Kuliah 1 Kimia Komputasi:

Metode Mekanika Molekular

(Molecular Mechanics/MM)

Kautsar Ul Haq, M.Si.

kautsar.ul.haq@fst.unair.ac.id
 Apakah lebih dari sekadar goyangan atom-atom?

 Perhatikan perkataan fisikawan ternama Richard Feynman

pada kuliahnya pada tahun 1963:

Certainly no subject or field is making more progress on so

many fronts at the present moment than biology, and if we were
to name the most powerful assumption of all, which leads one on
and on in an attempt to understand life, it is that all things are
made of atoms, and that everything that living things do can be
understood in terms of the jigglings and wigglings of atoms.

Richard Feynman (1918-1988)

Referensi: Nobel Prize Physics 1965
Karplus, M., McCammon, J. Nat Struct Mol Biol, 2002 9, 646–65.

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |2

 Adakah Solusi Selain Mekanika Kuantum?

 Penerapan mekanika kuantum dalam kimia menawarkan akurasi

yang cukup baik, namun dengan harga yang sangat mahal.
 Harga komputasi bertambah seiring bertambah ukuran sistem.
 Perlu asumsi yang lebih sederhana:
 Inti atom dipandang sebagai bola pejal yang berperilaku sebagai
partikel klasik.
 Ikatan kimia yang sejatinya orbital elektron ikatan dianggap
sebagai pegas.
 Dengan asumsi tersebut, mekanika klasik dapat diaplikasikan, sesuai
dengan Hukum Newton dan Hukum Hooke.

Mekanisme Reaksi Isopenisilin N Sintase dengan ONIOM(B3LYP/6-31(d):Amber) ►

Tanpa adanya kombinasi mekanika kuantum pada sisi aktif dan mekanika klasik pada protein,
penyelidikan teoretis mekanisme reaksi enzim ini luar biasa sulit.
Referensi: Lundberg et al., J. Chem. Theory Comput. 2009, 5, 1, 222–234

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |3

 Apakah benar atom-atom tersebut bergoyang?

 Coba amati struktur

kristal triptofan berikut
ini:
Energi potensial →

Panjang ikatan →

 Jadi, apa yang bisa disimpulkan? CCDC No: 2179406

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |4

 Gerakan Vibrasi mendasari bentuk Energi Potensial Ikatan

 Jadi, metode mekanika molekular didasarkan pada asumsi bahwa molekul terdiri dari atom-atom
yang dimodelkan sebagai bola dan dihubungkan dengan ikatan kimia yang dimodelkan sebagai
pegas.
 Ada 3 gerakan vibrasi yang diperhatikan dalam perhitungan energi potensial ikatan pada
mekanika molekular, yakni:

Regangan (Stretching) Tekukan (Bending) Torsional

Perubahan panjang ikatan Perubahan sudut ikatan Perubahan sudut dihedral
(Interaksi 1-2) (Interaksi 1-3) (Interaksi 1-4)

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |5

 Energi Potensial dari Interaksi 1-2: Regangan Ikatan

 Ada dua persamaan yang dapat digunakan

untuk memodelkan regangan ikatan, yang
didasarkan pada potensial Morse dan
Energi potensial Harmonis:
Harmonis.
 Meski potensial Morse lebih realistis, 1 2
𝑈 ( 𝑟 AB )= 𝑘 AB (𝑟 AB −𝑟 AB ,eq )

Energi potensial →
2
potensial Harmonis lebih banyak digunakan
karena perhitungan fungsi polinomial lebih
mudah daripada fungsi eksponensial
𝑟 AB

Energi potensial Morse:

Keterangan:
= konstanta vibrasi ikatan A–B, jarak ikatan atom A dan 𝑈 (𝑟 AB )= 𝐷 AB ¿¿
B, panjang ikatan A–B, konstanta fitting ikatan A–B.

𝑟 AB ,eq Panjang ikatan →

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |6

 Energi Potensial dari Interaksi 1-3:Tekukan Ikatan

 Secara umum, energi potensial karena tekukan ikatan

juga dimodelkan dengan potensial harmonik dengan
variabel sudut ikatan ():
1 2
𝑈 ( 𝜃 ABC ) = 𝑘 ABC (𝜃 ABC − 𝜃 ABC ,eq ) 𝜃 ABC
2

Energi potensial →
𝑅 AC
 Selain itu, interaksi 1-3 juga bisa dimodelkan dengan
potensial Urey-Bradley dengan variabel jarak atom 1
dan 3 ():
1
𝑈 ( 𝑅 AC ) = 𝑘 AC ( 𝑅 AC − 𝑅 AC , eq )2
2
Keterangan:
= konstanta vibrasi sudut ABC; sudut ikatan atom A, B dan C; jarak
atom A dan C; sudut ikatan atom A, B dan C saat setimbang; jarak atom 𝜃 ABC , eq
A dan C atau 1 dan 3 saat setimbang Sudut ikatan () →

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |7

 Energi Potensial dari Interaksi 1-4: Torsi atau Dihedral

 Energi potensial dari torsi ikatan merupakan fungsi

trigonometri kosinus.
1
𝑈 ( 𝜙 ABCD ) = 𝑉𝑛¿
2

 Pertanyaan: Mengapa menggunakan fungsi cos?

Keterangan:
= konstanta torsi ABCD; = multiplisitas; = sudut dihedral atom A,B,C,
dan D; = fasa sudut untuk parameter sudut torsi.

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |8

 Energi Potensial dari Interaksi 1-4: Improper dihedral

 Energi potensial dari improper dihedral dihitung

menggunakan model osilator harmonis.
1 2
𝑈 ( 𝜙 ABCD ) = 𝑘 ABC D (𝜙 ABC D − 𝜙 ABC D , eq )
2
 Tidak selalu dipakai, namun biasanya digunakan untuk
memodelkan atom karbon sp2, seperti pada sistem
aromatik atau ikatan peptida protein.

Keterangan:
= konstanta improper dihedral ABCD; = sudut improper dihedral atom
A,B,C, dan D; = sudut improper dihedral saat setimbang.

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular |9

 Bentuk Energi Potensial dari Interaksi Van der Waals

 Termasuk interaksi non-ikatan jarak dekat. Persamaan

Lennard-Jones digunakan untuk memodelkan interaksi Bagian Tolakan: + 𝐴 AB
12
ini. (Tolakan Pauli) 𝑅 AB

𝐴 AB 𝐵 AB
𝑈 ( 𝑅 AB )= −

Energi potensial →
12 6
𝑅 AB 𝑅 AB

 Terjadi karena distribusi elektron pada kedua atom saling

kontak tanpa berikatan kimia. Bagian Tarikan: 𝐵 AB
(Interaksi dipol − 6
𝑅 AB
 Umumnya, interaksi maksimal bila jarak kedua atom di terinduksi)
𝑟 A , vdW +𝑟 B , vdW
sekitar radius van der Waals-nya.
Keterangan:
dan = konstanta empiris; = jarak antara atom A dan B.
Jarak →

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 10

 Bentuk Energi Potensial dari Interaksi Elektrostatik

 Energi potensial dari interaksi elektrostatik dihitung 𝑅 AB

berdasarkan hukum Coulomb:
𝑞A 𝑞B
𝑈 ( 𝑅 AB )=
𝜀 𝑅 AB

Energi potensial →
 Termasuk interaksi non ikatan jarak jauh. Interaksi
tarikan terjadi pada atom-atom yang muatannya
berlawanan (garis biru), muatan yang sama akan
bertolakan (garis merah) 𝑅 AB

Keterangan:
dan = muatan pada atom A dan B; = jarak antara atom A dan B.

Jarak →

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 11

 Maka, Bagaimana Bentuk Energi Potensial Totalnya?

 Berdasarkan kelima interaksi o Bentuk Energi Potensial General AMBER Force Field
tersebut, maka total energi (GAFF) [1] :
potensial pada mekanika molekul
dihitung dengan persamaan
berikut ini:
 , , , dan merupakan variabel Interaksi Ikatan
(1,2; 1,3 &1,4)
yang terkait struktur molekul.
 , , , , , dan merupakan suatu
konstanta dari medan gaya (force
field) terkait.
Interaksi non-ikatan
1,4

Referensi:
[1] Wang, et al. 2004. J. Comput. Chem., 25(9), 1157-1174.

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 12

 Apa itu Force Field?

 Berdasarkan penjelasan sebelumnya, perhitungan energi potensial memerlukan data terkait

konstanta atau biasa disebut dengan parameter.
 Parameter tersebut dapat diperoleh dari data eksperimen, semisal dari data spektroskopi vibrasi,
sinar-X atau hasil perhitungan mekanika kuantum.
 Jadi Force Field merupakan persamaan dan sekumpulan parameter yang digunakan untuk
menghitung energi potensial berdasarkan metode mekanika molekular.
 Beberapa Force Field yang populer, antara lain:
 Generalized AMBER Force Field (GAFF)
 Dikembangkan oleh Peter A. Kollmann dkk. (UCSF).
 Optimized Parameters for Liquid Simulations (OPLS)
 Dikembangkan oleh William L. Jorgensen dkk. (Yale University).
 Chemistry at Harvard Molecular Mechanics (CHARMM)
 Dikembangkan oleh Martin Karplus dkk. (Harvard University).

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 13

 Beberapa Bentuk Persamaan Force Field Yang Populer

 CHARMM General Force Field (CGenFF) [1]:

 OPLS –All Atom Force Field (OPLS-AA) [2]:

Referensi:
[1] Vanommeslaeghe, et al., 2009. J. Comput. Chem., 31(4), 671-690.
[2] Jorgensen, et al. 1996. J. Am. Chem. Soc., 118(45), 11225-11236.
Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 14
Beberapa Piranti Lunak yang Menyediakan MM

 Berikut ini adalah beberapa piranti lunak yang mendukung perhitungan dengan metode MM.

Software MM AMBER UFF Dreiding MMFF GAFF OPLS SYBYL CHARMM

Gaussian16 Tidak Ya Ya Ya Ya (94) Tidak Tidak Tidak Tidak
Avogadro 1.2 Tidak Tidak Ya Tidak Ya (94 & 94s) Ya Tidak Tidak Tidak
Spartan’14 Tidak Tidak Tidak Tidak Ya (aq) Tidak Tidak Ya Tidak
Chem3D Ya (ver. 2) Tidak Tidak Tidak Ya (94) Tidak Tidak Tidak Tidak
HyperChem Ya (ver. +) Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Ya
 Aplikasi MM (1): Kestabilan Geometri

 Geometri hasil perhitungan MM3 membantu David W. C.

MacMillan dalam menjelaskan mekanisme stereoselektivitas
dari organokatalis temuannya.

Referensi:
Ahrendt, et. al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 17, 4243–4244

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 16

 Katalis Ramah Lingkungan yang Mengubah Industri Kimia

 Katalis MacMillan sangat stereoselektif, efisien

dan dapat mengkatalisis banyak reaksi organik
yang penting.

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 17

 Aplikasi MM (2): Drug Design

 Dalam Computer Aided Drug Design (CADD), prediksi afinitas dapat

dilakukan dengan metode docking.
 Metode Docking yang berbasis force field scoring memprediksi afinitas dari
docking score yang dihitung dari interaksi non-ikatan antara ligan dengan
reseptor.
 DOCK 6 memanfaatkan potensial non-ikatan seperti GAFF [1]:
lig rec
𝐴ij 𝐵 ij 𝑞i 𝑞 j
𝐸=∑ ∑ 𝑎
− 𝑏 +332
𝑖=1 𝑗=1 𝑟 ij 𝑟 ij 𝐷𝑟 ij
 Autodock 4.2 menambahkan potensial ikatan hidrogen dan energi desolvasi [2]:

(
𝐴ij 𝐵ij
) 𝐶 ij 𝐷ij
𝐸=𝑊 vdW ∑ 12 − 6 +𝑊 hbond ∑ 𝐸(𝑡 ) 12 − 10 +𝑊 elect ∑
(
𝑞i 𝑞 j
)
+𝑊 sol ∑ ( 𝑆i 𝑉 j − 𝑆 j 𝑉 i ) 𝑒
( −𝑟 )
2 2
ij /2𝜎

𝑖 , 𝑗 𝑟 ij 𝑟 ij 𝑖, 𝑗 𝑟 ij 𝑟 ij 𝑖, 𝑗 𝑒(𝑟 ij )𝑟 ij 𝑖, 𝑗

Referensi:
[1] Allen, et al., J. Comput. Chem. 2015, 36, 1132–1156.
[2] Morris, et al., J. Comput. Chem. 2009, 30: 2785-2791
Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 18
 Penemuan Obat SARS-CoV-2 tidak sampai 2 tahun!

Referensi:
Unoh, et al. J. Med. Chem, 2022, 65, 9, 6499–6512

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 19

 Aplikasi MM (3): Prediksi Spektra Vibrasional

 Performa prediksi spektra vibrasional

dari metode ini sangat dipengaruhi oleh
jenis force field yang dipakai.
 Dinilai dari korelasi Pearson (r),
CGenFF memiliki performa paling baik,
yakni 0,502; sedikit dibawah metode
DFT B3LYP yang berkisar pada 0,6.

Referensi:
Henschel, et. al. J. Chem. Theory Comput. 2020, 16, 5, 3307–3315

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 20

 Aplikasi MM (4): Struktur & Fungsi Biomolekul

 Menyelidiki proses pengikatan substrat, aktivator dan inhibitor

 Mempelajari mekanisme reaksi enzimatis
 Prediksi pengaruh mutasi terhadap struktur dan fungsi
 Mempelajari interaksi antar biomolekul
 Dan masih banyak lainnya

▲ Hasil Simulasi Kinesin

Referensi:
Hwang, et al., Structure, 2008, 16, 1, 62-71,

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 21

 Any Question?

O O

Kimia Komputasi: Metode Mekanika Molekular | 22