Mayor Histocompatibility Complex

(MHC) dan Presentasi antigen

kepada sel T.

Syarifuddin Wahid
 Kenapa bernama MHC
• Penelitian bidang transplantasi menemukan
pertama kali.( HISTOCOMPATIBILITY)
• 20 th kemudian baru peneliti imunologi
menemukan fungsi sebenarnya MHC
• Pertama ditemukan dan diberi nama Immune
respone (ir) genes......MHC genes
• Peter Doherty (1974)...CTL mampu mengenal sel
terinfeksi virus dan membunuhnya ......ekspressi
kompleks MHC-antigen virus.(Hadiah Nobel 1996)
• MHC restriction...MHC membatasi spesifitas
antigen.
 KENAPA PERLU MHC
• Sel B dengan BCRnya menungu antigen asing
demikian juga sel T dgn TCRnya, kedua sel ini
harus jelas wilayah tugasnya.
• Sel T sebagai pelaku pada imunitas seluler
tidak boleh mengenal/mengikat antigen asing
bebas yang ada dalam mileu cair (darah,
cairan antar sel) seperti sel B atau antibody
yang imunitas humoral (bekerja di mileu cair).
(Jobs description yang jelas)
 KENAPA PERLU MHC
• Perlu ada sel yg lain (sel dendritic) yang
menangkapkan antigen bebas untuk
diperkenalkan keada sel T agar sel T mengetahui
kehadiran antigen asing bersangkutan untuk
diresponi. Perkenalan ini disebut presentasi
antigen menggunakan molekul MHC.
(Recognation antigen)
• Untuk melaksanakan fungsi efektornya
membunuh sel yang terinfeksi maka sel terinfeksi
memperkenalkan kehadiran antigen asing dengan
mempresentasikannya menggunakan molekul
MHC (Killing target cells)
 KENAPA PERLU MHC
• Walau berbeda wilayah kerja tetapi kedua sel ini
harus saling berkoordinasi dan bekerjasama,
dalam hal ini sel T dominan mengatur sel B yang
diperankan oleh sel T helper, sehingga sel B
berkewajiban mempresentasikan antigen yang
ditangkapnya menggunakan MHC kepada sel T
yang sdh mengenal antigen yang sama untuk
mendapatkan bantuan
• Hal yang sama terjadi pada makrofag
(untuk memperoleh help factor dari sel T helper)
 Cleft pengikat peptida

α1 α2 α1 β polimorfik
1
NN
N N
Ig-like domain
β2m α3 α2 β2 (nonpolimorfik)

C
Membran sel Disulfida bond

C C C
MHC kelas I MHC kelas II

Gambar 7-1. Struktur molekul MHC. Molekul MHC kelas I terdiri atas dua rantai
polipeptida yang terikat nonkovalen yaitu rantai α (rantai berat, 44-47 kD ) yang terdiri atas
segmen α1,α2 dan α3 yang disandi oleh gen MHC (polimorpik) dan β2 –microglobulin
(β2m,12kD) yang disandi oleh gen nonMHC (tidak polimorpik). Cleft dibentuk
bersama-sama oleh segmen α1 dan α2. Molekul MHC kelas II terdiri atas dua rantai
polipeptida yang terikat nonkovalen yaitu rantai α ( 32-34 kD ) dan rantai β ((29-32 kD).
Keduanya disandi oleh gen MHC yang polimorpik dan keduanya berada pada lokus MHC.
Rantai α terdiri atas hanya dua segmen yaitu α1 dan α2 demikian juga rantai β terdiri atas
segmen β1 dan β2. Cleft dibentuk bersama-sama oleh segmen α1 dan β1.
 DP DM proteosome DQ DR
tapasin DOA DOB
Regio MHC kelas II
B1 B2 A
TAP1 TAP2 B2 A2 B1 A1 B1 B3,4,5
0 1000
Factor B TNFα
C4B C4A C2 LTβ LTα MIC-B

Regio MHC kelas III

1000 2000
MIC-A HLA-B HLA-C HLA-E

Regio MHC kelas I

2000 3000
HLA-A HLA-G HLA-F
Regio MHC kelas I

3000 4000

Gambar 7-3, Lokus gen MHC pada kromosom 6. Pada regio MHC kelas II terdapat gen untuk presentasi peptida
yaitu DP,DQ dan DR), gen untuk pemuatan peptida pada MHC kelas II yaitu DM dan juga gen untuk pemerosesan
antigen sitosol untuk presentasi ke MHC kelas I yaitu tapasin, proteosome , TAP1 dan TAP2. Pada regio MHC kleas I
terdapat gen untuk presentasi peptida kepada sel T CD4 atau sel T CD8 yaitu HLA-A, HLA B dan HLA-C serta gen
untuk presentasi peptida tapi bukan untuk sel T CD4 dan Sel T CD8 (MHC class I-like molecules) yaitu HLA-E, HLA-F
dan HLA-G. Serta gen yang aktif menghasilkan protein pada saat sel mengalami stres untuk memicu respon imun
terhadap sel stres yaitu MIC-A. Pada regio MHC kelas III terdapat gen untuk produksi komplemen dan sitokin , tidak
berisi gen untuk pemerosesan atau presentasi antigen kecuali MIC-B (seperti MIC-A).
 Antigen asal mikroba
fagolisosom

CD4
mikroba

A
APC NAIVE CD4 T CELLS
MHC kelas II TCR

Antigen asal mikroba

CD8
mikroba

B
SEL TERINFEKSI CTL
MHC kelas I TCR

Gambar 7-2. Presentasi antigen menggunakan molekul MHC. A. Sel

dendritik mempresentasikan antigen asal mikroba ekstraseluler
menggunakan MHC kelas II yang akan dikenal oleh molekul CD4 dari
Naive T cells. B. Sel terinfreksi mempresentasikan antigen intraseluler
menggunakan MHC kelas I yang akan dikenal oleh molekul CD8 dari Sel
T sitolitik (CTL).
Tabel 7-1. Gen MHC manusia dengan polimorpisme yang tinggi*).
MHC kelas I Jumlah allel yang MHC kelas II Jumlah allel yang
berbeda berbeda

HLA-A (1a) 414 HLA-DPA(DPα) 23

HLA-B (1a) 728 HLA-DPB(DPβ) 120
HLA-C (1a) 210 HLA-DQA(DQα) 32
HLA-E (1b) 8 HLA-DQB(DQβ) 68
HLA-F(1b) 20 HLA-DRA(DRα) 3
HLA-G(1b) 23 HLA-DRB(DRβ) 503
MIC-A (1b) 60
MIC-B (1b) 25
Jumlah 1488 Jumlah 749
*) HLA allel yang disahkan oleh komite nomenklatur WHO 2006. (jumlah ini terus
bertambah).
 Kenapa diperlukan polimorfisme
MHC
1. Terjamin bhw semua antigen yang variasinya juga
banyak, ada MHC yang cocok.
2. Mempertahankan manusia agar tidak punah oleh
wabah.
3. Walau mutasi yang terjadi pada antigen patogen
akan tetap ada MHC yang bisah mengikatnya.
4. Pembentukan varian baru MHC terjadi sebagai
proses evolusi (HLA-B3 yang resisten terhadap
malaria di Afrika)
Tabel 7-2, Non classical MHC genes (MHC kelas Ib) yang berada pada lokus MHC dan di luar
lokus MHC, sifat dan fungsi protein yang dihasilkannya *
MHC Kelas Ib Pola ekspressi Polimorfis ligand Fungsi
me
HLA-E** ada di mana-mana Sedikit MHC leade Inhibisi sel NK
peptides
(Qdm)

HLA-G** Plasenta Sedikit peptida Modulasi interaksi

imunologis ibu dan anak.
HLA-F** Ekspressi luas Sedikit peptida? Inhibisi sel NK?
MIC-A/MIC-B* Ekspressi luas, sedang Tidak ada Aktipasi sel NK dan sel T
terutama saluran CD8 pada sel yang stress
cerna
CD1 *** Terbatas Tidak Lipid,glikoli Mengaktipkan sel T
pid terhadap lipid bakteri
ULBPs*** Terbatas. Sedikit Tidak ada Memicu aktipasi sel NK
MIC : MHC Class I- like molecules. ULBPs: UL16 binding protein; * tidak semua ditampilkan dalam
tabel ini, **pada lokus MHC; ***diluar lokus MHC.
 Karakteristik interaksi peptida dengan
MHC

1. Ukuran peptida dengan cleft MHC

harus cocok.
2. Ikatan peptida pada cleft MHC
yang polimorfik merupakan
jangkar peptida dalam kantong
cleft (sequence motif)
 Gambar. 7-4. Pemuatan
peptida pada molekul MHC.
Bagian peptida yang kontak Model skematis pemuatan
kovalen (spesifik) dengan TCR.
peptida pada peptida binding
TCR cleft MHC dimana ada bagian
Bagian polimorfik MHC
peptida yang menjangkar pada
cleft agar ikatan stabil,
peptida presentasi peptida pada sel T
melalui kontak langsung yang
Bagian peptida yang
menjangkar pada
MHC dimungkinkan oleh pengenalan
“kantong” dari cleft MHC. sel T pada bagian polimorfik
MHC dan pengenalan
(spesifitas) TCR terhadap
peptida.
Apa beda peran MHC I dan MHC II
• MHC II betugas mempresentasikan antigen asing yang
diambil dari phagosome (endosome) kepada sel T CD4
(MHC II APC dapat berikatan dgn molekul CD4 sel T).
• Presentasi antigen menggunakan MHC kelas II
diperankan oleh sel dendritic kepada sel T CD4 naif
(antigen recognition) dan oleh sel B dan macrophage
kepada sel T CD4 effector (mendapatkan help factor).
• MHC I mempresentasikan antigen asing yang diambil
dari sitosol oleh sel terinfeksi kepade sel T CD8/CTL
(MHC I dapat berikatan dengan molekul CD8 dari sel T)
( target cells killing)
 Fagolisosom
(lisozim) Peptide-MHC Bound
Fagosom (endosom) (HLA DM, Ij dan CLIP)

Fagositosis Presentasi
CD4

TCR
Antigen
protein
(mikroba)
Pengenalan Helper
ER peptida (asing)
lisozim Pemuatan T Cell
peptida peptida pada dan MHC (self)
APC Ij cleft MHC oleh sel T
MHC-II
CLIP

Gambar 7-6. Peran MHC pada pemerosesan dan presentasi antigen asal ekstraseluler, {The endocytic (Class II) pathway}.
Antigen protein yang difagositosis berada dalam fagosom . Lisosom yang mengandung enzim lisozim (proteolytic anzymes)
menyatu dengan fagosom membentuk fagolisosom. Lisozim mendegradasi antigen protein menjadi peptida. Molekul MHC
kelas II dibuat di ER bersama dengan MHC kelas I, agar cleft MHC tak terisi oleh peptida asal sitosol yang masuk ke ER maka
cleft MHC kelas II ditutup dengan CLIP dan Ij.. Molekul MHC kelas II kemudian meninggalkan ER menuju ke fagolisosom
(endosom) untuk dimuati peptida. Sebelum dimuati terlebih dahulu penutup cleft dibuka, Ij didegradasi oleh enzim
katepsin (lisozim) dan CLIP dicabut menggunakan HLA-DM. Setelah peptida termuat dalam cleft maka Ikatan peptida-MHC
kemudian dipindahkan ke Golgi (tak terlihat di gambar) untuk selanjutnya dipajang (presentasi) di permukaan sel untuk
dikenal oleh sel T helper naif. Activated helper T cells akan memicu makrofag dan sel B melalui kontak langsung dan
pemberian sitokin untuk meneliminasi mikroba ekstraseluler. (ER: Endoplasmic Reticulum, CLIP: Class II-associated
inavariant chain peptide), Ij: Invariant chain)
 Asal antigen yang ada dalam endosom
(fagolisosom)
1. Mikroba ekstraseluler yang difagositosis.
2. Internalisasi antigen yang diikat oleh BCR pd
sel B.
3. Internalisasi protein membran asal sitosol
masuk kembali ke endosom
4. Produk virus yang diinternalisasi dari sitosol
setelah didegradasi oleh proteosom
5. Material sitoplasma yang mengalami
degradasi enzimatik (autophagosome)
 Endoplasmic Reticulum (ER)
(TAP, tapasin,ERAP)
self & foreign Peptide-MHC Bound
peptide (hasil ER ER
degradasi antigen
protein oleh Presentasi
proteosom) CD8

TCR

Pengenalan
TAP
ERAP peptida CTL
tapasin (asing) dan
MHC-I MHC (self)
Sel terinfeksi oleh sel T
Gambar 7-5. Pemerosesan dan presentasi antigen asal sitosol, {The cytosolic (Class I) pathway}. Antigen protein diproses
dalam sitosol oleh enzim proteosom menjadi peptida, peptida ditransfer masuk ER oleh TAP (semacam pintu pada membran
ER) , peptida berikatan dengan MHC kelas I karena peran tapasin yang menfikser MHC I pada TAP sehingga berada
disamping TAP (tak akan berikatan dengan MHC II yang juga ada dalam ER), Peptida kemudian mengalami pemotongan halus
oleh ERAP agar bisa termuat dalam cleft . Setelah peptida termuat dalam cleft maka Ikatan peptida-MHC kemudian
dipindahkan ke Golgi untuk selanjutnya dipajang (presentasi) di permukaan sel untuk dikenal oleh CTL (cytolytic T Cells).
(TAP: transporter associated with antigen processing , ERAP: Endoplasmic Reticulum-amino peptide ).
 Asal antigen dalam sitosol
• Virus atau mikroba intraseluler yang
menginfeksi sel.
• Mikroba yang difagositosis tapi berhasil keluar
dari fagosom (endosom) ke sitosol.
• Peptida hasil degradasi mikroba dalam
fagolisosom dipiidahkan ke sitosol.
• Protein hasil mutasi gen (mis . antigen tumor)
 Naive Helper
T cell (Th) Activated Th
TCR
CD4
Molekul
costimulator
MHC II
Lisis sel terinfeksi
Fagolisosom
APC
Presentation

Fagositosis Sitokin
peptida

ER Sel terinfeksi
mikroba
intraseluler
peptida MHC I

MHC I TCR
Molekul CD8
costimulator CD8
TCR

Naive CTL Activated CTL Effector CTL

Gambar 7-7. Peran MHC pada presentasi antigen (peptida) asal mikroba ekstra seluler dan intraseluler. APC memfagosistosis
dan memproses mikroba dalam fagolisosom untuk mendapatkan peptida yang akan dipresentaasikan kepada sel Th untuk
mengaktifkan sel Th (seperti pada mikroba ekstraseluler). Mikroba intraseluler akan memasuki sitosol sel dan dicerna oleh enzim
proteosom untuk mendapatkan peptida. Peptida mikroba selanjutnya dipresentasikan ke Cytolytic T Lympohocytes (CTL)
menggunakan MHC kelas I untuk mengaktifkan CTL. Proliferasi CTL yang sudah aktif dipicu oleh sitokin yang diprosuksi oleh sel Th.
CTL yang sudah aktif mencari dan menemukan sel terinfeksi karena sel terinfeksi mempresentasikan juga peptida mikroba
menggunakan MHC kelas I. Sel terinfeksi dibunuh oleh CTL dan lisis sehingga mikroba tereliminasi. Eliminasi mikroba disebabkan
oleh hilangnya reservoar (tempat tinggal) dan oleh mekanisme imun yang bekerja ekstraseeluler (mis. komplemen dan antibodi)
karena mikroba kembali berada ekstraseluler. Presentasi peptida mikroba oleh APC kepada sel Th dan CTL disebut cross
presentation (cross priming).
TERIMA KASIH
SCHEMATIC MAP OF MHC LOCI
MAP OF THE HUMAN MHC
CLASS I Alleles GENETIC & STRUCTURE OF MHC
HLA-A 151
HLA-B 301
HLA-C 83
Human leucocyte antigen (HLA) gene
HLA-G 14 complex berada di chromosome 6
CLASS II dengan 3 genetik region utama
HLA-DRα 2
HLA-DRß 282
berupa Class I, II dan III yang
HLA-DQα 20 mampu mengkode beratus-ratus gen.
HLA-DQß 43 (Pleomorphism)
HLA-DPα 18
HLA-DPß 87
HLA-DMα 4 Struktur MHC memiliki persamaan
HLA-DMß 6 dengan 2 “penangkap antigen” lainnya
HLA-DOα 8 yaitu Ig dan TCR.
HLA-DOß 3
TAP-1 6 (Immunoglobulin supergene family)
TAP-2 4