TOKSIKOLOGI DASAR

(3a)
DOSIS DAN RESPONSE

DRA. MEIDA NUGRAHALIA, M.SC

JURUSAN BIOLOGI FMIPA

UNIVERSITAS NEGERI MEDAN
2021
STIMULUS
(DOSIS)

ORGANISME
(PROSES/METABOLISME)

RESPON
(PERUBAHAN)
• Zat yang tidak berbahaya, jika
masuk tubuh secara tidak tepat
akan menyebabkan keracunan.

• Ada keterkaitan antara takaran

dan respon tubuh terhadap zat
yang masuk ke dalam tubuh.
No chemical agent is entirely safe, likewise
no chemical agent should be considered
as being entirely harmful

So, any chemical can be permitted to come

in contact with a biologic mechanism without
producing an effect on that mechanism only if
the concentration of the chemical agent is below
a minimum effective level
The potential of harmfullness or safeness
of a compound is depend on the relationship
between the concentration and the effect
produced by the biologic mechanism

(Loomis)
 DOSIS (DOSE)
Dosis /Konsentrasi
merupakan kadar suatu zat yang dapat menimbulkan
pengaruh secara biologis terhadap tubuh organisme

Dosis ditentukan oleh :

• kadar zat
• waktu (lamanya eksposisi zat pada individu)

RESPON (RESPONSE)
Respon adalah tanggapan atau reaksi
(psikologik dan/atau metabolic) terhadap
suatu stimulus/dosis
Berdasarkan gambaran dosis yang diberikan,
zat kimia dapat dikategorikan sbb :

Loomis
Kategori toksisitas

Taraf 4 = Sangat toksik

Taraf 6 = Relatively harmless

Taraf 5 = Practically non toxic
Taraf 4 = Slightly toxic
Taraf 3 = Moderately toxic
Taraf 2 = Highly toxic
Taraf 1 =
Extremely
toxic
Kemampuan suatu zat kimia/xenobiotik
dalam menimbulkan kerusakan pada
organisme baik saat digunakan atau saat
berada di lingkungan disebut TOKSISITAS
HUBUNGAN DOSIS DAN RESPON

Toksisitas suatu zat dan respon tubuh yang timbul

tergantung pada kuantitas zat tersebut yang
terkumpul pada organ tubuh.

konsentrasi dalam organ tubuh tergantung juga pada

lama pemajanan sehingga dapat diketahui pula
adanya hubungan sebab akibat antara dosis dan
respon tubuh.

(Loomis)
Pengaruh dosis – respon berbeda
pada setiap individu, meskipun berada
dalam populasi yang homogen

(misalnya dalam suatu populasi bakteri, atau

populasi hewan uji tikus diberikan
satu jenis zat kimia dengan dosis yang sama)
PROSES ZAT KIMIA DALAM TUBUH

Cara kontak/masuk bahan beracun ke dalam tubuh sangat

besar pengaruhnya terhadap kemungkinan efek yang
ditimbulkan.
Di dalam tubuh, melalui proses enzimatik terjadi
perubahan bentuk secara biokimia (biotransformasi)
yang terjadi dalam hati. Proses demikian dapat juga
terjadi di ginjal, paru dan kulit.
Biotransformasi ini mengupayakan agar terbentuk bahan
yang kurang beracun yang dikenal sebagai detoksifikasi.
Sebaliknya mungkin terjadi hasil yang lebih beracun dari
zat asalnya (aktivasi) misalnya pada berbagai zat
penyebab terjadinya kanker.
Contoh :
permukaan tubuh (misal kulit, mata, mukosa
saluran cerna atau traktus respirasi) kontak
dengan suatu substansi kimia

Respon yang muncul dapat berupa kematian

pada sebagian individu, dan sebagian tetap
bertahan hidup menunjukkan adanya
tingkatan respon yang bervariasi
BENTUK RESPON

• Respon muncul berulang (frequency

response)

• Respon kumulatif (cumulative response)

Respon berulang (frequency response)

• apabila dalam satu populasi diberikan satu dosis

yang sama (x) maka beberapa individu akan
memunculkan respon yang sama

• apabila dosisnya bervariasi, maka pada variasi

dosis rendah beberapa individu memunculkan
respon yang sama (R1), dosis sedang (R2) dan
dosis tinggi (R3)
Data hasil perhitungan dari respon berulang (frequency response)
yang diplotkan dalam sebuah grafik mengikuti
pola distribusi normal Gauss

(Loomis)
Respon kumulatif (cumulative response)

• Parameter utama adalah jumlah kematian/hidup

• Jenis substansi kimia
• Variasi dosis

Dosis yang diberikan diawali dosis terendah yang

tidak mematikan hewan uji
Dosis kemudian ditingkatkan secara konstan sebesar
2x lipat, atau diperhitungkan secara logaritmik
Peningkatan variasi dosis dihentikan ketika didapat
100% hewan uji mengalami kematian

(Loomis)
Gambaran respon kumulatif
Plotting data kematian 50% hewan uji menjadi standar perhitungan
• Toxic symptom :
feeling or sign indicating the presence
of poison in the system

• Selective toxicity :
a chemical will produce injury to one
kind of living matter without harming
another form of life, even though the
two may exist close together
Toksisitas suatu zat kimia bersifat relatif

Relativitas ini sangat tergantung pada

hubungan “dosis – efek” antar komponen
TOKSIKOLOGI DASAR
(3b)
DOSIS – RESPONSE - EFEK

DRA. MEIDA NUGRAHALIA, M.SC

JURUSAN BIOLOGI FMIPA

UNIVERSITAS NEGERI MEDAN
2021
STIMULUS
(DOSIS)

ORGANISME
(PROSES/METABOLISME)

RESPON
EFEK (PERUBAHAN)
All chemical agents produce
a significant degree of undesireable effects
if a sufficiently great concentration of the chemical
is allowed to come in contact with
the biologic mechanism
LOOMIS
 DOSIS – RESPON - EFEK

Zat kimia yang masuk ke dalam tubuh dapat

menimbulkan efek yang tidak diinginkan
yang berkaitan dengan dosis yang diberikan.
 DOSIS – RESPON - EFEK

• Pengaruh (efek) kuantitatif zat kimia lebih

ditekankan pada aksi berbahaya zat kimia
tersebut atas sistem biologis tubuh.
EFEK INTERAKSI BAHAN KIMIA
DALAM TUBUH

Antara satu zat kimia dengan zat kimia lain

dapat menimbulkan interaksi atau saling
berpengaruh satu sama lainnya.

Efek yang terjadi dapat dibedakan dalam :

 Efek aditif
 Efek sinergi
 Potensiasi
 Efek antagonis
Efek aditif
yakni pengaruh yang saling memperkuat
akibat kombinasi dari dua zat kimia atau lebih.

Efek sinergi
yaitu suatu keadaan dimana pengaruh
gabungan dari dua zat kimia jauh lebih besar
dari jumlah masing-masing efek bahan kimia.
Efek Potensiasi
apabila suatu zat yang seharusnya tidak
memiliki efek toksik akan tetapi apabila zat ini
ditambahkan pada zat kimia lain maka akan
mengakibatkan zat kimia lain tersebut
menjadi lebih toksik.

Efek antagonis
apabila dua zat kimia yang diberikan
bersamaan, maka zat kimia yang satu akan
melawan efek zat kimia yang lain.
Bentuk efek lain yang timbul :
• efek samping (side effect)
• efek merugikan (adverse effect)
• efek toksik (toxic effect)
 Side effect (efek samping)

• Efek yang tidak berbahaya atau tidak

merugikan (desired effect)
Misalnya : mulut kering (Ach), sesak napas
(morfin) atau sedasi (antihistamin)

• Efek dapat ditoleransi,

zat kimia bermanfaat untuk pengobatan
 Adverse effect

• efek yang merugikan dan berbahaya

tetapi belum mematikan (sub-lethal
effect)

Misalnya : diare terus menerus, muntah,

gangguan SSP yang menyebabkan bingung,
kerusakan organ karena konsumsi obat jangka
panjang
Toxic effect

• Efek yg sangat berbahaya/mengancam

kehidupan/mematikan (lethal effect)

• Pemberian obat dihentikan/diberi terapi

supportif/antidotumnya
EFEK TOKSIK meliputi :

• Kondisi efek toksik

• Mekanisme efek toksik
• Wujud efek toksik
• Sifat efek toksik
 Wujud Efek Toksik

• Merupakan perubahan biokimia,

fungsional atau struktural yang terjadi
dalam tubuh
• Wujud efek toksik dpt berupa gabungan
dr perubahan di atas.
• Mis. Perubahan struktural berakibat tjd
perubahan biokimia atau fungsi dr sel.
• Perubahan biokimia dpt sebabkan
perubahan fungsional.
 1. Perubahan biokimia

• Wujud efek toksik berupa perubahan atau

kekacauan biokimia dari sel akibat adanya
antaraksi zat beracun dan tempat aksi yg
sifatnya terbalikan (reversible)
• Misal trjadi penghambatan respirasi sel,
perubahan keseimbangan cairan & elektrolit,
dan gangguan hormonal.
 Lanjutan…
• Contoh :
sianida menghambat transport elektron, shg
mnghambat respirasi sel dan gangguan pasok
energi
 2. Perubahan Fungsional
• Wujud efek toksik yg dpt mempengaruhi
fungsi homeostasis yg sifatnya terbalikkan
(reversible)
• Misal terjadinya anoksia, gangguan
pernafasan, gangguan SSP, hipo/hipertensi,
hiperglikemia, perubahan kontraksi/relaksasi
otot, hipo/hipertermi
 Lanjutan…
• Contoh :
Insektisida organofosfat malation
menyebabkan kejangnya otot2 pernafasan
sebagai akibat penumpukan asetilkolin yg
berlebihan krn hambatan trhdp enzim
asetilkolinesterase.
 3. Perubahan struktural
• Wujud efek toksik yg berkaitan dgn perubahan
morfologi sel shg terwujud sebagai kekacauan
struktural.(dpt reversible/irreversible)
• Terdapat 3 respon histopatologi krn adanya
luka sel yaitu degenerasi, proliferasi, inflamasi
 Lanjutan..
Contoh
• Tetrasiklin dapat menyebabkan terjadinya
perlemakan hati
• Aflatoksin dapat sebabkan nekrosis hati
• Nekrosis hati
Kondisi efek toksik
• Keadaan atau faktor yg mempengaruhi
efektifitas absorbsi ,distribusi dan eliminasi
zat beracun dalam tubuh
• Akan menentukan keberadaan zat kimia utuh
atau metabolitnya dalam sel sasaran/tempat
kerjanya.
 Kondisi efek toksik meliputi

Kondisi paparan zat kimia

• Jalur paparan
• Lama/kekerapan paparan
• Saat /waktu paparan
• Dosis/takaran paparan
• Jenis paparan (akut/kronis)

(bisa menjelaskan??)
Kondisi subyek/makhluk hidup
• Keadaan fisiologi
(misalnya:berat badan, umur, suhu tubuh,
kecepatan pengosongan lambung,
kecepatan aliran darah, status gizi,
kehamilan, genetika dan jenis kelamin)
• Keadaan patologi
(misalnya:penyakit saluran cerna,
kardiovaskuler, hati dan ginjal)

Kondisi menentukan ketersediaan biologi zat

kimia di sel sasaran sehingga menentukan
toksisitasnya
Mekanisme Aksi Efek Toksik
Melalui 2 cara :
• Toksik intrasel
• Toksik ekstrasel
 Mekanisme Efek Toksik Intrasel
• Sifatnya langsung/primer
• Toksisitas yang diawali dengan interaksi
secara langsung antara zat kimia atau
metabolitnya dengan reseptornya
• Zat kimia atau metabolitnya masuk sel
sasaran dan menimbulkan gangguan pada
sel/organelnya melalui pendesakan, ikatan
kovalen, subtitusi, atau peroksidasi dsb)
Lanjutan..

• Sebelumnya tubuh beradaptasi atau

melakukan perbaikan
• Bila respon pertahanan tidak mampu
eliminasi gangguan, akan muncul efek toksik
• Wujud terjadinya perubahan/gangguan
adalah kekacauan biokimiawi, fungsional dan
struktural
Contoh zat toksik intrasel

• Tetrasiklin/kloramfenikol mengikat ribosom

sel
• Antimikroba golongan sulfa dapat
menghambat sistesis asam folat
• Radikal bebas sebabkan peroksidasi lipid
/protein
Lanjutan ..
• Insektisida yg mengikat enzim
asetilkolinesterase sebabkan bertumpuknya
Ach dalam sinap shg mengakibatkan efek
kolinergik yg berlebihan
• Sianida berikatan dgn atom besi dari heme
(bag. dari Hb), shg mengganggu pernapasan
sel/produksi energi
Mekanisme Toksik Ekstrasel
• Kelangsungan hidup sel bergantung pada
faktor lingkungan ekstrasel untuk memenuhi
kebutuhan metabolik basal dan pengaturan
aktifitas sel.
• Gangguan akan sebabkan perubahan struktur
atau fungsi sel

Toksisitas secara tidak langsung dengan

mempengaruhi lingkungan sel sasaran tetapi
dapat berpengaruh pada sel sasaran
Kelangsungan hidup sel membutuhkan:

1. Oksigen,
kecukupan pasok oksigen
tergantung :
• fungsi alat pernapasan • Sasaran
• difusi oksigen dari alveoli ke zat
dalam darah beracun
• jumlah eritrosit yang berfungsi
• sistem kardiovaskuler
Misal :
• nitrit dapat merubah hemoglobin menjadi
methemoglobin kekurangan oksigen di
sirkulasi darah (hipoksia) anoksia
produksi energi sel terganggu
terjadi degenerasi sel/kematian sel
2. Suplai unsur hara
• Agar reaksi metabolik berlangsung normal
dan produksi energi sel tercukupi.
• Kecukupan unsur hara/zat makanan
tergantung pada proses ingesti, digesti,
absorpsi dan transpornya ke lingkungan
sel.
• Zat beracun yang mengganggu proses
tersebut akan mempengaruhi produksi
energi dan pertumbuhan sel

Misal : Gangguan tekanan osmosis, menyebabkan sel

mengalami krenasi/pembekakan.
3. Sistem pengaturan aktifitas sel meliputi
sistem saraf, sist. hormon dan sist. Imun
• Gangguan sistem ini dpt sebabkan kematian
sel
Misal :
• Atropin pengaruhi saraf otonom, shg hambat
sekresi klj.ludah, mulut jd kering.
• Senyawa nirsteroid methalibure dpt
menekan sekresi gonadotropin, shg hambat
spermatogenesis dan atropi klj.kelamin.
 Sifat Efek Toksik

Ada 2 jenis yaitu

• reversible (terbalikkan)
• irreversible (tak terbalikkan)
 Ciri-ciri efek toksik terbalikkan
(reversible)
• Bila zat toksik dalam tempat kerjanya
(site action) atau reseptornya habis, maka
reseptor akan kembali ke kedudukan
semula
• Efek toksik akan cepat kembali normal
• Ketoksikan sangat bergantung pada dosis,
kecepatan absorbsi, distribusi dan
eliminasi zat racun
 Ciri-ciri efek toksik takterbalikkan
(irreversible)

• Kerusakan bersifat permanen

• Paparan berikutnya akan mengakibatkan
kerusakan yang sifatnya sama,
memungkinkan terjadinya akumulasi efek
toksik
• Paparan dengan dosis yang sangat kecil
dalam jangka panjang akan menimbulkan
efek toksik yang sama efektifnya dengan
paparan dosis besar jangka pendek. Ini
berarti zat racun sangat sulit dieliminasi.