Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

Sediaan Tablet : Formulasi, Sifat & Evaluasi

Tablet

Metha Anung Anindhita, M.Sc., Apt.

S1 FARMASI
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PEKALONGAN
1
Eksipien
• Bahan penolong
• Merupakan bahan selain zat aktif yg ditambahkan dalam
formulasi suatu sediaan untuk berbagai tujuan dan fungsi
• IPEC (The International Pharmaceutical Excipient Council)
membagi eksipien sediaan padat dalam 13 kategori umum
berdasarkan fungsinya:
 Pengikat  Material penyalut
 Penghancur  Pemberi rasa
 Tinta untuk printing
 Pengisi
 Lubrikan
 Glidan
 Pembantu pengempaan
 Pewarna
 Pemanis
2
 Zat pensuspensi/pendispersi
• Dalam Handbook of Pharmaceutical Exipient :
– Eksipien/bahan penolong adalag zat tambahan yg digunakan
untuk merubah zat aktif menjadi bentuk sediaan farmasi yg
sesuai untuk digunakan pada pasien.
• IPEC : eksipien merupakan substansi selain obat atau
prodrug yg telah dievaluasi keamanannya dan dimaksudkan
untuk sistem penghantaran obat untuk berbagai tujuan
berikut:
1. Untuk membantu selama proses pembuatan
2. Melindungi, mendukung, dan meningkatkan stabilitas dan BA
3. Membantu dalam identifikasi produk
4. Meningkatkan keamanan dan efektivitas produk selama
distribusi dan penggunaan.
 Kriteriea umum : netral secara fisiologis, stabil secara fisika dan
kimia, memenuhi peraturan perundangan, tidak pengaruh pd BA
obat, bebas mikroba pathogen,
3
Eksipien untuk sediaan Tablet
• Selalu dibutuhkan untuk sediaan tablet
• Dibedakan berdasarkan fungsinya dalam formulasi
tablet
• Eksipien yg membantu dalam pengempaan
(berpengaruh pada fluiditas dan kompaktibilitas)
massa:
– Bahan pengisi-pengencer, pengikat, glidan dan lubrikan
• Eksipien yg membantu memperbaiki karakter sifat
fisik tablet:
– Penghancur, pewarna, pembasah, surface active agent

4
Eksipien dan fungsinya
No Eksipien Fungsi
1 Pengisi Menambah bulk/bobot sehingga bisa
(Diluens/Fillers) diproduksi menjadi tablet
2 Pengikat Untuk menambah daya kohesif serbuk/granul
(binders) sehingga dapat kompak jika dikempa
3 Penghancur Untuk membantu hancurnya tablet
(Disintegran)
ANTIFRICTIONAL AGENT
4 Lubricants Untuk mengurangi friksi antara tablet dengan
dinding die pada waktu pengeluaran tablet
dari cetakan
5 Antiaherents Untuk mencegah melekatnya material yang
dikempa pada permukaan punches atau
dinding die
6 Glidants Untuk meningkatkan daya alir serbuk atau
granul 5
No Eksipien Fungsi
LAIN-LAIN
7 Wetting agents Untuk meningkatkan pembasahan/
penyerapan air sehingga dapat meningkatkan
disintegrasi dan disolusi
8 Dissolution retardants Untuk menghambat disolusi dari zat aktif
9 Dissolution enhancers Untuk meningkatkan disolusi zat aktif
10 Adsorbents Sebagai material penyerap zat aktif berbentuk
cair, sehingga menjadi kering dan dapat
ditablet
11 Buffers Untuk menjaga pH lingkungan sehingga dapat
meningkatkan stabilitas dan
bioavailabilitasnya
12 Antioksidan Untuk mencegah terjadinya oksidasi tablet
sehingga dapat meningkatkan stabilitasnya
13 Chelating agents Untuk mencegah autooksidasi dengan
pembentuk kompleks
14 Preservatif Untuk mencegah pertumbuhan mikroba 6
 No Eksipien Fungsi
15 Colours Untuk memberi warna tablet
16 Flavours Untuk menutupi rasa yang tidak enak
17 Sweeteners Untuk memberi rasa manis

• Informasi tentang eksipien dapat dilihat dari buku atau referensi :

Inactive Ingredients Guide (IIG)
Generally Regarded As Safe (GRAS)
Handbook of Pharmaceutical Excipients
brosur atau katalog yg diterbitkan produsen
internet : situs-situs produsen

7
Filler/Diluents/bahan pengisi
• Tablet umumnya dengan ukuran lebih besar dari 2-3 mm
dan berat diatas 50 mg.
• Untuk obat dengan dosis 1x pemakaian yg kecil
(deksametason, diazepam, clonidine HCl)
– Untuk mendapatkan bobot yg layak kempa dibutuhkan bahan pengisi
• Bahan pengisi ditambahkan dalam 5-8% (tergantung dari
bobot yg diinginkan)
• Jika bahan aktif berdosis kecil, sifat tablet ditentukan oleh
sifat bahan pengisi
• Fungsi lain: untuk memperbaiki kompresibilitas dan sifat alir
bahan aktif yg sulit dikempa serta untuk memperbaiki daya
kohesi sehingga dapat dikempa langsung, dan meningkatkan
sifat alir.

8
• Kriteria bahan pengisi yang baik:
– Tidak bereaksi dengan zat aktif dan eksipien lain
– Tidak mempunyai aktivitas fisiologis dan farmakologis
– Mempunyai sifat fisika dan kimia yg konsisten
– Tidak menyebabkan dan berkontribusi pada segregasi
campuran bila ditambahkan
– Tidak menyebabkan berkembangbiaknya mikroba
– Tidak mempengaruhi disolusi dan bioavailabilitas
– Tidak berwarna dan tidak berbau

9
• Bahan pengisi dibagi menjadi kategori :
– Material organik : karbohidrat dan modifikasi karbohidrat
– Material anorganik : kalsium fosfat
– Co-processed diluents
 Golongan karbohidrat (sukrosa, amilum, selulosa) dapat
juga berfungsi sebagai bahan pengikat bila ditambahkan
dalam bentuk larutan pada granulasi basah.
 Berdasarkan kelarutannya, bahan pengisi dibedakan :
Tidak larut air Larut air
Kalsium sulfat Laktosa
Kalsium fosfat, dibasic & tribasic Sukrosa
Kalsium karbonat Dekstrosa
Amilum Mannitol
Modifikasi amilum Sorbitol
Mikrokristalin selulosa
10
• Pemilihan bahan pengisi perlu dipertimbangkan sifat-sifat
bahan pengisi dalam hubungannya dengan zat aktif dan
komponen lain dalam tablet:
– Kompaktibilitas dan kompresibilitas, sifat alir, kelarutan,
disintegrasi, higroskopisitas, lubrikasi, dan stabilitas
• Filler-binder : bahan pengisi yg dapat digunakan untuk
metode kempa langsung
– Sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir
dan kompaktibilitas massa tablet
– Syarat : memiliki fluiditas dan kompaktibilitas yg baik,
biasanya memiliki ukuran partikel yg besar (bukan fines)
& bentuk yg sferis.
– Biasanya hasil modifikasi (termasuk co-processed diluent)

11
– co-processed diluent merupakan hasil modifikasi dan
kombinasi 2 atau lebih material dengan proses yg sesuai
– Material co-processed diluent lebih baik untuk kempa
langsung dibandingkan hasil modifikasi 1 macam diluents
saja
• Produk hasil modifikasi akan menghasilkan produk yg
secara fisik berbeda dengan sumber asalnya, struktur
kimia juga berbeda serta lebih stabil

12
Macam-macam filler-binder hasil modifikasi tunggal dan co-
processed
No Filler-Binder Deskripsi
Modifikasi Tunggal
1 Avicel Modifikasi mikrokristalin selulosa /MCC
2 Spray dried-lactose Hasil spray laktosa
3 Ditab Modifikasi dikalsium fosfat dihidrat
Co-processed
1 Fast Flo Hasil spray campuran α – lactose kristalin
Lactose ® monohidrat dan laktosa amorp
2 Microcellac ® 75% laktosa dan 25% MCC
3 Ludipress ® 93% α – lactose monohidrat, 3,5% PVP &
3,5% crospovidone
4 Nu-Tab ® Sukrosa 95-97%, gula invert 3-4% &
magnesium stearate 0,5%
5 Pi-Pac ® Sukrosa 97% dan dextrin modifikasi 3%
6 Sugartab ® Sukrosa 90-93% & gula invert 7-10%
13
No Filler - Binder Deskripsi
7 Emdex ® Dextrosa 93-99% dan maltose 1-7%
8 Cal-Tab ® Kalsium sulfat 93% dan gom alam 7%
9 Cal-Carb ® Kalsium karbonat 95% dan maltodekstrin 5%
10 Calcium 90 ® Kalsium karbonat (minimum) 90% & Amilum
NF (maksimum) 9%

14
• Bahan pengisi Organik – Laktosa
– Laktosa : α-lactose monohydrate, spray dried lactose
dan anhydrous lactose
• Sifat dari α-lactose monohydrate (hydrous)
– Tidak dapat digunakan untuk kempa langsung
karena kurang kompresibel, biasanya digunakan
untuk granulasi basah.
– Sifat alirnya jelek, larut dalam air
– Bila digunakan dalam tablet akan menghasilkan
tablet yg kekerasan tabletnya meningkat pd
penyimpanan, sehingga dibutuhkan bahan
penghancur.
– Biasanya tidak reaktif kecuali dg gugus amina dan
bersifat alkali – warna menjadi kuning kecoklatan
– Dapat menyerap lembab sampai 5% shg dapat
menyebabkan ketidakstabilan untuk zat aktif yg
sensitive terhadap lembab.
15
• Sifat dari Lactose spray dried (LSD)
– Merupakan material kompresibel, kompresibilitas akan meningkat
jika dikeringkan sampai kandungan lembab 3%
– Dapat digunakan untuk bahan pengisi pd metode kempa
langsung
– Mempunyai sifat alir yg baik
– Memiliki dilution potensial yg tinggi
– Dapat berubah warna menjadi gelap pada kondisi lembab
yg tinggi (senyawa amina dan furaldehid)
• Sifat dari Lactosa anhydrous
– Material yg bersifat kompresibel, namun sifat alirnya jelek jadi
tidak bisa digunakan untuk metode kempa langsung
– Dapat menyerap kelembaban dari udara – sehingga dpt
mempengaruhi sifat fisik tablet

16
• Bahan pengisi Organik –Sukrosa
– Sifat dari sukrosa:
• Sukrosa tidak kompresibel
• Membutuhkan tekanan mesin yang tinggi untuk dapat
menghasilkan tablet yg keras
• Bersifat larut dalam air
• Memiliki daya ikat yg cukup bila digunakan dalam
bentuk larutan
• Sedikit higroskopis
• Berasa manis dan merupakan sumber kalori
• Bersifat cariogenic

17
• Bahan pengisi Organik –Mannitol
– Sifat dari mannitol:
• Merupakan gula alkohol isomer optic dari sorbitol
• Sifat alir jelek, membutuhkan lubrikan yg besar pada
proses pengempaan
• Merupakan gula yg paling mahal yg digunakan sbg
pengisi tablet (terutama pada tablet hisap)
• Larut dalam air
• Memberi rasa manis dan dingin jika dihisap
• Dapat digunakan dalam formulasi tablet multivitamin
• Tidak higroskopis
• Rendah kalori
• Non-cariogenic

18
• Bahan pengisi Organik –Sorbitol
– Sifat dari sorbitol:
• Dalam formulasi biasanya dikombinasi dengan
mannitol untuk tujuan efisiensi harga
• Kompresibilitas cukup baik
• Larut dalam air
• Higroskopis
• Berasa manis dan dingin
• Rendah kalori
• Non-cariogenic
• Gula aklohol yg abso serbsinya jelek seperti sorbitol
dan mannitol dapat menurunkan waktu transit usus
halus (small intestinal transit time), sehingga absorbsi
untuk beberapa obat akan berkurang

19
• Bahan pengisi Organik –Selulosa
– Sifat dari selulosa serbuk:
• Berupa serbuk halus terbagi dalam partikel
amorphous dan crystalline α-cellulose.
• Selulosa serbuk dapat digunakan sendiri atau dalam
bentuk campuran dengan laktosa, kalsium fosfat,
dekstran dll
• Kopresibiltas dan sifat alir jelek
• Sifat pengikatannya jelek
• Bersifat low dilution potential
• Tidak larut dalam air

20
• Bahan pengisi Organik –Microcrystalline
cellulose (MCC)
– Sifat dari microcrystalline cellulose
• Kompresibilitas sangat baik
• Sifat alir cukup baik
• Banyak digunakan dalam metode kempa langsung
• Menghasilkan tablet yg cukup keras dg sedikit
pengempaan
• Mengalami deformasi plastis pada proses pengempaan
sehingga menjadi lebih sensitive terhadap lubrikan
• Dapat meningkatkan/mempercepat waktu hancur
tablet
• Tidak larut dalam air
• Contoh : avicel ®, emcocel ®

21
• Bahan pengisi Anorganik – Calcium
phosphates
– Sifat :
• Termasuk anhidrat dan dihidrat merupakan bentuk dari
dibasic calcium phosphate dan tribasic calcium phosphate
• Merupakan granul yg tidak larut air, tidak higroskopis
• Kompresibel, sifat alir baik
• Banyak digunakan sbg bahan pengisi dalam pembuatan
tablet pada granulasi basah dan kempa langsung
• Mengalami brittle fractire pd pengempaan – shg dapat
meningkatkan kekerasan tablet
• Bulk density lebih tinggi dari bahan pengisi organik
• Banyak digunakan dalam formulasi vitamin dan mineral
• Bersifat abrasive – menyebabkan kerusakan pada alat
penabletan
• Bersifat alkali – dapat menyebabkan ketidakstabilan zat
22
aktif
Bahan pengikat/Binders
• Berfungsi memberikan daya adhesi pada massa serbuk
pada granulasi dan kempa langsung serta untuk
menambah daya kohesi pada bahan pengisi
• Dapat ditambahkan dalam bentuk kering dan bentuk
larutan (lebih efektif)
• Dibedakan : pengikat dari alam, polimer
sintetik/semisintetik, dan gula

23
Klasifikasi bahan pengikat

Gula Pengikat alami Polimer sinteik/semisintetik

Sukrosa Akasia Metil selulosa
Larutan glukosa Tragakan Etil selulosa
Gelatin Hidroksi propil metil selulosa (HPMC)
Pasta amilum Hidroksi propil selulosa
Amilum pregelatin Karboksi metil selulosa natrium
Asam alginate Polivinil pirolidon (PVP)
selulosa Polietilenglikol (PEG)
Polivinil alkohol (PVA)
Polimetakrilat

24
Bahan pengikat & konsentras yg umum digunakan dalam granulasi basah
Nama Konsentrasi (% dari formula) Pelarut
Selulosa Air
Mikrokristalin polimer Air
CMC Na 10-50
HPC 1-5
HPMC
MC
HEC Alkohol
EC Alkohol
PVP Air
Gelatin 2-7 Air
Gom alam 2-5 Air
Akasia 1-3
Tragakan 1-5
Guar
Pektin 25
Bahan pengikat & konsentras yg umum digunakan dalam granulasi basah

Nama Konsentrasi (% dari formula) Pelarut

Amilum Air
Amilum pregelatin (pasta)
Sukrosa 2-5 Air
Lainnya 10-25 Air
Sirup jagung 2-20 Air
PEG
Na Alginat 5-10
Magnesium 5-10
aluminium silikat

26
• Pada proses granulasi, adanya bahan pengikat dalam
bentuk cair akan membasahi permukaan partikel,
sehingga terbentuk jembatan cair (liquid bridges) antar
partikel
• Banyaknya jumlah larutan pengikat tergantung pada :
– Jumlah bahan
– Ukuran partikel
– Kompresibilitas
– Luas permukaan
– Porositas
– Hidrofobisitas
– Kelarutan dalam larutan pengikat
– Metode granulasi

27
Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul 3000 g
pengisi

Larutan dalam Pengisi

pengikat Sukrosa Lactosa Dekstrosa Mannitol
Gelatin 10% 200 290 500 560
Glukosa 50% 300 325 500 585
Metilselulosa 2% 290 400 835 570
(400 cps)
Air 300 400 660 750
Akasia 10% 220 400 685 675
Musilago amili 10% 285 460 660 810
Alkohol 10% 460 700 1000 1000
PVP dlm air 10% 260 340 470 525
PVP dlm Alkohol 10% 780 650 825 900
Sorbitol dlm air 10% 280 440 750 655

28
• Pada pembuatan tablet dg metode granulasi kering dan
kempa langsung, bahan pengikat ditambahkan dalam
bentuk kering (berfungsi untuk memudahkan dalam
proses pengempaan, sehingga tidak dibutuhkan tekanan
yg tinggi untuk menghasilkan tablet yg cukup keras)
• Permasalahan saat penambahan bahan pengikat :
– Pendispersian dari pengikat/spreading of binder
– Tipe dan kuantitas bahan pengikat
– Temperatur dan viskositas
– Metode penambahan bahan pengikat
– Lamanya pencampuran/mixing time

29
Bahan penghancur Disintegran dan super disintegran

• Kecepatan kelarutan obat tergantung pada sifat fisika-

kimia obat, dan kecepatan disintegrasi dan disolusi dari
tablet.
• Bahan penghancur (disintegran) membantu hancurnya
tablet menjadi granul, selanjutnya menjadi partikel-
partikel penyusun ketika tablet kontak dg cairan lambung
(air) sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi
tablet.
• Bahan penghancur dapat ditambahkan langsung (kempa
langsung) atau secara intragranular (menghancurkan
granul), ekstragranular (menghancurkan tablet menjadi
granul) serta kombinasi intra-ekstra (lebih efektif) pada
granulasi

30
• Contoh tipe bahan penghancur:
– Amilum/starch
– Pregelatinzed starch : hasil modifikasi amilum dg cara hidrolisis dan
penghancuran sebagian butiran amilum.
– Amilum modifikasi
– CMC Na
– MCC
– Alginat
– Resin Penukar Ion

31
• FAKTOR yg MEMPENGARUHI DISINTEGRASI
– PENGARUH BAHAN PENGIKAT
• Semakin besar kadar bahan pengikat, semakin lama
waktu hancur tablet
– PENGARUH LUBRIKAN
• Lubrikan yg hidrofobik akan menurunkan disintegrasi
– PENGARUH SURFAKTAN
• Adanya surfaktan meningkatkan penetrasi air (pada
konsentrasi yg tepat)
– PENGARUH BAHAN PENGISI
• Sifat kelarutan dan kompresibilitas dari bahan pengisi
akan mempengaruhi kecepatan dan mekanisme
disintegrasi
• Bahan pengisi yg tidak larut  disintegrasi yg cepat

32
Tipe dan Jumlah disintegran / bahan penghancur yang umum
ditambahkan

Bahan penghancur Konsentrasi (%)

Amilum 5-20
Amilum 1500 5-15
Avicel 5-10
Solka floc 5-15
Asam alginate 5-10
Explotab 2-8
Gom guar 2-8
Policlar AT (crosslinked PVP) 0,5-5
Ambirte IPR 88 0,5-5
Melitselulosa, CMC, HPMC 5-10

33
Bahan Pelicin
• Ditambahkan ektrasgranular untuk melapisi granul
• Mg Stearat (jika ditambahkan dlm jumlah yg besar) –
hidrofobik -- menunkan disintegrasi dan disolusi.
• Semakin rata bahan pelican yg hidrofob melapisi granul,
semakin sulit air masuk, menurunkan disintegrasi dan
disolusi
• Berpengaruh juga pada kekerasan, kerapuhan, dan
keseragaman bobot tablet
• Fungsi bahan pelicin dalam tablet:
1. Lubrikan
2. Glidant
3. Antiadherent

34
1. Lubrikan
– Bahan yg berfungsi unt mengurangi gesekan antara permukaan
dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi
– Ditambahkan pada pencampuran akhir (final mixing), sebelum proses
pengempaan
– Contoh : Mg Stearat, Calcium Stearat, Sodium Stearat, Talc, Steriotex,
Waxes, Stearowet, gliseril behapate, liq parafin
boric acid, sodium benzoate, sodium oleat, sodium acetate, sls, mls
2. Glidan
– Ditambahkan untuk meningkatkan fluiditas massa yg akan dikempa,
sehingga akan mengisi die dengan jumlah yg seragam
– Contoh : amilum (10%), talk, logam stearate, asam stearate, na
benzoat, na klorida, na dan mg lauril sulfat, PEG 4000 dan 6000
3. Antiadheren
– Bahan yg dapat mencegah pelekatnya permukaan tablet pada punch
atas dan punch bawah
– Contoh : talk, mg stearate, amilum jagung, colloidal silica, DL-leucine,
Na lauril sulfat
35
Bahan Pewarna
• Berfungsi menutupi warna yg kurang baik agar lebih
menarik dan identifikasi produk
• Contoh :
Pewarna Nama Umum
Red 3 Erythrosine
Red 40 Allura red AC
Yellow 5 Tartrazine
Yellow 6 Sunset yellow
Blue 1 Briliant blue
Blue 2 Indigotine
Green 3 Fast green

36
Pemberi rasa (Sweeteners, Flavors)
• Biasanya untuk tablet kunyah, hisap, buccal, sub-lingual,
effervescent atau tablet lain yg dimaksudkan hancur di
mulut
Pemanis Alami Pemanis sintesis/buatan
Mannitol Sakarin
Lactosa Siklamat
Sukrosa Aspartame
Dekstrosa

37
Bahan pembasah/wetting agents
• Ditambahkan untuk meningkatkan absorbsi air oleh tablet
– meningkatkan disintegrasi dan disolusi tablet
• Surfaktan yg sering digunakan adalah SLS (jenis surfaktan
non ionik) : dapat meningkatkan disolusi dan permeasi
obat menembus membrane biologis
• Bahan pembasah biasanya ditambahkan pada bahan obat
yg hidrofobik

38
Bahan penghambat disolusi/
dissolution Retardants
• Ditambahkan jika dikehendaki obat terlepas (terlarut)
perlahan – formulasi controlled release
• Lemak asam stearate dan esternya dapat digunakan
sebagau penghambat disolusi

Dissolution Enhancer
• Bahan yang dapat meningkatkan disolusi zat aktif
• Contoh fruktosa, povidone, dan surfaktan

39
Adsorbent
• Bahan yang dapat menyerap sejumlah tertentu cairan.
• Contoh:
– Kalsium fosfat anhydrous
– Amilum, Magnesium, Bentonit, Kaolin, Mg silikat
– Mg Oksida dan silicon dioksida
• Umumnya cairan yg akan diserapkan dicampur dg
adsorben kemudian baru ditambahkan dalam formula

40
Bahan pengering
• Fungsinya hampir sama dengan adsorben – menyerap
cairan
• Bedanya, pd bahan pengering cairan yg diserap adalah
cairan yg dihilangkan agar bahan obat menjadi serbuk
kering
• Umum digunakan dalam pengeringan ekstrak tanamanan
/ bahan alam (tablet dari ekstrak bahan alam)
• Adsorben dapat juga digunakan sebagai pengering
• Syarat umum:
– Menyerap cairan dalam jumlah besar
– Lebih baik jika bahan pengering tdk larut dan lembek jika
terkena air

41
Buffers
• Ditambahkan untuk mempertahankan (menjaga) pH
sehingga stabilitas zat aktif tetap terjaga
• Contoh :
– Natrium karbonat
– Kalsium karbonat
– Natrium sitrat

Antioksidan
• Untuk mencegah reaksi oksidasi sehingga zat aktif tetap
stabil
• Contoh :
– Asam askorbat, alpha tocopherol, asam etilen diamine
tetra asetat, natrium metabisulfat, natrium bisulfat,
BHT, BHA, asam sitrat, asam tartrat. 42
Chelating Agent
• Bahan yg digunakan untuk membentuk kompleks dengan
logam berat untuk mencegah aktivitas katalis dalam
oksidasi zat aktif.
• Contoh :
– Asam ethylenediamine tertacetic dan garamnya
– Dihidroxy ethyl glycine
– Asam sitrat, asam tartrat

Preservatives
• Ditambahkan untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme
• Biasa digunakan pada tablet dg zat aktif dari ekstrak bahan
alam, karena biasanya higroskopis – sehingga mudah ditumbuhi
mikroba
• Contoh : metil, propil, benzyl, butyl p-hydroxi benzoat
43