Anda di halaman 1dari 76

HISTAMIN DAN SEROTONIN

OLEH
SITI KEMALA SARI
BAGIAN FARMAKOLOGI DAN TERAUPETIK
UNIVERSITAS ISLAM SUMATERA UTARA

HISTAMIN
Mediator untuk reaksi alergi yang cepat
Mediator reaksi inflamasi
Berperan penting dalam sekresi asam
lambung
Merupakan neurotransmittor
Merupakan neuromodulator

Farmakologi dasar histamin


Dapat ditemukan pada berbagai jaringan.
Mempunyai efek patologis dan fisiologis
melalui berbagai subtipe reseptor
Sering dirilis secara lokal.
Sering disebut autokoid (hormon lokal)

Farmakologi dasar histamin


Dibentuk dari dekarboksilasi asam amino Lhistidin
Sekali terbentuk histamin disimpan atau
Segera diinaktivasi
Jalur inaktivasi utama berubah menjadi
methylhistamin dioksidasi menjadi asam
methylimidazoleacetic
Sebagian kecil diekskresi utuh

Farmakologi dasar histamin


Walau terdapat pada sebagian besar jaringan
namun distribusinya tidak merata.
Histamin jaringan diikat pada granula sel mast
atau basofil. Kandungan histamin = kandungan
sel mast.
Histamin dalam bentuk terikat tidak aktif.
Banyaknya stimulus dapat memicu rilisnya
histamin dari sel mast

Histamine
Storages:
Mast Cells
Basophiles

Tempat penyimpanan
Selain sel mast dan basofil ada sel
yang menyerupai enterokromafin
pada fundus lambung yang bisa
merilis histamin mengaktifkan sel
parietal menghasilkan asam pada
mukosa lambung.

Histamin yang bukan berasal dari sel mast


dapat ditemukan pada beberapa jaringan co:
otak berfungsi sebagai neurotransmiter

Histamin sebagai neurotransmiter :


- kontrol endokrin
- regulasi kardiovaskular
- pengaturan suhu
- pembangkit gairah (arousal)

Persediaaan
Pada sel mast dan basofil, histamin
disimpan dalam granula penyimpan dalam
bentuk kompleks dengan:
- sulfated polysaccharide
- heparin
- chondroitin sulfate
- protein asam
9

IgE Production

10

Histamine
Release:
Immunologic
Non-immunologic

11

Rilis histamin
A. Rilis Imunologis
- tipe ini membutuhkan energi dan Ca 2+
- bila sel tersensitisasi oleh Ag yang sesuai
maka Ag akan terikat pada IgE yang
melekat pada permukaan membran sel
degranulasi rilis simultan histamin,
ATP, dan mediator lain yang tersimpan
dalam granul.
12

A. Rilis Imunologis
ATP akan menimbulkan potensiasi degranulasi sel
mast lebih jauh lagi melalui mekanisme parakrin dan
autokrin.
Sel mast yang telah tergranulasi akan
mengumpulkan kembali histamin setelah beberapa
hari-minggu.
Reaksi tsb merupakan mediator reaksi alergi segera
Reaksi imun IgG atau IgM yang mengaktivasi
komplemen juga akan merilis histamin dari sel mast.

13

Kontrol Umpan Balik Negatif


Histamin diduga mengatur rilisnya sendiri
melalui reseptor H2 pada bebrapa
jaringan, co: kulit
Histamin endogen juga berperan modulasi
dalam berbagai reaksi inflamasi dan
respon imun.

14

Pada jejas jaringan, rilis histamin:


- vasodilatasi lokal
- kebocoran plasma yang mengandung
mediator inflamasi akut (komplemen &
CRP), Ab dan sel-sel inflamasi (netrofil,
eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit).

15

B. Rilis Mekanik dan Kimiawi


Beberapa obat co: morfin, tubokurarin
dapat menggeser histamin dari komplek
heparin-protein di dalam sel mast rilis
histamin
Tipe ini tidak membutuhkan energi.
Tidak berkaitan dengan jejas mast
(degranulasi).

16

Mechanism of Action

17

Farmakodinamik histamin
Reseptor histamin
:

Subtipe
reseptor

Distribusi

Antagonis selektif
parsial

H1

Otot polos,
Mepyramine,
endotelium,otak:pa triprolidine
sca sinap

H2

Mukosa lambung,
Ranitidine,
otot jantung,sel-sel tiotidine
mast, otak:
pascasinap

H3

Otak: prasinap
Pleksus
mienterikus, sel

Thioperamide,iodop
henpropit,clobenpro18
pit

Farmakodinamik
A. Mekanisme kerja
aspek biologis tjd krn bergabung dgn
reseptor seluler spesifik di dalam membran
permukaan.
H1 phosphoinositol & Ca intrasel
H2 cAMP intrasel
H3 rilis neurotransmiter dari saraf
histaminergik

19

B. Jaringan dan sistem


organ
yang dipengaruhi
Histamin mempunyai
efek yang kuat
histamin
pada : - otot polos

- otot jantung
- sel endotel
- saraf tertentu
- sel sekretorik lambung
Sensitivitas bervariasi pada tiap spesies.
20

21

EFFECTS OF MAST CELL


DEGRANULATION

22

B. Jaringan dan sistem


organ
yang dipengaruhi
1. Sistem saraf histamin
histamin adl stimulan yang kuat bagi ujung
saraf sensoris, khususnya utk menimbulkan
rasa gatal dan nyeri.
H1 komponen penting pada respon
urtikaria & reaksi pd sengatan serangga.
H3 memodulasi rilis transmiter pada SSP

23

2. Sistem kardiovaskular
Injeksi atau infus histamin
penurunan tekanan darah sistolik & diastolik
Vasodilatasi langsung pd arteriol dan otot
Lingkar prakapiler.
Peningkatan denyut jantung
Stimulasi pada jantung dan reflek takikardi

24

2. Sistem kardiovaskular
Efek vasodilatasi terjadi dgn merilis endothelium
derived relaxing factor (EDRF).
Edema terjadi karena efek histamin pada
pembuluh darah mikro, khususnya pascakapiler
yang dikaitkan dgn pemisahan sel
endoteltransudasi cairan dan molekul proteinprotein kecil ke dalam jaringan
perivaskulerurtikaria yang menandai rilis
histamin ke kulit

25

3. Otot polos bronkioler


Histamin bronkokonstriksi melalui
reseptor H1 KONTRA INDIKASI pada
pasien asma.

26

4. Otot polos saluran cerna


Histamin kontraksi otot polos usus

diare (pd dosis besar)

melalui reseptor H1

27

5. Jaringan sekretori
Histamin stimulan sekresi asam lambung yang kuat
aktivasi reseptor H2 pada sel parietal lambung &
dihubungkan dgn peningkatan aktivitas adenyl cyclase,
konsentrasi cAMP, & konsentrasi Ca 2+ intraseluler

7
28

6. Respon triple
Injeksi intradermal histamin respon
wheal and flare melibatkan otot polos
sirkulasi mikro, kapiler atau venuler
endotel dan akhir saraf sensoris
Eritema dilatasi vaskular
Edema transudasi cairan
Rasa gatal ?

29

Farmakologi klinik histamin


A.

Tes fungsi paru

B. Tes sekresi asam lambung


C. Diagnosis Pheochromocytoma
histamin dapat menyebabkan katekolamin dari
sel medular adrenal sekarang tidak lagi
digunakan.

30

Toksisitas dan Kontraindikasi


Efek yang tidak diinginkan flushing,
hipotensi, takikardi, sakit kepala, bilur,
bronkokonstriksi dan rasa tidak enak pada
saluran cerna tergantung pada dosis.
KI: pasien asma
tukak aktif
perdarahan saluran cerna

31

ANTAGONIS HISTAMIN
Efek histamin dapat dikurangi dengan:
Antagonis fisiologis

khususnya epinephrine mempunyai efek


otot polos yang berlawanan dengan
histamin, tapi bekerja pada reseptor yang
berbeda.
injeksi epinephrine dapat menyelamatkan
jiwa pada anafilaksis sistemik.
32

Antagonis fisiologis
Pemberian antagonis dapat mengurangi
degranulasi sel mast akibat pemicuan
imunologis oleh interaksi antigen IgE.
Co: cromolyn

pengobatan asma

nedocromil

33

Antagonis reseptor H1

Dibagi ke dalam agen:


- generasi pertama efek sedatif yang relatif kuat
distribusi
lengkap ke SSP
- generasi kedua kurang bersifat sedatif

Cepat diserap pada pemberian oral

Konsentrasi puncak pada 1-2 jam

Didistribusikan ke seluruh tubuh

Masa kerja efktif selama 4-6 jam

Dimetabolisme secara aktif oleh enzim mikrosomal hati.


34

Antihistamin generasi
pertama
obat

Dosis regular
orang dewasa

penjelasan

Ethanolamin
diphenhydramin

25-50 mg

Sedasi lanjut aktivitas


anti motion sickness

Etilamindiamin
pyrilamin

25-50 mg

Sedasi menengah
Komponen obat
pembantu tidur

Derivatif piperazin
cyclizine

25-50 mg

Sedasi ringan aktivitas


anti motion sickness

Alkylamine
brompheniramin

4-8 mg

Sedasi ringan

Derivat phenotiazin 10-25 mg


promethazin

Sedasi lanjut, anti


emetik
35

Antihistmin generasi
kedua
Obat
Piperidine
fexofenadin
Lain-lain
Loratadin

Dosis regular
orang dewasa

Penjelasan

60 mg

Resiko rendah
pada aritmia

10 mg
5-10 mg

Aksi yang lebih


lanjut

catirizine

36

Farmakodinamika antihistamin
H1
A. Penyekat reseptor histamin

antagonisme kompetitif reversibel


pada
reseptor H1
yi: induksi kontraksi otot polos bronkioler
dan saluran cerna tetapi efek sekresi
asam lambung dan jantung tidak
terganggu.
37

B. Efek non penyakatan reseptor


histamin
Diduga dihasilkan dari kesamaan
struktur
dengan struktur obat yang mempunyai
efek pada kolinoseptor muskarinik,
adrenoseptor-, serotonin, dan situs
reseptor anastesi lokal.
38

1. Efek sedasi
Bervariasi diantara subkelompok kimia dan pasien.
2. Efek anti mual dan anti muntah
beberapa generasi pertama mempunyai aktivitas
bermakna dalam mencegah terjadinya motion
sickness tapi kurang efektif kalau sudah mabuk.
3. Efek antiparkinsonisme
diduga karena efek antikolinergik mempunyai
efek
supresi akut pada gejala-gejala parkinsonisme ok
pemakaian antipsikosis tertentu.

39

4. Kerja antikolinoseptor
5. Kerja penyakatan adrenoseptor
6. Kerja penyakatan serotonin
7. Anestesi lokal
8. Kerja lainnya

40

Farmakologi klinik antagonis


reseptor H1
1. Reaksi alergi
merupakan pilihan pertama untuk mencegah
atau mengobati gejala alergi terutama
rhinitis alergika dan urtikaria (generasi kedua)
sementara pada asma bronkial, antagonis H1
sangat
tidak efektif.

41

2. Motion sickness dan gangguan


vestibuler
generasi pertama tertentu paling efektif
untuk mencegah motion sickness, co:
difenhidramin dan promethazin. Dosis yang
digunakan = dosis untuk alergi. Antagonis H1
lebih efektif bila dikombinasikan dengan
efedrin atau amphetamin.
3. Mual dan muntah pada kehamilan
Namun diduga dapat menyebabkan
malformasi fetus
42

Efek samping

Sedatif
Antimuskarinik
Eksitasi dan kejang pada anak
Hipotensi postural
Reaksi alergi

43

Toksisitas dan interaksi obat


Aritmia ventrikuler akibat interaksi antagonis
H1 generasi kedua awal, yi terfenadine dan
astemizole bila diberikan bersama ketokonazole,
itrakonazole dan dan antibiotik makrolide spt
eritromisin.
Sedasi penambahan obat lain depresi SSP
efek aditif KI saat membawa mobil atau saat
mengoperasikan mesin

44

ANTAGONIS RESEPTOR H2
Cimetidin
Ranitidin

penyakatan sekresi

asam
Famotidin

lambung

Nizatidin

45

Farmakodinamik antagonis
reseptor H2
A. Mekanisme kerja
- kompetisi reversibel dgn histamin
pada reseptor H2
- Sangat selektif karena tidak
mempengaruhi reseptor lain.

46

simetidin
Keberadaan hayati (oral) : 30-80%
Vd: 0,8-1,2L/kg
t1/2 : 1,5-2,3 jam,naik pd gagal ginjal
berat
Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit
utama, S-oksida
47

ranitidin
Keberadaan hayati (oral) : 30-88%
Vd : 1,2-1,9 L/kg
t1/2 : 1,6-2,4 jam,naik pd gagal ginjal
berat Pengeluaran : >> pd ginjal,
sejmlh kecil metabolit utama, S-oksida,
N-oksida dan N-desmetil

48

famotidin
Keberadaan hayati (oral) : 37-45%
Vd: 1,1-1,4 L/kg
t1/2 : 2,5-4 jam,naik pd gagal ginjal
berat
Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit
utama, S-oksida
49

nizatidin
Keberadaan hayati (oral) : 75-100%
Vd : 1,2-1,6 L/kg
t1/2 : 1,1-1,6 jam,naik pd gagal ginjal berat
Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil
metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan Ndesmetil

50

b. Efek sistem organ


1.Sekresi asam dan motilitas lambung
- dgn cara menyakat sekresi asam yang di
sebabkan stimiulasi histamin, gastrin dan
obat kolinomimetik dan stimulasi vagal
volume sekresi asam lambung dan
konsentrasi pepsin menurun.

51

Simetidin,ranitidin,famotidin : kecil
pengaruhnya thd fungsi otot polos
lambung & tekanan sfingter
esofagus yg bgn bawah
Nizatidin memacu aktivitas
kontraksi lambung mperpendek
wkt pengosongan lambung

52

2. Efek lain yg berhubungan dgn


penghambat reseptor H2
a.Jantung
Simetidin,ranitidin : mpy efek
rendah thd jantung & tek.darah
Nizatidin : me(-) denyut jantung &
curah jantung orang sehat

53

b.Sistem imun
Menghambat bbrp respon imun dgn
menghambat kemampuan histamin me(-)
lepasnya mediator dari mast cells &
basofil
3. Efek yg tdk berhubungan dgn
penghambat reseptor H2
Simetidin,ranitidin : menghambat sistem
metabolisme oksidasi sitokrom P450 .
(famotidin,nizatidin : tidak)

54

Ranitidin, simetidin : menghambat


bersihan ginjal thd obat-obat
dasar yg disekresi tubulus ginjal
Simetidin : menyebabkan efek
antiandrogen. (ranitidin, famotidin,
nizatidin : tidak)

55

II.Farmakologi Klinik Antagonis


Reseptor H2
Penggunaan klinik :
1.Tukak lambung duodenal
Terapi jk.pendek : dosis sekali sehari,
menjelang tidur
Penyembuhan : simetidin 800mg, ranitidin
300mg, famotidin 40mg, atau nizatidin
300mg, 1x/hr sampai 8 minggu

56

Dosis hrs di(-) pd ggn fungsi ginjal


Terapi maintenance : simetidin 400mg,
ranitidin 150mg, famotidin 40mg, atau
nizatidin 150mg, 1x/hr
Pemberian : per oral, dan intravena
( simetidin, ranitidin,famotidin )
2.Tukak lambung
Dosis = pengobatan penyakit duodenum

57

3.Esofagitis erosif (ggn refluks gastroesofagus)


Ke-4 penghambat H2 dpt digunakan
Dosis sama atau dosis harian total lbh tinggi,
dibagi 2x/hr
4.Kondisi hipersekresi
Obat dpt digunakan sblm pembedahan atau
sbg pengobatan utama jika bedah tdk
diperlukan
Dosis lbh tinggi dari terapi tukak

58

Toksisitas
Efek samping 1-2% kasus
Diare, pusing, insomnia, sakit kepala, ruam
kulit, konstipasi, muntah, atralgia (plg byk
oleh simetidin)
Bbrp efek lain :
1.Disfungsi SSP
Bicara tdk jelas, menggigau,bingung, sering
pd manula (plg sering oleh simetidin)

59

2.Efek endokrin
Efek antiandrogen : ginaekomasti, galaktore,
pe(-) jlh sperma, impotensi (oleh simetidin)
Efek jarang bila pemakaian < 8mgg
3.Diskrasias darah
Terapi simetidin berkaitan dgn
granulositopenia, trombositopenia,
neutropenia, anemia aplastik. Pada
penggunaan ranitidin jarang

60

4.Toksisitas hati
Simetidin : efek kolestatik reversibel
Ranitidin : hepatitis reversibel
Famotidin, nizatidin : kelainan tes
enzim hati
5.Kehamilan & menyususi
Hanya dgn indikasi penting (krn dpt
melewati sawar plasenta)
Ke-4 obat disekresikan ke dlm ASI

61

Interaksi obat
Pemberian simetidin bersama obat berikut ini
akan me efek farmakologi & toksisitas :
Warfarin, fenitoin, propanolol, metoprolol,
labetolol, kuinidin, kafein, lidokain, teofilin,
alprazolam, diazepam, flurazepam,triazolam,
klordiazepoksid, karbamazepin, etanol,
antidepresan trisiklik, metronidazol, CCB,
sulfonilurea

62

Serotonin
(5 hidroksitriptamin)
Farmakologi dasar Serotonin
Kimiawi & farmakokinetik
Mrpkn indoleetilamin yg tbntk dlm
sistem biologik dari asam amino Ltriptofan & hidroksi cincin indol yg
diikuti dekarboksilasi asam amino

63

Pada manusia >90% serotonin tbh tdpt

dlm :
Sel-sel enterokromafin pd GI tract
Trombosit
Nukleus rafe batang otak

Farmakodinamik
A. Mekanisme kerja : diperantarai melalui
berbagai reseptor yg tdpt pd membran
sel

64

B. Efek pd jaringan & sistem organ


1.Sistem kardiovaskuler
Secara langsung dpt msbbkan kontraksi otot
polos
Pd manusia, serotonin mrpkn vasokontriktor
kuat kecuali pd otot skelet & jantung
vasodilatasi
Juga memberikan efek bradikardia dgn
mengaktifkan ujung saraf kemoreseptor

65

Pembuluh paru & ginjal sensitif thd pengaruh

vasokontriksi serotonin
Dpt jg menyebabkan venokontriksi
Mpy efek kronotropik positif & inotropik pd

jantung
Pe kdr serotonin darah yg lama memberikan

perubahan patologi endokardium


Menyebabkan agregasi trombosit krn

mengaktifkan reseptor 5-HT2pd permukaan

66

2. Saluran gastrointestinal
Menyebabkan kontraksi otot polos
gastrointestinal, me tonus & memacu
peristaltik
3. Pernapasan
Mpy efek perangsangan lgs & lemah thd otot
polos bronkioli pd org normal
Menyebabkan jg hiperventilasi akibat refleks
kemoreseptor atau rangsangan ujung saraf
sensoris bronkial

67

4. Sistem saraf
Mrpkn perangsang sakit yg kuat
Menimbulkan gatal pd ujung saraf
sensoris
Aktivator kuat thd kemosensitif thd
saluran darah koroner

68

Farmakologi klinik serotonin


Agonis serotonin
Buspiron : agonis 5-HT1a , byk
digunakan sbg ansiolitik non
benzodiazepin yg efektif
Sumatriptan : agonis 5-HT1d , efektif utk
pengobatan migren akut & skt kepala
setempat

69

Efek samping
Ggn.sensasi (semutan, rasa panas)
Pusing,nyeri otot, skt leher
Rasa tdk enak didada
Kontraindikasi sumatriptan :
Pykt koroner iskemik
Angina prinzmetal

Dosis dianjurkan 2 dosis/24jam

70

Antagonis serotonin
Sintesis serotonin dpt dihambat oleh

p-klorofenilalamin, p-kloroamfetamin
Tetapi obat tsb sgt toksik utk

penggunaan biasa

71

Antagonis reseptor serotonin


Siproheptadin
Mrpk obat penghambat reseptor
serotonin secara kompetitif
Struktur kimia mirip fenotiazin
Mekanisme kerja : menghambat
reseptor H1 yg kuat

72

Mpy efek antimuskarinik &


menyebabkan sedasi
Indikasi :
pengobatan tumor karsinoid dan sindrom
paska gastrektomi
Obat Pilihan utk urtikaria yg diinduksi oleh
dingin

Dosis dewasa 12-16mg/hr, 3-4 x


sehari

73

Ketanserin
Obat penghambat reseptor 5-HT1c &
5-HT2 , menghambat adrenoseptor

alfa-1 vaskular
Di Eropa beredar sbg antihipertensi

dan vasospastik
Ritanserin : antagonis 5-HT2 lainnya

74

Ondansetron
Dosis efektif: 0,1-0,2mg/kg
intravena
Indikasi : mencegah mual muntah
akibat kemoterapi kanker
Paska operasi
Ansietas dan psikogenik lain

75

Terima Kasih

76

Anda mungkin juga menyukai