGGI
► UMUM BERUPA ZAT WARNA ALAM
►KARBON AROMATIK TERSUBTITUSI SATU
ATAU LEBIH GUGUS HIDROKSIL
► BIOGENETIK LEWAT JALUR
● JALUR SHIKIMAT
● JALUR ASETAT MEVALONAT
● JALUR GABUNGAN KEDUANYA
SENYAWA FENOLIK ALAM
FENILPROPANOID POLIKETIDA
POLIKETIDA
• Asam asetat (Asetil CoA, Malonil CoA)
sumber atom C
● Metabolit sekunder pada fungi dan bakteri
Contoh :- asam orselinat, fungi dan linchen
- endokrosin, pigmen antrakuinon
lichenCebtralia endocrocea dan
fungus Claviceps purpurea
- griseofulvin, Penicillium griseo-
fulvin
- kulvularin, Culvularis sp
CH3
O
COOH COOH
4 X C2
O O
HO OH
ASAM ORSELINAT
HO CH3
O
8 X C2 O O O
COOH COOH
O O O OH O OH
ENDOKROSIN
O OCH3 O OCH3
O O
7 X C2 O
COOH O O
O
H3CO O
Cl CH3
GRISEOFULVIN
O O O CH3
O OH
C
HO
O O
8 X C2 O
O O O OH O
KULVULARIN
CH3 COOH CH3 COOH C2
KONDENSASI
(+C2)
REDUKSI
KONDENSASI
(+C2)
REDUKSI
KONDENSASI
(+C2)
CH3 (CH2)4 CO CH2 COOH CH3 (CH2)4 CO CH2 COOH C2
(a ) (b) R n = 0, 1, 2 . . . . .
R CO
COOH O O
O O
R
R CO
COOH HO OH
HO OH
OH
Asam 2,4-dihidroksi-6-metil benzoat Asilfloroglusinol
Endokrosin Kurvularin
(polisiklik) (monosiklik)
• Kondensasi tipe krotonat (aldol)
CH3 CH3
COOH COOH COOH
O
4 X C2
O O
O O HO OH
ASAM ORSELINAT
HO CH3
O
8 X C2 O O O OH
COOH C
O O O OH O OH O
(O)
O O
HO CH3 HO CH3
OH
C
OH O OH OH O OH O
EMODIN ENDOKROSIN
• Kondensasi tipe Claisen
O O
O O O OH
C
H3C C CH2 H3C
H2 H3C
OH
O C C
O O HO OH
C O
H2
ASETIL FLOROGLUSINOL
O O O O
H2 H2 H2
H3C C C C C C C C 0H TETRA - ASETIL
O OH
O O
HO
H3C OH O H3C O O
- PIRON
(c )
(c ) Reaksi LAKTONISASI
R - CO - CH2 - CO - CH2 - CO - CH2 - COOH (d) Reaksi ETERIFIKASI
(c ) (d) n = 0, 1, 2 . . . . .
OH O
R O O R O CH2 - COOH
piron piron
O O OOH O
R C
O
(a ) O (c ) O (b ) (b )
CHOOH
C O O R O O O R
O HOOH (d ) (d )
OH O
HO R
O
HO O R
OH O
ISOKUMARIN KHROMON
• Kondensasi tipe laktonisasi
O O O O
H2 H2 H2
H3C C C C C C C C 0H TETRA - ASETIL
O OH
O O
HO
H3C OH O H3C O O
- PIRON
O O
O O
HO
H3C OH CH3 HO O CH3
- PIRON
• a. Kondensasi tipe Kroton (aldol) :
kondensasi gugus karbonil dengan
gugus metilen
• b. Kondensasi tipe Claisen : kondensa-
si hidroksil dari gugus karboksilat de-
ngan metilen
• c. Kondensasi tipe laktonisasi : gugus
hidroksil dari karboksilat membentuk
jembatan dengan gugus hidroksi
• d. Kondensasi tipe eterifikasi : jemba-
tan antara gugus karbonil dengan
gugus karbonil
BIOGENETIK
• Reaksi a – d memberi pola kedudukan
gugus hidroksil (atau gugus karbonil)
berselang-seling khas cincin
poliketida
• Pola di atas akan berubah oleh proses
oksidatif dan reduktif yang terjadi sete-
lah / sebelum siklisasi
• Collie peneliti pertama biogenetik poli-
ketida produk alami senyawa
poliasetat (ketometilena) dan mengha-
silkan dehidroasetat dan dihidronaf-
talena dari pirolisis ester asetat
OH
COOEt
O COCH3
H2C H2C C CH3
PANAS
CO COOEt
H3C
H3C O O
ASETO ASETAT DEHIDRO ASETAT
OH -
CH3 CH3 OH
COOH
HO OH O O H3C OH
ASAM ORSELINAT
H3C CH3
-
OH
O O O
COCH3
O O O
OH OH
SH SH SH SH SH SH SH SH SH SH
(a)
- O-
O
C- R C O
COO- COO- HC O COO- COO- COO-
H2C O CH2
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O
CO CO CO
CO H CO CO CO
CO C- R
S S S S S S S S S S
(c)
(d)
+ NADP-H
X X
H2 H H2 H2 H2
C C C C CH C
C C C- R C C C- R
H2C C H2C C
O O O O
O O O O
CO CO
H H H H H H H
H
- S
S S S S S S S S S
(e)
X
S H
H2 H2
O S C CH C
CH C C- R
C CO H2C C
O O
H2C C O OH
H CO
H H H H
H CH2 R
S C
CH C S S S S S
O CH O O (g)
H
X Kompleks multi enzim
H H
S
S
O OH
CO - S - Enz CO - S -CoA
+ CoASH
OH O OH O
(i)
HO R R
X X
O
b. OKSIDASI OH
(O)
(O CH2 ) C C C C C C
H H H
OH OH O
c. ALKILASI X X X
- H+
(X CH2 ) C C C C C C
H H
OH O OH
X = CH3 (dari METIONIN), (CH3)2C=CH-CH3 (PRENIL)
CH3 CH3
+CH3 H + H2O
C C C R C C R
C C C CH + R-COOH
+
-H OH
OH OH OH OH CH3
OCH3 OCH3
OH O
OH
O COOH COOH O
O O HO O OH
MELLEIN
O
O HO HO
O O
OH
O COOH HO COOH H3CO COOH
O
O O O O HO OH
ASAM USTAT
O
O COOH O O O O H3CO
CH3 * *
O O O O OH O
EUGNETIN
*CH3 * *
HO HO
O O O
H
*CH3 * *
*CH3 O O * O O * O O
DEHIDROANGUSTION
O O O
C5 O OH
HOOC
O O O O O O OH
PEUSENIN
OH O
*CH3
COOH
O
H
*CH3
*
OH O OH O OH O
*
X X
HO HO HO
*
1 - 14C - 2,4 DIHIDROKSI KLAVATOL 1 - 14C - 2,4 DIHIDROKSI
ASETOFENON METILASETOFENON
BIOSINTESIS KLAVATOL
O O-
R R
POLIKETIDA
b COOH COOH
-O O
P.cyclopium
H3C COOH
OCH
OH O
2,6-DIHIDROASETOFENON
CH3 Daldinia concentrica
OH
PENTAKETIDA
HO CH3
RETIKULOL
O Streptomyces rubrireticulae
H3CO
OH O
OOH O
ASAM KURVULINAT
CH3 Curvularia siddiqui
COOH
HO
OH O
5-HIDROKSI-2-METILKROMON
Daldinia concentrica
O CH3
HEKSAKETIDA
H3CO CH3
DIAPORTIN
O OH
Endothia parasitical
OH O
CH3
HEPTAKETIDA O
H3CO
O
H3CO MONOSERIN
OH O Helmenthosporium monoceras
OCH3 O
H3CO O GRISEOFULVIN
CH3
JAVANISIN
O Fusarium javanicum
CH3
OH OH O
RUBROFUSARIN
Fsarium culmorum
H3CO O CH3
HO H3C
OH ALTERNATIOL
Alternaria tenuis
HO O
O
O
OKTAKETIDA
HO CH3
COOH
ENDOKROSIN
OH O OH
Cebtralia endocrocea
O O CH3
HO
KURVULARIN
Culvaria sps
OH O
OH O OH
H3CO O CH3
OH O ERITROSTOMINON
Gnomonia erythrostoma
OH O CH3
NONAKETIDA O
O RADISIKOL
O Nectria radicicola
HO
Cl
H3CO CH3
OH
NALGIOVENSIN
OH O OH
Penicillium nalgiovensa
OH O OH
HO O
CH3
O
AVERUFIN
Aspergillus versucolor
MODIFIKASI SEKUNDER POLIKETIDA
• Setelah siklisasi, poliketida dapat mengalami
modifikasi
• Transformasi umum adalah oksidatif dari gugus
metil menjadi karboksilat
• Gugus karboksil yang terbentuk dapat berubah
menjadi hidrogen (dekarboksilasi non-oksidatif)
atau hidroksil (dekarboksilasi oksidatif)
• Oksidasi pertama dipengaruhi oksigenase dan
bersifat ireversibel
• Pengubahan alkohol primer menjadi aldehida
kemudian asam karboksilat dikatalis dehidro-
genase (pengaruh NAD (P) atau flavoprotein
Katabolisme dari gugus metil aromatis
Ar CH3
(O)
Ar CH2OH
NAD(P)H
Ar CHO
NAD(P)H
(O)
Ar H Ar COOH Ar OH
- CO2
Biosintesis asam gentisat serta transformasi
sekunder asam 6-metil salisilat
CH3 COOH COOH COOH
COOH (O) COOH OH
-CO2 OH
C OH
HO HO +
H O O HO
4-HIDROKSI-2-METIL ASAM GENTISAT
ASAM BENZOAT
-CO2 OH OH O
CH3
COOH
HO OH HO OH HO OH
ASAM ORSELINAT
(O)
O HO HO
(OX)
HO O HO OH HO OH
OCH3 OCH3 OH
FUMIGATIN
CH2 - COOH
GRISEOFENON C
COSKoA
DEHIDROGRISEOFULVIN GRISEOFULVIN
BIOSINTESIS GRISEOFULVIN
O O CH3
O HO OH
COOH - (H)
H3C
CH3
O OH
METILASETOFENON
O CH3 O CH3
HO OH HO O HO OHHO O
penggabungan
O CH3 O CH3
H
O OH O
HO O - H2O HO OH
CH3 CH3
H3C H3C
CH3 CH3
OH OH OH O
ASAM USNAT
BIOSINTESIS ASAM USNAT LEWAT PENGGABUNGAN OKSIDATIF
• Oksigenase penyebab pecah cincin
poliketida misalnya ; patulin pada Peni-
cillium patulum, asam penisilat pada P.
puberulum, asam stipitat pada P.stipi-
tatum
Inkorporat prazat dan perkiraan biosintetik
patulin, asam penisilat dan stipitat
OH OH
(a)
CH3 CH3 CH2OH CHO
CH3COOH
COOH
OH OH OH OH
ASAM 6-METIL m - KRESOL
SALISILAT
O
CHO O
PATULIN
HOOC
CH2OH Penicillium patulum
OH
O OH
(b)
*CH3 (Metionin)
O CH3 HO CH3
COOH COOH
OH OH
H*
3C *CH3 H*
3C *CH3
HO CH2OH HO CH2OH
OH OH
SHANORELIN
*CH3 *CH
3
*CH3 *CH *CH3 *CH
3 3
CH3
HO CH3 HO CH3
O
O O OH
* O O
H3C COOH H*3C *
HOOC
O OH O OH O
* O * O
HOOC HOOC
OH OH
CH3 OH CH3
O OH CH3
O HO
O O O
O
O
O COOH HO O
O O
H3C
H3C
C5
CH3 FUSCIN
H+ CH3
OH O
OH OH OH O
OX
OH OH OH O
BINAFTIL 3,9- DIHIDROKSIPERILENA
3,10 KUINON
H O O
COOH
O O
COOH
OH OH
O O
OH O O OH
PLUMBAGIN 7-METILJUGLON
O
COOH
O
OH O OH O O OH O
HO OH
HO OH HO OH OH
OH O OH O OH O
EKINOKROM A SPINOKROM A SPINOKROM B
COOH
O O O
HO
COOH
- CO2 OH O OH
HO
COOH
OH O OH OH O OH
EMODIN-9-ANTRON ENDOKROSIN
O
OX
HO
O
HO
OX
O OH
O
COOH
OH O OH HO
EMODIN
COOH
OH O OH
SKIRIN
COSKoA
HO O
X
HO
COOH
O
SITROMISETIN
O O O
COOH
O
O O O
O
O O O O
HO
O O O
COOH
OH O O
TETRANGOMISIN
OH O OH
HO OH
HO CH3 DENTIKULATOL
O KUINON POLISIKLIK
1.4 ANTRAKUINON LAIN
- Sebagian besar merupakan pigmen
pada fungi dan bakteri, jarang pada
tumbuhan tinggi
- Tetragomisin dari Streptomyces rimo-
sus, merupakan dekaketida
- Dentilkulatol, hipoerisin dari Hyperi-
cum perforatum, berasal dari
penggabungan oksidatif dengan prazat
antrasena kedudukan, 4-, 5- dan 10-
- Dimerisasi oksidatif naftalena, memben
tuk perilena-kuinon
2. BENZOFENON DAN XANTON
• Biosntesis benzofenon, ada 3 jalur yang di-
temukan (dua jalur melalui poliketida) pada
m.o dan lichenes, misal: jalur jenis pertama
pembentukan jenis griseofenon (biosintesis
griseofulvin), sedang jalur alternatif pemben-
tukan sulokrin pada Aspergillus terreus
• Ikatan 9 – 9a antrakuinon tipe emodin, terpu-
tus secara oksidatif (dibuktikan pembentukan
kuestin dari sulokrin)
• Jalur ketiga, misal pembentukan protokotoin,
umum pada tumbuhan tinggi, siklisasi tipe
asilfloroglusinol dari poli-ketometilena, dari
asam benzoat ditambah 3 unit C2(malonil
CoA)
• Biosintesis campuran ditandai dari
jumlah atom karbon kerangkanya (C13,
C14 dan C15 pada kedua jalur sebelum)
dari pola hidroksilasi kedua cincin
benzen; cincin triasetat (A) mempunyai
tiga atom oksigen berselang-seling (2,
4, 6). Cincin dari shikimat (B) berjajar
(3’, 4’, 5’)
OCH3 O OCH3 O
*
KUESTIN SULOKRIN
(O) (O)
3'
O (O) (O) 6 4 (O) (O)
COOH
A 4'
B
H3CO OH O
CH2 PROTOKOTOIN
O
OCH3 O
O O
O
O O
A H B A B
O OH
O O
OH O
- H2O
(b) A HO B A B
O O
JALUR YANG MUNGKIN DILALUI PEMBENTUKAN XANTON
• Jalur a menerangkan pembentukan
kerangka C13 dari xanton tumbuhan,
misal: jakareubin dan mengiferin. Ber-
asal dari biosintesis campiran, gugus
hidroksi meta pada cincin B mungkin
telah ada pada asam benzoat awal, atau
dibentuk dengan hidroksilasi prazat
benzofenon menjadi gugus hidroksi
para
• Jalur b xanton dengan tipe lichexanton,
dihasilkan m.o, kedua gugus hidroksi
berkedudukan orto pada cincin A dan B,
mungkin berasal dari poliketida
• 4. DEPSIDA – DEPSIDON
• Depsida merupakan persekutuan dua
atau lebih molekul asam di atau
trihidroksi benzoat, mempunyai ikatan
ester antara gugus karboksilat dari satu
unit dengan gugus fenol dari molekul
lain
• Khas metabolit lichen, asam di dan
trigalat dianggap sebagai depsida
• Sifat poliketida terlihat dari struktur
(asam monomer adalah asam orselinat
(contoh; asam lekaronat), homolognya
(asam divarikatat)
• Antranorin perlu dua atom C (bintang),
diperkirakan bergabung pada rantai
poliketometilen, bukan pada senyawa
antara asam orselinat atau asam leka-
ronat
• Hasil penelitian ini memberi informasi:
1. Sintesis unit monomer aromatik me-
lalui siklisasi tipe asam orselinat, di-
mulai dari poliketida asli atau termo-
difikasi
2. Kondensasi unit dengan gugus hidro
ksi fenolik dengan gugus karboksilat
yang teraktivasi
CH3 O CH3 - CH2 - CH2 O
O O
OH OH
HO OH COOH HO OH COOH
CH3 O CH3
O
OH COOH
HO OH OH
O
CH3 O
ASAM GIROFORAT
HO HO Cl
O O O
OH Cl
CH3
H3 C
O O O O
*CH3
CH3 CH3
CO - SKoA CO - SKoA
X
HO OH HO OH
*CH3
X
X
CH3 O CH3 O
O O
OH OH
X
HO OH COOH HO OH COOH
CH3 CH3
ASAM LEKANORAT ATRANORIN
BIOSINTESIS DEPSIDA
• Depsidon, terdapat dalam lichen, mem-
punyai jembatan eter antara dua cincin
aromatik yang berdampingan dalam
molekul depsida
• Depsida dan depsidon, punya hubung-
an struktur erat, terdapat bersama da-
lam satu organisme, bahkan diperkira-
kan punya hubungan biogenetik yang
dekat
• Depsidon mungkin berasal dari depsi-
da, mengalami oksidasi fenol
• Depsidan dan depsidon dikenal berasal
dari lichen, kecuali nidulin dari Asper-
gillus nidulans
R O R O
O O
O O
HO COOH HO COOH
O H O H
R1 R1
R = h - CH6 - CO - CH2 -
-5
2) R1 = n - C6H11
0(
ASAM FISODAT
R O R O
O 3'
6 O
4' 2' O R1
5
1 0(2)-3'
2 1'
HO 4 5' COOH HO COOH
O 6' O H
3
R O
+ H2O 3 - 5'
OH R1
H H CH3 O
O
O
R O HO O HO
COOH O
OH O
ASAM VARIOLARAT
+ H2O
O
OH
O
H3C O OH
COOH
ASAM PORFIRILAT
O OH
R O
O O
O
COOH
- C6H11
HO O COOH
H
R'
O
HIDROLISIS ASAM PIKROLIKENAT
DEKARBOKSILASI
R R' R C5H11
H COOH COOH
HO HO O HO O OH
OH
ASAM DIDIMAT
O O
OH O OH
a = ikatan rangkap, VERSIKOLORIN A
STERIGMATOSISTIN
CH3
O O
COOH
C1 O O O O
O O
O O
OCH3 OCH3
AFLATOKSIN B1 AFLATOKSIN G1
O
O
R OH
R OH
O
O
OH
O
OH O OH
OH O OH
VERSIKOLORIN
R O O O
R O O
C1
OH O OH
OH O OH
VERSIKOLORIN
R=H
- C (*)
STERIGMATOSISTIN
O
O O
O
Baeyer Villiger
AFLATOKSIN B1 O AFLATOKSIN G
OH
2
9 10 12
11 1 NH2
OH
OH O OH O O
R1 R2 R3 Senyawa
H H H 6-Dimetiltetrasiklin
H CH3 H Tetrasiklin
Cl H H 7-Kloro-6-dimetiltetrasiklin
H CH3 OH 5-Hidroksitetrasiklin (Teramisin)
Cl CH3 H 7-Klorotetrasiklin (Auromisin)
NH2CO - CH2 - CoSCA + HOCO - CH2 COSCo
H
TURUNAN 6 - DIMETIL
O mis: 6-Dimetiltetrasiklin, 7-Kloro
COOH melalui Pretetramid
6-dimetiltetrasiklin melalui jalur
O O O seperti dibawah
NH2
METIONIN (CH )
3
O O O O O
CH3 CH3
H 6
O OH
COOH
O O O
NH2
CONH2
O O O O O OH OH OH OH
6-METILPRETETRAMID
CH3 CH3 CH3 O
7 H
OH OH
OX
+H2O
CONH2 CONH2
OH
OH OH OH OH OH OH OH O
4-HIDROKSI-6-METILPRETETRAMID
TURUNAN 7 - KLORO
mis: 6-Dimetiltetrasiklin, 7-Kloro
CH3 N(CH3)2 tetrasiklin melalui jalur sama me-
5 H nuju tetrasiklin
OH
N(CH3)2
OX HO CH3 H
OH
CONH2
OH
OH OH O O
TURUNAN 6 - HIDROKSI CONH2
mis: 5-Hidroksitetrasiklin, melalui OH
jalur sama menuju tetrasiklin OH O O O
red
CH3 N(CH3)2
HO H
H OH
TETRASIKLIN
CONH2
OH
OH O OH O
BIOSINTESIS TETRASIKLIN
6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA
• Dihasilkan jenis Streptomyces sp., umumnya
mempunyai sifat bakteriostatika
• Makrolida berasal dari, sifat struktur molekul
terdapat lakton makrosiklik
• Rantai alifatis bersifat jenuh dan bercabang
tersusun 10 atom karbon, misal eritromisin
• Terdapat satu – tiga molekul gula, terikat
secara glikosidis pada subtituen lakton (misal
gula; deoksiheksosa dalam bentuk piranosa
dengan subtutuen metil, dimetil, atau metoksi
(eritromisn B dan C)
CH3 CH3
+
CH2 -COSKoA CH - COOH
CO -SKoA
H O H H O H H
OH OH OH 0H OH
CH3 CH3
R1 R2 R3 L-KLADINOSA (3)