2.

1 Toksisitas Logam Berat Pada Pasien Autis

sebelum kita dapat mulai untuk memeriksa bagaimana tubuh merespon untuk
mencerca racun pertama kita harus bertanya 'apa yang merupakan penghinaan
beracun? ", dan memang' apa toksikologi?". kamus toksikologi mendefinisikan
toksikologi sebagai 'ilmu yang berhubungan dengan racun (toksikan) dan efeknya'
(Hodgson et al., 1998) lebih lanjut mendefinisikan racun sebagai 'zat yang
menyebabkan efek berbahaya, baik oleh kecelakaan atau desain, bila diberikan
untuk organisme hidup '. dari ini kita dapat menentukan toksikologi sebagai studi
tentang bahan kimia yang membahayakan organisme hidup. definisi seperti itu
akan menyarankan toksikologi yang merupakan ilmu terapan, yaitu studi yang
memiliki langsung, dampak terukur pada masyarakat. apa dampak hal itu karena
itu memiliki? Tabel 2.2 memiliki daftar peran potetial untuk toksikologi dalam
kehidupan sehari-hari. berbagai peran kerja ditampilkan lagi menggarisbawahi
pentingnya toksikologi untuk umat manusia pada umumnya; mulai dari
melindungi lingkungan kita untuk produksi obat yang lebih aman dengan efek
samping yang lebih sedikit.
untuk mulai memahami bagaimana bahan kimia dapat merusak tubuh (yaitu
menjadi racun untuk itu) kita harus terlebih dahulu memahami bagaimana bahan
kimia akan berinteraksi dengan tubuh.

Table 2.2 Peran toksikologi

Peranan
Toksikologi industry

Tugas yang memungkinkan

pengembangan obat yang aman, bahan

Toksikologi universitas
Toksikologi klinis

kimia pertanian dll

pendidikan dan penelitian toksisitas
spesialis efek racun dari bahan kimia

Toksikologi forensic

pada manusia
penelitian tentang peran bahan kimia

eco toksikologi
Toksikologi regulasi

beracun dalam kasus hukum

Efek kimia racun pada ekosistem
saran dan regulasi bahan kimia yang

Toksikologi okupasi

beracun
efek potensial

kimia

racun

pada

pemakaian setiap hari

2.2 Metabolisme Toksikan
Bagian kimia melewati tubuh
pada tingkat sederhana, interaksi kimia dengan tubuh dapat terjadi pada titik
kontak; paling sering melalui kulit. misalnya, jika Anda menumpahkan asam di
tangan Anda maka kerusakan korosif disebabkan di situs oleh interaksi asam
dengan kulit. ini adalah kasus yang sangat sederhana, hanya mempengaruhi
sebagian kecil dari tubuh. untuk sebagian besar paparan Namun, bahan kimia
masuk ke dalam tubuh, dan kemudian diberikannya efek racun tersebut pada
beberapa situs dalam tubuh. ini, seperti yang akan kita lihat, juga memungkinkan
tubuh untuk me-mount pertahanan biokimia terhadap penghinaan beracun,
berusaha menghentikan itu menjadi racun bagi tubuh baik melalui modifikasi

kimia (detoksifikasi) dan anisms cepat terhadap penghinaan beracun pertama kita
harus mempertimbangkan bagian ini dari setiap fase. pertama, kimia harus masuk
ke dalam aliran darah dari tubuh (penyerapan), dan dari sana dapat bergerak ke
seluruh tubuh ke berbagai organ (distribusi. kemudian dapat diubah secara
kimiawi (metabolisme) untuk meningkatkan laju penghapusan dari tubuh
(ekskresi). proses ini sering disebut dengan huruf awal dari masing-masing fase
(yaitu ADME)
diskusi rinci tentang semua fase ADME, dan peran mereka dalam metabolisme
obat, yang diberikan oleh teks-teks seperti Gibson dan Skell (2001), dan pembaca
yang tertarik diarahkan tersebut. sementara deskripsi lengkap dari ADME berada
di luar lingkup teks ini, pengenalan singkat diberikan di bawah ini.
2.2.1 Absorpsi
rute yang paling jelas dari paparan bagi tubuh untuk suatu bahan kimia yang
melalui makan (konsumsi), pernapasan (inhalasi), atau kulit (penyerapan kulit).
untuk masuk ke dalam tubuh melalui salah satu dari bahan kimia yang pertama
harus menyeberangi membran sel untuk memasuki plasma rute; ini dapat dicapai
baik melalui difusi pasif, difasilitasi difusi atau transpor aktif (gambar 2.1)
mekanisme ini yang paling sederhana adalah difusi pasif, karena semua yang
diperlukan adalah non-polar, senyawa lipofilik (meningkatkan kemampuannya
untuk melintasi membran lipid) dan gradien konsentrasi. karenanya, sebagian
besar bahan kimia menjalani penyerapan melalui metode ini. difasilitasi difusi dan
transpor aktif memungkinkan pengangkutan kimia melintasi membran yang tidak

kandidat yang baik untuk penyerapan oleh difusi pasif. ini mungkin karena bahan
kimia bersifat polar (dan karenanya tidak akan mudah memasukkan, membran
lipid non polar) atau tidak hadir pada konsentrasi yang cukup tinggi untuk
membentuk gradien konsentrasi yang baik. dalam memfasilitasi difusi, 'pori-pori
protein' memungkinkan transfer molekul polar melintasi membran, meskipun
gradien konsentrasi masih diperlukan. dalam transpor aktif, namun, pergerakan
bahan kimia kutub dapat terjadi melawan gradien konsentrasi, namun dengan
mengorbankan energi (dalam bentuk ATP ADP). baik sebagai fasilitas difusi
dan transpor aktif memanfaatkan protein membran banyaknya protein ini dapat
menjadi faktor pembatas dalam tingkat penyerapan. jika suatu bahan kimia yang
pada konsentrasi yang sangat tinggi maka laju transfer melintasi membran dapat
ditentukan dengan jumlah protein yang bisa membawanya, yang bertentangan
dengan karakteristik kimia fisik dari bahan kimia.
2.2.2 Distribusi
begitu bahan kimia yang ada di plasma itu dapat didistribusikan ke seluruh tubuh,
sehingga menjelaskan efek lebar tubuh beberapa bahan kimia. Namun, aliran
darah tidak sama dengan seluruh organ dan oleh karena itu juga tidak ada
distribusi bahan kimia dalam aliran darah. pada umumnya organ tubuh utama
(yaitu hati, jantung, paru-paru, dll) menerima sebagian besar curah jantung, diikuti
oleh jaringan seperti otot. pada akhirnya tendon, ligamen gigi dan menerima
aliran darah yang sangat sedikit dan oleh karena itu kecil persentase bahan kimia
masuk dalam tubuh yang akan berakhir di jaringan tersebut. Tabel 2.2
menunjukkan arus darah relatif terhadap kompartemen tubuh yang berbeda.

Tabel 2.2 Aliran darah ke kompartemen tubuh

Derajat perfusi
Baik
Sedang
Rendah

Contoh
Paru-paru, hati, jantung
Otot, kulit
Gigi, ligament, tendon

Aliran darah
20-400 ml/min/100 g
1-20 ml/min/100 g
<1 ml/min/100 g

Perfusi organ tubuh dengan baik dijelaskan di atas, hati perlu mendapat perhatian
khusus. organ ini adalah situs untuk sebagian besar metabolisme dalam tubuh, dan
memiliki konsentrasi tertinggi metabolisme enzim obat yang ada dalam tubuh.
aliran darah tinggi ke hati untuk memastikan bahwa sebagian besar bahan kimia
yang diambil sangat efisien ke dalam hati, sehingga menjamin metabolisme yang
cepat. sedangkan hati yang dianggap sebagai 'tempat metabolisme' harus diingat,
bagaimanapun, bahwa semua jaringan dalam tubuh memiliki beberapa
metabolisme enzim obat dan dengan demikian dapat sebagian metabolisme; hati
hanya memiliki konsentrasi tertinggi dan beragam pilihan enzim . seperti yang
akan kita lihat dalam bab 2 dan 3, metabolisme memainkan peran penting baik
dalam detoksifikasi dan jalur keracunan bagi banyak bahan kimia, dan karenanya
hati adalah situs utama untuk mempelajari racun kimia.
2.2.3 Metabolisme
metabolisme didefinisikan sebagai 'total dari semua transformasi kimia konstituen
tubuh normal yang terjadi dalam organisme hidup, apakah mereka sintetis
(anabolik) atau degradatif (katabolik) reaksi (hodgson et al., 1998). dengan

demikian, tubuh menggunakan bahan kimia di dalamnya untuk memberikan unit

dasar penting untuk pembentukan bahan kimia lainnya, termasuk energi dalam
bentuk ATP. di samping itu, proses ini membantu untuk tingkat bahan kimia
teregulasi sehingga efek sementara mereka pada tubuh dapat diatur. pada
akhirnya, pencegahan penumpukan bahan kimia mencegah pembentukan tingkat
yang dapat mengakibatkan kerugian (yaitu beracun) efek bahan kimia ini.

Proses ini, bagaimanapun, tidak hanya berlaku untuk senyawa endogen; senyawa
yang masuk ke dalam tubuh dari luar ( yiatu eksogen) juga dikenakan
metabolisme. sesungguhnya, dalam kaitannya dengan toksisitas itu mungkin lebih
tepat untuk membahas metabolisme xenobiotik tersebut, yang dapat lebih
didefinisikan sebagai 'metabolisme bahan kimia berinteraksi dengan organisme
yang tidak terjadi di jalur metabolisme normal organisme itu. efek keseluruhan
metabolisme xenobiotik adalah peningkatan kelarutan air mereka (Hodgson et al.,
1998)

metabolisme senyawa eksogen diperlukan sebagai rute penyerapan dan ekskresi

membutuhkan chemico-sifat fisik yang berbeda. seperti telah kita lihat,
penyerapan melintasi membran disukai oleh non-polar, bahan kimia lipofilik;
Namun, rute ekskresi adalah berbasis air dan karenanya mendukung polar, bahan
kimia hidrofilik. karenanya, peran penting dari metabolisme adalah konversi
bahan kimia untuk mengubah sifat-sifat dari mereka yang mendukung dalam dua

tahap, dan kami akan mempertimbangkan peran tahap I (reaksi fungsionalisasi)

dan fase II (reaksi konjugasi) toksisitas kimia dalam bab 2 dan 3 masing-masing.
2.2.4 Ekskresi
rute utama ekskresi yang digunakan oleh tubuh, urin dan feses, air berbasis; maka
kebutuhan untuk metabolisme banyak bahan kimia sebelum untuk ekskresi.
Molekul kecil (Mr <300) cenderung untuk dibuang melalui ginjal, sedangkan
molekul yang lebih besar diekskresikan dari hati ke empedu dan dari sana
dimasukkan ke dalam feses. jika ekskresi nikmat polar, bahan kimia hidrofilik
bagaimana ini melintasi membran, misalnya, tubulus ginjal untuk memasuki urin?
jawabannya adalah bahwa transpor aktif memainkan peran yang jauh lebih
menonjol dalam ekskresi dari yang terlihat dalam penyerapan. protein transportasi
dengan spesifisitas substrat yang luas ada di semua rute ekskresi potensi, dan
peran ini adalah untuk 'memompa keluar' bahan kimia dari tubuh. protein ini
ditemukan dalam hati dan ginjal, untuk meningkatkan empedu dan ekskresi ginjal
masing-masing, tetapi juga di usus, di mana mereka bertindak sebagai 'garis
pertahanan pertama'. dengan berpotensi memompa keluar bahan kimia segera
setelah mereka masuk ke dalam tubuh melalui salah satu rute utama penyerapan
transporter ini berpotensi dapat mencegah bahan kimia beracun dari yang pernah
memasuki tubuh. Tabel 2.3 daftar beberapa protein transportasi utama yang
terlibat dalam ekskresi.

Tabel 2.3 Transpor proten yang digunakan pada ekskresi

Penghabisan usus
P-gp
OCT1
OATP3
MRP1
MRP2
Ekskresi empedu
P-gp
MDR3
MRP2
sPGP
Sekresi ginjal
OAT1
OAT3
OCT1
OCT2
OATP
P-gp
MRP1
MDR, protein multidrug resisten ; MRP, resistensi multidrug protein terkait; P-gp,
P-glikoprotein; OAT, transporter anion organik; OATP, protein transport anion
organik; OCT, transporter kation organik. Data dari Ayrton dan Morgan (2001)

2.3 Sitotoksisitas
2.3.1 Genotoksisitas
genotoksisitas dapat didefinisikan sebagai 'efek samping tertentu pada sel-sel
genom yang hidup, pada duplikasi sel yang terkena, dapat dinyatakan sebagai
peristiwa mutagenik atau karsinogenik' (hodgson et al, 1998). Sebagaimana telah
kita lihat dalam bab-bab sebelumnya, banyak senyawa menghasilkan spesies
kimia reaktif selama metabolisme, atau sendiri reaktif dan oleh karena itu dapat
menyebabkan perubahan yang masuk ke dalam kategori ini. Oleh karena itu,
bidang genotoxicity membutuhkan lebih sub-divisi untuk memungkinkan
klasifikasi mudah dan kuantifikasi efek ini. Salah satu divisi yang paling
sederhana didasarkan pada jenis spesifik interaksi yang telah kompleks dengan

genom, dan efek yang dihasilkan yang dimiliki pada genom. menggunakan
perbedaan operasional seperti kita dapat membagi genotoxicity dalam tiga
kategori besar. Aneugen menginduksi segregasi kromosom yang tidak sama
selama pembelahan sel dan menghasilkan sel dengan kromosom lebih atau kurang
dari normal (aneuploidi). Clastogen juga mempengaruhi seluruh kromosom, tapi
bukannya mempengaruhi pemisahan kromosom selama meiosis mereka
menyebabkan perubahan struktural kasar, terutama melalui pembelahan DNA.
Akhirnya, mutagen adalah zat kimia yang tidak mempengaruhi DNA pada tingkat
kromosom; Perubahan bukan lokal dalam urutan DNA yang diinduksi oleh kelas
ini kimia.
Definisi seperti itu penting tidak hanya untuk menyederhanakan bidangnya, tetapi
juga dalam hal penilaian risiko. Aneugens sangat sering menunjukkan konsentrasi
ambang batas, di bawah ini yang tidak ada efek genotoksik terlihat. dalam hal
penilaian risiko, batas paparan untuk aneugens karenanya dapat diatur sesuai
dengan eksperimen ditentukan 'tidak berpengaruh tingkat'. dibandingkan, bahan
kimia yang merusak DNA langsung (yaitu clastogens dan mutagen) yang
dianggap sebagai tidak memiliki ambang batas untuk efek; yaitu konsentrasi
setiap senyawa akan mengakibatkan beberapa kerusakan DNA. Bagaimana Anda
menetapkan batas paparan 'aman'? pada clastogens umum dan mutagen memiliki
batas eksposur mereka diatur sesuai dengan kurva dosis-respons linear untuk efek
yang diamati pada dosis yang lebih tinggi, dan hal ini cenderung menghasilkan
'paparan aman' tingkat jauh lebih rendah dari perhitungan berbasis threshold.
contoh dari masing-masing kelas ini akan dibahas di bawah ini

2.3.1.1 Aneugens : alkaloid vinca

seperti dijelaskan di atas, aneugens adalah zat kimia yang menyebabkan jumlah
abnormal kromosom dalam sel. Hal ini dicapai melalui tidak merata segregasi
kromosom selama pembelahan sel, sehingga dalam satu sel anak dengan lebih dari
komplemen kromosom normal dan satu yang kurang. Modus aksi senyawa ini
umumnya melalui gangguan pembentukan spindle mitosis, struktur yang terlibat
dalam pemisahan kromosom selama meiosis. Selama meiosis dua spindle
terbentuk dan bermigrasi ke kutub yang berlawanan dari sel pemisah.
Mikrotubulus, yang terbentuk dari polimer dari - dan - tubulin, memancar
keluar dari setiap spindle dan melekat pada kromatid kakak terbentuk selama
replikasi DNA. Kromosom baru ini yang dihasilkan kemudian ditarik terpisah
untuk kutub yang berlawanan dari sel, yang berarti bahwa satu salinan dari setiap
pemisahan kromatid untuk masing-masing sel anak yang dihasilkan. Ketika
pembentukan spindle terganggu kromosom memisahkan secara acak, sehingga
dalam jumlah kromosom tidak merata dalam setiap sel anak. Ketidakseimbangan
kromosom ini sering mematikan sel dan karenanya banyak aneugens sangat
sitotoksik. Karena kenyataan bahwa aneugens juga hanya menargetkan pembagian
sel-sel aktif, banyak dari senyawa ini telah ditemukan untuk penggunaan klinis
dalam pengobatan kanker, termasuk alkaloid vinca.

Vincristine dan vinblastine dua alkaloid alami yang berasal dari tanaman
Catharanthus roseus (gambar 2.2). Seperti dijelaskan di atas, spindle dan radiasi
tubulin mereka dihasilkan dari gabungan dari / heterodimers tubulin, dan

untuk / heterodimers inilah ikatan alkaloid vinca. Dengan demikian mereka

memblokir situs ikatan GTP pada heterodimers dan ini mencegah penambahan
dimer lebih lanjut untuk tubulus, sehingga mencegah pembentukan molekul
spindle lengkap dan fungsi. Kedua senyawa digunakan secara luas dalam
kemoterapi, meskipun dengan sasaran kanker yang berbeda (Tabel 2.3).

satu masalah yang berhubungan dengan kemoterapi kanker yang diinduksi

perlawanan. Kita sudah tahu bahwa ekspresi enzim yang terlibat dalam
metabolisme obat dapat ditingkatkan dalam menanggapi paparan obat, sehingga
cepat dan efisien menghilangkan senyawa dari tubuh. sayangnya efek seperti itu
juga ada untuk senyawa yang kita ingin tetap dalam tubuh, seperti obat
kemoterapi beracun. Dalam kasus ini, banyak resistensi disebabkan oleh induksi
protein membran transporter seperti P-glikoprotein (PGP) dan protein-resistance
terkait multidrug resistensi protein (MRP1-5), yang memompa obat jauh dari sel
target dan oleh karena itu mengurangi efektifitas. Memang, obat yang ditargetkan
untuk mengganggu transporter membran tersebut saat ini telah tersedia, meskipun
efek samping yang merugikan begitu parah. Untuk meningkatkan kemanjuran
obat antikanker oleh karena itu penting untuk menggambarkan mekanisme
resistensi lainnya, beberapa di antaranya mungkin lebih terbuka terhadap blokade
terapi daripada transportasi molekul (Wang et al., 2002) menggunakan teknologi
layar diferensial untuk memeriksa perubahan ekspresi gen tampak in vitro
mengikuti paparan vincristine. mereka mengidentifikasi 20 spesies mRNA yang
diekspresikan pada tingkat tinggi setelah pengobatan dengan vincristine.

Sementara tujuh hubungan dengan spesies mRNA yang diketahui, yang beberapa,
termasuk pengangkutan obat akan diduga berdampak pada ketahanan multidrug,
sisanya adalah urutan baru dan dengan demikian memberikan target baru untuk
penyelidikan. Oleh karena itu, menggunakan teknologi ini mungkin untuk
mengidentifikasi beberapa jalur baru penyelidikan untuk mekanisme resistensi
multidrug mendasari molekul dan dapat memberikan target terapi baru untuk
meningkatkan efektivitas kemoterapi antikanker.
seperti yang dinyatakan dalam pendahuluan, aneugens tergantung pada penilaian
risiko berdasarkan ambang batas sedangkan clastogens dan mutagen tidak, karena
kurangnya tingkat tanpa efek sebenarnya. Namun, bukti yang terkumpul
menunjukkan bahwa pembagian antara aneugens dan clastogens tidak selalu
berbeda. penyimpangan kromosom telah dilaporkan untuk sejumlah aneugens
klasik, seperti vincristine, dan karena ini menimbulkan pertanyaan apakah
senyawa ini dapat dikenakan penilaian risiko berdasarkan ambang batas atau
tidak. pemeriksaan kelainan jenis kromosom yang terjadi menunjukkan bahwa
mereka mungkin sebagai akibat dari sifat aneugenic senyawa (yaitu gangguan dari
spindle dan / atau keterikatan mereka terhadap kromosom) dan bukan karena efek
DNA yang merusak secara langsung (Arni dan Hertner, 1997). karenanya,
penilaian risiko berdasarkan ambang batas saat ini tampaknya tepat.
2. Hepatotoksisitas
hati, sebagai organ utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme dalam
tubuh, adalah tempat di mana banyak senyawa mengerahkan efek toksik.

sebagaimana hati Oleh karena itu sering menjadi sasaran utama untuk toksisitas,
jika kita ingin mencari penanda toksisitas hati merupakan kandidat organ yang
baik untuk mulai belajar. Namun, ini bernilai kecil dalam jangka panjang untuk
mengidentifikasi penanda spesifik untuk suatu bahan kimia tunggal, sebaliknya
kita harus mengidentifikasi penanda chemical-class atau toxic-endpoint tertentu.
penanda tersebut memungkinkan skrining senyawa baru untuk mengidentifikasi
kemungkinan toksisitas terkait dengan mereka, dan kelompok mereka bersamasama dengan diketahui, dipelajari dengan baik, racun yang menyebabkan efek
samping yang sama; Pendekatan ini akan membantu dalam identifikasi
kemungkinan mekanisme yang mendasari pengamatan toksisitas.
dalam upaya untuk mencapai tujuan tersebut, banyak penelitian menggunakan
analisis microarray telah dilakukan untuk meneliti perubahan dalam ekspresi gen
yang diamati dalam hati berikut paparan hepatotoxins klasik. dalam satu contoh,
(waring et al., 2001) meneliti perubahan profil ekspresi gen dalam hati tikus
setelah paparan 15 hepatotoxins dikenal. Tikus yang terkena masing-masing
senyawa selama 3 hari, dan pada tidak sebelumnya terbukti dapat menyebabkan
hepatotoksisitas berat setelah 7 hari dari dosis. menggunakan rezim ini diharapkan
untuk mengidentifikasi perubahan ekspresi gen yang terjadi sebelum perubahan
histologis yang jelas, sehingga meningkatkan nilai prediksi mereka. menggunakan
Affymetrix GeneChip test2 microarray Waring et al. perubahan diidentifikasi
dalam ekspresi gen yang dihasilkan dari paparan racun dan kemudian
menggunakan tiga metode pengelompokan terpisah untuk membedakan kelompok
senyawa yang menyebabkan perubahan statistik yang sama dalam profil ekspresi

gen. menggunakan pendekatan ini adalah mungkin untuk mengelompokkan

korelasi menunjukkan dengan klaster yang berasal dari kedua histopatologi dan
data biokimia klinis. misalnya, profil ekspresi gen berkerumun Aroclor 1254 dan
3-methylcholanthrene bersama-sama, dan kedua senyawa ini tahu akan
menyebabkan hipertrofi hati melalui peningkatan retikulum endoplasma halus.
satu hasil yang menarik adalah pengelompokan karbon tetraklorida dan alil
alkohol. sedangkan kedua senyawa ini menyebabkan nekrosis hati, kerusakan
karbon tetraklorida terlokalisir ke daerah centrilobular sementara alil alkohol
merusak daerah periportal, menunjukkan mekanisme yang berbeda. Namun,
kedua senyawa menyebabkan efek mereka melalui pembentukan radikal. sehingga
ia adalah mungkin bahwa pengelompokan mencerminkan mekanisme sentral dari
respon hati radikal merusak (yaitu heme oxygenase, glutation transferase),
daripada keistimewaan masing-masing individu toksin. Oleh karena itu
pendekatan seperti itu memberi kemampuan untuk mengidentifikasi gen penanda,
yang berubah dalam profil ekspresi adalah penanda efek samping potensial, dan
yang dapat digunakan di awal fase penemuan pengembangan senyawa. Hal ini
akan membantu dalam pemilihan kandidat senyawa mungkin mengembangkan
studi lebih mendalam.
3 Nephrotoksisitas
dengan cara yang sama pada hati, ginjal adalah organ yang sangat rentan terhadap
efek toksik pada senyawa. alasan yang mendasari untuk penargetan jelas dua
organ ini juga serupa. keduanya menerima sejumlah besar aliran darah (dengan
ginjal menerima 25% dari curah jantung), yang berarti bahwa distribusi senyawa

untuk organ-organ ini tinggi. di samping itu, keduanya memiliki kapasitas

metabolisme yang tinggi dan mungkin dengan demikian senyawa aktif secara
metabolik. alasan lebih lanjut untuk tingkat toksisitas yang diamati di ginjal
adalah peran penting organ ini bermain dalam ekskresi. ginjal adalah salah satu
organ utama yang terlibat dalam ekskresi metabolit kecil (Mr <300), dan karena
ini senyawa ini dapat terakumulasi dalam ginjal, sehingga tingkat senyawa
beracun berpotensi di ginjal yang lebih tinggi dari pada organ lain.
4. Neurotoksisitas
senyawa yang menyebabkan keracunan saraf dapat dikategorikan sebagai mereka
yang menyebabkan sistem saraf pusat (SSP) toksisitas, mereka yang
menyebabkan sistem saraf perifer (PNS) toksisitas dan orang-orang yang
menyebabkan campuran keduanya. Sementara tubuh mengandung banyak enzim
untuk melindungi dari racun potensial, langkah selanjutnya yang diambil untuk
perlindungan bisa dibilang organ yang paling rentan dalam tubuh, dan pusat
sistem saraf, otak. Sebagai fungsi tubuh sepenuhnya tergantung pada otak maka
sangat penting bahwa tidak terdapat penurunan fungsinya terjadi. Oleh karena itu,
selain enzim yang bereaksi terhadap molekul yang berpotensi membahayakan,
otak menggunakan penghalang fisik untuk mencegah masuknya racun ke otak:
sawar darah-otak.
transportasi di sebagian membran dalam tubuh dibantu oleh kehadiran beberapa
protein transport dan saluran ion dalam membran, sehingga rute untuk transportasi
molekul yang tidak cukup lipofilik untuk menyeberangi membran melalui difusi

pasif. Selain itu ada koleksi 'spacer protein' antara sel individu membentuk 'gap
junction' melalui transportasi lanjut dapat terjadi. dibandingkan, sel-sel sawar
darah-otak memiliki satu set yang sangat terbatas dari saluran protein / ion
membran sel dan individu yang terhubung dengan 'persimpangan ketat' yang tidak
memungkinkan transportasi. hasil bersih dari hal ini adalah bahwa hanya satu set
yang sangat terbatas bahan kimia memiliki akses siap untuk otak, dan ini
bertindak sebagai garis pertahanan pertama untuk melindungi otak dari racun
potensial. Namun, seperti yang akan kita lihat di bawah, sejumlah bahan kimia
beracun yang mampu melintasi penghalang ini dan menyebabkan kerusakan otak.
5. Teratogenesis
Teratogenesis, perkembangan abnormal janin, adalah subjek yang kompleks,
tergantung pada berbagai perubahan yang terjadi selama periode ini dalam
pembangunan. Risiko kejadian teratogenik terjadi selama kehamilan telah
diperkirakan sekitar 3-5%, meskipun hal ini dapat meningkat pada setiap individu
baik melalui predisposisi genetik atau paparan senyawa teratogenik. Senyawa
mungkin langsung teratogenik, atau membutuhkan aktivasi ibu sebelum menjadi
beracun. toksisitas mungkin juga tergantung pada rute eksposur, karena hal ini
dapat mengubah jumlah senyawa didistribusikan ke janin, dan pada tahap
perkembangan janin bila terkena racun tersebut.
pada umumnya janin yang paling rentan terhadap teratogen selama organogenesis,
periode 18-60 hari pasca-konsepsi ketika organ utama terbentuk. Teratogen dapat
menyebabkan

kelainan

pada

pembelahan

sel,

migrasi

atau

apoptosis,

mempengaruhi histogenesis keseluruhan atau mengubah ekspresi gen dalam

kelompok individu sel, mengubah nasib seluler. Tabel 5.5 daftar beberapa
senyawa klinis digunakan diakui memiliki potensi teratogenik.