FARMAKOLOGI

MOLEKULER
DEFINISI DAN RUANG LINGKUP

Farmakologi molekuler adalah cabang

ilmu farmakologi yang
mempertimbangkan molekul sebagai
unit fungsional penting dan
menjelaskan efek farmakologis senyawa
aktif pada tingkat molekuler
 Klasifikasi obat berdasarkan mekanisme kerja dan
interaksinya dengan komponen makromolekul biologi:

3. Obat yang bekerja

1. Obat yang 2. Obat yang bekerja pada sisi seluler dan
memberikan efek secara ekstraseluler melibatkan komponen
pada konstituen non- makromolekul, tapi efek
karena berinteraksi seluler tubuh tanpa biologis yang dihasilkan
dengan protein melibatkan interaksi adalah konsekuensi non-
biologi obat-reseptor spesifik dari sifat
kimiawi obat.
1. Efek Obat Akibat Interaksi dengan Protein

RESEP
TOR

Protein merupakan
komponen
makromolekul Enzim,
Reseptor
biologis yang Nuklear
terdapat di KANAL
TRANS
PORTE
ION
membran plasma R

atau di dalam sel

2. Efek Obat Ekstraseluler akibat interaksi dengan
komponen non-seluler melalui mek.fisikokimia

▪ PRINSIP UMUM : [D] + [R] 

[D-R]  EFIKASI
Tidak melibatkan CONTOH:
interaksi obat-
reseptor karena tidak ▪ NETRALISASI ASAM
ada komponen LAMBUNG OLEH ANTASIDA,
makromolekul yang
terlibat ▪ PENCEGAHAN KOAGULASI
DARAH OLEH HEPARIN
3. Efek Obat Merupakan Konsekuensi Non Spesifik
dari Sifat Kimiawi Obat

CONTOH:
▪ DETERJEN, ALKOHOL,
Melibatkan OKSIDATOR DAN DERIVAT
komponen FENOL  MERUSAK
INTEGRITAS SEL DENGAN
makromolekul
CARA MENGGANGGU
KANDUNGAN SELULER
 WARNING
Obat dapat
! terikat dengan
albumin plasma. Ikatan ini
mempengaruhi durasi dan laju
aksi obat, tapi albumin tidak
dianggap sebagai reseptor obat.
 Sinyaling
Ikatan pada
menghasilkan
target molekuler
respon seluler

Integrasi pd
tingkat jaringan &
SKEMA KERJA OBAT PADA organ
BERBAGAI TINGKAT menghasilkan
modifikasi fungsi
KOMPLEKSITAS fisiologis
STRUKTUR DAN AKTIVITAS
OBAT
Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi
menjadi dua kelas:

Obat berstruktur non

Obat berstruktur spesifik
spesifik
▪ Obat yang aktivitas ▪ Obat yang aktivitas
farmakologinya tidak biologisnya merupakan
berhubungan langsung hasil esensial dari
dengan struktur kimia, struktur kimianya, dapat
kecuali bahwa struktur berinteraksi dengan
kimia tersebut struktur tiga dimensi
reseptor dalam organisme
mempengaruhi sifat melalui pembentukan
fisikokimiany kompleks obat-reseptor.
Bekerja melalui proses fisikokimia obat

Sifat fisikokimia sama, aktivitas biologi

juga sama sekalipun struktur berbeda

Sedikit perubahan pada struktur kimia tidak

terlalu mempengaruhi aktivitas biologis.

Contoh : senyawa-senyawa bakterisidal fenol, o-

kresol, etanol, timol, sikloheksanol, resorsinol, dll
 OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK

Reaktivitas kimiawi, bentuk, ukuran, stereokimia, distribusi

gugus fungsi, resonansi, efek induksi, distribusi elektronik
dan kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai
peranan penting dalam aktivitas obat.

CIRI- Mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan

menambahkan gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu,

CIRI: akan memberikan respon biologis yang serupa.

Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan

menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan
 WARNING
! harus dipertimbangkan
Semua aspek
untuk membedakan obat berstruktur
spesifik dan nonspesifik,
tidak cukup dengan pertimbangan
salah satu aspek saja
 CASE:
Memberikan
respon
farmakologis yang
Aktivitas sama, tapi target
diuretiknya tidak molekuler
terlalu berpengaruh golongan berbeda-
Diuretik memiliki dengan sedikit
struktur yang beda
modifikasi molekul
beragam pada tiap golongan.

DIURETIK MERUPAKAN CONTOH OBAT BERSTRUKTUR

SPESIFIK
TARGET MOLEKULER OBAT
SEKILAS INFO:
Imming et al. (2006) melakukan telaah pustaka terhadap
berbagai hasil penelitian mengenai target kerja obat, dan
menyimpulkan sedikitnya ada 218 target kerja obat, yang
secara biologis diklasifikasikan sebagai berikut: 66 enzim
manusia, 20 enzim bakteri, virus, fungi atau parasit, 20
famili GPRC (G-Potein Coupled Receptor), 12 reseptor
nuclear untuk steroid dan lain-lain, 7 reseptor sitokin, 10
kanal ion, dan 10 protein transport pada membran
plasma.
 KLASIFIKASI TARGET OBAT:
1. KANAL ION (VOLTEGE-GATED)
Protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi
membran plasma dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan
gradien elektrokimia. Co: Kanal Na+, K+, Ca++, kanal anion

2. MOLEKUL PEMBAWA
Protein membran yang berfungsi membawa ion atau molekul masuk atau
keluar membran. Molekul pembawa meliputi pompa ion, seperti pompa Na,
pompa proton, pompa Ca, dan lain-lain, serta transporter membran, seperti
NaCl Cotransporter, MDR-ABC transporter dan Na+/H+ exchanger.
 KLASIFIKASI TARGET OBAT:
3. RESEPTOR
Komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein) yang
berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon,
nuerotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dll) untuk
menghasilkan respon seluler.

4. ENZIM
Protein yang berperan sebagai katalisator berbagai reaksi kimia dan
biokimia dalam tubuh. Enzim sebagai target molekuler kerja obat meliputi
enzim dalam tubuh manusia, maupun enzim dalam tubuh mikroorganisme,
seperti virus, bakteri dan jamur.
 KLASIFIKASI TARGET OBAT:
Berdasarkan tranduksi sinyalnya, reseptor dikelompokkan menjadi 4, yaitu:
Reseptor kanal Reseptor Reseptor tirosin Reseptor inti
ion tergandeng kinase
protein G
Lokasi Membran Membran Membran Intraseluler,
nukleus
Efektor Kanal Enzim atau kanal Enzim Transkripsi
gen
Coupling Langsung Protein-G Langsung atau Melalui DNA
tidak langsung
Contoh Reseptor asetilkolin Reseptor asetilkolin Reseptor faktor Reseptor steroid,
nikotinik, reseptor GABAA, muskarinik, reseptor pertumbuhan, reseptor reseptor estrogen,
reseptor glutamat adrenergik, reseptor dopamin sitokin, reseptor insulin reseptor PPARγ
 TARGET KERJA OBAT DAN POSISINYA
DALAM SEL
Target obat yang berada di
membran sel: kanal ion,
transporter membran, reseptor
terkopling dengan kanal ion
intrinsik, reseptor dengan aktivitas
enzim intrinsik, reseptor
terkopling dengan berbagai
reseptor sitosolik dan reseptor
terkopling protein-G.
Target obat yang berada di
dalam sel, yaitu enzim, reseptor
terkopling protein sitosolik (contoh
: reseptor sitokin, reseptor tirosin
kinase, reseptor integrin, dan lain-
lain) danreseptor nuklear (contoh :
reseptor steroid).
OBAT YANG
BEKERJA PADA
KANAL ION
KANAL ION

Kanal ion merupakan protein penyusun

pori yang mengontrol gradien voltage
melintasi membran plasma (mengontrol
potensial sel) dengan memungkinkan
aliran ion berdasarkan gradien
elektrokimia
 SIFAT KANAL ION
INAKTIVASI:
SPESIFIK: Tertutupnya kanal ion
AKTIVASI:
Hanya ion tertentu yang selama depolarisasi
Terbukanya kanal ion berlangsung 
bisa lewat (Na+, K+,
saat terjadi depolarisasi repolarisasi
dll)

Depolarisasi: Keadaan dimana saraf sedang menjalankan rangsang  muatan

positif berada di dalam membran sel sedangkan muatan negatif di luar membran
sel. Depolarisasai >< Repolarisasi
ARUS KELUAR DAN MASUKNYA ION DARI DAN
KE DALAM SEL

Fungsi kanal ion: untuk

transport ion,
pengaturan potensial
listrik melintasi
membran sel, serta
sinyaling sel.
DEPOLARISASI VS HIPERPOLARISASI MEMBRAN

• Sel harus menjaga polaritasnya dengan menjaga keseimbangan ion Na+

dan K+ di kompartemen luar dan dalam sel.
• Jika kanal ion Na+ membuka  ion Na+ masuk ke dalam sel  menambah
muatan positif di dalam sel  perbedaan polaritas antara kompartemen
luar dan dalam sel berkurang  DEPOLARISASI MEMBRAN
• Depolarisasi penting dalam penerusan potensial aksi sepanjang sel saraf
karena menyebabkan pembukaan kanal ion Na lainnya yang bertanggung
jawab terhadap penerusan impuls saraf di sepanjang akson.
• Secara normal, Kanal ion K+ selanjutnya akan membuka dan
menyebabkan kembalinya polaritas atau REPOLARISASI
DEPOLARISASI VS HIPERPOLARISASI MEMBRAN

• Tetapi jika kanal K+ membuka secara berlebihan, maka ion K+ akan

keluar, dan menyebabkan kompartemen di dalam sel semakin
negatif, sehingga perbedaan polaritas meningkat 
HIPERPOLARISASI MEMBRAN.
• Hiperpolarisasi membran juga dapat terjadi jika kanal Cl- di
permukaan sel membuka  ion Cl- masuk ke dalam sel 
membawa muatan negatif
• Hiperpolarisasi menyebabkan penghambatan penerusan
potensial aksi sehingga menghasilkan efek-efek depresi SSP.
KLASIFIKASI KANAL ION

BERDASARKAN PENYEBAB TERBUKANYA KANAL:

Ligand-gated channel:
kanal terbuka setelah
Voltage-gated channel: berikatan dengan ligan Other-gated channel:
kanal membuka dan pada domain aktivasi/inaktivasi oleh
menutup berdasarkan ekstraselular, kemudian second messenger di
potensial membran terjadi perubahan bagian dalam sel.
konformasi, diikuti
dengan aliran ion
KLASIFIKASI KANAL ION BERDASARKAN
ION YANG MELINTASI KANAL:

Kanal Kanal
Kanal K+
Na+ Ca2+

Kanal ion
Kanal Cl-
lainnya
KANAL ION Na+
SPESIFIKASI KANAL Na+:

 Termasuk voltage-gated
channel
 Berperan penting dalam
inisiasi potensial aksi
 Aktivasi kanal menyebabkan
masuknya Na+ ekstraseluler
ke dalam sel sebagai respon
depolarisasi
 Merupakan heterooligomer
yang tersusun dari subunit Gambar Struktur Kanal Na
 dan ᵝ Keterangan : G: glikosilasi, P: posforilasi, S:selektivitas ion,
I: inaktivasi, muatan positif (+) di S4 penting untuk sensor voltase membran
FASE-FASE PERUBAHAN KONFORMASI KANAL Na+

Kanal diblok pada sisi Terjadi repolarisasi dimana

intraseuler oleh “gerbang Terjadi depolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah
aktivasi”(m), yang dibentuk oleh kanal terbuka, Na+ masuk depolarisasi oleh partikel
domain III & IV subunit  inaktivasi (h).
PEMBUKAAN KANAL NA+ TERJADI DALAM 1
MILIDETIK
CONTOH OBAT PENGHAMBAT
KANAL Na+:
FENITOIN (ANTIKONVULSAN)
 Epilepsi secara fisiologik adalah suatu gejala akibat
lepasnya aktivitas elektrik yang berlebihan dan
periodik dari neuron serebrum, yang dapat
menimbulkan hilangnya kesadaran, gerakan
involunter, fenomena sensorik abnormal, kenaikan
aktivitas otonom dan berbagai gangguan psikis.

Definisi Epilepsi
PROSES PENGHANTARAN IMPULS SARAF
 FARMAKOLOGI MOLEKULER

 Fenitoin dan karbamazepin

bekerja terhadap kanal Na.
 Kedua obat ini bekerja dengan
cara menstabilkan/memperlama
fase inaktivasi kanal Na+ 
mengurangi firing rate 
mengakibatkan impuls saraf tidak
segera dihantar dan sel saraf tidak
mudah dipicu.
 Efeknya dapat mencegah kejang.
KANAL ION K+
SPESIFIKASI KANAL K+

• Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium.
• Fungsi kanal K: repolarisasi potensial aksi dan refraktor, mengontrol durasi
potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas.
Dalam sistem biologis manusia, contoh fungsi kanal K adalah :
• Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi
dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada
otot jantung dapat menyebabkan aritmia)
• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari
sel beta pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan
diabetes).
KLASIFIKASI KANAL K+:

• Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca

atau sinyal lain
• Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah
masuk
• “Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, untuk
menjaga potensial membran neuron tetap positif
• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung
voltase transmembran
CONTOH OBAT PENGHAMBAT
KANAL K+:
GLIBENKLAMID (ANTIDIABETES)
Menghambat Peningkatan Induksi sekresi
kanal K+ ATP kadar Ca2+ insulin dari sel
pankreas intrasel beta

Penurunan
Mencegah
Influx Ca2+ kadar gula
efflux K+
darah

Kanal Ca
Depolarisasi tergantung
membran voltage
terbuka EFEK FARMAKOLOGI
GLIBENKLAMID
KANAL ION Ca++
SPESIFIKASI:

• Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol

fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos dan otot jantung.
• Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels)
mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling
kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-
eksitasi.
• Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial
membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase,
protein posfatase, toksin dan obat.
FARMAKOLOGI

• Obat-obat pemblok kanal Ca2+ (Ca2+ channel blocker)

bekerja dengan menghambat depolarisasi sehingga
menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot.
• Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah,
penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia,
sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan
untuk terapi hipertensi, ischemia, dan aritmia.
OBAT YANG
BEKERJA PADA
POMPA ION
 POMPA ION
Pompa ion merupakan kanal ion yang
tergantung ATP. Pompa ion bekerja
menggunakan ATP untuk mentransport
molekul melintasi membran melawan gradien
konsentrasi.

Pompa ini mengandung satu atau lebih binding site untuk ATP, yang ada di
bagian sitosolik dari membran
CONTOH OBAT YANG BEKERJA
PADA POMPA Na:
DIGOXIN (KARDIOTONIK)
POMPA Na
• Pompa Na berguna untuk transport/pertukaran ion
Na dan K, yaitu mengeluarkan 3 Na+ dan
memasukkan 2 K+.
• Pompa Na berperan untuk menjaga potensial
membran sel dan berperan juga dalam regulasi
osmotik sel.
KERJA POMPA Na
KERJA POMPA Na
Pompa Na dg Posisi terbuka
Ion Na+
binding site pd sisi
sitoplasma terikat
(3Na+, 2K+)

Perubahan Memfosforilasi
konformasi
pemukaan
ATPase: Binding
sitoplasma dari ATP terikat
site terbuka ke
luar pompa
Lanjutan ….

Ion Na+
Ion K+ terikat
dilepaskan

Defosforilasi
 Dengan
Menghamba berikatan pada
t Pompa Na 1 tempat K+

Ion Na tidak
Kadar Na
dilepaskan ke
intrasel tinggi luar sel

Meningkatkan Influx
potensial
membran Ca2+

Peningkatan Peningkatan
konraksi otot kadar Ca2+
jantung intrasel
EFEK FARMAKOLOGI
DIGOXIN
CONTOH OBAT YANG BEKERJA
PADA POMPA H+/K+ ATP ase:
OMEPRAZOLE
POMPA H+/K+ ATPase (pompa proton)

• Merupakan enzim yang bertanggung jawab mengasamkan lambung

• H+/K+ ATPase mentransport satu H+ dari sitoplasma sel parietal
dan memasukkan satu K+ dari lumen lambung.
• Pompa ini mampu melawan gradien konsentrasi karena
menggunakan energi dari hidrolisis ATP.
• Sebuah gugus fosfat ditransfer dari adenosine triphosphate (ATP)
kepada enzim H+/K+ ATPase selama siklus transport, menghasilkan
perubahan konformasi yang memfasilitasi transport ion
Inhibitor Pompa Proton :
Omeprazole
OBAT YANG
BEKERJA PADA
ENZIM
 ENZIM SEBAGAI TARGET KERJA
OBAT

Enzim merupakan protein yang berperan sebagai

katalisator berbagai reaksi kimia dan
biokimia dalam tubuh. Obat dapat memproduksi
efek terhadap reaksi enzim, dengan cara:
kompetisi substrat dan modifikasi enzim
(reversibel atau ireversibel).

ENZIM
CONTOH ENZIM DI DALAM TUBUH MANUSIA
 CONTOH ENZIM DI DALAM TUBUH PARASIT ATAU
SEL TUMOR
Substrat Enzim Produk Inhibitor Penggunaan
Folat Dihidrofolat Tetra Trimetoprim Antibakteri
reductase hidrofolat
Timidin Viral reverse Zidovudine Infeksi HIV
transcriptase
Deoksiribonu DNA DNA Sitarabin Antikanker
kleotida polimerase
OBAT YANG BEKERJA PADA ENZIM
SIKLOOKSIGENASE
ENZIM SIKLOOKSIGENASE (COX)

 Terdiri dari isoenzim COX-1 dan COX-2.

 COX adalah enzim yang mengkatalisis konversi asam
arakhidonat menjadi mediator lipid yang sangat aktif, yaitu
prostaglandin (PG) dan tromboksan (TX).
ENZIM SIKLOOKSIGENASE (COX)

 COX-1 bersifat esensial di dalam tubuh

 COX-2 disekresikan pada saat terjadi inflamasi
 fosfolipida
(membran sel)

kortikosteroida fosfolipase

asam arachidronat

Zileuton
NSAID’s cyclooxygennase lipooxygenase
montelukast

endoperoksida O2 asam hidroperoksida

radikal bebeas

troboxan prostacyclin prostaglandin leukotrien LTA

TXA2: Pgl2: PgE2/F2

- vaso< - proteksi peradangan LBT4 LTC4 – LTD4 – LTE4

- bronchi lambung peradangan - vaso<
- agregasi - vaso>
- Permeab >
- agregasi
INHIBITOR COX-2
SELEKTIF: COXIB
Mekanisme kerja:
Menghambat
enzim COX-2
secara selektif
Menyebabkan ES:
gangguan saluran
cerna >> ringan
INHIBITOR COX
NON SELEKTIF:
NSAID
Mekanisme kerja:
Menghambat
enzim COX-1 dan
COX-2
Menyebabkan ES:
gangguan saluran
cerna
OBAT YANG BEKERJA PADA ENZIM
XANTIN OKSIDASE
ENZIM XANTIN OKSIDASE (XOD)

Merupakan enzim penting untuk

katabolisme purin. XOD mengkatalisis
konversi hypoxanthine menjadi
xanthine, dan xanthine menjadi asam
urat. Asam urat terutama diekskresi
via urin.
XOD
ALLOPURINOL (URIKOSTATIK)
OBAT YANG
BEKERJA PADA
RESEPTOR
 RESEPTOR SEBAGAI TARGET
KERJA OBAT
Reseptor merupakan komponen makromolekul
sel (umumnya berupa protein) yang
berinteraksi dengan senyawa kimia endogen
pembawa pesan (hormon, neurotransmiter,
mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-
lain) untuk menghasilkan respon seluler.

RESEPTOR
SIFAT OBAT YANG BEKERJA DI RESEPTOR:
• Menstimulasi kerja reseptor (agonis)
• Mencegah interaksi (antagonis)

TIPE RESEPTOR:
Reseptor
Reseptor Reseptor
Reseptor
terkopling
terkopling terhubung
terhubung
protein
protein G
G kanal
kanal ion
ion

Reseptor
Reseptor

Contoh Reseptor terkopling protein G
RESEPTOR
TERKOPLING
PROTEIN G (GPCR)
 Disebut juga reseptor
metabotropic
 Berada di membran sel
 Respon terjadi dalam
hitungan detik
 Tranduksi sinyal terjadi
dengan aktivasi bagian
protein G yang kemudian
mengatur aktivitas enzim
atau fungsi kanal.
Contoh Reseptor terhubung RESEPTOR
TERHUBUNG KANAL
kanal ion ION
Reseptor Reseptor  Reseptor ini berada di
membran sel, disebut
nikotinik GABAA juga reseptor
ionotropik.
 Respon terjadi dalam
Reseptor
ionotropic
Reseptor hitungan milidetik.

glutamat 5-ht3  Kanal merupakan

bagian dari reseptor.
SEE YOU NEXT WEEK