FARMASETIKA SEDIAAN SOLIDA

FORMULASI TABLET

Bambang Widjaja
Departemen Farmasetika
Fak. Farmasi Univ. Airlangga
 OUTLINE

1. Pendahuluan
2. Tahapan Pengembangan Produk
3. Evaluasi Mutu Tablet
4. Masalah-2 pada Proses Manufaktur
5. Kemasan
6. Uji stabilitas
7. Uji BA-BE
8. Registrasi
 1. PENDAHULUAN

Definisi.

USP XXII : tablets are solid dosage forms containing

medicinal substance(s) with or without
suitable diluents.

Farmakope Indonesia Ed. IV : compresi/tablet adalah

sediaan padat mengandung bahan obat
dengan atau tanpa bahan pengisi.
JENIS – JENIS TABLET.

1. Oral Tablet For Ingestion

. Compressed Tablets / Std. Compressed Tablet (CT)
. Multiple Compressed Tablets (MCT)
- Layered Tablets
- Compression – Coated Tablets
. Repeat Action Tablets
. Delayed Action & Enteric Coated Tablets
. Sugar & Chocolate Coated Tablets
. Film Coated Tablets
. Chewable Tablets

2. Tablets Used In The Oral Cavity

. Buccal Tablets
. Sublingual Tablets
. Troches & Lozenges
. Dental Cones
3. Tablets Administered By Other Routes
. Implantation tablets
. Vaginal tablets

4. Tablets Used To Prepare Solutions

. Effervescent Tablets
. Dispensing Tablets (DT)
. Hypodermic Tablets (HT)
. Tablets Triturates (TT)
 Bentuk Sediaan %

Tablets 45,8
Capsules 13,0
Liquid Oral 16,0
Injections 15,0
Topicals 3,0
Eye Preparations 1,8
Suppositories & Pessaries 3,3
Aerosols (Inhalation) 1,2
Others 0,3

Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak diproduksi.

Keuntungan tablet vs kapsul/sirup :

1. Lebih murah
2. Lebih ringan & lebih kompak
3. Pengemasan & transportasinya lebih mudah & murah
4. Identifikasinya lebih mudah & lebih murah
5. Lebih mudah ditelan

Kekurangan tablet :

1. Beberapa bahan obat sulit dikompresi (voluminous)

2. Obat-obat yang pahit dan berbau harus disalut
 2. TAHAPAN PENGEMBANGAN

• Studi praformulasi
• Product design
3. Product Design

3.1. Identifikasi lokasi pelepasan obat dalam G.I.T

3.2. Pemilihan metode pembuatan
3.3. Pemilihan eksipien
3.4. Optimasi formula
3.5. Uji stabilitas
3.6. Uji BA-BE
3.1. Identifikasi lokasi pelepasan obat dalam G.I.T
Klasifikasi obat untuk pemakaian per oral :

a. obat-obat yang bekerja lokal

mis: Adsorben, Antasida
b. obat-obat yang bekerja sistemik

Lokasi pelepasan yang optimum

1. dimana bahan obat paling baik diabsorpsi

2. bagaimana stabilitas bahan obat pada
segmen-segmen G.I.T tersebut.
3.2. Pemilihan Metode Pembuatan
1. Granulasi basah (GB)
2. Granulasi kering (GK)
3. Cetak langsung (CL)

GB GK CL
1. Milling bahan obat & eksipien 1. Milling bahan obat 1. Milling obat
2. Pencampuran 2. Pencampuran 2. Pencampuran
3. Pembuatan larutan bahan 3. Slugging 3. Kompresi
pengikat. 4. Pengecilan ukuran
4. Pembuatan masa granul 5. Penamb. lubrikan
5. Pengayakan masa 6–12 mesh & disintegran
6. Pengeringan 6. Kompresi
7. Pengayakan granul 14-20 mesh
8. Penambahan lubrikan & disinte-
gran
9. Kompresi
Faktor yang perlu dipertimbangkan dalam pemilihan
metode pembuatan

1. Dosis
2. Kompaktibilitas
3. Aliran
4. Stabilitas terhadap air & panas
filling compaction

ejection

Siklus proses pencetakan tablet dengan mesin “single punch”

Siklus proses pencetakan tablet dengan mesin “rotary”
 DOSIS

kecil besar
(< 50 mg)

KOMPAKTIBILITAS
CL/GB

baik jelek

ALIRAN STABILITAS thd

AIR & SUHU

baik jelek
baik jelek

CL GK
GBAq GBNaq

Diagram pemilihan metode pembuatan tablet

3.3. Pemilihan eksipien.

International Pharmaceutical Excipient Council (ICPE):

setiap bahan selain dari bahan obat yang telah dieva-
luasi keamanannya dan digunakan dalam formulasi utk
tujuan :
~ memudahkan proses manufaktur
~ meningkatkan stabilitas, bioavailabilitas atau
akseptabilitas pasien
~ memudahkan identifikasi produk
~ meningkatkan keamanan dan khasiat produk

GRAS : Generally Regarded As Safe

MSDS : Material Safety Data Sheet
Sumber informasi untuk eksipien dan kemasan :
1. Pharmacopoeia
2. FDA Inactive Ingredient Guide
3. Handbook of Pharmaceutical Excipients
4. Handbook of Pharmaceutical Additives
5. Japanese Pharmaceutical Excipients Directory
6. Physician’s Desk Reference
7. ABPI Compendium of Data Sheet and Summaries of
Product Characteristics
Production Rule :
IF (condition)
THEN (action)
UNLESS (exception)
BECAUSE (reason)

e.g: IF the drug is insoluble

THEN use a soluble filler
UNLESS the drug is incompatible with the filler
BECAUSE instability will occur
Eksipien tablet.
1. Pengisi
2. Pengikat
3. Disintegran
4. Glidan
5. Lubrikan
6. Antiadherent
7. Lain-lain : . surfaktan
. bahan pewarna
. flavor & sweeteners
. adsorbent
8. Bahan pembawa cetak langsung
1. Pengisi
Fungsi : meningkatkan masa (bulk) tablet sehingga formula sesuai
untuk dikompresi
2. Pengikat.
Fungsi : meningkatkan kohesivitas serbuk membentuk granul
yang pada proses kompresi dapat membentuk masa
tablet yang kompak.
Cara penambahan bahan pengikat :
1. dicampurkan kering kemudian masa dibasahi dengan
air, alkohol atau campuran air-alkohol
2. dilarutkan dulu dalam pelarut/dalam bentuk musilago
sebelum ditambahkan

Note : cara 2 lebih baik

Faktor-2 yang mempengaruhi efisiensi pengikat:

1. Konsentrasi pengikat
. konsentrasi >  kekuatan granul/tablet >
2. Sifat mekanik pengikat
. tensile strength <  deformability >
misal : PVP
3. Sifat bahan obat dan eksipien lain
. bahan-2 yang larut  rekristalisasi
4. Interaksi pengikat-bahan obat
5. Distribusi pengikat
3. Disintegran.
Fungsi : memudahkan hancurnya tablet setelah kontak dengan
cairan GIT
Cara penambahan disintegran :
1. Internal
2. Eksternal
3. Kombinasi

Mekanisme kerja disintegran :

1. Swelling (mengembang)
2. Wicking (porositas & kapilaritas)
3. Deformation
4. Effervescent (pembentukan gas)
4. Glidan
Fungsi : memperbaiki aliran granul/campuran serbuk
5. Lubrikan.
Fungsi : mengurangi friksi antara granul/tablet dengan dinding die
pada saat kompresi
6. Antiadherent.
Fungsi : mencegah melekatnya granul / tablet pada permukaan
punch

Bahan % pemakaian

Talc 1-5
Metalic stearates <1
Cornstarch 3-10
Cab-O-Sil 1-3
Syloid 0,5-3
Sod lauryl sulphate <1
D-l leucine 3-10
Kombinasi lubrikan

Bahan Glidan Antiadherent Lubricant

Metalic stearates - + ++
Talc + ++ -
Stearic acid o - +
High m.p waxes o - ++
Corn starch ++ ++ -

Keterangan:
o : tidak mempunyai + : baik
- : jelek ++: baik sekali
Cara penambahan:

1. Langsung ditambahkan pada granul -> tidak efisien

2. Dicampur terlebih dahulu dengan sebagian “fines”,
kemudian dicampurkan ke dalam granul -> efisien
3. Dilarutkan dalam larutan granulasi -> untuk bahan-
bahan yang abrasif serta sulit dilubrikasi

Catatan:
waktu pencampuran lubrikan hidrofobik 5-10 menit (?)
7. Lain-lain

. Bahan pewarna

Fungsi : - mencegah “mix up”

- membedakan dari produk lain
- estetika

Jenis : - dyes
- lakes

Klasifikasi FDA : - FD&C colors

- D&C colors
- external D&C colors
Cara penambahan

1. Dyes/lakes dilarutkan/didispersikan dalam larutan

bahan pengikat.

Dapat terjadi migrasi, terutama pada pelarut alkohol

atau hidroalkoholik
Cara mencegah migrasi :
1. mengadsorbsikan dyes pada CaSO4, tricalcium
phosphate, starch dsb
2. menambahkan 5-10% MCC
3. menggunakan lakes

2. Dicampurkan kering
. Flavor & sweeteners.
Fungsi : memperbaiki rasa sediaan

Contoh:
- Sirup gula
- Menthol
- Chocolate
- Fruit flavors
- NaCl : merupakan flavor modifier penting untuk mengatasi
rasa manis yang memualkan
- Monosodium glutamate : merupakan flavor modifier potensial
untuk menutupi rasa logam dan rasa pahit pada barbiturat

Untuk memperbaiki rasa flavor :

1. kombinasi flavor
2. tambahkan flavor enhancer
3. tambahkan flavor modifier
Cara penambahan flavor :

1. Kering dalam bentuk “spray dried beadlets” (butir2)

2. Dalam bentuk minyak
a. diemulsikan dengan “acacia” & “spray dried”
b. diencerkan dengan alkohol dan disemprotkan.
c. diadsorbsikan pada eksipien

Note: . jumlah minyak yang dapat ditambahkan 0,75% (b/b)

. pada umumnya ditambahkan pada tahap penambah-
an lubrikan

Sweeteners.
. Sodium sacharin
. Sodium cyclamate
. Aspartame, dsb.
Adsorbent.
Fungsi : mengadsorbsi cairan (minyak, campuran eutektik,
ekstrak cair) supaya dapat dicampurkan kedalam
tablet

Contoh :
- Silicon dioxide : Syloid, Cab-O-Sil, Aerosil
- Clays : bentonite, kaolin
- Mg Silicate
- Mg Carbonate
- Mg Oxide
- Mg Tricalcium phosphate
- Starch
8. Bahan pembawa cetak langsung
Fungsi : sebagai pengisi dan pengikat pada formula cetak langsung
Syarat : 1. sifat alir baik
2. kompaktibilitas baik
 Comparative Properties of Some Diluentsa

Diluents Compres Flow- Solubili- Disinte- Hygros- Lubrici- Stabili-

sibility abiliy ty gration copicity ty ty
Dextrose 3 2 4 2 1 2 3
SDL 3 5 4 3 1 2 4
Fast-Flo 4 4 4 4 1 2 4
Anh. lactose 2 3 4 4 5 2 4
Emdex 5 4 5 3 1 2 3
Sucrose 4 3 5 4 4 1 4
Starch 2 1 0 4 3 3 3
STA-Rx 1500 3 2 2 4 3 2 4
Dical.phosph. 3 4 1 2 1 2 5
Emcompress 3 4 0 4 1 1 5
Avicel 5 1 0 2 2 4 5

Note. 0 : poor/low 5 : good/high

3.4. Optimasi formula
DOE
API

Formulasi

Eksipien

Karakteristik sediaan :
. Bobot
. Ukuran
. Kekerasan (4-8 kP)
. Kerapuhan (< 1%)
. Waktu hancur (< 15 menit)
. Disolusi (sesuai Farmakope)
. Stabilitas
Masalah-masalah pada proses manufaktur

Sumber penyebab masalah :

1. Alat
2. Formula
3. Kombinasi keduanya

Masalah yang bisa terjadi :

1. Capping & lamination
2. Picking & sticking
3. Mottling
4. Variasi bobot
5. Variasi kekerasan
6. Double impression
1. Capping & lamination

Penyebab :
1. Granul terlalu kering
2. “Fines” terlalu banyak
3. Bentuk punch : concave, deep concave, beveled edge
4. Die yang aus
5. Pengaturan punch bawah yang tidak tepat
6. Pengaturan “sweep off blade” yang tidak tepat
2. Picking & sticking

Penyebab :
1. MC terlalu besar
2. bahan pengikat kurang/kurang efektif
3. lubrikan kurang/kurang efektif
4. adanya bahan dengan titik lebur rendah
5. punch yang digravir (A, B, O)
3. Mottling.

Penyebab :
1. Warna bahan obat/degradasinya beda dengan warna eksipien
2. Terjadi migrasi bahan pewarna
3. Larutan gel bahan pengikat yang berwarna
4. Variasi bobot.

Penyebab :
1. Ukuran & distribusi ukuran granul/campuran
2. Aliran masa yang kurang baik
- glidan kurang/kurang efektif
- pencampuran glidan kurang baik
- kecepatan mesin terlalu tinggi
- desain “hopper”
3. Variasi punch -> pada mesin rotary
5. Variasi kekerasan.

Penyebab : seperti no.4

6. Double impression

Pada punch yang digravir

3.5. Kemasan.

Material
1. PVC
2. Duplex (PVC + PVDC)
3. Triplex (PVC + PVDC + PE)
4. Starflex (PVC + PVDC + TE)
5. PVC + ACLAR
6. PVC/PE/ACLAR
7. Aluminium Cold Forming (Aluminium+PVC rigid+OPA)
8. Aluminium Foil Hard Temper (Lidding Foil)
Alublister for PVC Foil (Aluminium+PVC)
Alublister for PVC-PVDC Foil (Aluminium+PVC+PVDC)
9. Aluminium Foil for Soft Temper (Aluminium+PVDC)
Keterangan:

PVC : Polyninyl Chloride

PVDC : Polyvinylidene Chloride
PE : Polyethylene
TE : Thermolast
ACLAR : Polyfluor Carbonate
3.6. UJI STABILITAS.
Climatic Zone ICH Q1A (R2)
Climatic Zone Definition Storage Condition

I temperate 21°C/45% r.h

II subtropical & 25°C/60% r.h

mediterranean
III hot, dry 30°C/35% r.h

IV hot, humid 30°C/70% r.h

Kondisi penyimpanan dan interval sampling.
(Asean Guideline on Stability Study of Drug Product, Februari 2005)

Kondisi penyimpanan Interval sampling (bulan)

Dipercepat (accelerated) 0, 1, 3, 6
40°C ± 2°C / 75% RH ± 5% RH
Jangka lama (real time) 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60
30°C ± 2°C / 75% RH ± 5% RH

Evaluasi meliputi:
• penampilan, warna, bau, kandungan lengas
• kekerasan, kerapuhan
• kadar bahan obat, produk degradasi
• disolusi
3.7. UJI BA-BE
Bioavailabilitas (ketersediaan hayati):
persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk
obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik
dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat
tsb., diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu
atau dari ekskresinya dalam urin.

Bioavailabilitas absolut:
bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang
bioavailabilitasnya 100%

Bioavailabilitas relatif:
bila dibandingkan dengan sediaan bukan intravena
Ekivalensi farmaseutik:
dua produk obat yang mengandung zat aktif yang sama
dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.

Alternatif farmaseutik:
dua produk yang mengandung zat aktif yang sama tetapi
berbeda dalam bentuk kimianya (garam, ester, dsb) atau
bentuk sediaan atau kekuatannya.

Bioekivalensi:
dua produk obat disebut ekivalen jika mempunyai
ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang
sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding
sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun
keamanan
Ekivalensi terapeutik:
dua produk obat mempunyai ekivalensi terapeutik jika
keduanya mempunyai ekivalensi terapeutik atau
merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian
dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi
klinik dan keamanan yang sebanding

Produk obat pembanding (reference product):

- Inovator yang telah terbukti khasiat, keamanan dan
mutunya
- Bila inovator tidak ada di Indonesia, digunakan inovator
dari negara asal atau primary market
- Bila inovator tidak dikenali, digunakan market leader di
Indonesia yang telah lolos penilaian khasiat, keamanan
dan mutunya
Produk obat “copy”:
-Produk obat yang mempunyai ekivalensi farmaseutik
atau alternatif farmaseutik dengan produk obat
inovator/pembandingnya, dapat dipasarkan dengan
nama generik atau nama dagang
Obat Uji:
1. Proses pembuatannya harus memenuhi CPOB
2. Harus identik dengan obat yang akan dipasarkan
(komposisi, kualitas dan cara pembuatan termasuk
peralatan dan prosedur)
3. Idealnya produk uji diambil dari batch skala produksi
4. Bila hal tsb. tidak memungkinkan, dapat digunakan
pilot batch, jumlah ≥ 10% batch skala produksi atau
100.000 unit
5. Sponsor menyimpan obat selama 2 tahun setelah
selesainya studi, atau 1 tahun setelah shelf-life

Parameter yang dibandingkan:

- AUC
- Cmax
- tmax
Lihat Peraturan Kepala Badan POMRI No: HK.00.05.3.1818 tahun 2005
 Daftar Pustaka

1. Ansel, C.H., Popovich N.G., Allen L.V., 1995, Pharmaceutical Dosage

Forms and Drug Delivery System, Lea&Febiger, Baltimore
2. Banker G.S., Rhodes C.T., 1979, Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker
Inc., New York
3. Gibson M., 2004, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A
Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage
Forms, CRC, Florida
4. ICH Q1A (R2) Guideline
5. Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., 1986, The Theory and Practice
of Industrial Pharmacy, Lea&Febiger, Philadelphia
6. Lieberman H.A., Lachman L., 1980, Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets Vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York
7. Peraturan Kepala Badan POM Republik Indonesia No: HK.00.05.3.1818
tentang Pedoman Uji Bioekivalensi, 2005
8. Qiu Y., Chen Y., Zhang G.G.Z., 2009, Developing Solid Oral Dosage
Forms Pharmaceutical Theory and Practice, Elsevier Inc., New York
Questions?