PEMBUATAN OBAT PRODUK

BIOLOGI
Risti Indah Safitri Rae Resta Lestari
(08061181419002) (08061281419040)
Yuni Fitriani Muhammad Ridwan
(08061181419006) (08061281419044)
Deni Wahyuni Safitri Annisa haryati
(08061181419032) (08061381419075)
Riza Indah Sari Indry Nurfitrianingsih
(08061181419098) (08061381419084)
RUANG LINGKUP
Produk biologi yang dicakup dalam Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) ini adalah
vaksin, immunosera, antigen, hormon, enzim
dan produk lain hasil fermentasi (termasuk
antibodi monoklonal dan produk yang
diperoleh dari r-DNA)
 PRINSIP
Pembuatan produk biologi memerlukan pertimbangan
khusus yang berkaitan dengan sifat alami produk dan proses.
Cara yang digunakan untuk pembuatan, pengendalian serta
penggunaan produk biologi memerlukan perhatian khusus.
Tidak seperti obat konvensional, pembuatan produk biologi
melibatkan bahan dan proses biologi, seperti kultivasi sel
atau ektraksi material dari mikroorganisme hidup. Proses
biologi ini dapat menimbulkan variabilitas yang nyata,
sehingga sifat dan jenis produk sampingannya juga
bervariasi. Terlebih lagi bahan yang digunakan untuk proses
kultivasi juga merupakan media yang baik bagi mikroba
pencemar.
PERSONALIA
Semua personil hendaklah mendapat pelatihan yang
memadai tentang teori dan pelaksanaan CPOB
Beberapa topik yang dapat diberikan antara lain:
dokumentasi, mikrobiologi dasar, tata cara
mengenakan pakaian kerja, sumber penyebab
kontaminasi, tata cara bekerja secara steril dan lain-lain
Pelatihan yang berkelanjutan hendaklah diberikan dan
efektivitas tiap pelatihan hendaklah dikaji secara
periodik. Catatan pelatihan hendaklah disimpan untuk
tiap topik yang diberikan, termasuk transparansi,
bahan pelatihan, kuis dan lain-lain.
PERSONALIA
Produksi dan laboratorium pengujian mutu
hendaklah dipimpin oleh personil yang memiliki
kompetensi dengan pengalaman yang memadai
mengenai standar yang berlaku dan analisis
produk biologi serta memiliki kemampuan
manajemen pengendalian mutu
Hal di atas hendaklah tergambar dalam Daftar
Riwayat Pekerjaan dan Pendidikan, Catatan
Pelatihan serta Kualifikasi Personil.
PERSONALIA
Semua personil, termasuk inspektur,
hendaklah dalam kondisi kesehatan yang baik
dan hendaklah telah diimunisasi atau terbukti
telah memiliki kekebalan alamiah terhadap
mikroba yang dapat menimbulkan infeksi yang
akan ditanganinya
Vaksin BCG hendaklah diproduksi oleh personil
yang sehat dan tidak bekerja dengan bahan
infektif lain
PERSONALIA
Personil yang sebelumnya telah menangani hewan
atau mikroba lain hendaklah tidak memasuki
daerah produksi. Jika hal tersebut tidak dapat
dihindari -> dekontaminasI.
Penerapan higiene perorangan dan tingkat
kebersihan yang tinggi sangat dibutuhkan.
Jika tidak bisa dihindari, di mana personil harus
bekerja di daerah produksi dan hewan pada hari
yang sama, hendaklah personil tersebut bekerja di
daerah Produksi dulu kemudian baru bekerja
dengan hewan dan jangan sebaliknya.
BANGUNAN, FASILITAS DAN
PERAWATAN
Pemantauan lingkungan dengan pengukuran partikel
dan mikroba berdasarkan tingkat risiko
kontaminasinya.
Pada tahap proses pembuatan bahan infektif atau di
mana digunakan organisme hidup pada produk
biologi disarankan menggunakan sarana dan
peralatan tersendiri, dibuktikan dengan validasi
pembersihan dan penerapan pemeriksaan kesiapan
jalur (line clearance check) yang ketat sehingga tidak
ada risiko pencemaran silang antar produk biologi.
Cont...
Vaksin BCG dan produksi tuberkulin seluruh
proses pembuatan hingga tahap inaktivasi
mikrobakteria ditempatkan dalam daerah yang
terpisah dan memakai peralatan yang tersendiri.
Bacillus anthracis, Clostridium botulinum dan
Clostridium tetani adalah mikroorganisme patogen
pembentuk spora, oleh karena itu penanganannya
hendaklah dilakukan dalam bangunan terpisah
secara vertikal atau horizontal.
Cont...
Berkenaan dengan pencemaran bahan awal dan
risiko terhadap produk akhir , proses pembuatan
produk biologi steril dilakukan setidaknya pada
ruangan kelas C dan diisi di ruangan kelas A/B.
Produksi secara simultan di area yang sama
menggunakan biofermentor sistem tertutup dapat
diterima untuk produk seperti antibodi monoklonal
dan produk yang dibuat menggunakan teknik r-DNA.
Cont...
Untuk vaksin yang dimatikan dan toksoid, proses
yang paralel hendaklah hanya dilakukan setelah
inaktivasi biakan atau sesudah proses detoksifikasi.
Area bertekanan positif digunakan untuk pengolahan
produk steril, namun untuk area tertentu yang
digunakan untuk mikroba patogen bertekanan negatif
untuk mencegah penyebaran mikroba patogen
keluar dari area tersebut.
Cont...
Perbedaan tekanan antar ruang dipantau dan
dicatat secara teratur (misal: tiap pagi dan sore)
serta didokumentasikan. Dibuat Suatu sistem
peringatan untuk mengindikasikan kegagalan
dalam sistem perbedaan tekanan udara.
Unit pengendali udara untuk sarana yang
menangani bahan infektif, terpisah dari unit
pengendali udara bahan noninfektif, walaupun
untuk satu produk biologi yang sama.
Cont...
Area produksi harus bersih dengan permukaan
lantai, dinding dan atap halus, kedap air dan tidak
retak serta membatasi seminimal mungkin
penempatan rak, lemari dan peralatan agar dapat
meminimalisasi pelepasan atau penumpukan
partikel atau mikroba serta terdapat sesedikit
mungkin lekukan agar mudah dibersihkan dan
didesinfeksi.
Cont...
Diterapkan Sistem dekontaminasi spesifik untuk
limbah udara dari ruang produksi. Udara yang
keluar hendaklah disaring dengan filter kualitas
HEPA H-13.
Peralatan mudah dibersihkan dan terbuat dari baja
anti karat minimal tipe SS 316 L, kaca, atau bahan
inert lain yang tidak melepas partikel. Peralatan
ditempatkan di ruang bersih yang dimonitor
secara rutin tingkat kebersihannya.
Cont...
Containment primer hendaklah didesain dan
diuji untuk membuktikan bebas dari risiko
kebocoran.
Dibuat program rutin untuk memeriksa
kebocoran pengungkung primer.
Seluruh limbah didekontaminasi dahulu sebelum
dibuang. Dekontaminasi yang efektif dapat
dilakukan dengan penambahan zat kimia atau
dengan pemanasan.
SARANA PEMELIHARAAN DAN
PENANGANAN HEWAN
Baju terusan (coveralls) atau seragam yang
digunakan saat bekerja tidak boleh digunakan di
luar sarana seperti di kantor, perpustakaan, ruang
personil dan kantin.
Penyimpanan tidak boleh di loker atau lemari yang
sama dengan pakaian sehari-hari. Kera yang
digunakan untuk pembuatan produk biologi
hendaklah berasal dari koloni tertutup, bebas dari
virus tertentu.
Sepatu terbuka tidak boleh digunakan.
 Tersedia alat cuci untuk membersihkan kendang hewan
yang dilengkapi dengan penyemprot bertekanan tinggi,
uap dan desinfektan dan jalur pembuangan di lantai.
Alternatif lain gunakan bak pencuci besar untuk
mencuci kendang dan perlengkapan aksesorisnya
untuk disanitasi dengan desinfektan.
Sampah seperti bangkai hewan dan tempat tidur
hewan yang telah kotor dimusnahkan dengan
insinerator yang memiliki ukuran dan desain yang
memadai agar hasil pembakarannya tidak mencemari
lingkungan. Dan untuk membawa sampai tersebut
menggunakan wadah yang anti bocor dan tertutup.
Tempat penyimpanan sampah dan fasilitas
pembuangan hendaklah dipisahkan dari daerah lain.
PRINSIP KERJA INSINERATOR
DOKUMENTASI
Spesifikasi bahan hendaklah selalu diperbaharui
namun tetap dapat ditelusuri terhadap versi
sebelumnya.
Spesifikasi hendaklah berdasarkan pada data ilmiah,
perkembangan teknologi, persyaratan peraturan dan
farmakope.
Spesifikasi bahan awal yang berasal dari hewan
hendaklah dilengkapi dengan informasi asal hewan,
asal negara, bebas Bovine Spongiform
Encephalopathy (BSE) / Transmissible Spongiform
Encephalopathy (TSE) jika diperlukan.
 Cont...
Spesifikasi bahan awal biologi, produk antara dan
produk jadi. Contohya:
Untuk bahan awal: Spesifikasi Benih Corynebacterium
Diphtheriae Galur PW8 CN 2000
Untuk produk antara: Spesifikasi Tetanus Toksoid
Murni
Untuk produk jadi: Spesifikasi Vaksin Jerap Tetanus
 Cont...
Galur mikroorganisme yang digunakan untuk
produksi diidentifikasi catatan riwayatnya yang
meliputi informasi asal galur dan semua uji
yang dilakukan secara periodik untuk menguji
sifat galur.
Catatan digunakan untuk menelusuri semua
langkah dalam pembuatan dan pengujian lot.
PRODUKSI
Bahan Awal
Bahan awal harus diverifikasi terlebih dahulu
sebelum dilakukan.
Bahan yang tahan panas disterilisasi pada suhu
121C sedangkan larutan yang tidak tahan panas
dapat disterilisasi melalui filter 0,2 mikron.
Bahan steril dengan cara radiasi yang diterima dari
pemasok hendaklah dilengkapi sertifikat radiasi
dengan indikator radiasi tertempel pada kemasan.
LOT BENIH DAN BANK SEL
Jumlah subkultur dan penggandaan lot benih kerja /
bank sel kerja ditetapkan dan dituangkan dalam
protap serta dicatat dan di dokumentasikan.
Lot benih dan bank sel harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat dan disimpan pada suhu yang
direkomendasikan, dengan 2 tempat yang berbeda
serta 2 sumber listrik yang berbeda.
Pembuatan lot benih dan bank sel dilakukan
dibawah aliran udara laminar (kelas A) dengan latar
belakang minimal kelas C.
Cont...
Lot benih dan bank sel harus diuji secara
regular untuk memantau kualitas, keamanan
dan adanya cemaran. Selain itu juga, harus
dikarakterisasi dan diuji terhadap cemaran.
Ruang penyimpanan harus selalu terkunci.
Keluar-masuk personil dan barang harus
tercatat. Kunci hanya dipegang oleh personil
yang diberikan wewenang.
PRINSIP KERJA
Pembuatan produk biologi dilakukan secara
aseptis dengan bahan yang digunakan harus
dalam kondisi steril.
Media yang disimpan sebagai stok harus
ditetapkan masa kadaluwarsanya.
Media biakan hendaklah disterilisasi langsung di
fermentor dengan menggunakan tehnik SIP.
Pemindahan bahan awal atau kultur ke dan dari
fermentor dilakukan secara aseptis di bawah
aliran udara laminar (kelas A) atau secara SIP.
Cont...
Sentrifugasi dan pencampuran produk yang
mengandung mikroba hidup dilakukan secara
tertutup dalam ruang bersih dan dilakukan
dekontaminasi untuk mencegah penyebaran
mikroba keluar lingkungan.
Untuk mencegah pencampuran produk yang
sudah diinaktivasi dengan yang masih aktif,
proses inaktivasi dilakukan di ruang terpisah
dengan unit pengendali udara terpisah dan
diberi penandaan yang jelas.
Cont...
Produk biologi yang dihasilkan diuji dari bets ke
bets untuk memantau konsistensi.
Produk akhir hendaklah disimpan dengan status
karantina dan tidak boleh dikeluarkan sampai
seluruh hasil pengujian memenuhi spesifikasi
yang ditetapkan.
PENGAWASAN MUTU
1. Pengawasan selama-proses dilakukan pada tiap
tahap produksi hasilnya akan menjadi dasar
keputusan untuk proses selanjutnya.
Alur Produksi dan Pengawasan selama-proses
Vaksin Tetanus, Lampiran Aneks 2.49.
Cont...
2. Selain sampel produk jadi, sampel produk antara
hendaklah disimpan dalam jumlah yang memadai
dan pada kondisi penyimpanan yang sesuai.
Jumlah sampel pertinggal hendaklah memenuhi
sekurang-kurangnya dua kali jumlah yang
diperlukan untuk melakukan pengujian sesuai
spesifikasi. Sampel produk antara hendaklah
disimpan minimal satu tahun setelah tanggal
daluwarsa produk jadi terakhir yang dibuat dari
produk antara tersebut. Sampel produk jadi
hendaklah disimpan minimal satu tahun setelah
tanggal daluwarsa.
Cont...
3. Dari bets ke bets. Parameter dan frekuensi
pengecekan tergantung pada karakteristik produk
yang diuji, misal: pH, konsentrasi bakteri,
konsentrasi toksin, kadar oksigen dan suhu.
Hendaklah dibuat analisis tren dari data tersebut.
4. Hendaklah ditetapkan parameter pengujian
menurut spesifikasi yang ditetapkan untuk
memonitor kualitas dan keamanan biakan kontinu
(continuous culture). Hendaklah dibuat
analisis tren dari data pengujian tersebut.
PROSES INSINERASI
KOMPONEN INSENERATOR
ALUR PROSES PENGGANDAAN LOT
BENIH KERJA Clostridium tetani
ALUR PRODUKSI DAN PENGAWASAN
SELAMA PROSES VAKSIN TETANUS
ALUR PRODUKSI DAN PENGAWASAN
SELAMA PROSES VAKSIN TETANUS
SISTEM DEKONTAMINASI
SISTEM DEKONTAMINASI
UJI KEBOCORAN FERMENTOR
ALIRAN UDARA LAMINAR BIO-
HAZARD
A. Lemari Pengaman Biologi Kelas I (Gambar 1a dan 1b)
Memiliki sistem aliran udara yang tidak disirkulasi
kembali tetapi langsung dibuang ke atmosfir setelah
melewati filter HEPA.
Dapat melindungi operator dengan sangat baik tetapi
tidak dapat melindungi produk yang ada dalam lemari
terhadap kontaminasi.
B. Lemari Pengaman Biologi Kelas II (Gambar 2 - 5)
Didesain untuk melindungi operator, produk,
lingkungan dan untuk pekerjaan yang melibatkan
mikroorganisme.
Lemari ini dibagi dalam dua tipe (A dan B)
berdasarkan tipe konstruksinya, kecepatan dan
pola aliran udara, serta sistem pengeluaran
udaranya.
 Udara dalam lemari bisa disirkulasi ulang ke dalam
laboratorium atau keluar dari gedung melalui suatu
sambungan thimble
Kecepatan rata-rata aliran udara pada permukaan (face
velocity) sebesar minimum 0,38 m/dtk.
Saluran udara dan plenum bertekanan positif.
 Udara dalam lemari bisa disirkulasi ulang ke dalam laboratorium
atau keluar dari gedung melalui suatu sambungan thimble
Kecepatan aliran udara rata-rata pada permukaan (face velocity)
minimum 0,5 m/dtk.
Saluran udara dan plenum bertekanan negatif.
 Dilengkapi dengan sistem saluran udara tersendiri (Hard-Duct) yang
membuang udara ke atmosfir setelah melewati HEPA filter.
Memiliki plenum yang bertekanan negatif.
Minimum rata-rata kecepatan aliran udara pada permukaan sebesar
0,5 m/dtk dan 30% udara disirkulasi kembali ke dalam lemari.
Digunakan untuk bahan kimia toksis ringan dan mudah menguap.
 Tidak ada udara yang disirkulasi kembali ke dalam lemari.
Kepatan aliran udara pada permukaan sebesar 0,5 m/dtk.
Dilengkapi dengan sistem saluran udara tersendiri (Hard-Duct) yang
membuang 100% udara ke atmosfir setelah melewati filter HEPA.
Memiliki plenum yang bertekanan negatif.
Digunakan untuk bahan kimia toksis ringan dan mudah menguap.
C. Lemari Pengaman Biologi Kelas III (Gambar 6)
Bersifat tertutup penuh dengan aliran udara
yangterlokalisasi melalui sistem pasokan dan
pengeluaran udara yang dilengkapi dengan filter HEPA.
Aktivitas dalam lemari dilakukan dengan menggunakan
sarung tangan yang terpasang dalam lemari.
Lemari dijaga dalam kondisi bertekanan negatif minimal
120 Pa, dan aliran udara (airflow) dijaga oleh sistem
pengeluaran udara tersendiri yang terpasang di luar
lemari.
Dapat melindungi operator dan produk.
Didesain untuk melakukan aktivitas yang terkait dengan
patogen tingkat 4.
JUMLAH SAMPEL DAN FREKUENSI
PEMANTAUAN KESEHATAN HEWAN
LABORATORIUM
 DAFTAR HEWAN MIKROORGANISME
YANG DIMONITOR PADA HEWAN
LABORATORIUM
Hewan Virus (Viruses) Bakteri (Bacteria) Endoparasit
Mencit (tikus) 1. Parainfluenza viru 1. Pasteurella 1. Cacing / helmint
type 3 multocida 2. Protozoa:
2. Sendai virus 2. Salmonella spp Coccidia sp
3. Leptospira spp
4. Staphylococcus
aureus
5. Staphylococcus B-
haemoliticus
6. Corynebacterium
kutscheri
7. Citobacter freundii
8. Clostridium
perfringens A
9. Klebsiella
pneumoniae
10. Klebsiella oxytoca
 DAFTAR HEWAN MIKROORGANISME
YANG DIMONITOR PADA HEWAN
LABORATORIUM
Hewan Virus (Viruses) Bakteri (Bacteria) Endoparasit
11. Yersinia enterolitica
12. Yersinia
pseudotuberculosis
13. Pseudomonas
aeruginosa
14. Mycoplasma
Marmut 1. Parainfluenza 1. Pasteurella 1. Cacing
(Cavia) virrus type 3 multocida 2. Protozoa:
2. Sendai virus 2. Salmonella sp Coccidia sp
3. Clostridium
perfringens A
4. Staphylococcus B-
haemoliticus
5. Staphylococcus
aureus
6. Klebsiella
pneumoniae
 DAFTAR HEWAN MIKROORGANISME
YANG DIMONITOR PADA HEWAN
LABORATORIUM
Hewan Virus (Viruses) Bakteri (Bacteria) Endoparasit
7. Klebsiella oxytoca
8. Pseudomonas
aeruginosa
9. Mycoplasma
Kelinci 1. Parainfluenza 1. Pasteurella 1. Cacing
(Rabbit) virrus type 3 multocida 2. Protozoa:
2. Sendai virus 2. Salmonella sp Coccidia sp
3. Clostridium
perfringens A
4. Staphylococcus B-
haemoliticus
5. Staphylococcus
aureus
6. Klebsiella
pneumoniae
7. Klebsiella oxytoca
 DAFTAR HEWAN MIKROORGANISME
YANG DIMONITOR PADA HEWAN
LABORATORIUM
Hewan Virus (Viruses) Bakteri (Bacteria) Endoparasit
8. Pseudomonas
aeruginosa
9. Mycoplasma
Domba 1. Sendai virus 1. Anthrax -
2. Akabene virus 2. Brucella militensis
3. Bluetonge / EHD 3. Contagious Caprine
virus Pleuropneumonia
4. Caprine Arthritis (Mycoplasma,
Encephalitis Mycoides var Capri)
5. Pestivirus / BVD
6. Rabies virus
7. Para influenza
virus type 3
Kuda 1. Equine 1. Contagious Caprine 1. Surra (
Infectious Metritis Trypanosoma
Anemia virus 2. Glanders / Maleus evansi)
2. Para influenza
virus tipe 3
 DAFTAR HEWAN MIKROORGANISME
YANG DIMONITOR PADA HEWAN
LABORATORIUM
Hewan Virus (Viruses) Bakteri (Bacteria) Mycoplasma
Ayam SPF ( 1. Avian Leucosis 1. Salmonella pullorum 1. Mycoplasma
Spesific virus (ALV) (SP) synoviae (MS)
Patogen Free) 2. Avian Adeno 2. Mycobacterium 2. Mycoplasma
virus (ADV) avium (MA) gallisepticum
3. Avian Reo virus 3. Haemophillus (MG)
(Reo V) paragallinarum
4. Fowl pox sp (HPG)
5. Infectious
Laryngotracheiti
s virus (ILTV)
6. Infectious
Bronchitis virus
(IBV)
7. Reticulo
Endotheliosis
virus (REV)
8. Infectious Bursal
disease (IBD)
DAFTAR HEWAN MIKROORGANISME
YANG DIMONITOR PADA HEWAN
LABORATORIUM

Hewan Virus (Viruses)

Ayam SPF ( Spesific 9. Mareks disease (MD)
Patogen Free) 10. Avian Nephritis virus
11. Avian Encephalomyelitis virus
12. Newcastle Disease virus (ND)
13. Influenza virus (IFV)
14. Para Influenza virus (PIFV)
15. Egg Drop syndrome-76 virus (EDS-
76)