PRINSIP

• Produk biologi seperti allergen, antigen, vaksin, hormon, sitokinin, enzim,

imunosera, imunoglobulin, produk fermentasi dan bahan diagnostika
untuk penggunaan secara in vitro hendaklah memenuhi prinsip CPOB
pada semua tahap produksi termasuk bahan awal. Pembuatan produk
biologi mempunyai variabilitas lebih tinggi, namun demikian konsistensi
proses dan hasil dapat dilihat dari data akumulasi hasil tahun
sebelumnya.
• Dengan metode statistik dapat ditetapkan rentang batas pengendalian
untuk memantau konsistensi yang merupakan prinsip penting CPOB.
Pembuatan obat produk biologi hendaklah dilaksanakan sesuai prinsip
dasar CPOB. Butir-butir yang dicakup dalam pedoman ini hendaklah
dijadikan sebagai suplemen dari persyaratan umum yang ditetapkan
pada Pedoman CPOB termasuk aneksnya yang relevan. Pembuatan obat
produk biologi memerlukan pertimbangan khusus yang berasal dari sifat
alami produk dan proses.
 Umum
Obat produk biologi (vaksin, immunosera, antigen,hormon,
sitokin, enzim dan produk lain hasil fermentasi (termasuk
antibodi monoklonal dan produk yang berasal dari r-DNA))
yang dicakup dalam Aneks ini adalah yang dibuat dengan
metode pembuatan berikut :
a) biakan mikroba; tidak termasuk hasil dari teknik r-DNA;
b) biakan sel dan mikroba; termasuk yang dihasilkan dari teknik
rekombinan DNA atau hibridoma;
c) ekstraksi dari jaringan biologi; dan
d) propagasi substrat hidup pada embrio atau hewan. [Tidak
semua prinsip dari Pedoman ini dapat diberlakukan pada
produk yang termasuk kategori a.]
 PERSONALIA
1. Semua personil hendaklah mendapat pelatihan yang memadai tentang teori dan
pelaksanaan CPOB
2. Produksi dan laboratorium pengujian mutu hendaklah dipimpin oleh personil yang
memiliki kompetensi dengan pengalaman yang memadai mengenai standar yang
berlaku dan analisis produk biologi serta memiliki kemampuan manajemen
pengendalian mutu.
3. Semua personil, termasuk inspektur, hendaklah dalam kondisi kesehatan yang baik
dan hendaklah telah diimunisasi atau terbukti telah memiliki kekebalan alamiah
terhadap mikroba yang dapat menimbulkan infeksi yang akan ditanganinya.
4. Vaksin BCG hendaklah diproduksi oleh personil yang sehat dan tidak bekerja dengan
bahan infektif lain
5. Personil yang sebelumnya telah menangani hewan atau mikroba lain hendaklah
tidak memasuki daerah produksi.
6. Penerapan higiene perorangan dan tingkat kebersihan yang tinggi sangat
dibutuhkan.
7. Jika tidak bisa dihindari, di mana personil harus bekerja di daerah produksi dan
hewan pada hari yang sama, hendaklah personil tersebut bekerja di daerah produksi
dulu kemudian baru bekerja dengan hewan dan jangan sebaliknya.
 BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATAN
1. Pemantauan lingkungan dengan pengukuran partikel dan mikroba hendaklah
dilakukan secara periodik dan / atau pada tiap bets produk, tergantung tahapan
produksi berdasarkan tingkat risiko kontaminasinya.
2. Ada tahap proses pembuatan produk biologi di mana bahan infektif didetoksifikasi
menjadi bahan noninfektif dan organisme hidup diinaktifasi menjadi organisme mati.
3. Indikator perbedaan tekanan udara hendaklah dipasang di antara area di mana
perbedaan tekanan diperlukan
4. Unit pengendali udara hendaklah tersendiri untuk sarana yang menangani bahan
infektif, terpisah dari unit pengendali udara bahan noninfektif, walaupun untuk satu
produk biologi yang sama.
5. Semua bangunan dan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk
mencegah personil, yang melakukan pengawasan atau pengendalian, masuk bila tidak
diperlukan.
6. Area produksi hendaklah bersih dengan permukaan lantai, dinding dan atap halus,
kedap air dan tidak retak serta membatasi seminimal mungkin penempatan rak,
lemari dan peralatan agar dapat meminimalisasi pelepasan atau penumpukan partikel
atau mikroba serta terdapat sesedikit mungkin lekukan agar mudah dibersihkan dan
didesinfeksi
7. Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan hendaklah
tidak ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari serta
peralatan hendaklah dalam jumlah terbatas dan terbuat dari baja anti karat
minimal tipe SS 316 L, kaca, atau bahan inert lain yang tidak melepas partikel.
8. False ceilings hendaklah disegel untuk mencegah pencemaran dari ruang
diatasnya.
9. Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain hendaklah dipasang dengan tepat
sehingga tidak menimbulkan tempat tersembunyi yang sukar dibersihkan.
10. Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area Kelas A/B. Di area lain,
penyekat udara hendaklah dipasang diantara mesin atau bak cuci dan drainase.
11. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya digunakan untuk personil dan tidak
digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan.
12. Pintu-pintu ruang penyangga udara hendaklah tidak dibuka secara bersamaan.
13. Pasokan udara yang disaring hendaklah dapat menjaga perbedaan tekanan
positif dan aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih
rendah pada seluruh kondisi “operasional” dan hendaklah dapat membilas area
tersebut dengan efektif.
14. Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran udara tidak
menimbulkan risiko pencemaran
15. Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk mengindikasikan
kegagalan pasokan udara.
16. Suhu dan kelembaban ruangan hendaklah dijaga pada tingkat
yang tidak menyebabkan personil berkeringat secara
berlebihan dalam pakaian kerjanya.
17. Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang
tidak diperlukan ke area pengisian kritis, misal zona pengisian
Kelas A dengan memasang barier fisik.
18. Hendaklah dibuat program rutin untuk memeriksa kebocoran
pengungkung primer.
19. Selain limbah cair yang keluar dari fasilitas pengolahan bahan
patogen, limbah padat dan udara hendaklah didekontaminasi
dahulu sebelum dibuang.
 SARANA PEMELIHARAAN DAN PENANGANAN HEWAN

1. Baju terusan (coveralls), pakaian atau seragam hendaklah digunakan

saat bekerja
2. Desain dan material konstruksi bangunan hendaklah sedemikian
sehingga memudahkan perawatan dalam kondisi bersih dan higienis
serta bebas dari serangga dan kutu.
3. Hewan digunakan untuk pembuatan sejumlah obat produk biologi,
misal: vaksin polio (kera), antibisa ular (kuda dan kambing), vaksin
rabies (kelinci, mencit dan hamster) dan serum gonadotropin (kuda).
4. Hendaklah tersedia alat cuci untuk membersihkan, mencuci dan
mendesinfeksi kandang hewan yang dilengkapi dengan penyemprot
bertekanan tinggi, uap serta desinfektan dan jalur pembuangan atau
memusnahkan limbah dan bangkai hewan.
5. Hendaklah tersedia fasilitas untuk desinfeksi kandang hewan, jika
mungkin, dilakukan dengan uap air, dan insinerator untuk
 DOKUMENTASI

1. Spesifikasi bahan hendaklah selalu diperbaharui

namun tetap dapat ditelusuri terhadap versi
sebelumnya. Spesifikasi hendaklah berdasarkan
pada data ilmiah, perkembangan teknologi,
persyaratan peraturan dan farmakope.
2. Galur mikroorganisme yang digunakan untuk
produksi hendaklah diidentifikasi berdasarkan
catatan riwayatnya yang meliputi informasi asal
galur dan semua uji yang dilakukan secara
periodik untuk menguji sifat galur
 PRODUKSI

Bahan Awal
1. Penggunaan bahan sebelum diverifikasi
(memperoleh hasil pengujian) hendaklah tidak
dilakukan.
2. Sumber, asal dan kesesuaian bahan awal
hendaklah ditetapkan dengan jelas.
3. Banyak tahapan dalam pembuatan produk
biologi dilakukan secara aseptis. Bahan yang
digunakan hendaklah dalam kondisi steril.
 Lot Benih dan Sistem Bank Sel

1. Jumlah subkultur dan penggandaan benih induk / bank sel induk menjadi
lot benih kerja / bank sel kerja hendaklah ditetapkan dan dituangkan
dalam protap berdasarkan hasil studi yang menjamin keamanan produk
biologi yang dihasilkan.
2. Untuk mencegah perubahan sifat yang tidak diinginkan yang terjadi
karena subkultur berulang-ulang atau pelipatgandaan generasi,
pembuatan obat produk biologi dengan biakan mikroba, propagasi biakan
sel pada embrio dan hewan hendaklah berdasarkan sistem lot benih
induk dan lot benih kerja dan/atau bank sel.
3. Lot benih dan bank sel hendaklah diuji secara regular untuk memantau
kualitas, keamanan dan adanya cemaran.
4. Jumlah generasi (pelipatgandaan, pasase) antara lot benih atau bank sel
dan produk jadi hendaklah konsisten dengan dokumen persetujuan
(dossier) izin edar
5. Pembuatan lot benih dan bank sel hendaklah dilakukan di bawah aliran
udara laminar bio-hazard (kelas A) dengan latar belakang minimal kelas C.
6. Lot benih dan biakan sel hendaklah disimpan pada dua
tempat berbeda dengan dua sumber listrik berbeda pula.
7. Ruang penyimpanan hendaklah selalu terkunci. Keluar-
masuk personil dan barang hendaklah tercatat.
8. Hanya personil yang diberi wewenang diizinkan untuk
menangani bahan ini dan penanganan tersebut
hendaklah dilakukan dalam pengawasan seorang
penanggung jawab.
9. Semua wadah dari bank sel induk atau bank sel kerja dan
lot benih hendaklah ditangani dengan cara yang sama
selama penyimpanan.
10. Bukti stabilitas dan pemulihan lot benih dan bank sel
hendaklah didokumentasikan.
Prinsip Kerja
1. Media yang disimpan sebagai stok hendaklah ditetapkan masa
kadaluwarsanya dengan mengacu pada data stabilitas dari sifat
kemampuan memacu pertumbuhan.
2. Pemindahan bahan awal atau kultur ke dan dari fermentor adalah salah
satu sumber kontaminasi yang paling potensial.
3. Sentrifugasi dan pencampuran produk yang mengandung mikroba hidup
hendaklah dilakukan secara tertutup dalam ruang bersih yang memenuhi
tingkat biosafety tertentu sesuai risiko mikroba yang ditangani.
4. Media biakan hendaklah disterilisasi langsung di fermentor dengan
menggunakan tehnik SIP.
5. Untuk mencegah pencampuran produk yang sudah diinaktivasi atau
yang sudah tidak infektif dengan yang masih aktif atau infektif, proses
inaktivasi hendaklah dilakukan di ruang terpisah dengan unit pengendali
udara terpisah dan diberi penandaan yang jelas.
6. Sifat memacu pertumbuhan yang dimiliki media biakan hendaklah
dibuktikan.
7. Penambahan bahan atau biakan ke dalam fermentor dan tangki lain
serta pengambilan sampel hendaklah dilakukan secara hati-hati dalam
kondisi yang terkendali untuk menghindarkan pencemaran.
8. Sentrifugasi dan pencampuran produk apat menyebabkan
pembentukan partikel aerosol, oleh karena itu tindakan
pengungkungan (containment) perlu dilakukan untuk mencegah
penyebaran mikroorganisme hidup.
9. Jika memungkinkan, media biakan hendaklah disterilisasi di tempat
10. Hendaklah diberikan perhatian pada validasi proses penghilangan
virus atau proses inaktivasi.
11. Tindakan khusus hendaklah dilakukan pada saat proses penghilangan
atau inaktivasi virus untuk mencegah risiko pencemaran ulang produk
yang sudah ditangani dengan produk yang belum ditangani.
12. Peralatan yang digunakan untuk kromatografi hendaklah
dikhususkan hanya untuk pemurnian satu produk dan hendaklah
disterilisasi atau disanitasi di antara bets yang akan dilakukan
 PENGAWASAN MUTU

1. Pengawasan selama-proses dilakukan pada tiap tahap produksi

yang penting dan hasilnya akan menjadi dasar keputusan untuk
proses selanjutnya.
2. Selain sampel produk jadi, sampel produk antara hendaklah
disimpan dalam jumlah yang memadai dan pada kondisi
penyimpanan yang sesuai.
3. Pemantauan proses produksi dilakukan untuk mempertahankan
konsistensi proses dari bets ke bets.
4. Hendaklah ditetapkan parameter pengujian menurut spesifikasi
yang ditetapkan untuk memonitor kualitas dan keamanan biakan
kontinu (continuous culture).
5. Uji sterilitas yang dilakukan terhadap produk jadi hendaklah
dianggap hanya sebagai bagian akhir dari rangkaian tindakan
pengendalian untuk memastikan sterilitas dari produk.
6. Sampel yang diambil untuk pengujian sterilitas hendaklah mewakili
keseluruhan bets, tetapi secara khusus hendaklah mencakup sampel
yang diambil dari bagian bets yang dianggap paling berisiko terhadap
kontaminasi.
7. Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi (WFI), produk antara dan produk
jadi hendaklah dipantau terhadap endotoksin dengan menggunakan
metode farmakope yang diakui dan tervalidasi untuk tiap jenis produk
8. Pengawasan selama-proses berperan sangat penting untuk menjamin
konsistensi mutu obat produk biologi.
9. Perlu menyimpan sampel produk antara dalam kondisi penyimpanan
yang tepat dan jumlah yang cukup untuk dilakukan pengujian ulang
atau konfirmasi kontrol dari bets.
10. Proses produksi tertentu misal fermentasi hendaklah dipantau terus-
menerus.
11. Jika menggunakan biakan kontinu (continuous culture), pertimbangan
khusus hendaklah diberikan terhadap persyaratan pengujian mutu yang
timbul dari cara produksi jenis ini.
Monografi / Pengujian:
 Kriteria Keberterimaan :
1. Lulus uji Kemurnian
2. Lulus uji Toksisitas Spesifik Tetanus
3. Lulus uji Irreversibilitas
4. Lulus uji Kandungan Formaldehid Bebas
5. Lulus uji Kadar Thimerosal
6. Lulus uji Sterilitas
7. Lulus uji pH
Uji tambahan (tidak termasuk kriteria keberterimaan) :
1. Uji Flokulasi
2. Uji Potensi
3. Uji Endotoksin
 ALIRAN UDARA LAMINAR BIO-HAZARD

A. Lemari Pengaman Biologi Kelas

Lemari pengaman biologi jenis ini memiliki
sistem aliran udara yang tidak disirkulasi
kembali tetapi langsung dibuang ke atmosfir
setelah melewati filter HEPA. Lemari ini dapat
melindungi operator dengan sangat baik tetapi
tidak dapat melindungi produk yang ada
dalam lemari terhadap kontaminasi.