Major Histocpmpatibility

Complex (MHC)
Syarifuddin Wahid
 Kenapa bernama MHC
• Major Histocompability Complex.....kecocokan
jaringan untuk transplantasi.
• Fungsi Natural MHC ?
• Benacerrraf : Immune respon (Ir) genes
• Doherty (1974) : CTL mampu membunuh sel
terinfeksi virus karena mengekspressikan
kompleks MHC dan antigen virus, dan tidak
mengganggu sel normal di sebelahnya.
• Nama lain: Human Leucocyte Antigen (HLA)
PREENTASI ANTIGEN MENGGUNAKAN MHC

Antigen asal mikroba

A Fagolisosom

CD4
Mikroba

APC NAIVE CD4 T CELL

MHC kelas II TCR
Sel Th Naif
B Antigen asal mikroba

CD8
Mikroba

SEL TERINFEKSI CTL

MHC kelas I TCR
 Cleft pengikat peptida

α1 α2 α1 β1 Polimorfik

NN
N N
Ig-like domain
β2m α3 α2 β2 (nonpolimorfik)

C
Membran sel Disulfida bond

C C C
MHC kelas I MHC kelas II

Gambar 7-1. Struktur molekul MHC. Molekul MHC kelas I terdiri atas dua rantai polipeptida
yang terikat nonkovalen yaitu rantai α (rantai berat, 44-47 kD) yang terdiri atas segmen α1, α2
dan α3 yang disandi oleh gen MHC (polimorfik) dan β2–microglobulin (β2m,12kD) yang disandi
oleh gen nonMHC (tidak polimorfik). Cleft dibentuk bersama-sama oleh segmen α1 dan α2.
Molekul MHC kelas II terdiri atas dua rantai polipeptida yang terikat nonkovalen yaitu rantai α
(32-34 kD) dan rantai β (29-32 kD). Keduanya disandi oleh gen MHC yang polimorfik dan
keduanya berada pada lokus MHC. Rantai α terdiri atas hanya dua segmen yaitu α1 dan α2
demikian juga rantai β terdiri atas segmen β1 dan β2. Cleft dibentuk bersama-sama oleh
segmen α1 dan β1.
Peran Gen-Gen MHC membentuk
polimorfisme yang luas
• MHC dibentuk oleh banyak gen dan tiap
gen banyak allelnya sehingga sulit anak
mengambil gen yang sama dari yang diambil
saudaranya dari kedua orang tuanya.
• Codominant expression dari allel
• Evolusi perubahan gen (point mutation)
atau penggantian gen (gene conversion)
untuk menyesuaikan dengan evolusi yang
terjadi pada patogen.
Tabel 7-1. Gen MHC manusia dengan polimorpisme yang tinggi*).
MHC kelas I Jumlah allel yang MHC kelas II Jumlah allel yang
berbeda berbeda
HLA-A (1a) 414 HLA-DPA(DPα) 23
HLA-B (1a) 728 HLA-DPB(DPβ) 120
HLA-C (1a) 210 HLA-DQA(DQα) 32
HLA-E (1b) 8 HLA-DQB(DQβ) 68
HLA-F(1b) 20 HLA-DRA(DRα) 3
HLA-G(1b) 23 HLA-DRB(DRβ) 503
MIC-A (1b) 60
MIC-B (1b) 25
Jumlah 1488 Jumlah 749
*) HLA allel yang disahkan oleh komite nomenklatur WHO 2006.
(jumlah ini terus bertambah).
 DP DM Proteosome DQ DR
Tapasin DOA DOB
Regio MHC kelas II
B1 B2 A
TAP1 TAP2 B2 A2 B1 A1 B1 B3,4,5
0 1000
Factor B TNFα
C4B C4A C2 LTβ LTα MIC-B

Regio MHC kelas III

1000 2000
MIC-A HLA-B HLA-C HLA-E

Regio MHC kelas I

2000 3000
HLA-A HLA-G HLA-F
Regio MHC kelas I

3000 4000
Gambar 7-3. Lokus gen yang berperan untuk pemerosasan dan presentasi
antigen pada kromosom 6.
 Manfaat poliorfisme molekul MHC
1. Tiap individu memiliki MHC yang mampu mengikat antigen
dari patogen apa saja yang memiliki variasi peptida yang
banyak juga.(Ikatan MHC peptida tidak bersifat spesifik
seperti ikatan anibodi dgn antigen).
2. Tidak mungkin suatu patogen bisa lolos dari MHC pada
suatu spesies misalnya manusia, sehingga ada saja manusia
yang bisa selamat dari suatu paogen (manusia tidak akan
punah oleh suatu penyakit)
3. Patogen bisa mutasi shg selamat dari satu jenis MHC dalam
satu individu tapi masiih ada MHC lain yang akan
menangkapnya
4. Polimorfisme berkembang secara evolusi sesuai tantangan
lingkungan ( terbentuknya HLA B-53 pada daerah endemik
malaria)
Tabel 7-2, Non classical MHC genes (MHC kelas Ib) yang berada pada lokus MHC dan di
luar lokus MHC, sifat dan fungsi protein yang dihasilkannya *
MHC Kelas Ib Pola ekspressi Polimorfi ligand Fungsi
sme
HLA-E** ada di mana-mana Sedikit MHC leade Inhibisi sel NK
peptides
(Qdm)
HLA-G** Plasenta Sedikit peptida Modulasi interaksi
imunologis ibu dan anak.
HLA-F** Ekspressi luas Sedikit peptida? Inhibisi sel NK?
MIC-A/MIC-B* Ekspressi luas, sedang Tidak ada Aktipasi sel NK dan sel T
terutama saluran CD8 pada sel yang stress
cerna
CD1 *** Terbatas Tidak Lipid,glikoli Mengaktipkan sel T
pid terhadap lipid bakteri
ULBPs*** Terbatas. Sedikit Tidak ada Memicu aktipasi sel NK
MIC : MHC Class I- like molecules. ULBPs: UL16 binding protein; * tidak semua
ditampilkan dalam tabel ini, **pada lokus MHC; ***diluar lokus MHC.
 Karakteristik interaksi peptida dan MHC

Bukan ikatan kovalen

1. Ukuran peptida harus cocok dengan peptide
binding cleft MHC, 8-10 peptida (MHC I) dan
10-30 peptida (MHC II).
2. Bagian peptida yang menjangkar di cleft MHC
disebut sequence motif (peptida binding
motif).
3. Ikatan bisa lepas, tapi bertahan cukup lama
(bbrp hari)
 Karakteristik interaksi peptida dan
MHC
• Bagian peptida yang berada di luar cleft MHC
yang akan diikat oleh TCR melalui ikatan kovalen.
• Cleft diisi peptida di dalam sel sebelum dipajang
di permukaan sel.
• Peptida asal fagolisosom akan mengisi cleft MHC
II sedangkan asal sitosol akan mengisi cleft MHC I.
• Peptida yang dipajang oleh MHC termasuk juga
peptida normal tapi tidak ditanggapi oleh sel T
tapi oleh sel NK
Bagian peptida yang kontak
kovalen (spesifik) dengan TCR

TCR
Bagian polimorfik MHC

Peptida

Bagian peptida yang MHC

menjangkar pada
“kantong” dari cleft MHC.

Gambar 7-4. Pemuatan peptida pada molekul MHC. Model skematis pemuatan peptida
pada peptida binding cleft MHC dimana ada bagian peptida yang menjangkar pada
“kantong” dari cleft MHC agar ikatan stabil. Presentasi peptida pada sel T melalui kontak
langsung yang dimungkinkan oleh pengenalan spesifik TCR terhadap kompleks bagian
polimorfik MHC dengan peptida.
Pemerosesan untuk presentasi
antigen protein
• Degradasi patogen oleh enzim lisozim
(fagalisosom) dan proteosome (sitosol)
menjadi peptida-peptda kecil.
• Peptida yang ada pada fagolisosom di
presentasikan menggunakan MHCII dan yang
ada dalam sitosol memakai MHC I
• Antigen dalam fagolisosom berasal dari
patogen yang difagositosis. (tidak semua sel
dapat membuat MHC II).
• Antigen dalam sitosol berasal dari patogen
intraseluler
 Endoplasmic Reticulum (ER)
(TAP, tapasin,ERAP)
REPLACE
Self & foreign Peptide-MHC Bound
ER
peptide (hasil ER
degradasi antigen
protein oleh Presentasi
proteosom) CD8

TCR

Pengenalan
TAP
ERAP peptida (asing) CTL
dan MHC (self)
Tapasin MHC kelas I oleh sel T

Sel terinfeksi
Gambar 7-5. Peran MHC pada pemrosesan dan presentasi antigen asal sitosol {The cytosolic
(Class I) pathway}. Antigen protein diproses dalam sitosol oleh enzim proteosom menjadi peptida.
Peptida ditransfer masuk ER oleh TAP (semacam pintu pada membran ER). Peptida berikatan
dengan MHC kelas I karena peran tapasin yang memfiksasi MHC kelas I pada TAP sehingga peptida
berada disamping TAP (tidak akan berikatan dengan MHC kelas II yang juga ada dalam ER).
Peptida kemudian mengalami pemotongan halus oleh ERAP agar bisa termuat dalam cleft. Setelah
peptida termuat dalam cleft maka Ikatan peptida-MHC kemudian dipindahkan ke Golgi untuk
selanjutnya dipajang (presentasi) di permukaan sel untuk dikenal oleh CTL. (ER; Endoplasmic
Reticulum, CTL: Cytotoxic T Cell, TAP: transporter associated with antigen processing, ERAP:
 REPLAC
Fagolisosom
(lisozim) Peptide-MHC Bound
Fagosom (endosom) (HLA DM, Ij dan CLIP)

Fagositosis Presentasi
CD4

TCR
Antigen
(mikroba
ekstraseluler)
Pengenalan Helper
ER Pemuatan peptida (asing)
Lisozim T Cell
Peptida peptida pada dan MHC (self)
Ij cleft MHC oleh sel T
MHC-II
APC CLIP
Gambar 7-6. Peran MHC pada pemrosesan dan presentasi antigen asal ekstraseluler, {The
endocytic (Class II) pathway}. Mikroba ekstraseluler yang difagositosis berada dalam fagosom.
Lisosom yang mengandung enzim lisozim (proteolytic enzymes) menyatu dengan fagosom
membentuk fagolisosom. Lisozim mendegradasi antigen protein menjadi peptida. Molekul MHC kelas
II dibuat di ER bersama dengan MHC kelas I (tidak terlihat pada gambar). Agar cleft MHC tak terisi
oleh peptida asal sitosol yang masuk ke ER maka cleft MHC kelas II ditutup dengan CLIP dan Ij.
Molekul MHC kelas II kemudian meninggalkan ER menuju ke fagolisosom (endosom) untuk dimuati
peptida. Sebelum dimuati peptida, terlebih dahulu penutup cleft dibuka, Ij didegradasi oleh enzim
katepsin (lisozim) dan CLIP dicabut menggunakan HLA-DM. Setelah peptida termuat dalam cleft
maka Ikatan peptida-MHC kemudian dipindahkan ke Golgi (tidak terlihat pada gambar) untuk
selanjutnya dipajang (presentasi) di permukaan sel untuk dikenal oleh sel T helper naif. Activated
helper T cell akan memicu makrofag dan sel B melalui kontak langsung dan pemberian sitokin untuk
 Naive Helper
T cell (Th) Activated Th
REPLAC
TCR
CD4
Molekul
kostimulator
MHC II
Lisis sel terinfeksi
Fagolisosom APC
Presentation

Fagositosis Sitokin
Peptida

ER Sel terinfeksi
Mikroba
ekstraseluler
Peptida MHC I

MHC I TCR
Molekul CD8
kostimulator CD8

TCR

Naive CTL Activated CTL Effector CTL

Gambar 7-7. Peran MHC pada presentasi antigen (peptida) asal mikroba ekstraseluler dan
intraseluler. APC memfagosistosis dan memproses mikroba dalam fagolisosom untuk mendapatkan
peptida yang akan dipresentasikan kepada sel Th untuk mengaktifkan sel Th (seperti pada mikroba
ekstraseluler). Mikroba intraseluler akan memasuki sitosol sel dan dicerna oleh enzim proteosom
untuk menghasilkan peptida. Peptida mikroba selanjutnya dipresentasikan ke Cytotoxic T
Lympohocytes (CTL) menggunakan MHC kelas I untuk mengaktifkan CTL. Proliferasi CTL yang sudah
aktif dipicu oleh sitokin yang diproduksi oleh sel Th. CTL yang sudah aktif mencari dan menemukan
sel terinfeksi karena sel terinfeksi mempresentasikan juga peptida mikroba yang sama dengan
menggunakan MHC kelas I. Sel terinfeksi dibunuh oleh CTL dan lisis sehingga mikroba tereliminasi.
Eliminasi mikroba disebabkan oleh hilangnya reservoar (tempat tinggal) dan oleh mekanisme imun
yang bekerja ekstraseluler (mis. komplemen dan antibodi) karena mikroba kembali berada
ekstraseluler. Presentasi peptida mikroba oleh APC kepada sel Th dan CTL disebut cross presentation
(cross priming).