Preformulasi Sediaan Solida

MULIYANI
 Tablet
 Tablet

 Secara umum, tablet adalah sediaan padat

mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan
pengisi.

 Menurut FI III (1979), tablet adalah sediaan padat

kompak, dibuat secara kempa cetak,dalam bentuk
tabung pipih atau sirkuler,kedua permukaannya rata
atau cembung,mengandung satu jenis obat atau lebih
dengan atau tanpa zat tambahan.
 JENIS – JENIS TABLET

1. Tablet Salut Gula

2. Tablet Salut Selaput
3. Tablet Salut Enterik
4. Tablet Sublingual atau Bukal
5. Tablet Berlapis
6. Tablet Efferfescent
7. Tablet Kunyah
8. Tablet Vaginal
9. Tablet Hisap
10. Tablet Retard
11. Kaplet
12. Pellet
 Pembuatan tablet
Untuk membuat suatu tablet, diperlukan bahan-
bahan sebagai berikut :
1. Medikamenta  bahan yang berkhasiat
sebagai obat (perhatikan sifat fisika kimia)
2. Zat tambahan
a. Zat Pengisi : laktosa, glukosa
b. Zat pengikat : amylum,
c. Zat Pengembang : CMC Na, pektin
d. Zat Pelicin : talkum, parafin liq
e. Zat Pewarna : carmyn
f. Zat Pengharum : oleum menthae,..
 PREFORMULASI ADALAH :

LANGKAH AWAL SEJUMLAH INVESTIGASI UNTUK

MEMPEROLEH INFORMASI YANG DIBUTUHKAN DALAM
PROSES FORMULASI SEDIAAN OBAT YANG STABIL
SECARA FISIKA , KIMIA DAN DENGAN KETERSEDIAAN
HAYATI YANG MENGUNTUNGKAN
 Studi Preformulasi

Langkah awal untuk mengembangkan bentuk sediaan obat yang

berkualitas dan rational.

Definisi : pemeriksaan dan karakterisasi sifat-sifat fisika dan kimia

senyawa obat dan kombinasinya dengan eksipien (excipient
compatibility)

Tujuan : untuk memperoleh informasi/data yang sangat bermanfaat

bagi formulator dalam mendesain bentuk sediaan yang stabil dan
memiliki bioavailability yang baik dan dapat diproduksi secara
massal.
Sifat fisika dan kimia yang penting dalam
studi preformulasi

1. Sifat Organoleptik
2. Kemurnian (Purity)
3. Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel
4. Kelarutan
5. Laju Disolusi
6. Bentuk kristal dan polimorfisme
7. Stabilitas
8. Parameters yang mempengaruhi proses absorpsi
9. Sifat bulk /partikel (density, higroskopisitas,
flowability, compressibility dan wettability)
Sifat organoleptik meliputi, warna, bau dan rasa

Warna Bau Rasa

Putih Tajam Asam

Krim Bau seperti buah Pahit
Kecoklatan Aromatis Kuat
Mengkilat Tak berbau Manis
Tak berasa
Kemurnian (Purity)

a) Kimiawi (impurities lain, logam dan amin aromatis)

b) Fisika (bentuk kristal yg berbeda)

Teknik karakterisasi kemurnian

1.Kimiawi : titik lebur, Spektofotometri, kromatografi

2.Fisika : titik lebur, DSC, TGA dan difraksi sinar-X
 Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel

Berbagai sifat fisika kimia, dan biofarmasetis senyawa obat

dipengaruhi oleh distribusi ukuran dan bentuk partikel

Ex. Bioavailibility griseopulvin dan fenasetin berkorelasi dengan

distribusi ukuran partikel

Finely
particle Bioavaila
Poorly Dissoluti
bility
soluble on rate
meningk
drugs limiting
at
step
1. Ukuran partikel juga berperanan dalam
homogenitas senyawa aktif tablet.

2. Jika perbedaan ukuran partikel antara bahan

aktif dan eksipien –eksipien terlalu besar , maka
akan mudah mengalami pemishan (demixing )
selama proses produksi.

3. Partikel yang terlalu halus (finely) : efek

electrostatik dan sifat alir rendah.

4. Stabilitas dan reaktivitas : fine particle lebih

sensitif terpapar oksigen, panas, cahaya, lembab
dan interaksi dg eksipien.
Stabilitas

Excipient compatibility :

Tablet : luas permukaan kontak sangat besar antara

masing-masing excipient. Shg dpt mempengaruhi
stabilitas obat (zat aktif).

Teknik penentuan :

1.Kromatografi (HPLC, TLC)

2.Analisa thermal DSC dan DTA
Parameter yg mempengaruhi proses absorpsi :

1.Koefisien partisi
2.Konstanta ionisasi

Absorpsi obat melalui peroral melalui 2 proses :

disolusi ,kemudian diikuti dengan transport padatan yang
terlarut (molekul) melintasi membran saluran cerna menuju
sirkulasi sistemik.

Laju disolusi dpt dimodifikasi dg pendekatan fisika ,

sedangkan laju absorpsi dg molekular modification.
 Komponen Formulasi Sediaan Tablet
Hampir 90 % sediaan yang beredar dipasaran adalah
bentuk sediaan padat yang meliputi tablet dan kapsul.
Keuntungan :
1. Nyaman digunakan
2. Tersedia berbagai tipe sediaan tablet (lepas cepat/lambat)
3. Tablet dapat didesain untuk melepaskan zat aktif bagian tertentu pada
GIT utk mengurangi efek samping, meningkatkan absorpsi dan
mencapai efek lokal (ex. Ulcerative colitis).
4. Tablet dapat mengandung lebih dr satu zat aktif, selain itu pelepasan
masing-masing zat aktif dapat secara efektif dikendalikan.
5. Zat aktif yg berasa pahit lebih mudah ditutupi dengan sediaan tablet.
6. Tablet secara umum murah harganya
7. Sediaan tablet mudah diberi tanda identifikasi produk
8. Stabilitas fisika, kimia dan mikrobiologis sediaan tablet lebih baik
dibandingkan sediaan lain.
Keterbatasan :
1. Manufaktur sediaan tablet memerlukan serangkaian
unit operasi dan kemungkinan ada peningkatan
kehilangan produk pd setiap tahap pd proses
manufaktur.
2. Absorpsi zat aktif tergantung pada faktor-faktor
fisiologis ex. Laju pengosongan lambung
3. Sifat compression beberapa zat aktif yang tidak
baik, shg menyebabkab masalah pada proses
manufaktur
4. Pemakaian sediaan tablet thd kelompok pasien
tertentu, ex. Anak-anak dan lansia, menimbulkan
masalah krn kesulitan menelan.
Pertimbangan pemilihan eksipien :
1.Ketercampuran dengan bahan aktif
bbrp eksipient memiliki gugus fungsi yg dapat
berinteraksi dg zat aktif dan mempercepat degradasi.

2.Pengaruhnya thd efektivitas

eksipient dpt mengubah pola pelepasan (ex.
Binder yang kuat dpt memperlambat hancurnya tablet.).

3. Biaya formulasi
 Eksipien yang digunakan
dalam manufaktur sediaan tablet

Pemilihan eksipien pd manufaktur sediaan tablet tergantung kpd

metode/teknik manufaktur yang digunakan .
Secara umum tipe-tipe eksipien yg digunakan dalam sediaan
tablet konvensional :
1. Diluent/filler
2. Binders
3. Disintegrant
4. Lubricants
5. Glidants
6. Dan lain-lain
Diluent/filler (pengisi)

Diluent berfungsi untuk meningkatkan massa sediaan tablet

yang mengandung zat aktif dgn kadar yg rendah, shg proses
manufaktur berjalan dgn baik dan reprodusibel.

Diluent hrs menunjukkan sifat kompressi yg baik dan murah

harganya.
Contoh bahan diluent tablet :
Laktosa anhidrat
Laktosa monohidrat
Laktosa spray dried
Pati
Mikrokristalin selulosa
mannitol
 Laktosa anhidrat : mengandung β laktosa murni atau campuran β laktosa
(70-80 %) dan 20-30 % α laktosa anhidrat. Merupakan padatan kristalin,
bisanya digunakan dlm proses manufaktur granulasi basah dan kering.

Laktosa monohidrat : mengandung α laktosa monohidrat, selain bersifat

kristalin, ada bagian amorf.
Manitol : poliol yang lazim digunakan sbg diluent dalam sediaan tablet,
terutama untuk tablet kunyah, krn rasa manisnya yg khas dan sensasi dingin.
Binder

Binder biasanya komponen polimerik yang di gunakan

dlm produksi sediaan dengan metode granulasi basah.

Binder dapat ditambahkan sebagai larutan atau dlm

keadaan padat ke dlm campuran serbuk massa cetak .
Disintegrant

Fungsi : untuk mempercepat hancur tablet memjadi granul

dlm GIT.

Persyaran waktu hancur tablet sangat penting : untuk tablet

konvensional hrs sudah hancur dlm waktu 15 menit.
Mekanisme kerja disintegrant dalam formulasi tablet :
1.Meningkatkan porositas dan wettability
(keterbasahan) tablet. Shg cairan GIT akan mudah
menembus matriks tablet, mempercepat hancurnya
tablet . Ex. Pati, MCC dan sodium starch glycolate
2.Disintegrant dapat swelling (mengembang) dengan
adanya cairan GIT, shg meningkatkan tekanan internal
dalam matrik tablet. Ex. Disintegrant polimer hidrofilik,
crosscarmellosa sodium, crospovidone dan pati
pragelatinasi.
3.Pembentukan gas pada saat tablet berkontak dengan
cairan GIT (tablet buih).
Lubricant

Selama proses compressi lubrikan bertindak

sebagai antarmuka antara permukaan ruang
cetak (die) dan permukaan tablet, dan
mengurangi gesekan pada antarmuka selama
proses ejeksi tablet dr ruang cetak.

Lubrikan yg kurang akan menyebabkan tablet

bintik-bintik, krn sulit terlepas dr perm ruang
cetak.

Shg dpt menyebabkan batch sediaan tablet

ditolak
Ada dua kategori lubrikan :

1.Lubrikan yg tidak larut : lubrikan ini ditambahkan pada

proses pencampuran terakhir sebelum compressi.
konsentrasi > memperlama waktu hancur dan
disolusi
konsentrasi < menyebabkan tablet cacat

ex. Magnesium stearat, asam stearat,

gliserilpalmitostearat.
2. Lubrikan yang larut :
lubrikan ini terutama digunakan untuk mengatasi
efek-efek yang merugikan lubrikan yg tidak larut thd
disintegrasi dan disolusi tablet.

Ex. PEG , Na lauril sulfat, polioksi etilen stearat.

Glidants
Glidants berfungsi untuk memperbaiki sifatt aliran
serbuk/granul dr hopper menuju ruang cetak (die) dalam
proses pencetakan tablet.

Glidant mengurangi friksi antara granul/serbuk dan

permukaan hopper dan die krn kemampuan partikel
glidants teradsorpsi pada permukaan partikel/granul .
Syarat nya : ukuran partikel glidants harus halus.

Glidants bersifat hidrofobik , akan mempengaruhi

disintegrasi dan disolusi tablet.

Contoh glidants : talkum dan colloidal silicon dioksida

Excipient lain yang digunakan dalam formulasi tablet :

1. Adsorbent
adsorbent dibutuhkan jika formulasi tablet mengandung bahan
cair atau semi solid . Bahan cair atau semisolid akan
diadsorpsi pada komponent padat (diluent) selama proses
pencampuran .

Contoh adsorbent : Magnesium oksida/carbonat dan

kaolin/bentonite
2. Pemanis (sweetening agents)
pemanis dan flavor berfungsi mengatur rasa dan akseptabilitas
sediaan tablet . Zat ini penting jk tablet mengandung obat yg
berasa pahit atau utk tablet kunyah .
3. Pewarna

berfungsi utk memperbaiki penampilan atau utk identifikasi sediaan

tablet.

4. Zat aktif permukaan (surface aktive agent)

Berfungsi memperbaiki sifat keterbasahan tablet yg

hidrofobik, shg akan Meningkatkan kec. Hancurnya
tablet. Selain itu surfaktan akan meningkatkan laju
disolusi obat-obat yg sukar larut dlm GIT.
 Metode Manufaktur Sediaan Tablet

Metode manufaktur sediaan tablet :

1.Granulasi Basah (wet granulation)

2.Granulasi kering (Slugging atau roller compaction)
3.Cetak langsung (direct compression).
Pemilihan metode manufaktur tergantung :

1.Stabilitas fisika dan kimiawi zat aktif selama

proses manufaktur
2.Ketersediaan instrument yang dibutuhkan
3.Biaya proses manufaktur
4.Eksipien –eksipien yang digunakan dalam
formulasi sediaan
Metode granulasi basah

Tahap I : pencampuran zat aktif dengan serbuk-serbuk excipient

(selain lubrikan)

Tahap ini merupakan pencampuran zat aktif dengan eksipient

dlm mesin pencampur (mixer).

Kecepatan dan waktu pencampuran faktor kunci : campuran

homogen.

Efisiensi pencampuran : dengan menggunakan serbuk yang

memiliki rata-rata ukuran/distribusi yang hampir sama.
Mesin pencampur yg sering digunakan :

1. Planetary Bowl Mixer

2. Rotating Drum Mixer

3. High Speed Mixers

Sering digunakan dlm industri farmasi krn sifat pencampuran

serbuk yang baik. Krn mengkombinasikan antara mixer dan
granulator .
Tahap II : Granulasi campuran serbuk

Granulasi : merupakan unit proses membuat campuran serbuk

menjadi aggregat dengan diameter ukuran partikel 0,2 – 0,4 mm.
Keuntungan Granulasi :

1. Mencegah segregasi komponen serbuk selama

proses tabletasi atau penyimpanan.
2. Memperbaiki sifat alir massa cetak
3. Memperbaiki sifat kompaksi (compactibility)
4. Meminimalkan debu selama proses manufaktur
Alat yang digunakan :

1. Oscillating Granulator :
2. Fluidized Bed Granulation
Tahap III : proses Granul menjadi Tablet
Ada beberapa proses :

1.Pengeringan granul
2. Pengurangan ukuran partikel granul (pengayakan kering)
3. Pencampuran granul dengan fasa luar (lubrikan,
glidants)
Pencampuran terakhir terakhir granul kering
dengan lubrikan, glidants. Hal yg perlu
diperhatikan waktu (lama) dan kecepatan
pencampuran akan mempengaruhi performance
sediaan tablet.
4. Kompressi granul menjadi tablet
 Tahap-tahap granulasi basah

Interaksi partikel-partikel : pembentukan jembatan cair .

Jumlah pelarut binder sangat berpengaruh thd proses granulasi.
Interaksi antar partikel tergantung kpd massa air bebas yang tersedia :

Tahap tahap :

1.Keadaan pendular : terbentuk pad kadar lembab yg lebih rendah,

terbentuk jembatan cair antar partikel yg berdekatan. Gaya tarik
menarik yang berperan adalah gaya antarmuka dan hidrostatik.
2.Keadaan Funikular : jika massa air meningkat, maka jembatan cair
semakin baik. Shg gaya adhesif antar partikel jg meningkat
3.Keadaan kapilar : peningkatan lebih lanjut zat pengikat, mk udara
antar partikel akan digantikan oleh larutan pengikat, ikatan kuat
antara partikel melalui gaya kapilar pada antar muka cair –udara.
4.Tahap terakhir : overwetted : tidak dikehendaki dlm proses
granulasi
Interaksi partikel-partikel melallui pembentukan jembatan padat :

1.Jembatan padat dapat dibentuk oleh pengikat yg bersifat

polimerik, setelah proses pengeringan granul.
2.Kristalisasi zat pengikat pada permukaan partikel yg terdispersi
dapat terjadi selama proses pengeringan
3.Jika bahan aktif larut dalam cairan penggranul /pengikat, juga
akan dpt terbentuk jembatan padat melalui kristalisasi zat aktif
Keuntungan metode granulasi basah :

1.Mengurangi segragasi komponen 2 penyusun

selama proses dan penyimpanan.
2.Bermanfaat untuk manufaktur sediaan tablet
yg mengandung kadar bahan aktif yg rendah.
3.Menggunakan eksipien 2 yang konvensional
4.Tablet yg dihasilkan dr metode granulasii
basah memenuhi syarat utk diproses
Keterbatasan :

Dibutuhkan tahap manufaktur yang panjang

Pelarut yang digunakan selama proses granulasi : yang
dapat menyebabkan konsekwensi :
a.Degradasi obat
b.Transformasi polimorfik
c.Panas yg dibutuhkan untuk menghilangkan pelarut
(degradasi,cost)
Metode granulasi kering (dry granulation)

Proses granulasi tanpa menggunakan pelarut

Aggregasi partikel-partikel menjadi granul difasilitasi oleh

pemberian tekanan /energi stress pada campuran serbuk. Ada
dua metode yang digunakan dalam metode granulasi kering :

1.Slugging
serbuk dicampur, kemudian di cetak menjadi tablet yang
besar dan akhirnya tablet digiling untuk menghasilkan granul
sesuai dengan ukuran yg diinginkan.
2.Roller Compaction
campuran serbuk dicetak menjadi lembaran –lembaran
menggunakan roller compaction, kmdn digiling menjadi granul
dengan ukuran yg sesuai.
Skema Roller Compaction
Interaksi antar partikel pada metode granulasi kering
terjadi melallui :

1. Gaya elektrostatik
gaya ini berperan dalam interaksi kohesif antar partikel,

2. Interaksi van der Waals

gaya ini sangat besar peranannya dlm interaksi antar partikel
dlm keadaan padat. Gaya van der Waals semakin besar jk
jarak antar partikel semakin dekat.

3. Peleburan komponen dalam campuran serbuk

selama proses pemberian energi /stress pada campuran
serbuk, dpt menyebabkan peleburan sebagian partikel-partikel
eksipien. Pd saat solidifikasi, akan menghasilkan interaksi
antar partikel yg berdekatan.
Metode Cetak Langsung (Direct Compression)

Tahap-tahap dlm proses cetak langsung :

1. Pre-milling komponen formulasi

pd metode cetak langsung , distribusi ukuran partikel zat aktif
dan excipient sangat menentukan sifat penccetakan campuran
serbuk. Seringkali ukuran partikel zat aktif di modifikasi
terlebih dahulu dengan alat penggiling energi tinggi spt
Fitzmill.

2. Pencampuran zat aktif dengan eksipien termasuk lubrikan dan

glidants
mencampur semua bahan eksipien dengan zat aktif termasuk
lubrikan, glidants dalam mesin pemcampur serbuk. Tipe mesin
pencampur yg digunkan : planetary bowl mixer, rotating drum
mixer dan high speed mixer

3. Pencetakan campuran serbuk menjadi tablet

Excipient yg digunakan dlm metode cetak
langsung : sifat alir dan kompresibilitasnya harus
baik