E-Learning

Materi
Farmakologi
Toksikologi 2
Pertemuan 14

Opstaria,saptarini79@gmail.com
 DEFINISI
Bahan Berbahaya dan Beracun disingkat dengan B3
adalah bahan yang karena sifat dan atau konsentrasinya
dan atau jumlahnya, baik secara langsung maupun tidak
langsung, dapat mencemarkan dan atau merusak
lingkungan hidup, dan atau dapat membahayakan
lingkungan hidup, kesehatan, kelangsungan hidup
manusia serta makhluk hidup lainnya”(Peraturan Pemerintah
Nomor 74 Tahun 2001 tentang Pengelolaan Bahan Berbahaya dan Beracun)
Klasifikasi Bahan berbahaya dan
beracun
1) Mudah meledak (explosive), yaitu bahan yang pada suhu dan tekanan
standar (25°C, 760 mmHg) dapat meledak atau melalui reaksi kimia dan atau
fisika dapat menghasilkan gas dengan suhu dan tekanan tinggi yang dengan
cepat dapat merusak lingkungan di sekitarnya.
2) Pengoksidasi (oxidizing), yaitu bahan yang memiliki waktu pembakaran sama
atau lebih pendek dari waktu pembakaran senyawa standar.
3) Sangat mudah sekali menyala (extremely flammable), yaitu B3 padatan dan
cairan yang memiliki titik nyala di bawah 0°C dan titik didih lebih rendah atau
sama dengan 35°C.
4) Sangat mudah menyala (highly flammable), yaitu bahan yang memiliki titik
nyala 0-21°C.
Klasifikasi Bahan berbahaya dan
beracun
5). Mudah menyala (flammable).
6). Amat sangat beracun (extremely toxic);
7). Sangat beracun (highly toxic);
8). Beracun (moderately toxic), yaitu bahan yang bersifat racun bagi manusia
dan akan menyebabkan kematian atau sakit yang serius apabila masuk ke dalam
tubuh melalui pernafasan, kulit atau mulut.
9). Berbahaya (harmful), yaitu bahan baik padatan maupun cairan ataupun gas
yang jika terjadi kontak atau melalui inhalasi ataupun oral dapat menyebabkan
bahaya terhadap kesehatan sampai tingkat tertentu.
POKOK 01 TERATOGENIK
Berkaitan dengan gangguan pada janin. Dalam istilah
BAHASAN medis, berarti perkembangan tidak normal dari sel
 selama kehamilan yang menyebabkan kerusakan pada 
embrio.

02 KARSINOGENIK
Zat-zat karsinogen menyebabkan kanker dengan
mengubah asam deoksiribonukleat (DNA) dalam sel-sel
tubuh, dan hal ini mengganggu proses-proses biologis ..

03 MUTAGENIK
Senyawa kimia mutagenik memperbesar peluang
terjadinya mutasi. Adanya mutasi memperbesar
kemungkinan terjadinya serangan penyakit kanker.

04 METABOLIT REAKTIF
substances known to be poisonous are not directly
harmful to the body, but can become toxic after they have
been metabolized in the liver.
TERATOGENIK
 PENDAHULUAN
 Teratogenik merupakan sifat bahan kima yang menunjukan
potensi bahaya pada embrio atau janin selama berada
dalam kandungan sang Ibu.
 Dampak dari zat kimia teratogen dapat merusak sel embrio
selama masa kehamilan Sehingga bayi yang terlahir
dapat mengalami cacat dan terhambat perkembangannya
 Teratogenik
• istilah medis yang berasal dari bahasa Yunani yang berarti
membuat monster.
• istilah medis, teratogenik  terjadinya perkembangan tidak
normal dari sel selama kehamilan yang menyebabkan kerusakan
pada embrio sehingga pembentukan organ-organ berlangsung
tidak sempurna (terjadi cacat lahir).
TERATOGENIK
 Teratogenik adalah ilmu yang mempelajari cacat bawaan, sedangkan
senyawa yang menyebabkan disebut sebagai teratogen.
 Penyebab teratogenik ada 2 yaitu :
 Fisika, yang meliputi radiasi sinar X, panas dan tekanan
 Kimia, yang meliputi bahan industri, polutan udara, air dan obat-
obatan.
 Target organ dari teratogen adalah system reproduksi, yang meliputi
zigot bersifat mutagen, sel (jaringan dan organ) yang bersifat teratogenik
serta pertumbuhan dan perkembang
• Teratogenisitas didefinisikan sebagai kemampuan
suatu zat eksogen (teratogen) untuk menimbulkan
malformasi kongenital yang tampak jelas saat lahir
bila diberikan selama kehamilan.
• Efek teratogen yang terjadi tergantung dari :
• Kepekaan genetis janin
• Masa gestasi
• Dosis obat yang diberikan
• Kondisi ibu seperti umur, nutrisi, patologi
 Preimplantasi yang berlangsung 12
Ada 4 tahap hari sejak konsepsi sampai
implantasi.
utama
gestasi pada Organogenesis selama hari ke- 13 sampai ke-56
kehamilan.

manusia
yaitu: Triwulan kedua dan ketiga-perkembangan fungsional
dan pertumbuhan nyata terjadi pada gigi, sistem
syaraf  pusat,endokrin, genital dan sistem imun.

Tahap kelahiran yang relatif singkat yang mengakhiri

kemungkinan pengaruh pemakaian obat ibu pada
fetus. Obat dapat memberikan dampak utama pada
sistem saraf pusat janin yang sedang berkembang.
 Gangguan zat teratogen
 1. Embriologi Setelah pembuahan, sel telur mengalami proliferasi sel, diferensiasi sel, migrasi sel,
dan organogenesis. Embrio kemudian melewati suatu metamorfosis dan periode
perkembangan janin sebelum dilahirkan.
2. Prediferensiasi Selama tahap ini, embrio tidak rentan terhadap zat teratogen. Tahapan ini adalah
tahapan resisten. Sel yang mengalami kerusakan akan digantikan oleh sel lain yang
masih hidup membentuk embrio normal
3. Embrio Dalam periode ini sel secara intensif menjalani diferensiasi, mobilisasi, dan organisasi.
Selama periode inilah sebagian besar organogenesis terjadi. Akibatnya, embrio sangat
rentan terhadap efek teratogen. Selain itu, tidak semua organ rentan pada saat yang
sama dalam suatu kehamilan.
4. Janin Tahap ini ditandai dengan perkembangan dan pematangan fungsi. Dengan demikian,
selama tahapan ini, teratogen tidak mungkin menyebabkan cacat morfologik, tetapi
dapat mengakibatkan kelainan fungsi, seperti gangguan system saraf pusat. Hal ini
mungkin tidak dapat didiagnosis segera setelah kelahiran.
Obat dapat mempengaruhi fetus pada 3 tahap

1. pada masa fertilisasi, implantasi – konsepsi selama 17 hari

(kegagalan kehamilan tanpa disadari)
2. organogenesis hari ke 18 – 55 kehamilan (masa paling
rentan)
3. pertumbuhan dan perkembangan 56 hari (perkembangan
fungsional yang abnormal)
 Bentuk kecacatan
1.  Malformasi
Terjadi selama pembentukan struktur (organogenesis). Malformasi dapat disebabkan faktor lingkungan
dan genetik. Kebanyakan malformasi berawal dari minggu ketiga sampai minggu kedelapan
kehamilan. Anomali ini dapat menyebabkan hilangnya sebagian atau seluruh struktur organ dan/atau
perubahan-perubahan konfigurasi normal.
2.  Disrupsi
Mengakibatkan perubahan morfologi struktur organ setelah pembentukannya. Penyebabnya adalah
proses-proses yang merusak, seperti kecelakan pada pembuluh darah yang menyebabkan atresia usus
dan cacat yang ditimbulkan pita amnion.
3.  Deformasi
Disebabkan oleh gaya-gaya mekanik dalam jangka waktu yang lama. Deformasi sering kali mengenai
sistem kerangka otot. Anomali ini dapat sembuh setelah lahir.
4. Sindrom
Sekelompok cacat yang terjadi secara bersamaan, memiliki etiologi yang spesifik dan sama. Istilah ini
menunjukkan telah dibuat sebuah diagnosis dan risiko terjadinya kembali telah diketahui.
• Cacat yang sering juga ditemukan ialah
 Sirenomelus (Anggota seperti ikan duyung; anggota
belakang tak ada, anggota depan pendek )
 phocomelia (anggota seperti anjing laut ; tangan dan kaki
seperti sirip untuk mendayung)
 polydactyly (berjari 6), syndactyly (berjari 4), jari buntung,
tak berjari kaki dan tangan, ada ekor
 dwarfisme (kerdil), kretinisme (cebol) dan gigantisme
(raksasa).
3 Agen teratogen
A. agen infeksi
B. kimia dan obat obatan
C. fisika
A. Agen infeksi Selain zat kimia adapula yang
disebut dengan “agen
teratogenik” yaitu organisme
yang dapat menyebabkan
infeksi :
 rubella,
 cytomegalovirus,
 varicella,
 herpes simplex,
 toxoplasma
 sipilis
B. kimia dan obat obatan

Paparan bahan kimia yang dilarang kementerian

kesehatan dapat meningkatkan potensi cacat lahir
berupa menempelnya kaki dan tangan sang buah
hati. Kondisi ini tentu sangat memprihatinkan dan tak
ada seorangpun yang ingin mengalami kondisi ini.
Diketahui bahwa selama masa kehamilan, khususnya
selama 3 bulan pertama kehamilan adalah masa yang
rentan bagi perkembangan janin yang perlu
diperhatikan.
Daftar 10 Bahan Kimia 1. Binapakril
Teratogenik Yang Dilarang 2. Etilenthiourea
Kementerian Kesehatan 3. 2-Etoksietanol
4. 2-Etoksietil asetat
5. 2-Metoksietanol
6. 2-Metoksietil asetat
7. Timbal 2,4,6-
trinitroresorcinoksida
8. Timbal azida
9. Timbal di(asetat)
10. Tritimbal
bis(ortofosfat)
.
 Beberapa contoh teratogen 
1. Amphetamine
Apabila diberikan pada trimester 1 dan 2 akan menyebabkan defek pada jantung, clept
pada bibir, abnormalitas pada mata dan fetus yang diabsorpsi akan meningkat
2. Hallucinogen
Apabila diberikan pada 16 – 12 hari akan menimbulkan defect pada otak
(Exenchehepaly, Spina Bipida, Intra Parietal, Meningocel, Cephalocel,
Hydrocephalus), Aberasi Khromosom, dan Peningkatan Leukosit
3. Mariyuana
Adalah golongan narkotik yang akan menyebabkan Pin Point Pupil dan With Drawl
Symptom
4. Meperidin, Alpharodin, Pentotal, Prometazine
Akan menyebabkan penurunan stimuli visual pada bayi
5. Alkohol
menyebabkan kecacatan dan penurunan kemampuan belajar, mikrosepali, dan
kelainan kardiovaskular
6. Anasthetik Perinhalasi dan Anasthetik Lokal
• Nitrous Oksida (NO) akan menyebabkan hydrocephalus.
• Chloroform (CCl4) akan menyebabkan teratogenik.
• Eter  beresiko abortus.
• Anes local  Menyebabkan depresi bayi yang baru lahir, spasticity dan defisiensi
mental
7. Antibiotik ( tetrasiklin  gangguan pertumbuhan tulang, mikromelia dan sindaktili,
streptomisin pd trimester pertama dan terakhir dosis 20 – 30 g  kerusakan pada
syaraf kedelapan dan tuli kongenital)
8. Antihistamin
 Pyrimethamin  kematian fetus
 Meclizin  Clept Palate
Contoh
teratogenic
alkohol
9. Transquilizer
 Khlorphromazine akan meningkatkan pertumbuhan bayi dan gangguan aktivitas emosional (5
hari sebelum melahirkan)
 Reserpin akan menurunkan pertumbuhan bayi dan bila diberikan pada mencit dengan umur
kehamilan trimester 2 akan mengakibatkan neonatal mortality dan peningkatan reabsorbsi liter
 Memprobamate akan menurunkan pertumbuhan bayi dan menimbulkan defek learning
 tidak akan menimbulkan gangguan pada system audiogenik
 Pada manusia akan menimbulkan nasal congestion, lethargy dan sedasi depresi
10. Analgesic Antipiretik
Salisilat akan menyebabkan resorption, malformasi skelet, defek pada lidah spina bivida dan
kelainan system vaskular
11. Senyawa Sympatomimetik
Epinephrin dapat menyebabkan hematoma dan pendarahan ekstrimitas
12. Serotonin
Menyebabkan kematian fetus, kelainan mata, kaki dan ekor. Exencephaly dan hydrocephalus
 Klasifikasi obat teratogen
 obat dengan sifat teratogenic pasti (known teratogen) 
talidomid, anti tumor ( aminopterin, clorambusil, siklofosfamid) ,
valproate dll
 obat dengan kecurigaan kuat bersifat teratogenic (probable
teratogen)  anti konvulsan  wanita hamil yang
mengkonsumsi anti konvulsan memiliki resiko 2 – 3 kali lebih
besar dibanding wanita normal. Kelainan berupa cacat rangka,
retardasi mental, bibir sumbing dll
 obat dengan dugaan bersifat teratogen (possible teratogen) 
barbiturate, aspirin , sulfonamide  penelitian retrospektif
terhadap 1369 wanita pengkonsumsi obat tertentu tersebut
dibandingkan dengan control di ambil kesimpulan bahwa
kelainan kongenital lebih banyak terjadi pada ibu hamil yang
mengkonsumsi obat tersebut
 C. Agen fisika

Your Picture Here

 Radiasi pengion (15 minggu kehamilan)

 Waspadai Keberadaan Bahan Kimia Teratogenik
 Dampak dari kimia teratogenik bergantung pada tingkat kerentanan genetik yang dibawa ibu dan
janin itu sendiri. Hal ini juga bergantung pada metabolisme tubuh sang Ibu. Hal ini akan
menentukan seberapa besar kemungkinan terjadinya paparan
 lamanya atau durasi mengalami paparan senyawa kimiawi tersebut juga turut memengaruhi
kondisi janin, terlebih jika janin secara genetik memang rentan terhadap senyawa kimia tertentu.
 Menurut National Center for Biotechnology Information, cacat lahir yang terkait dengan alkohol
seringkali terjadi selama 3 hingga 8 minggu pertama usia kehamilan. Alkohol dapat mengalir
masuk kedalam plasenta menuju janin dalam kandungan Anda. Sekalipun bagi Anda konsumsi
alkohol masih dalam dosis yang wajar, hal ini tidaklah sama bagi janin dalam kandungan Anda.
 Perlu diketahui bahwa setelah proses pembuahan terjadi, butuh waktu antara 6 hingga 9 hari
hingga akhirnya embrio menempel di dalam rahim. Apabila ini terjadi, maka suplai darah antara
ibu dan janin sudah terjadi. Sehingga apapun yang masuk kedalam darah akan masuk dalam janin
Anda. Pengaruh dari bahan kimia teratogenik yang dilarang kementerian kesehatan dapat
menetap pada janin selama 10 hingga 14 hari.
 Jumlah waktu tersebut cukup untuk merubah susunan organ janin yang sedang bertumbuh.
Seringkali senyawa teratogen memengaruhi fungsi sistem saraf pusat dan tulang belakang bayi.
Keberadaan teratogenik juga dapat mengganggu proses penutupan tuba neural, khususnya jika
ini terjadi saat janin berusia 3,5 – 4,5 minggu.
Pertolongan Pertama Saat Terpapar Zat Kimia Teratogenik

 Tidak ada pertolongan pertama saat terjadi paparan teratogenik,

apabila mungkin secara tidak sadar telah mengalami
kontaminasi senyawa berbahaya tersebut.
 Apabila mengetahui bahwa telah mengalami kontaminasi bahan
kimia teratogenik yang dilarang kementerian kesehatan, yang
bisa di lakukan ialah melakukan pemeriksaan medis secepat
mungkin.
 secara umum risiko paparan zat teratogenik dapat dilakukan
dengan menghindari penggunaan obat sebisa mungkin, selama
masa kehamilan.
 Melakukan pemeriksaan kandungan dengan rutin adalah
langkah yang tepat untuk melindungi janin dalam rahim Anda
Hindari hal hal yang dapat menyebabkan teratogenik
Misalnya; Hindarilah….
 Minum obat obatan tanpa resep dan monitoring dokter selama masa
kehamilan
 berendam dalam “jacuzzi” ataupun berdiam diri diruang sauna dalam waktu
yang lama.
 waspadai pemeriksaan yang menggunakan sistem radiasi ionisasi.
 Penyakit pada anak kecil juga dapat membahayakan janin, selama
kehamilan cobalah untuk sebisa mungkin menghindari kontak dengan
mereka yang mengidap cacar air, rubella, dan cytomegalovirus.
 waspada terhadap infeksi yang ditularkan melalui kotoran kucing atau
toksoplasmosis.
 dll
KARSINOGENIK
 Peraturan di Indonesia
 Peraturan Menteri Kesehatan, Nomor 472/MENKES/PER/
V/1996, tertanggal 09 Mei 1996 dibentuk.
 Peraturan ini membatasi masuknya zat kimia berbahaya yang
digunakan dalam produksi barang tertentu, Sehingga
mengurangi kemungkinan masyarakat dalam terpapar bahan
kimia berbahaya tersebut.
 Zat kimia karsinogenik yang dilarang kementerian kesehatan
dapat berada pada objek apapun dan tak selalu pada bahan
makanan saja. Zat kimia berbahaya ini dapat berada pada
benda lainnya, seperti pada rokok.
PENDAHULUAN
 Karsinogenik adalah substansi yang menyebabkan kanker atau
meningkatkan resiko timbulnya kanker. Kanker sendiri terjadi
akibat perubahan (mutasi) gen (DNA) dari sel-sel tubuh
sehingga berkembang menjadi sel abnormal yang tidak akan
mati dan tumbuh tanpa bisa dikendalikan.
 Senyawa karsinogen dapat menginduksi terjadinya kanker
karena mereka bersifat mutagen ( menyebabkan mutasi yang
dapat merubah susunan DNA
 Karsinogen menyebabkan kanker tetapi mutagen
menyebabkan terjadinya mutase DNA tetapi tidak selalu
membentuk kanker
 Karsinogen adalah hal-hal yang dapat menyebabkan kanker, bisa
dalam bentuk zat kimia, virus, atau bahkan obat-obatan dan radiasi
yang digunakan untuk mengobati kanker itu sendiri. Intinya, hal-hal
yang langsung menyebabkan kanker dapat disebut dengan
karsinogen. Pada umumnya, kanker disebabkan oleh karsinogen
atau kombinasi dari karsinogen itu sendiri.

 Karsinogen dapat bekerja dalam banyak cara, yaitu langsung

merusak DNA dalam sel sehingga menyebabkan kelainan pada sel
normal, dan cara lainnya yaitu dengan menyebabkan kerusakan
sel yang menyebabkan sel-sel membelah lebih cepat, yang pada
akhirnya dapat mengakibatkan berkembangnya penyakit kanker.
 Daftar 50 Bahan Kimia
Karsinogenik Yang
14. 2′-Dikloro 4,4′-
1.
2.
4-aminoazobenzen
Amitrol metilendianili Dilarang Kementerian
15. Dikloroasetilen
3.
4.
Benzen
Benzidin
16. 3,3′-Diklorobenzidin
17. 3,3′-Dimetilbenzidin
Kesehatan
5. Benzo(a)antrasen 18. 3,3′-
6. Benzo(b) Dimetoksibenzidin
floranthen 19. Dinikel trioksida Berikut adalah agen
7. Benzo(j)floranthen 20. Erionite atau kelompok
8. Benzo(k)floranthen 21. Garam 2- agen yang bersifar
Naphtilendiamina
9. Bifenil-4-amin karsinogenik.
22. 3,3′-Diklorobenzidin
10. Carbadox 23. Garam 3,3′-
11. 4-4′-Diamino Dimetilbenzidin
difenilmetan 24. Garam 3.3′-
12. Diazometana Dimetoksibenzidin
13. Dibenz (a, h) 25. Garam Bifenil-4-
antrasen amin
 Daftar 50 Bahan Kimia
Karsinogenik Yang
26. Garam-qaram
Benzidin
39. 5-Nitronaftalin
40. 2-Nitropropana
Dilarang Kementerian
27. Hidrazobenzen
28. Kalsium kromat
41.Nitrosodipropilamina
42. 1,3-Propansultona
Kesehatan
29. Klorometana 43. Rhodamin B
30. Klorometil metil 44. Stronsium kromat
eter 45. Sulfallat Berikut adalah agen
46. 4-o-Tolilazo-o-
31. Methanyl yellow atau kelompok
toluidin
32. Morfolin-4- 47. Uretan agen yang bersifar
karbonil klorida 48. Vinil klorida karsinogenik.
33. 2-Naphtilamina 49. Zinc kromat
34. Nikel Dioksida termasuk zinc potas
35. Nikel Monoksida 50. 2,2′-
36. Nikel Subsulfida (Nitrosomino)biseth
anol
37. Nikel Sulfida
38. 4-Nitrobifenil
 Karsinogen dapat meningkatkan risiko kanker dengan mengubah
metabolisme seluler atau merusak DNA langsung di dalam sel, yang
mengganggu proses biologi, dan mendorong pembagian, ganas yang
tidak terkendali, pada akhirnya mengarah pada pembentukan tumor.
 Bila kerusakan DNA terlalu berat untuk memperbaiki  menyebabkan
kematian sel terprogram  jika jalur kematian sel diprogram rusak, maka
sel tidak dapat mencegah diri dari menjadi sel kanker.
 Genotoksis didefinisikan sebagai sifat senyawa yang dapat menyebabkan
ketidakstabilan genetic hingga kerusakan pada DNA sehingga dapat
merubah sistem biologis dan fungsional tubuh.
 Senyawa genotoksis ini menyebabkan perubahan biosintesis protein dan
metabolisme DNA, perubahan struktur kromosom, kesalahan perbaikan
DNA atau selama replikasi DNA, sehingga mengarah pada berbagai
penyakitkanker
 GEN YANG TERLIBAT

Gen terbentuk dari tiga pasangan base nukleotida (triplet) yang

merupakan kode genetik. Gen terdapat dalam kromosom atau
DNA yang mengandung kode genetik yang spesifik.
Gen yang mempunyai fungsi sendiri-sendiri.
1.Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan mengatur
pembentukan protein untuk pertumbuhan.
2.Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .
3.Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak atau gen
DNA repair.
4.Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosis
 TAHAPAN:
1. Inisiasi merupakan perubahan spesifik pada DNA sel target yang menuntun pada proliferasi
abnormal sebuah sel. Sel yang mengalami inisiasi atau prakanker dapat kembali ke tingkat
normal secara spontan
2. Promosi merupakan tingkat lanjutan dari tahap inisiasi. Tahap promosi berlangsung lama,
bisa lebih dari sepuluh tahun. perkembangan awal sel yang terinisiasi membentuk klon
melalui pembelahan; berinteraksi melalui komunikasi sel ke sel; stimulasi mitogenik, faktor
diferensiasi sel, dan proses mutase
3. Tahap perkembangan (progression), fase karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah
mengalami transformasi sehingga keganasannya meningkat.
4. Metastasis melibatkan beberapa tahap yang berbeda, termasuk memisahnya sel kanker dari
tumor primer, masuk ke dalam sirkulasi dan limfatik, serta perlekatan pada permukaan jaring
baru. Ada dua cara sel kanker ber-metastase, yaitu melalui angiogenesis (pembentukan
pembuluh darah yang baru) dan penghancuran kolagen yang merupakan kerangka sel normal
• Pada umumnya karsinogen dibagi menjadi 3 kelompok
• Bahan kimia
• Radiasi
• CO : X RAYs  Skin cancer, leukemia. Radioisotop 
osteosarcoma
• Virus
• Jenis onkogenik RNA dan DNA virus
• Co : HPVcervical neoplasia, epstein barr virus  burkitts
lymphoma, hepatitis B and C  hepatocellular carsinoma
 KARSINOGEN ALAMI
 Aflatoksin B1, yang diproduksi oleh jamur Aspergillus flavus yang tumbuh
pada biji-bijian yang disimpan, kacang-kacangan dan mentega kacang,
 virus tertentu seperti Hepatitis B dan virus papiloma manusia telah ditemukan
untuk menyebabkan kanker pada manusia.
 Radiasi, Sinar ultraviolet, sinar X dan sinar gamma merupakan unsur
karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimer
pirimidin. Radiasi UV dengan panjang gelombang 290-370 nm berkaitan
dengan terjadinya kanker kulit. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi
mekanisme dasar timbulnya karsinogenitas akibat energi radiasi. Selain itu,
radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal
bebas yang terbentuk dapat berinterasiks dengan DNA dan makromolekul
lainnya sehingga terjadi kerusakan molecular (Murray, 1999).
 ALPHATOKSIN
• Aflatoksin bersifat karsinogenik pada manusia dan hewan.
• Hasil studi eksperimental pada hewan menunjukkan AFB1 merupakan karsinogen hati
yang poten. Pemberian AFB1 melalui berbagai cara pemberian dapat menyebabkan
kanker hati pada mencit, tikus, ikan, marmot dan monyet.
• Jenis kanker yang dapat disebabkan oleh AFB1 antara lain hepatoselular karsinoma,
kanker colon dan ginjal (tikus), cholangiocellular carcinoma (hemster), adenoma paru
(mencit), osteogenic sarcoma, adenocarcinoma kandung empedu dan karsinoma
pankreas (monyet).
• Risiko kanker oleh karena paparan aflatoksin telah diakui akibat dosis kumulatif oleh
karena paparan aflatoksin jangka panjang. International Cancer Research Institute
menggolongkan aflatoksin dalam karsinogen klas I
 SENYAWA AROMATIC HIDROKARBON
• DNA nukleofilik, elektrofil karbon sehingga larut adalah
karsinogenik, karena DNA menyerang mereka.
• Contoh: beberapa alkena yang toxicated oleh enzim manusia
menghasilkan epoksida elektrofilik. DNA serangan epoksida,
dan terikat permanen untuk itu. Ini adalah mekanisme balik
karsinogenisitas dari benzopyrene dalam asap tembakau, dan
senyawa aromatik lainnya.
 SENYAWA KARSINOGENIK
 Alkylating Agents
Dimethyl sulfate, B-Propiolactotte, Ethylmethane sulfonate (EMS).
 Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons
benz(a)anthracene, Benzo(a)pyrene, dibenz(a,h)anthracerie.
 Aromatic Amines
2-Naphtylamine (p-naphthylanzine), benzidine, dimethylarninoazobenzene.
 asbes, arsenic, nikel
 Makanan  daging olahan yang melewati proses penggaraman, pengawetan,
pengasapan, atau proses lain yang bertujuan meningkatkan rasa dan daya simpan.
• Paparan zat kimia karsinogenik yang dilarang kementerian
kesehatan dapat sangat mengancam nyawa dan menyiksa,
baik itu secara langsung maupun tak langsung. Oleh karna itu
penting untuk menyelidiki lebih dalam sehubungan dengan
klasifikasi bahan kimia berbahaya seperti; beracun,
karsinogenik, teratogenik, mutagenik, korosif, iritan, dan
oksidator. Dengan memahami klasifikasi tersebut, diharapkan
mampu meminimalisasi kemungkinan terpapar bahan kimia
karsinogenik yang dilarang oleh kementerian kesehatan.
• Hasil dari perubahan susunan DNA menyebabkan
pertumbuhan sel yang tidak normal, sehingga sel
menggandakan diri dengan lebih cepat tanpa mematuhi
prinsip regenerasi normal.
• Normalnya sel akan mengalami penuaan dan mati, sebelum
digantikan oleh sel baru. Namun, apabila zat pemicu kanker
sudah masuk dalam tubuh maka penggandaan diri akan
menyebabkan terjadinya penumpukan sel yang tidak ada
habisnya.
• Keberadaan bahan kimia karsinogenik yang dilarang kementerian kesehatan
perlu dicermati dengan baik. Namun, menurut International Agency for
Research on Cancer (IARC)  zat kimia karsinogen memiliki klasifikasinya
sendiri.
• Pengelompokan ini dibagi menjadi kelompok 1, 2A, 2B, 3, dan 4.
 Kelompok 1 menunjukan bahwa zat tersebut merupakan karsinogenik pada
manusia.
 Kelompok 2A menunjukan bahwa zat tersebut kemungkinan besar
karsinogenik pada manusia.
 kelompok 2B menunjukan bahwa zat tersebut dicurigai berpotensi
karsinogenik pada manusia.
 kelompok 3, zat tersebut dianggap tidak termasuk karsinogenik pada
manusia.
 kelompok 4 menunjukkan bahwa zat tersebut kemungkinan besar tidak
karsinogenik pada manusia.
 Contoh pencegahan dari paparan senyawa kimia
berbahaya
• menggunakan masker atau sarung tangan, Hingga pakaian anti Bio-Hazard bagi
mereka yang bekerja di bidang kimia.
• Berhenti merokok, karena rokok mengandung zat yang bersifat karsinogen dan
dikategorikan dalam kelompok 1

Tetapi ada paparan dari karsinogenik alami yang tidak bisa kita hindari seperti :
• Kurangi mengonsumsi daging berwarna merah
• sinar matahari dapat menimbulkan paparan radiasi sinar ultraviolet
• hormon estrogen yang diproduksi oleh tubuh wanita
MUTAGENIK
 MUTAGEN

 Mutagen adalah zat atau senyawa yang dapat meningkatkan

laju perubahan didalam sel.
 Mutasi dapat mempengaruhi reproduksi sel bahkan kadang
dapat menyebabkan kerusakan sel atau pertumbuhan sel
yang tidak terkendali.
 Mutagenesis adalah proses pembentukan mutase
 karsinogenesis adalah proses pembentukan kanker
• John Tainer dari University of Texas MD Anderson Cancer Center menyebutkan
bahwa “Mutagen menyebabkan kerusakan langsung atau tidak langsung pada DNA
yang menghasilkan mutasi – perubahan urutan DNA yang terjadi secara terus-menerus
dalam melakukan pembelahan sel somatik dan diteruskan menuju progeni pada sel
germinal.
• Mutagenisitas mengacu pada kapasitas agen kimia atau fisik untuk menyebabkan
terjadinya mutasi (perubahan genetik). Agen perusak DNA yang menyebabkan lesi
hingga terjadinya kematian sel atau mutasi adalah genotoksin.
• Semua mutagen bersifat genotoksik, tetapi tidak semua genotoksin adalah mutagen,
karena mereka tidak dapat menyebabkan terjadinya perubahan pada urutan DNA”.
• Dalam genetika, genotoksisitas menggambarkan sifat agen kimia yang merusak
informasi genetik di dalam sel menyebabkan mutasi, yang dapat menyebabkan kanker.
 MUTAGENIK
 Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan
genetik (DNA maupun RNA), baik pada taraf urutan gen(mutasi titik) maupun
pada taraf kromosom. Mutasi pada tingkat kromosomal biasanya disebut
aberasi. 
 Mayoritas merupakan mutasi tidak nyata atau mutasi netral (silent mutation). 
 Silent mutation merupakan perubahan sekuens basa yang tidak menyebabkan
perubahan aktivitas pada produk yang dikode oleh gen  muncul akibat satu
nukleotida diganti oleh nukleotida lain, terutama pada lokasi basa ketiga pada
triplet kodon mRNA. Bila perubahan satu basa nukleotida ini tidak mengubah
asam amino, maka fungsi dari protein tidak berubah. Bila asam amino yang
dikode berubah, fungsi protein dapat tidak terganggu bila asam amino yang
berubah tersebut bukan merupakan bagian vital dari protein, atau secara kimia
sangat mirip dengan asam amino aslinya.
 Mutagen adalah suatu bahan yang dapat menginduksi DNA menjadi
mutasi.
 Mutasi disini adalah perubahan susunan nukleotida pada DNA baik
karena pengurangan (deletion), penambahan (insertion), maupun
perpindahan atau pertukaran (translocation). 
 Perubahan susunan nukleutida pada DNA, akan menyebabkan asam
amino penyusun protein terjadi perubahan pada kodenya sehingga
protein yang bersangkutan menjadi abnormal. Protein yang abnormal
tersebut tentunya akan mempunyai fungsi yang abnormal pula
(Sudiana, 2008).
 MUTASI GEN
• Pasangan basa nitrogen pada DNA, antara timin dan adenine
atau antara guanine dan sitosin dihubungkan oleh ikatan
hydrogen yang lemah.
• Atom-atom hydrogen dapat berpindah dari satu posisi ke
posisi lain pada purin atau pirimidin. Perubahan kimia
sedemikian disebut perubahan tautomer.
• Misalnya secara tidak normal, adenine berpasangan dengan
sitosin dan timin dengan guanine. Peristiwa perubahan
genetic seperti ini disebut mutasi gen karena hanya terjadi di
dalam gen.
 MACAM MUTASE GEN
• 1. Mutasi tak bermakna (nonsense mutation) : tejadi perubahan kodon (triplet) dari kode basa N
asam amino tetapi tidak mengakibatkan kesalahan pembentukan protein, misalnya UUU diganti
UUS yang sama-sama kode dari fenilalamin.
• 2. Mutasi ganda tiga (triplet mutation) : terjadi karena adanya penambahan atau pengurangan tiga
basa secara bersama-sama.
• 3. Mutasi bingkai (frameshift mutation) : terjadi karena adanya penambahan sekaligus pengurangan
satu atau beberapa pasangan basa secara bersama-sama.
• Mutasi ini berupa delesi (pemotongan) atau insersi (penyisipan) satu atau beberapa pasang
nukleotida pada DNA dan menyebabkan terjadinya pergeseran pembacaan kerangka sandi (reading
frameshift), sehingga akan menyebabkan perubahan asam amino. Contoh kasus frameshift
mutation adalah penyakit Huntungton (Huntungton disease), suatu penyakit saraf yang disebabkan
oleh adanya penyisipan basa tambahan pada DNA.
 MUTASI KROMOSOM (ABERASI)
 perubahan kromosom yang dapat diamati dikenal sebagai variasi kromosom atau
mutasi besar/gross mutation adalah perubahan jumlah kromosom dan susunan atau
urutan gen dalam kromosom. Mutasi kromosom sering terjadi karena kesalahan
meiosis dan sedikit dalam mitosis
 Mutasi kromosom terjadi karena perubahan jumlah kromosom
 Mutasi kromosom yang terjadi karena perubahan jumlah kromosom (ploid) melibatkan
kehilangan atau penambahan perangkat kromosom (genom) disebut euploid, sedang
yang terjadi pada hanya pada salah satu kromosom dari genom disebut aneuploid.
 Ex: Sindrom Turner, dengan kariotipe (22AA+X0). Jumlah kromosomnya 45 dan
kehilangan 1 kromosom kelamin. Penderita Sindrom Turner berjenis kelamin wanita,
namun ovumnya tidak berkembang (ovaricular disgenesis).
 BAHAN MUTAGEN
• Bahan-bahan yang menyebabkan terjadinya mutasi disebut mutagen. Mutagen
dibagi menjadi 3, yaitu:
1. Mutagen bahan Kimia, contohnya adalah kolkisin dan zat digitonin. Kolkisin
adalah zat yang dapat menghalangi terbentuknya benang-benang spindel pada
proses anafase dan dapat menghambat pembelahan sel pada anafase.
2. Mutagen bahan fisika, contohnya sinar ultraviolet, sinar radioaktif,dll. Sinar
ultraviolet dapat menyebabkan kanker kulit.
3. Mutagen bahan biologi, diduga virus dan bakteri dapat menyebabkan terjadinya
mutasi. Bagian virus yang dapat menyebabkan terjadinya mutasi adalah DNA-
nya.
 SENYAWA MUTAGENIK

Pestisida
• DDT, insektisida dipertanian dan rumah tangga.
• DDVP, insektisida, fumigam, helminteik ternak
• Aziridine, dipakai pada industri tekstil, kayu dan kertas untuk
membasmi lalat rumah  mutagen pada tawon, mencit, neurospora,
E, coli dan bakteriofage T4.
• TEM, dipakai dalam teskstil dan medis (agen antineoplastik).
Membasmi lalat rumah. Mutagen pada mencit dan serangga, jamur,
aberasi pada memcit, allium e coli dan lekosit
 SENYAWA MUTAGEN LANJUTAN

• Formadehid Zat ini digunakan dalam pabrik resin, tekstil, kertas

dan pupuk, disenfektan benih, dan fungisida, anti pai , anti kusut
pada tekstil . banyak dijumpai pada asap tembakau
• asap mobil dan mesin serta buangan pabrik tekstil  Mutagen pada
drosophila, neuspora dan E, coli.
• Glycidol . Zat yang digunakan untuk membuat zat kimia yang lain
seperti, eter, ester, amin untuk farmasi, dan tekstil bersifat
antibakteri dan antijamur pada makanan  mutagen pada
drosophila, neuspora, aberasi dan jaringan mencit.
• DEB (butadiene deipoxide), mencegah mikroba, untuk tekstil dan
farmasi, mutagen pada drosophila, neuspora dan E, coli .
 MAKANAN DAN MINUMAN

 Natriun nitrit dan asam nitrit zat ini digunakan mengawetkan daging, ikan dan keju 
mutagen pada bakteri dan jamur dan virus -> menghalangi replikasi DNA
Obat
 Siklofosfamid. Pelawan berbagai jenis tumor  mutagen pada tikus, mutagen pada
drosophila, mencit. Aberasi pada kultur jaringan orang.
 Metil di-kloro etil amin. Banyak digunakan diklinik  Mutagen pada mencit, drosophila,
aberasi pada Allium.
 4- aminoflic dan methoteraxate. Kedua zat antagonis terhadap asam folat. Banyak dipakai
pengobatan kanker, seperti leukimia, dan choriocarcinoma, aberasi pada kultur lekosit.
 Perlu diketahui bahwa “mutagen” memiliki kecenderungan
untuk berubah menjadi “karsinogen”. Namun tidak semua
mutasi terjadi karena keberadaan mutagen.
 Mutasi merupakan proses terjadinya perubahan susunan
DNA sebesar 1 tingkat diatas batas ambang normalnya.
 Maka dari itu, tak heran jika kementerian kesehatan
menetapkan adanya Peraturan Menteri Kesehatan, Nomor
472/MENKES/PER/V/1996, tertanggal 09 Mei 1996. Dalam
peraturan ini, menyebutkan 11 ragam bahan kimia
mutagenik yang dilarang kementerian kesehatan.

Daftar 11 Bahan Kimia Mutagenik Yang
Dilarang Kementerian Kesehatan:”
1. Akrilamida (Mutagenik + Beracun +
Karsinogenik)
2. Benzo(a)piren (Mutagenik +
Karsinogenik)
3. 1,2-Dibromo-3-kloropropana
(Mutagenik + Beracun + Karsinogenik)
4. Dietil sulfat (Mutagenik + Karsinogenik +
Korosif)
5. DNOC (Mutagenik + Beracun + Iritan)
6. Etilen oksida (Mutagenik + Beracun +
Karsinogenik + Iritan)
7. Etilenimin (Mutagenik + Beracun +
Karsinogenik + Korosif)
8. Heksametilfosfor triamida (Mutagenik +
Karsinogenik)
9. Phosphamidon (Mutagenik + Beracun)
10. Thiram (Mutagenik + Iritan)
11. Ziram (Mutagenik + Iritan)
Metabolit toksik
PENDAHULUAN
 Tidak bisa dihindari, bahwa setiap harinya manusia akan terpapar oleh berbagai xenobiotika, baik
secara sengaja maupun tidak disengaja untuk tujuan tertentu.

 Beberapa xenobiotika tidak menimbulkan bahaya tetapi sebagian besar lagi dapat menimbulkan
respon respon biologis, baik yang menguntungkan atau merugikan bagi organisme tersebut.

 Respon biologis tersebut seringkali bergantung pada perubahan kimia yang dialami oleh
xenobiotika di dalam tubuh organisme.

 Perubahan biokimia yang terjadi dapat mengakhiri respon biologis atau mungkin terjadi
pengaktifan.
Pajanan zat toxic (xenobiotic) umum disekitar
kita
 metabolit reaktif merupakan senyawa kimia, yang dihasilkan
selama metabolisme xenobiotik, yang secara kimia sangat reaktif
jika dibandingkan dengan senyawa asalnya
 Metabolit reaktif dapat juga dikatakan elektrophiles (molekul yang
mengandung pusat positif). Elektrophiles dapat berinteraksi
dengan sellular nukleophile (molekul yang yang mengandung
pusat negatif), seperti glutation, protein, dan asam nukleat.
 Reaktif metabolit lainnya dapat menjadi radikal bebas atau
bertindak sebagai radikal generator yang dapat berinteraksi dengan
oksigen menghasilkan Reaktif Oksigen Species (ROS), yang dapat
menyebabkan kerusakan membran, DNA, dan makromolekul lain.
 Metabolit reaktif terdiri dari group yang berbeda seperti
epoksida, quinones, radikal bebas, reaktif oksigen species, dan
ikatan yang tidak stabil.
 Ketika xenobiotik masuk ke dalam tubuh, sistem pertahanan
tubuh akan berusaha mengeluarkannya melalui enzim fase I dan
enzim fase II sehingga akan diperoleh produk metabolite
nontoksik yang dapat dikeluarkan, namun ada beberapa
xenobiotik yang tidak dapat dikeluarkan dari tubuh, produk
tersebut akan menjadi produk metabolit reaktif.
 Metabolit reaktif karena ada yang menyebabkan efek merugikan
bagi tubuh maka disebut metabolit toksik
CONTOH SENYAWA METABOLITE TOXIC
PARACETAMOL
Parasetamol (asetaminofen) merupakan obat analgetik
non narkotik dengan cara kerja menghambat sintesis
prostaglandin terutama di Sistem Syaraf Pusat (SSP) .
Parasetamol digunakan secara luas di berbagai negara
baik dalam bentuk sediaan tunggal sebagai analgetik-
antipiretik maupun kombinasi dengan obat lain dalam
sediaan obat flu, melalui resep dokter atau yang dijual
bebas.
METABOLIT REAKTIF
 Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umumnya dikonversi oleh enzim
sitokrom P450 di hati menjadi metabolit reaktifnya, yang disebut N-acetyl-p-
benzoquinoneimine (NAPQI).
 Proses ini disebut aktivasi metabolik, dan NAPQI berperan sebagai radikal bebas
yang memiliki lama hidup yang sangat singkat. Meskipun metabolisme
parasetamol melalui ginjal tidak begitu berperan, jalur aktivasi metabolik ini
terdapat pada ginjal dan penting secara toksikologi.
 Dalam keadaan normal, NAPQI akan didetoksikasi secara cepat oleh
enzim glutation dari hati. Glutation mengandung gugus sulfhidril yang akan
mengikat secara kovalen radikal bebas NAPQI, menghasilkan konjugat sistein. 
 Sebagiannya lagi akan diasetilasi menjadi konjugat asam merkapturat, yang
kemudian keduanya dapat diekskresikan melalui urin.
 EFEK METABOLIT TOKSIK
 Pada paparan parasetamol overdosis, jumlah dan kecepatan pembentukan NAPQI
melebih kapasitas hati dan ginjal untuk mengisi ulang cadangan glutation yang
diperlukan.
 NAPQI kemudian menyebabkan kerusakan intraseluler diikuti nekrosis (kematian
sel) hati, dan bisa juga menyebabkan kegagalan ginjal (walaupun lebih jarang
kejadiannya).
 Suatu studi populasi terhadap metabolisme parasetamol menunjukkan bahwa
proporsi populasi yang mengalami aktivasi metabolik bervariasi dari 2-20% pada
subyek ras kaukasian (orang kulit putih).
 Orang-orang yang mengalami kanker hati dan hepatitis kronis B nampaknya
memiliki kapasitas aktivasi metabolik parasetamol yang relatif tinggi (abnormal
tinggi)
GEJALA KERACUNAN PARASETAMOL
DAPAT DIBEDAKAN ATAS 4 STADIUM :
1. Stadium I (0-24 jam)
Asimptomatis atau gangguan sistem pencernaan berupa mual, muntah, pucat, berkeringat. Pada
anak-anak lebih sering terjadi muntah-muntah tanpa berkeringat.
2. Stadium II (24-48 jam)
Peningkatan SGOT-SGPT. Gejala sistim pencernaan menghilang dan muncul ikterus, nyeri perut
kanan atas, meningkatnya bilirubin dan waktu protombin. Terjadi pula gangguan faal ginjal berupa
oliguria, disuria, hematuria atau proteinuria.
3. Stadium III ( 72 - 96 jam )
Merupakan puncak gangguan faal hati, mual dan muntah muncul kembali, ikterus dan terjadi
penurunan kesadaran, ensefalopati hepatikum.
4. Stadium IV ( 7- 10 hari)
Terjadi proses penyembuhan, tetapi jika kerusakan hati luas dan progresif dapat terjadi sepsis,
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) dan kematian. (Lusiana Darsono 2002)
DOSIS OVER
 Overdosis parasetamol akut dapat terjadi jika seseorang
mengkonsumsi parasetamol dalam dosis besar dalam waktu 8
jam atau kurang.
 Kejadian toksik pada hati (hepatotoksisitas) akan terjadi pada
penggunaan 7,5-10 gram dalam waktu 8 jam atau kurang.
 Kematian bisa terjadi (mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol
digunakan sampai 15 gram.
ANTIDOTUM
 Pengatasan overdosis parasetamol yang cukup terbukti ampuh
adalah dengan penggunaan N-acetylcystein, baik oral atau secara
intravena.
 Antidot (antiracun) ini mencegah kerusakan hepar akibat
keracunan parasetamol dengan cara menggantikan glutation dan
dengan ketersediaannya sebagai prekursor.
 Rekomendasi regimen dosis untuk N-asetilcysteine secara per-
oral adalah dengan loading dose sebesar 140 mg/kg, diikuti
dengan 70 mg/kg BB setiap 4 jam untuk 17 kali dosis, dengan
total durasi terapi adalah 72 jam.
DOSIS - CARA PEMBERIAN N-ASETILSISTEIN

1. Bolus 150 mg /KBB dalam 200 ml dextrose 5 % : secara perlahan

selama 15 menit, dilanjutkan 50 mg/KBB dalam 500 ml dextrose 5 %
selama 4 jam, kemudian 100 mg/KBB dalam 1000 ml dextrose
melalui IV perlahan selama 16 jam berikut.
2. Oral atau pipa nasogatrik Dosis awal 140 mg/ kgBB 4 jam kemudian,
diberi dosis pemeliharaan 70 mg / kg BB setiap 4jam sebanyak 17
dosis. Pemberian secara oral dapat menyebabkan mual dan muntah.
Jika muntah dapat diberikan metoklopropamid ( 60-70 mg IV pada
dewasa ). Larutan N-asetilsistein dapat dilarutkan dalam larutan 5%
jus atau air dan diberikan sebagai cairan yang dingin. Keberhasilan
terapi bergantung pada terapi dini, sebelum metabolit terakumulasi.
ISONIASIDA (INH)
 Isoniazid digunakan terutama sebagai bagian dari terapi kombinasi
pada Tuberkulosis.
 INH merupakan suatu hidrasid dari asam isonikotinat yang
memberikan efek terapi melalui aktivitas bakterisidal spesifik
terhadap Mycobacteria sp.
 Sinonim: asam isonikotinat hidrasid; isonikotinil hidrasin/INHA;
isonicotinyl hydrazine; isonicotinic acid hydrazide
 Nama kimia: 4-pyridinecarboxylic acid, hydrazide
DOSIS
 WHO merekomendasikan rentang dosis 4-6 mg/kg, dengan dosis
harian maksimum tidak melebihi 300 mg.
 Dosis maksimum 300 mg juga digunakan untuk terapi pencegahan
pada populasi dengan resiko tinggi. Pada dosis ini umumnya INH
ditoleransi dengan baik.
 Kerusakan hati jarang terjadi pada usia kurang dari 20 tahun, dan
komplikasi tercatat dalam 0,3% dari penderita dengan usia 20-34
tahun dan peristiwa menaik sampai 1,2% dan 2,3% pada usia 35-49
tahun serta lebih besar lagi pada usia 50 tahun dan seterusnya
KERJA INH
 Isoniazid bekerja pada enzim yang berperan pada penyusunan
asam mikolat yang merupakan komponen dinding bakteri
 Dalam penelitian Dao et al. (2004), dinding sel M. tuberculosis
terdiri dari glikolipid dan asam lemak rantai panjang yang
disebut asam mikolat.
 Asam mikolat yang penting untuk keberhasilan hidup M.
tuberculosis dalam makrofag inilah yang akan dihambat
pembentukannya oleh INH.
EFEK SAMPING
 Efek samping penggunaan Isoniazid (INH) yang umum terjadi adalah
sakit perut ringan. Dapat  pula terjadi reaksi alergi, hepatitis berat,
defisiensi vitamin B6, dan efek samping berat lainnya seperti kejang.
 Apabila terjadi reaksi alergi, maka gejala yang dapat muncul meliputi
bercak kemerahan, urtikaria, gatal-gatal, sesak nafas, rasa berat di
dada, serta bengkak pada mulut, wajah, bibir, atau lidah.
 Defisiensi vitamin B6 yang diakibatkan oleh efek samping INH
ditandai dengan confusion, angular chelitis, mudah tersinggung,
mulut tampak lebih merah dan nyeri, neuropati perifer, serta kulit
merah dan bersisik
METABOLIT REAKTIF
 hidrazin merupakan metabolit penyebab hepatotoksisitas pada penggunaan
inh.
 penelitian pada mikrosom liver tikus menunjukkan bahwa terbentuk radikal
NO2 selama proses metabolisme hidrazin secara oksidasi, yang
kemungkinan merupakan penyebab utama hepatotoksisitas. penelitian
menunjukkan bahwa atdh lebih mudah terjadi dan dapat menjadi parah
pada kelompok asetilator lambat.
 pada asetilator lambat lebih banyak inh yang tertinggal untuk dihidrolisis
langsung menjadi hidrazin serta terakumulasi sebagai asetil hidrazin yang
berubah menjadi hidrazin.
 Rute metabolik utama asetilasi isoniazid menjadi asetilisoniazid oleh enzim
N-asetiltransferase 2 (NAT2) ditemukan di hati dan usus halus. Dalam hati,
INH dimetabolisme menjadi asetilisoniazid oleh N-asetiltransferase 2
(NAT2), diikuti oleh proses hidrolisis untuk menjadi asetilhidrazin dan
kemudian dioksidasi oleh sitokrom P4502E1 (CYP2E1) menjadi senyawa
intermediet yang bersifat hepatotoksik. 
 Metabolit ini dapat merusak sel hepatosit, baik dengan cara mengganggu
homeostasis sel atau dengan memicu reaksi imunologis dimana metabolit
yang bersifat reaktif ini terikat pada protein plasma sel hepatosit dan
bertindak sebagai hapten. 
 Hidrazin merupakan metabolit penyebab hepatotoksisitas pada
penggunaan INH.
 Penelitian pada mikrosom liver tikus menunjukkan bahwa
terbentuk radikal NO2 selama proses metabolisme hidrazin secara
oksidasi, yang kemungkinan merupakan penyebab utama
hepatotoksisitas.
 Penelitian menunjukkan bahwa ATDH lebih mudah terjadi dan
dapat menjadi parah pada kelompok asetilator lambat. Pada
asetilator lambat lebih banyak INH yang tertinggal untuk
dihidrolisis langsung menjadi hidrazin serta terakumulasi sebagai
asetil hidrazin yang berubah menjadi hidrazin.
METABOLIT REAKTIF
 Hidrazin (juga disebut diazan) ialah suatu senyawa anorganik dengan rumus
N2H4. Senyawa ini adalah suatu cairan tak berwarna  yang mudah terbakar
dengan bau seperti amonia. Hidrazin sangat beracun dan berbahaya tidak stabil
kecuali ditangani dalam larutan.
 Pada tahun 2002, sekitar 260.000 ton diproduksi setiap tahunnya. Hidrazin
terutama digunakan sebagai zat berbusa dalam pembuatan busa polimer, tetapi
aplikasi yang signifikan juga mencakup penggunaannya sebagai pendahulu
untuk katalis polimerisasi dan obat-obatan.
 hidrazin juga digunakan dalam berbagai bahan bakar roket dan pembuatan
prekursor gas yang digunakan dalam kantong udara.
 Hidrazin digunakan baik dalam kedua siklus uap pembangkit tenaga listrik
nuklir maupun  konvensional sebagai pemangsa (scavenger) oksigen untuk
mengontrol konsentrasi oksigen terlarut dalam upaya untuk mengurangi korosi.
 Jalur metabolisme lain yang berperan untuk menghasilkan metabolit
toksik adalah hidrolisis langsung INH menjadi hidrazin (hepatotoksin
yang poten). N-asetiltransferase 2 (NAT2) juga bertanggung jawab untuk
mengkonversi asetilhidrazin menjadi diasetilhidrazin (komponen
nontoksik).
 Glutation S- transferase (GST) merupakan enzim detoksifikasi penting
pada fase II, berperan protektif sebagai pemungut/pengikat radikal bebas
intraseluler, melalui reaksi konjugasi glutation dengan metabolit toksik
yang dihasilkan dari CYP2E1. Konjugasi sulfhidril memfasilitasi
pengeluaran metabolit dari tubuh dan mengurangi efek toksik. Dalam
beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menunjukkan
bahwa polimorfisme genetik pada gen NAT2, CYP2E1 dan GST
berkaitan dengan kerentanan terhadap kejadian hepatotoksisitas yang
diinduksi obat (drug- induced hepatotoxicity) selama pengobatan TB.
 EFEK HIDRAZIN
 Hidrazin sangat beracun dan berbahaya tidak stabil, terutama dalam bentuk anhidrat.
Menurut Badan Perlindungan Lingkungan Amerika Serikat: Gejala akut pajanan (jangka-
pendek) untuk tinggi tingkat hidrazin mungkin termasuk iritasi mata, hidung, dan
tenggorokan, pusing, sakit kepala, mual, edema paru, kejang, koma pada manusia.
 Akut juga dapat merusak hati, ginjal, dan sistem saraf pusat. Cairan bersifat korosif dan
dapat menghasilkan dermatitis akibat bersentukan dengan kulit pada manusia dan hewan.
 Efek pada paru-paru, hati, limpa, dan tiroid telah dilaporkan pada hewan kronis terkena
hidrazin karena terhirup. Peningkatan insiden paru-paru, rongga hidung, dan tumor hati
telah diamati pada hewan pengerat yang terkena hidrazin.
CODEIN
 Kodein merupakan obat analgesik golongan opiat yang biasa
digunakan untuk penghilang rasa nyeri dari sedang hingga berat.
 Sebagai langkah kedua untuk obat analgesik opiat lemah dan
narkotik, kodein merupakan obat yang paling banyak digunakan
dikalangan praktisi kesehatan.
 Efek farmakologi kodein akan muncul apabila kodein dikonversi
menjadi bentuk aktifnya, yaitu morfin ketika dimetabolisme oleh
tubuh dimana Efek analgesik kodein setara dengan 1/10
analgesia dari morfin
KERJA CODEIN
 kodein adalah obat penghilang nyeri yang sedikit kuat dan
dikenal sebagai opioid.
 Opioid merupakan penghilang nyeri yang yang bekerja dengan
meniru aksi kimia pengurang rasa nyeri alami yang disebut
endorphin yang diproduksi diotak dan sum-sum tulang belakang.
 Kodein bekerja pada reseptor yang sama seperti endorphin alami
dan memblok transmisi dari rangsang nyeri yang dikirim saraf
ke otak
 Ketika kodein melewati hati, dimetabolisme menjadi
norcodeine, codeine-6-glucuronide dan morfin. Metabolit
morfin adalah yang paling penting dalam efek penghilang rasa
sakit dari obat, yang terjadi melalui enzim CYP2D6.
 Enzim ini dikenal sangat bervariasi di antara individu yang
berbeda, yang menyumbang hasil yang bervariasi.
 Beberapa pasien melihat efek besar dengan dosis kecil karena
mereka adalah metabolisme yang luas dengan lebih banyak
CYP2D6 di hati mereka, sementara yang lain hampir tidak
melihat efeknya bahkan dengan dosis besar
 Morfin hasil koversi ini akan berikatan dengan reseptor opiat sehingga menimbulkan efek
analgesik. Hanya sekitar 5-10% kodein yang dikonversi menjadi morfin, sisanya akan
dikonversi menjadi metabolit yang tidak aktif untuk dieksresikan
 Kodein harus mengalami reaksi o-demethylation agar dapat dikonversi menjadi morfin.
 Reaksi ini dibantu oleh enzim CYP2D6
 Individu yang memiliki Fenotipe Ultra rapid Metabilizer dikarenakan adanya duplikasi dari
alel fungsional sehingga meningkatkan aktivitas enzim CYP2D6. Semakin banyaknya salinan
gen CYP2D6, semakin banyak pula kodein yang akan dikonversi menjadi morfin.
 Individu yang mememiliki fenotipe UM dapat mengahsilkan morfin 50-70% lebih banyak
dibanding individu dengan fenotipe EM (Extensive Metabolizer) atau alel normal Insiden
terjadinya UM pada populasi Mediterranean, Saudi Arabia dan Etiopia lebih tinggi yaitu
sekitar 12-29% dibandingkan populasi Amerika Utara, Eropa tengah dan Asia sekitar 1-5%
 Pada ras Kaukasia (30%), duplikasi paling sering terjadi pada alel CYP2D6*1 dan CYP2D6*2
dimana kodein dengan dosis 30 mg dapat memberikan efek yang sama dengan kodein 45 mg
pada individu EM. Walaupun perbedaan tidak terlalu tinggi, resiko toksisitas opiat akan
meningkat pada individu dengan UM jika terdapat faktor tambahan seperti fungsi ginjal yang
menurun atau penghambatan pada sistem enzim lain
EFEK MORFIN
• Mengantuk
• Pusing atau sakit kepala
• Mual.
• Sembelit
• Sulit buang air kecil.
• Gangguan tidur.
• Mulut terasa kering.
• Tubuh berkeringat
METABOLIT REAKTIF
 Asetil kodein di dalam tubuh akan terhidrolisis membentuk kodein. Waktu paruh semu
“apparance half life” adalah sekitar 42 menit (Wirasuta, 2004). Selanjutnya dari kodein
sebagian besar termetabolisme membentuk kodein-6-glukuronid (K6G). Kodein juga
dimetabolisme melalui N-demithilasi membentuk morfin. Okasidasi kodeina akan
terbentuk norkodein.
 Dalam kurun waktu 24 jam setelah injeksi asetil kodein di urin akan diketemukan
sekitar 0,15 - 5,5 % asetil kodein, 5-24% kodein (Staub et al. 2001, Brenneisen et al.
2002). Sedangkan pada pemakaian kodein, dalam kurun waktu 48 jam di urin
kemungkinan diketemukan sekiatar 3 - 16,6% kodein, 40 - 95% Kodein-6-glukuronida,
sekitar 0 - 12% total morfin (morfin bebas dan morfin glukuronida), dan sekitar 0,7-7,2
% Norkodein (Vree dan Verwey-Van Wissen 1992, Chen et al. 1991, Caraco et al.
1999). Variasi jumlah morfin yang diekstrsi di urin setelah pemakaian kodein
ditentukan oleh faktor genetika.
 SIFAT TOKSOKINETIK OPIAT
 Melalui reaksi enzimatis deasetilasi dan hidrolisis, hampir 98% dari dosis heroin
akan terdeasetilasi membentuk 6- asetil morfin (6-AM) dan kemudian menjadi
morfin.
 Enzim yang terlibat dalam reaksi deasetilasi ini dalam deasetilasi heroin adalah
serumbutiril-kolinesterase (BuChE) dan eritrocitasetil-kolinesterase (AChE),
namun pada deasetilasi 6-AM menjadu morfin hanya enzim AChE yang terlibat
 Morfin hampir sekitas 60 % melalui enzim Uridin-difosfat-
glukuronosilstransferase (UGT) terglukuronidasi membentuk morfin-3-
glukuronida (M3G), dan sekitar 10% membentuk morfin-6-glukuronida (M6G)
 Morfin hanya dalam jumlah yang sangat sedikit melalui enzim sulfotransferasi
membentuk morfin-3-sulfat dan demikian juga melalui enzim okasidasi N-
demetilasi membentuk normorfin.Selanjutnya normofin terkunjugasi dengan asam
glukuronat membentik normorfin-6-glukuronida.
THANK YOU
FOR YOUR ATTENTION
 Fully Editable Icon Sets: A

You can Resize without

losing quality
You can Change Fill
Color &
Line Color

FREE
PPT
TEMPLATES
www.allppt.com
 Fully Editable Icon Sets: B

You can Resize without

losing quality
You can Change Fill
Color &
Line Color

FREE
PPT
TEMPLATES
www.allppt.com
 Fully Editable Icon Sets: C

You can Resize without

losing quality
You can Change Fill
Color &
Line Color

FREE
PPT
TEMPLATES
www.allppt.com