UJI STABILITAS OBAT ANTI PERADANGAN INDOMETASIN FARNESIL YANG TERSALUT GEL KITOSAN-GOM GUAR

DEBBY ISDARULYANTI

Skripsi sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Kimia

DEPARTEMEN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2008

ABSTRAK
DEBBY ISDARULYANTI. Stabilitas Obat Anti-peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA, BAMBANG SRIJANTO, dan BUDI ARIFIN. Gel kitosan yang dimodifikasi oleh hidrokoloid alami gom guar dengan glutaraldehida sebagai penaut silang berpotensi sebagai penyalut untuk digunakan dalam sistem pengantaran obat dalam bentuk mikrokapsul. Mekanisme pelepasan obat dari membran kitosan-gom guar telah dipelajari melalui uji difusi. Sementara laju pelepasan indometasin farnesil dalam medium usus telah dipelajari melalui uji disolusi. Sebagai sediaan obat yang baru, mikrokapsul indometasin farnesil ini perlu diuji stabilitasnya. Tujuannya adalah untuk menentukan kestabilan dan usia guna mikrokapsul indometasin farnesil. Sediaan obat dibuat dengan mencampurkan 228.6 ml kitosan 1.75% (b/v), 38.10 ml larutan gom guar dengan ragam konsentrasi 0.05, 0.19, dan 0.33% (b/v), 7.62 ml glutaraldehida dengan ragam konsentrasi 4, 4.5, dan 5% (v/v), dan 100 mg indometasin farnesil dalam 250 ml etanol 96%. Campuran homogen yang diperoleh kemudian dikeringkan semprot menjadi granul. Uji stabilitas pada penelitian ini menggunakan uji dipercepat dalam climatic chamber dengan suhu (402) C dan kelembapan relatif (755)% selama 3 bulan. Parameter yang diukur setiap minggu meliputi kadar air dengan moisture analyzer dan kadar indometasin farnesilnya dengan spektrofotometer ultraviolet pada panjang gelombang 320.4 nm. Semua formula menunjukkan nilai kadar air yang tinggi (>10%) dan berfluktuasi, sementara kadar indometasin farnesil terus menurun dengan kinetika penguraian mengikuti orde yang berbeda untuk setiap formula mikrokapsul: orde ke-0 (formula 2, 4, dan 5), orde ke-2 (formula 3 dan 7), dan orde ke-3 (formula 1, 6, dan 89). Mikrokapsul formula 6 dengan komposisi gom guar dan glutaraldehida berturut-turut 0.19% (b/v) dan 5.00% (v/v) dalam larutan kitosan yang konsentrasinya dibuat tetap (1.75%) merupakan mikrokapsul yang paling stabil dengan persentase indometasin farnesil yang masih tersalut, tetapan laju penguraian, dan usia guna berturut-turut 77.67%, 0.0008 (%b/v)-2minggu-1, dan 4.28 minggu atau 30 hari.

ABSTRACT
DEBBY ISDARULYANTI. Stability Test of Anti Inflammatory Drug Indomethacin Farnesil Coated with Chitosan-Guar Gum Gel. Supervised by PURWANTININGSIH SUGITA, BAMBANG SRIJANTO, and BUDI ARIFIN. Chitosan gel modified by guar gum natural hydrocolloid with glutaraldehyde as cross-linker are potential as coating agent to be used drug as delivery system in microcapsule form. Mechanism of drug release from chitosan-guar gum membrane has been studied by diffusion test, whereas release rate of indomethacin farnesil in intestines medium has been studied by dissolution test. As a new product preparation, the stability of this indomethacin farnesil microcapsule need to be studied. This research aimed to determine stabilities and shelf life of indomethacin farnesil microcapsule. Drug preparations were made by mixing 228.6 ml 1.75 % (w/v) chitosan solutions, 38.1 ml 0.05, 0.19, and 0.33% (w/v) guar gum solutions, 7.62 ml 4, 4.5, and 5% (v/v) glutaraldehyde solutions, 100 mg of indomethacin farnesil solubilized in 250 ml 96% ethanol. The homogenous mixture obtained was then spray dried into granules. The stability was tested using accelerated test in climatic chamber under temperature of (402) C and relative humidity (755)% for 3 month. The moisture content was measured by using moisture analyzer and the indomethacin farnesil content was measured with specrofotometer ultaraviolet at wavelangeth of 320.4 nm every week. All nine formulas showed high (>10%) and fluctuating water content, whereas indometchin farnesil content decreasing with varied degradation rate: zero order (formula 2, 4, and 5), second order (formula 3 and 7), and third order (formula 1, 6, and 89). Formula 6 with guar gum and glutaraldehyde concentration 0.19% (w/v) and 5.00% (v/v), respectively, in chitosan solutions at constant concentration, 1.75% (w/v) was the most stable with encapsulated indomethacin farnesil after 12th weeks, the degradation rate constant, and shelf life were 77.67%, 0.0008 (%w/v)-2week-1, and 4.28 week or 30 days, respectively.

Judul

Nama : NIM :

Stabilitas Obat Anti Peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar Debby Isdarulyanti G44203025

Menyetujui

Pembimbing I,

Dr. Purwantiningsih Sugita, MS NIP 131 779 513

Pembimbing II,

Pembimbing III,

Ir. Bambang Srijanto NIP 680 003 303

Budi Arifin, SSi NIP 132 321 568

Mengetahui: Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Pertanian Bogor,

Dr. drh. Hasim, DEA NIP 131 578 806

Tanggal lulus:

PRAKATA
Puji syukur Penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat yang memampukan Penulis menyelesaikan karya ilmiah ini. Penelitian ini bertujuan mengevaluasi stabilitas mikrokapsul kitosan-gom guar. Selain itu berguna untuk menentukan usia guna dari mikrokapsul tersebut. Penelitian ini dilaksanakan sejak bulan MeiDesember 2007 di Laboratrium Teknologi Farmasi dan Medis, BBPT Serpong, Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama, Departemen Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, IPB. Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu Penulis selama penelitian dan juga penyusunan karya ilmiah ini, terutama Dr. Ir. Purwantiningsih Sugita, MS, Ir. Bambang Srijanto, dan Budi Arifin, SSi selaku pembimbing yang selalu menyempatkan waktu untuk berkonsultasi; kepada Tuti Wukirsari, SSi atas arahan-arahan yang begitu berharga selama Penulis menjalani penelitian; serta kepada Bapak dan Ibu yang selama ini telah berjuang keras agar Penulis bisa tetap sekolah sampai akhirnya dapat menyusun karya ilmiah ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Pusat Studi Biofarmaka atas bantuannya dalam analisis FTIR, Laboratorium Zoologi LIPI dalam analisis morfologi dengan SEM, Seafast PAU IPB atas pengunaan alat pengering semprot, dan para laboran di Kimia Organik atas bantuan teknisnya selama Penulis menjalani penelitian. Pada kesempatan ini, Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Direktorat Jendral Pendidikan Tinggi Depdiknas melalui Hibah Bersaing XIV Dikti tahun 2007 dan Departemen Kimia melalui Hibah Penelitian Internal tahun 2006 yang telah mendanai penelitian ini. Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.

Bogor, Februari 2008

Debby Isdarulyanti

RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 19 Februari 1986 dari pasangan Tatang Rukmana dan Iis Prihatini. Putri pertama dari dua bersaudara. Tahun 2000 Penulis masuk Sekolah Menengah Umum 5 Cimahi, Bandung dan pada tahun 2003 lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI). Penulis memilih Departemen Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Selama mengikuti perkuliahan, Penulis menjadi finalis Pekan Ilmiah Mahasiswa Tingkat Nasional (PIMNAS) XIX tahun 2006, di Universitas Muhammadiyah Malang, menjadi asisten praktikum Kimia pangan Analis Kimia pada tahun ajaran 2006/2007. Penulis berkesempatan menjalani Praktik Lapangan di Laboratorium Quality Control PT Novel, Bogor pada tahun 2006.

DAFTAR ISI
Halaman DAFTAR TABEL .......................................................................................................... vi DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................... vii DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................................. viii PENDAHULUAN .......................................................................................................... 1 TINJAUAN PUSTAKA Kitosan dan Gel Kitosan ..................................................................................... Gom Guar .......................................................................................................... Indometasin Farnesil .......................................................................................... Mikroenkapsulasi ............................................................................................... Uji Stabilitas ...................................................................................................... BAHAN DAN METODE Bahan dan Alat ................................................................................................... Ekstraksi Indometasin Farnesil dari Dialon dan Penentuan Kadarnya .............. Pembuatan Mikrokapsul .................................................................................... Uji Stabilitas ...................................................................................................... Pencirian Mikrokapsul dengan SEM ................................................................. HASIL DAN PEMBAHASAN Kadar Indometasin Farnesil dalam Obat Dialon ................................................ Pembuatan Mikrokapsul .................................................................................... Uji Stabilitas ...................................................................................................... Pencirian Morfologi Mikrokapsul ..................................................................... 1 3 3 4 4 4 5 5 5 5 6 6 6 9

SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................................ 10 DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 11 LAMPIRAN .................................................................................................................... 13

DAFTAR TABEL
Halaman 1 2 3 4 5 Spesifikasi kitosan niaga .......................................................................................... 2 Konsentrasi infar dalam mikrokapsul kitosan-gom guar........................................... 7 Persamaan laju penguraian infar semua formula mikrokapsul .................................. 8 Persentase infar yang masih tersalut setelah uji stabilitas 3 bulan... ......................... 8 Usia guna mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat aktif infar.............................. 9

DAFTAR GAMBAR
Halaman 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Struktur kitosan......................................................................................................... 2 Struktur hidrogel kitosan (a) ikatan silang kitosan-kitosan, (b) jaringan polimer hibrid, (c) jaringan semi IPN, dan (d) kitosan berikatan silang ionik........................ 2 Struktur gom guar...................................................................................................... 3 Struktur indometasin farnesil .................................................................................... 3 Morfologi mikrokasul ............................................................................................... 4 Mikrokapsul (a) tanpa dan (b) dengan penambahan infar ......................................... 6 Foto-foto SEM permukaan mikrokapsul (a) kosong dan (b) berisi infar .................. 6 Kurva kadar air formula 15 ..................................................................................... 7 Kurva kadar air formula 69 ..................................................................................... 7

10 Foto-foto SEM permukaan mikro-kapsul setelah uji stabilitas: formula 3 (a), formula 4 (b), dan formula 5 (c)................................................................................ 10

DAFTAR LAMPIRAN
Halaman 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kadar air dan kadar abu kitosan (AOAC 1999) ........................................................ 14 Penentuan bobot molekul kitosan (Tarbojejevich & Cosani 1996) .......................... 15 Penentuan derajat deasetilasi (Domzsy & Robert dalam Khan et al. 2002).............. 17 Preparasi bahan-bahan yang digunakan .................................................................... 18 Diagram alir penelitian.............................................................................................. 19 Penentuan kemurnian infar dalam ekstrak obat metode spektrofotometri secara simultan ..................................................................................................................... 20 Spektrum infar 99.2% dari PT Eisai Indonesia (a), vitamin E (-tokoferol) (b), dan infar hasil ekstrak obat Dialon dengan spektrofotometer UV .. ......................... 22 Kadar air mikrokapsul infar (%) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(402) C dan RH (755)% selama 3 bulan............................................................................... 23 Deret standar infar untuk penentuan konsentrasi infar dalam ekstrak etanol mikrokapsul. .............................................................................................................. 24

10 Konsentrasi infar (%b/b) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(402) C dan RH (755)% selama 3 bulan............................................................................................ 25 11 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 26 12 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 2 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 27 13 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 3 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 28 14 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 4 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 29 15 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 5 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 30 16 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 31 17 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 32 18 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 33 19 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan 1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 34

PENDAHULUAN
Indometasin farnesil (infar) merupakan salah satu senyawa aktif obat yang sangat efektif sebagai obat anti peradangan nonsteroid (NSAID). Obat ini bersifat tidak larut dalam air dan penggunaannya dalam dosis tinggi dapat menyebabkan pendarahan pada saluran pencernaan. Pengendalian pelepasan obat indometasin pernah dilakukan dengan membuatnya dalam bentuk sediaan mikrokapsul (Tiyaboonchai & Ritthidej 2003; Yamada et al. 2001) Kitosan merupakan aminopolisakarida yang diperoleh melalui deasetilasi kitin. Kitin merupakan biopolimer yang paling melimpah di alam setelah selulosa, dan banyak terkandung dalam limbah. Kitosan memiliki sifat tidak beracun, biokompatibel, biodegradabel, bioadhesif, dan mampu membentuk ikatan silang secara kovalen pada gugus aminonya (Varhosaz & Reza 2005). Selain itu, kitosan merupakan biopolimer polikationik sehingga dapat membentuk gel dalam suasana asam, misalnya di dalam lambung (Sakinnen 2003). Karena sifat-sifat tersebut, kegunaan kitosan dalam industri farmasi dipelajari secara luas sebagai sistem pengantaran obat terkendali. Kitosan dalam bentuk gel atau lembaran telah digunakan sebagai penyalut obat antiperadangan ketoprofen (Yamada et al. 2001), indometasin (Rana et al. 2004), dan propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005). Namun, gel kitosan yang dihasilkan mudah rapuh. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk memodifikasi sifat gel kitosan, di antaranya dengan menambahkan poli(vinil alkohol) (PVA) sebagai bahan saling tembus (interpenetrating agent) dan glutaraldehida sebagai penaut silang (Wang et al. 2004). Penambahan dua bahan tersebut dapat memperbaiki gel kitosan yang terbentuk dengan menurunkan waktu gelasi dan meningkatkan kekuatan mekanik gel. Hidrokoloid alami juga telah banyak ditambahkan untuk memodifikasi gel kitosan, antara lain gom guar (Sugita et al. 2006a), alginat (Sugita et al. 2006b dan Cardenas et al 2003), karboksimetil selulosa (Sugita et al. 2006c), dan gom xantan (Sugita et al. 2007a). Keempat hasil modifikasi tersebut berpotensi sebagai membran dan secara mekanik lebih kuat daripada gel kitosan. Berdasarkan penelitian Sugita et al. (2006a) gel kitosan yang terbentuk dengan penambahan penaut-silang glutaraldehida dan gom guar sebagai bahan saling tembus,

memiliki sifat reologi yang lebih baik dan berpotensi sebagai sistem pengantaran obat. Gom guar sendiri pernah dimanfaatkan untuk memperbaiki sistem pengantaran obat untuk mengobati radang dan kanker usus besar (Kshirsagar 2000). Mekanisme difusi obat ketoprofen dari membran kitosan-gom guar telah dipelajari oleh Nata et al. (2007b). Sementara laju disolusi infar dalam medium usus telah dipelajari Mubarok (2007). Waktu paruh pelepasan infar dalam uji disolusi ini, ialah 51 menit. Kedua penelitian tersebut menunjukkan hasil bahwa mikrokapsul kitosan-gom guar mengalami pembesaran pori ketika kontak dengan cairan. Mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat aktif infar merupakan sediaan obat yang baru, sehingga perlu dilakukan uji stabilitas untuk mengetahui kestabilan dan usia gunanya. Hal ini perlu dilakukan agar mutu, keamanan, dan khasiat obat selama penggunaan terjamin (Anonim 2005). Uji stabilitas yang dipercepat dilakukan dalam penelitian ini selama 3 bulan dengan suhu (402) C dan kelembapan relatif (Relative Humidity, RH) (755)%. Pemilihan kondisi ini didasarkan pada pembagian wilayah oleh International Conference on Harmonization (ICH). Indonesia masuk ke dalam zona 4, yaitu daerah tropis atau lembap dan panas (Agoes 2001).. Uji stabilitas yang dilakukan dibatasi pada uji stabilitas kimia (kadar infar) dan fisika (kadar air). Data hasil pengukuran kadar infar digunakan untuk menentukan orde reaksi yang merupakan parameter kinetika reaksi penguraian infar, yang diperoleh dengan menggunakan metode grafis.

TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan Kitosan merupakan biopolimer polikationik linear yang tersusun dari unit berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa yang terhubung oleh ikatan -(1,4) (Gambar 1). Kitosan merupakan hasil deasetilasi kitin dalam larutan basa atau secara biokimia (Abreu et al. 2005). Struktur kitosan hampir sama dengan selulosa; perbedaannya terletak pada gugus C-2. Gugus hidroksil pada selulosa disubstitusi oleh gugus amino (Sutriyo et al. 2005).