SEPSIS-ASSOCIATED DISSEMINATED

INTRAVASCULAR COAGULATION AND ITS

DIFFERENTIAL DIAGNOSES
BACKGROUND
• Sepsis adalah disregulasi sistem imun tubuh terhadap infeksi yang dapat
menyebabkan gagal organ  tingkat keparahan gagal organ digunakan
untuk menentukan prognosis  dievalusi menggunakan Sequential Organ
Failure Assessment (SOFA) score  kelainan hematologi diukur dengan
jumlah platelet.
• Trombositopenia dijadikan sebagai petunjuk adanya DIC dengan  jumlah
platelet di bawah 50 x 109 L-1  prognosis buruk. Hal tersebut terjadi karena
adanya  pemakaian platelet pada sepsis dan mencegah perkembangan
bakteri.
• Trombositopenia terjadi karena pengaruh 3 hal : platelet, sistem koagulasi,
dan endotel vaskular
• Banyak penyakit lain dengan trombositopenia selain sepsis-associated DIC
yang masih kurang diperhatikan.
• The International Society for Thrombosis and Hemostasis (ISTH) dan the
Working Group for DIC of the Japanese Surviving Sepsis Campaign 
guideline tentang sepsis-associated DIC dengan diagnosis bandingnya

• Mengidentifikasi penyakit dengan trombositopenia, patofisiologi,

dan diagnosis banding
MAIN TEXT
SEPSIS-ASSOCIATED DIC
• Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) merupakan kompilkasi yang
sering terjadi pada pasien sepsis.
• Sepsis associated DIC ditandai dengan adanya aktivasi sistem koagulasi dan
disfungsi organ karena kelainan microcirculatory.
• Laboratorium :
1. Trombositopenia
2.  fibrinogen/fibrin degradation product (D-Dimer)
3. Protrombin time (PT) memanjang
• Treatmant : manajemen infeksi, antikoagulan
SEPSIS-ASSOCIATED DIC
PATOFISIOLOGI
• Pathogen-activated receptors (PARs)
• Phosphatidylserine pada membrane sel
• Damaged-associated Molecular
Patterns (DAMPs)  cell fre-DNA, AKTIVASI
histones, HMGB1
• Neutrophil Extracellular Traps (NETs) 
KOAGULASI
DNA fibers, nuclear proteins,
antimicrobial peptides

Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)

SUPRESI
FIBRINOLISI
THROMBOTIC MICROANGIPATHY
• Ditandai dengan pembentukan thrombus yang massif pada mikrovessel yang
menyebabkan trombositopenia, microangipathy hemolytic anemia (MAHA),
pada kasus berat bisa menyebabkan disfungsi organ.
Thrombotic thrombocytopenic
purpura

Shiga toxin-producing Escherichia

coli-HUS

Atypical HUS

Secondary Thrombotic
Microangiopathy
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
• Penyakit autoimun yang disebabkan autoantibodi yang menginduksi penurunan ADAMTS13.
• Sering disebabkan oleh infeksi sehingga perlu dibedakan dengan sepsis-associated DIC.
Insidensi jauh di bawah DIC  seringkali didiagnosis awal dengan DIC pada pasien sepsis.
• Microthrombi diinduksi oleh platelet/von Willebrand factor (VWF)
• Ditandai dengan tombositopenia, MAHA, neurological sign yang fluktuatif, penurunan fungsi
ginjal, demam.
• Diagnosis : ADAMTS13 menurun hingga <10%, disfungsi organ pada ginjal dan otak (Pada DIC
ADAMTS13 bisa menurun namun berada pada kisaran 30%, disfungsi organ pada paru-paru
dan kardiovaskular.
• Tatalaksana :
1. Plasma exchange dalam 4-8 jam  diperbolehkan melakukan pemeriksaan level ADAMTS13
setelah plasma exchange
2. Caplacizumab (anti-VWF A1 antibody)  berkesinambungan dengan plasma exchange dan
imunosupresan
Shiga toxin-producing Escherichia coli-HUS

• Menyebabkan colitis hemoragik, MAHA, dan gagal ginjal pada anak. Banuak di negara
berkembang.
• Etiologi : infeksi gastrointestinal oleh E.coli tipe O157:H7, O104:H4, dan lainnya 
deposit komplemen endotel karena adanya kerusakan endotel. Shiga toxin 
stimulasi sekresi VWF.
• Tanda : MAHA, sel darah fragmen (schistocytes), thrombus pada arteriola, disfungsi
organ  renal dan SSP
• Deteksi : kultur, serologi, PCR
• Tatalaksana :
1. Manajemen terapi cairan dan elektrolit
2. Komplemen inhibisi
3. Tidak perlu anti diare dan antibiotic, penggunaan eculizumab (anti-C5 monoclonal
antibody) belum terbukti
Atypical HUS

• Penyakit yang jarang, dikenali dengan adanya trombositopenia, MAHA, AKI, disfungsi organ
lainnya. Diagnosis seringnya baru tegak setelah mengexclude DIC dan TMA lainnya.
• Etiologi : mutase genetic dari faktor komplemen
• Patofisiologi : aktivasi tidak terkontrol dari jalur alternative komplemen (sering karena infeksi) 
aktivasi platelet, hemolysis, kerusakan endotel vascular
• Tanda : trombositopenia (platelet < 150 x 109 L-1), anemia hemolitik (sel darah merah fragmen, 
lactate dehydrogenase,  bilirubin,  haptoglobin), gagal organ
• Diagnosis bisa ditegakkan dengan Test Complement Factor namun hanya 2/3 kasus saja yang
berkaitan dengan aktivasi komplemen sehingga perlu adanya riwayat penyakit dan keluarga dari
pasien yang memungkinkan adanya faktor genetic.
• Tatalaksana : Eculizumab (karena penggunaan obat ini meningkatkan risiko infeksi Neisseria
meningitides  perlu pemberian antibiotic profilaksis atau vaksin.
Secondary Thrombotic Microangiopathy

Pregnancy-related TMA

Collagen Disease-associated TMA

Antiphospholipid Syndrome/Catastrophic Antiphopholipid

Syndrome

Transplant-associated TMA

Malignancy-associated TMA

Drug-induced TMA
Pregnancy-related TMA

• Kasus trombositopenia terjadi pada 5-10% wanita saat kehamilan atau

post partum.
• Trombositopenia pada kehamilan berupa TMA atau DIC. Acute Fatty
Liver Pregnancy (AFLP), PE, Eklamsia, HELLP syndrome  TMA.
Acute Peripartum Hemorrhage, Placental abruption, amniotic fluid
embolism  DIC
Pregnancy-related TMA
HELLP syndrome
• Patofisiologi : mikrovaskular platelet
thrombi, aktivasi endotel 
pengeluaran VWF multimer, reduksi
ADAMTS13.
• Gejala diawali dengan nyeri perut
kanan atas atau epigastrium, mual
muntah. Didapatkan trombositopenia,
MAHA, hepatic damaged.
• Tatalaksana : terminasi kehamilan
AFLP
• Patofisiologi : abnormal β-oxidation dari
asam lemak pada mitokondria fetus
karena adanya mutase genetic pada
rantai 3-hydroxyl coenzyme A
dehydrogenase  infiltrasi lemak
microvesikular di liver.
• Tatalaksana : terminasi kehamilan.
Artificial liver support mulai
dipertimbangkan
Collagen Disease-associated TMA

• TMA berhubungan dengan penyakit autoimun  SLE ada pada 10% kasus TMA.
• Patofisilogi : aktivasi komplemen yang berlebihan baik pada jalur klasik maupun
alternative, dan apabila disertai kelainan ginjal  prognosis buruk.
• Tatalaksana : plasma exchange, glukokortikoid dosis tinggi, IVIG, Rituximab.
Antiphospholipid Syndrome/Catastrophic
Antiphopholipid Syndrome
APS
• Autoimun trombofilia  pertumbuhan
venous dan/atau arterial thrombus dan fetal
loses.
• Adanya antiphospholipid antibodies (lupus
anticoagulant, anticardiolipin, β2-
glycoprotein I.
• Tanda : trombositopenia, aPTT memanjang
• Diagnosis : coating prothrombin, ELISA
• Tatalaksana : antiplatelet dan antikoagulan
CAPS
• Varian jarang pada pasien APS  mortalitas
rate 50%. Banyak pada anak, dewasa
muda, dan sering didahului infeksi dan
trauma.
• Klinis : onset cepat multifocal thrombosis 
multi orgam failure (dalam beberapa hari
hingga minggu.
• Tatalaksana : kombinasi antikoagulan,
glukokortikoid, plasma exchange dan/atau
IVIG. Pada kondisi life threatening 
Rituximab (imunosupresan)
Transplant-associated TMA

• Komplikasi dari transplantasi sel hematopoietic maupun organ lainnya.

• Patogenesis : endothelial injury akibat infeksi, respon imun, pengeluaran cytokine,
aktivasi komplemen, graft vs host disease.
• Tatalaksana : Eculizumab
Malignancy-associated TMA

• Komplikasi yang timbul dari keganasan maupun terapi anticancer.

• Etiologi : Anticancer tipe 1 (mitomycin C, gemcitabine), type 2 (anti-angiogenic agents)
• Tatalaksana : Plasmapheresis dan steroid  tidak respon bisa dipertimbangkan
imunosupresan
Drug-induced TMA

• Etiologi : clopidogrel, gemcitabine, bevacizumab, and calcineurin nhibitors, such as

cyclosporine and tacrolimus.
• Beberapa setelah terpapar  muncul gejala berupa anuric kidney injury dan gejala
sistemik.
• Tatalaksana : stop obat yang dicurigai menyebabkan TMA, terapi suportif.
Heparin-Induced Trombocytopenia

Definisi: penyakit autoimun yang disebabkan oleh Platelet-

activating antibody yang berikatan dengan Platelet Factor 4 pada
heparin.
Etiologi:
Heparin umumnya diberikan pada pasien sepsis untuk mencegah
DVT, hal ini menyebabkan pasien sepsis termasuk kelompok resiko
tinggi dari HIT.
Penggunaan UFH memilki resiko 10 kali lipat dari pada LMWH
Scoring HIT dengan 4T
1. Trombositopenia
2. Timing of onset
3. Thrombosis
4. Other cause of trombocytophenias

Lab: ELISA deteksi platelet-activating antibodi

• Diagnosis Banding:
• HIT sulit dibedakan dengan DIC akibat sepsis terutama
apabila terjadi bersama disfungsi organ.

• Terapi:
• Anticoagulant  Argatroban disesuaikan dengan APTT
Immune Trobocytopenia Purpura

• Definisi:
• ITP adalah kelaianan autoimun yang ditandai dengan jumlah trombosit  dan
perdarahan mukokutaneus.

• Etiologi:
1. Primer: Idiopatik
2. Sekunder: infeksi, kelaianan limfoproliferatif, dan gangguan system imun.
3. ITP dapat dipicu oleh infeksi kronik virus maupun bakteri.
• Diagnosis:
• Deteksi antibody, namun tidak praktis. Oleh karena itu diagnosis ITP pada setting klinis
lebih didasarkan pada eklusi diagnosis banding
• Diagnosis Banding:
• Sepsis-associated DIC terutama bila pasien juga mengalami sepsis
• TMAs

• Evans Syndrome:
• Subtipe dari ITP yang ditandai oleh keberadaan AIHA+ITP
• Terapi inisial:
• 1. Corticosteroids
• 2. IVIG
• 3. Splenoktomi

Terapi efektif:
1. Rituximab
2. Eltrombopag dan Romiplostim
Hemaphagocytic Syndrome

Definisi:
HPS dan HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) adalah
sindroma hiperinflamasi yang ditandai dengn aktivasi dari makrofag,
NK cell, dan Cytotoxic T Cells.
Etiologi:
1. Primer (genetic)
2. Secondary/acquired akibat infeksi EBV, malignancy,
autoimmune, dan hipersensitifitas obat
• Diagnosis, 5 kriteria:
1. Demam
2. Splenomegali
3. Bisitopenia
4. Hipertrigliseridemia
5. Hiperfibrinogenemia/hemofagositosis

Kriteria tambahan:
1. Low NK cell activity
2. Hiperferritinemia
3. High-soluble IL2 reseptor level
Terapi:
1. Terapi kausa penyebab sekunder
2. Steroid, obat immunosupressan
Acute Infectious Purpura Fulminans

• Definisi:
• Subtipe DIC yang mengancam nyawa dan ditandai oleh onset purpura yang tiba-tiba,
progressive serta nekrosis akral yang simetris.

• Diagnosis:
• 1. purpura pada kulit
• 2. nekrosis akral
• 3. Demam
• 4. Multiple hemorrhage
• 5. shock
• Laboratorium:
1. Trombositopenia
2. PPT memanjang
3. D-Dimer 
4. Fibrinogen 
Terapi:
1. Eradikasi infeksi dengan antibiotic spektrum luas
2. Suplementasi protein C
TAFRO Syndrome

Definisi:
TAFRO: Trombositopenia, Anasarca (asites, efus pleura),
Fever, Reticulin fibrosis dan Organomegali (dan gangguan
renal)

Etiologi:
Peningkatan IL6 karena infeksi HHV 8
Diagnosis:
3 Kriteria Mayor + 1 Kriteria minor + eksklusi infeksi, penyakit
reumatologi dan neoplastik

Terapi:
Steroid
Tocilizumab
Chronic Liver Disease

• Trombositopenia sering dijumpai pada pasien penyakit hati kronis seperti sirosis
hepatis

• Patogenesis:
• Hipersplenisme, supresi sumsum tulang, penurunan trombopoetin

• Terapi
• Splenic embolization
• Splenectomy
Alogaritma diagnosis trombositopenia pada
sepsis
Deteksi pasien dengan secondary TMA
PERBANDINGAN DIFFERENTIAL DIAGNOSIS PASIEN SEPSIS DENGAN
TROMBOSITOPENIA
CONCLUSION
• Selain DIC, trombositopenia pada sepsis dapat ditimbulkan oleh
berbagai macam kondisi. Karena itu, untuk dapat memberikan terapi
yang tepat maka diagnosis yang cepat dan benar menjadi krusial.
• Jurnal ini memberikan rangkuman dan alogaritma penegakan diagnosis
pada pasien sepsis dengan trombositopenia yang akan membantu
dalam penegakan diagnosis segera
TERIMA KASIH