DSD

Dahulu disebut:
"intersex" (kondisi dimana terdapat ketidakcocokan antara
genitalia eksterna dan genitalia interna: testes dan ovarium)
Ambiguous genitalia
"hermaphrodite" or "pseudohermaphroditism.
Definisi :
Adanya abnormalitas kromosom dan hormonal selama proses
perkembangan
yang
menyebabkan
genitalia
ambigua
(ketidakjelasan jenis kelamin) dan ketidakserasian kombinasi antara
genitalia eksterna sesuai gender, saluran reproduksi dan gonad pada
satu individu. (the product of chromosomal and hormonal abnormalities during development that
result in genital ambiguity and incongruent combinations of gender-specific external genitalia, reproductive
ducts and gonads in a single individual)

Termasuk di dalamnya:
46,XX masculinisation of a female (Congenital Adrenal Hyperplasia

/CAH) : (46,XX DSD)

Swyer syndrome (46,XY gonadal dysgenesis/XY sex reversal)
46,XX DSD (XX sex reversal)
CAIS/PAIS : 46,XY DSD
5-alpha reductase deficiency (5-AR deficiency)
Klinefelter syndrome
Turner syndrome
Hypospadia
46,XX/46,XY (chimeric, ovotesticular DSD)
Sex-chromosome mosaicism (exmpl. mixed gonadal dysgenesis
(45,X/46,XY; sometimes referred to as XY Turners)

Kelainan-kelainan Perkembangan Gonad dan

Perkembangan Seks
Bagi beberapa bayi yang baru lahir, penentuan seks menjadi sulit atau tidak
mungkin oleh karena ketidakjelasan jenis kelamin (genitalia ambigua),
misalnya:
bayi female dengan maskulinisasi parah sehingga tampak

memiliki penis kecil atau clitoris besar

bayi male dengan penis kecil yang menyerupai clitoris wanita

Perlu karyotyping !!

Diferensiasi Seks Normal

1. Fertilisasi dan determinasi seks genetik

2. Pembentukan organ-organ yg ditemukan pada kedua jenis kelamin

3. Diferensiasi gonad

4. Diferensiasi duktus interna dan genitalia eksterna

1. Fertilisasi dan determinasi seks genetik

Egg (23,X) + Sperm (23,X) = 46,XX genetic girl
Egg (23,X) + Sperm (23, Y) = 46,XY genetic boy

2. Pembentukan organ yang sama pada

kedua jenis kelamin
Sel telur yg dibuahi

sel-sel yang sama

Organ-organ yang sama, termasuk
organ seks

gonadal ridges

external genitalia

Tahap prasyarat
utk gonad yg berdiferensiasi
Termasuk sel-sel germinal
yg akan berdiff sel telur/sperma

internal ducts (2 set)

Duct. Muller/paramesonephric (female)

Duct. Wolff/mesonephric (male)

3. Diferensiasi gonad
Penentuan seks gonad

XX fetus

ovary (with no SRY)

OR

XY fetus
chromosome)

testes (with SRY located on the Y

Sambungan...........
a. Pada pria : gonadal ridge berkembang testes karena
adanya produk gen pada kromosom Y : "testis
determining factor/TDF" atau "sex determining region of
the Y chromosome /SRY".

b. Pada wanita : tidak ada SRY, karena tidak ada

kromosom Y, menyebabkan gen lain berekspresi yang
akan memicu gonadal ridge ovarium.

4. Diferensiasi genitalia eksterna

Genitalia externa pada
kehamilan 6-7 minggu
Female :
a) genital tubercle: will form a clitoris [NO testosterone is present]
b) genital folds: will from labia minora [NO testosterone present]
c) genital swellings will form labia majora [NO testosterone present]
Male :
a) genital tubercle: will form a penile glans
b) genital folds: will form a penile shaft
c) genital swellings will form the scrotum

Lanjutan...

Males :
Testes menghasilkan MIS regresi ductus Muller inhibit
female development
Testes menghasilkan androgens ductus Wolff berkembang
genitalia interna pria enhance male development
atau
Females :
Ovarium tidak menghasilkan MIS ductus Muller
berkembang enhance female development
Ovarium tidak menghasilkan androgens = inhibit male
development

*MIS = Mullerian inhibiting substance

Gonad primordia
(week 6) :
Kromosom Y
Kromosom lain (+)
(-)

Testis
Sel sertoli

Ovarium(minggu ke 12)

Sel Leydig
Testosteron

MIF

5 alpha reductase

D.Mesonephric
(D.Wolff)
Genitalia
eksterna wanita:
clitoris,labia,
distal vagina

d.Paramesonephric
berkembang
Regresi
d.Paramesonephric
(d.Muller)
Genitalia intr.wanita:
-t. Fallopii/t uterina
-uterus
-vagina atas

Genit.intern.pria:
-epididimis
-vas deferens
-vesica seminalis

DHT

Genit.extr
pria:

-penis
-scrotum

Gen penentu terbentuknya testes

Pada

meiosis pria, kromosom X dan Y

berpasangan pada segmen-segmen di ujung
lengan pendek dan melakukan rekombinasi.
Segmen yang berpasangan tersebut termasuk
juga pseudo autosomal region pada kromosom X
dan Y.
copy-copy yang terkait X dan Y pada daerah ini
homolog satu dengan yang lain dan melakukan
rekombinasi homolog pada meiosis I, seperti
pasangan autosom, tetapi pada keadaan yang
jarang terjadi....

Sambungan.............
Pada keadaan yang jarang terjadi, rekombinasi genetik
terjadi di luar regio pseudo autosomal, menyebabkan
munculnya :
46, XX male

(fenotip pria, karyotip 46, XX)

46, XY female (fenotip wanita, karyotip 46, XY)

perhatikan

perhatikan

Sambungan..............
Pada XX, male : ditemukan gen SRY
Pada XY, female : tidak ditemukan gen SRY (ok delesi atau

mutasi)
SRY gene (sex determining region on the Y) :
penting dalam determinasi sex pada pria. Sedangkan gen-gen lain
yang diperlukan untuk determinasi sex terletak dalam
kromosom X dan autosom.

Pria atau wanita?

29 years old XX
male ascertained
on account of
infertility in
marriage. Normal
appearance,
testes small.

46, XX Testicular DSD

46, XX MALE (SRY+ XX male)
fenotip pria dengan karyotip XX
Angka kejadian : 1 : 20.000 LB pria
Meskipun karyotipnya normal, tetapi 80% dengan high resolution
banding (atau dg analisa DNA atau FISH) tampak transfer Yp11.2 ke
lengan Xp.
Etiologi :
Rekombinasi tidak sengaja antara Yp dan Xp pada meiosis paternal
menyebabkan pindahnya segmen Y termasuk faktor penentu testis
(TDF) dari kromosom Y ke X.
Karakteristik :
male external genitalia ranging from normal to ambiguous genitalia
(20%) ; azoospermia ; absence of Mllerian structures ; normal
penile size ; hipogonadism (small testes) ; hyalinisasi tubulus
seminiferus ; gynaecomastia ; penurunan produksi testosteron

Sambungan...............
Diagnosis/testing : Diagnosa ditegakkan saat seseorang datang
dengan keluhan infertility atau diagnosa prenatal bayi adalah
perempuan, tetapi ternyata lahir bayi pria.
Diagnosa : kombinasi klinis, test endokrin, analisa sitogenetik
(karyotyping)
Gender role and gender identity are reported as male
Manajemen : terapi growth hormone untuk menambah TB
terapi hormon testosteron untuk virilisasi
bedah untuk rekonstruksi gynaecomastia

Sambungan..............
Resiko berulang tidak lebih besar dari populasi umum

Konseling : SRY-positive 46,XX testicular DSD is generally not

inherited
Kontras terhadap Klinefelter syndrome :
Normal to short stature
Normal skeletal proportion
Normal intelligence
Fewer psychosocial problems

Swyer syndrome (46,XY gonadal dysgenesis)

46, XY Female (SRY- XY female)
Angka kejadian : 1 : 20.000
Gejala :

- infertil ( mengapa ? )
- lebih tinggi daripada wanita
umumnya
- Gonads:
ovaries but they become
streak ovaries after birth and
in the adult female
Terapi :

estrogen untuk perkembangan seks

sekunder

Case report....
A 27-year old, single, Chinese female presented with primary

amenorrhoea and sexual infantilism to the outpatient clinic in 2005.

Physical examination revealed a phenotypic female with eunuchoid
habitus measuring 166.5 cm in height. She had a Tanner Stage I right
breast, a Tanner Stage II left breast, and normal female external
genitalia. Blood examination revealed that she had a very high level of
follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) and a
low level of oestrogen. Her testosterone level was in the normal range
for females. A karyotype study revealed that she had 46, XY
chromosome with the SRY gene, which confirmed the diagnosis of
Swyer syndrome.

 The X chromosome contains several loci necessary

for ovarian maintenance and female fertility. Oocyt

development requires a single X chromosome, but
maintenance of those oocytes requires two X
chromosomes.
XY female fetuses develop oocytes but their ovarian
follicle degenerate by or shortly after birth.
The absence of a second X chromosome explains
the infertility of XY females

Kini Ade dan Rita jadi perempuan sejati

Nova, no 1079/XXI 27 Oktober-2 Nopember
hal 48..
Gara-gara alat kelaminnya aneh, Ade jadi mogok
sekolah karena jadi bahan ejekan teman-temannya.
Lewat operasi pemulihan kerancuan alat kelamin,
Ade dan Rita kini menjadi perempuan sempurna.
Ibu Ade mengatakan:Waktu Ade lahir, tampaknya
sih normal saja. Ya seperti wanita pada umumnya.
Tapi menginjak usia 7 tahun, di kemaluannya
tumbuh seperti alat kelamin laki-laki. Saya panik.
Belum lagi selesai masalah Ade, adiknya, Rita juga
bernasib seperti kakaknya

Anak-anak yang lahir dengan genitalia ambigua dapat dikelompokkan

menjadi :
HERMAPHRODITISM

Ovotesticular DSD
(TRUE HERMAPHRODITISM)

memiliki :

46,XX DSD atau 46,XY DSD

(PSEUDOHERMAPHRODITISM)

Baik jaringan ovarium maupun testes.

Genitalia external yang ambigua.
karyotipnya 46, XX atau 46, XY atau mosaik
(46,XX/46,XY)

Pseudohermaphroditism
Anak-anak yang memiliki genitalia eksterna questionable,
tetapi hanya memiliki organ reproduksi internal dari 1
jender.
Istilah male (gonads : testes) atau female (gonads : ovaries)
pseudohermaphrodite tergantung sex gonad (organ
reproduksi internal).

46,XX DSD

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) : 46, XX

Penderita CAH : defisiensi enzim 21- hidroksilase.
Enzim 21-hidroksilase (21-OH) dibutuhkan untuk merubah 17hidroksiprogesteron (17-OHP) cortisol. 17-OHP yang berlebihan
akan diubah menjadi androgen
17 hidroksi progesteron
(17 OHP)
21
hidroksilase
(gen CYP 21
kromosom
6p)
cortisol

Hormon
androgen

Dua bentuk CAH:

NCAH ( non classical CAH/late onset
CAH) : milder form

Classical CAH : severe form

25% mengalami maskulinisasi biasa (simple virilization)

75% menderita salt losing yang lebih parah dan dapat
menyebabkan kematian.

tes skrining pada bayi

yang baru lahir untuk
diagnosa segera.

CAH dan NCAH

Classic CAH umumnya diketahui saat lahir atau awal kanak2 ok genitalia
ambigua, salt wasting, atau virilisasi dini.
Nonclassic CAH diketahui saat puber atau setelahnya ok oligomenorrhea atau
tanda2 virilisasi pada female.

PREVALENSI
1/10.000 Caucasian, ttp dapat mencapai 1/400 pada populasi Yupik di Alaska
(Classical CAH)
Mutasi atau delesi CYP21 diperkirakan 1 : 3 (Ashkenazi Jews) sampai 1 : 7 di
New York City (pada populasi umum 1 kasus per 60 individual )*.
CAH dapat diatasi dengan pengobatan dan individu-individunya dapat hidup
normal.
*http://emedicine.medscape.com/

Defisiensi enzim 21-hydroxylase......

Bayi wanita :

produksi androgen berlebihan virilisasi/maskulinisasi genitalia

eksterna : pembesaran clitoris dan labial fusion membentuk struktur
mirip scrotum. Jaringan ovarium normal, genitalia eksterna ambigua

Bayi pria memiliki genitalia normal (mungkin tidak terdeteksi pada usia
dini).

12 years old boy with late onset CAH

Hirsutism
18 years old
Acne
Menstrual disorders :
Late menses,Oligomenorrrhea,
secondary amenorhea,
Small breast
Clitoromegaly
Advanced bone age

Advanced adrenarche
Acne
Muscular body build
Macrogenitosomia with normal gonads

Pola pewarisan: Autosomal recessive

Sambungan............ *
CAH, dan NCAH : Diwariskan secara Autosomal Resesif
Seorang anak yang menderita kelainan ini memiliki orang tua

yang keduanya merupakan carrier (asimptomatis).

gen (CYP 21) yang bertanggungjawab utk kelainan ini terletak
pada kromosom 6p.
untuk mendiagnosa CAH maupun NCAH ataupun mengetahui
seseorang merupakan carrier mutasi dapat menggunakan test
DNA
Selain mutasi gen, CAH dapat disebabkan karena maternal
androgen excess, ok :
- Maternal ovarian tumor
- Drug intake

Sambungan .....
The nonclassical form of CAH is not life threatening, but can affect
puberty and growth in children and can cause infertility in males
and females
Terapi : - terapi hormon
- reconstructive surgery

www.icomm.ca/geneinfo/ambgen.html
www/caresfoundation.org/what.html

46, XX CAH
patient raised as
a male

A 5 year-old patient with CAH (46,XX)

Hseyin zbey, Seref Etker. Disorders of sexual development in a cultural context. Arab Journal of Urology
Volume 11, Issue 1 , Pages 33-39, March 2013

Complete androgen insensitivity syndrome (CAIS)

Complete androgen insensitivity syndrome was initially described
by J.M. Morris, an American gynaecologist in 1953. It is
characterised by phenotypic female with 46 XY karyotype,
presenting with primary amenorrhoea, adequate breast
development and absent or scanty pubic and axillary hair. The
vagina may be shorter than normal and ends blindly. There may be
labial or inguinal swellings which contain testis

Deepika & Kumar. Complete androgen insensitivity syndrome: A rare case report. Int
J Pharm Biomed Res 2013, 4(4), 206-208

Manifestasi klinik
tampak sebagai wanita normal,tinggi dan
langsing :
>> genitalia eksterna normal : vagina buntu,
uterus dan tuba tidak ada.
>> rambut pubis dan axillary jarang
>> testis terletak dalam abdomen atau
canalis inquinalis, sehingga disangka hernia
>>Primary amenorrhea infertil

When karyotyped they are found to be 46,XY

Testis berfungsi normal:

mengeluarkan androgen
MISregresi duct. Muller

terdapat kelainan/kerusakan pada reseptor androgen pada

sel ok mutasi pada gen reseptor androgen (AR gene)

Reseptor androgen tidak berfungsi sehingga ductus

Wolffian ber-degenereasi
Insiden 1 : 20.000 LB

Genetics and inheritance

The most common causes of AIS are the point mutations in the
androgen receptor gene resulting in a defective receptor protein which
is unable to bind hormone.
Gen yang bertanggungjawab untuk reseptor androgen terletak pada
Xq11-12 mutasi AIS diturunkan secara X-linked recessive
Karena individu 46,XY hanya memiliki satu kromosom X, maka
mutasi pada gen reseptor androgen pada satu-satunya X yang ada
dapat menyebabkan androgen insensitivity syndrome.

Contd.....
.

Successful management of patients with this condition requires

counseling, gonadectomy, vaginal enlargement and estrogen
replacement. Gonadectomy is best delayed until after puberty.
The overall risk of gonadal tumour development is 3.6% and 33%
at the age of 25 years and 50 years respectively. Once the testes
have been removed, estrogen needs to be taken in order to
maintain feminity

Deepika & Kumar. Complete androgen insensitivity syndrome: A rare case report. Int
J Pharm Biomed Res 2013, 4(4), 206-208