REFERAT (TEXTBOOK READING)

Sexual Development Normal and Abnormal

Disusun oleh: dr. Rahmi Noorhayati

Dengan Pembimbing:

Dr.dr. Safendra Siregar, Sp.U (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS UROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN

2022
 2

Perkembangan Seksual Normal

Dalam keadaan normal, perkembangan seksual adalah proses yang dinamis dan berurutan. Menurut
paradigma Jost, tiga langkah harus terjadi: pembentukan seks kromosom pada pembuahan, yang
menentukan perkembangan gonad yang tidak berdiferensiasi menjadi testis atau ovarium, dan
diferensiasi selanjutnya dari saluran internal dan genitalia eksterna sebagai akibat dari fungsi endokrin
yang terkait dengan jenisnya. keberadaan gonad (Jost et al., 1973). Oleh karena itu, perkembangan
seksual terjadi sebagai hasil dari proses yang berbeda tetapi saling melengkapi: efek genotipik,
peristiwa fenotipik, dan pembentukan identitas gender. Gangguan pada proses yang sangat teratur ini
pada setiap langkah dapat mengakibatkan gangguan perkembangan seksual.

Perkembangan Genotip Normal

Seks Kromosom
Pada tahun 1921, Painter mendemonstrasikan secara sitologi bahwa manusia memiliki kromosom X
dan Y. Berdasarkan studi kromosom Drosophila, diasumsikan bahwa jenis kelamin ditentukan oleh
kromosom X yang dimiliki oleh individu (Bridges, 1921). Kromosom Y dianggap tidak memberikan
informasi genetik sampai kariotipe kromosom mamalia, yang dikembangkan pada 1950-an, menunjukkan
bahwa kromosom Y menentukan perkembangan testis.
Secara khusus, laporan pada akhir 1950-an yang menggambarkan kariotipe 47,XXY sebagai pria
dengan sindrom Klinefelter dan 45,XO sebagai wanita dengan sindrom Turner menunjukkan bahwa
keberadaan kromosom Y, terlepas dari jumlah kromosom X, menghasilkan perkembangan embrio jantan,
sedangkan tanpa kromosom Y embrio berkembang sebagai betina (Ford et al., 1959; Jacobs dan Strong,
1959). Oleh karena itu, kromosom Y tampaknya memiliki gen atau gen yang menentukan nasib gonad
bipotensial sebagai testis atau ovarium. Pada manusia, gen hipotetis kromosom Y disebut faktor
penentu testis (TDF). Selama tahun-tahun berikutnya, pencarian TDF menjadi fokus intens risest.
Pengamatan bahwa antibodi yang dibangkitkan pada tikus betina inbrida yang ditransplantasikan dengan
cangkok kulit jantan menghasilkan penolakan cangkok, sedangkan cangkok kulit betina ke jantan diterima
pada galur tikus yang sama mengarah pada usulan bahwa
 3

antigen histokompatibilitas-Y, atau HY, adalah produk dari TDF (Eichwald, 1955). Tes
untuk mengukur antigen HY dikembangkan. Dengan menggunakan tes ini, ditemukan
bahwa keberadaan testis menghasilkan tingkat antigen HY yang dapat dideteksi secara
serologis. Ini dikonfirmasi pada pasien normal, pasien dengan DSD, dan laki-laki dari
spesies lain. Oleh karena itu, diyakini bahwa gen HY adalah TDF (Wachtel, 1977).
Teori ini dianggap valid selama lebih dari 10 tahun.
Penerapan teknik molekuler untuk mengevaluasi urutan kromosom Y yang ada pada pria
XX dan penghapusan kromosom Y pada wanita XY menyebabkan kloning TDF (Lukusa et
al., 1992). Peta penghapusan berdasarkan genom individu-individu ini dibuat oleh
sejumlah laboratorium, dan TDF dipetakan ke aspek paling distal dari wilayah unik
Y dari lengan pendek kromosom Y, berdekatan dengan batas pseudoautosomal (Gbr.
48.1 ).

ARA. 48.1 Peta genetik lengan pendek kromosom Y manusia. Wilayah pseudoautosomal, di
mana persilangan genetik dapat terjadi antara kromosom seks, disorot dengan warna kuning.
Lokus SRY dan ZFY terletak di dekat batas pseudoautosomal pada lengan pendek kromosom
Y di ujung terminal (pter). Gen SRY mengkodekan saklar molekuler yang mendorong
penentuan jenis kelamin gonad. (Dari Lahn BT, Page DC. Koherensi fungsional dari
kromosom Y manusia. Sains. 1997;278:675–680.)

SRY
Lokus untuk TDF akhirnya dipersempit menjadi wilayah 35-kb yang berdekatan dengan
batas pseudoautosomal (Gbr. 48.2). Menggunakan probe dari wilayah ini, Sinclair et al.
(1990) menemukan satu salinan urutan spesifik pria yang secara evolusioner dilestarikan.
Gen ini disebut SRY (sex-determining region Y
 4

gen) pada manusia dan Sry pada tikus. Analisis sekuens protein SRY menunjukkan wilayah asam 78-
asam 78 yang sangat terkonservasi dengan homologi dengan motif pengikatan DNA dari keluarga
protein kelompok mobilitas tinggi (HMG) (Gbr. 4b). 48.3). Ketika pengkodean DNA kotak HMG
digunakan untuk menyelidiki perpustakaan genom, subfamili dari gen yang terkait erat diidentifikasi.
Anggota dari famili ini, didefinisikan sebagai mereka yang mengkodekan wilayah dengan 60% atau
lebih besar kesamaan asam amino dengan motif kotak SRY HMG, disebut gen SOX (terkait kotak SRY)
(Goodfellow dan Lovell-Badge, 1993).

ARA. 48.2 Representasi diagram dari penelusuran historis untuk faktor penentu
testis (TDF). Daerah yang diarsir pada kromosom Y adalah daerah dimana faktor
ini telah terlokalisasi. (Dari Grumbach MM, Conte FH. Gangguan diferensiasi jenis
kelamin. Dalam: Wilson JD, Foster DW, eds. Buku teks endokrinologi Williams.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998. hal. 1315.)

ARA. 48.3 Diagram SRY (wilayah penentu jenis kelamin pada gen Y)
 Banyak bukti telah terkumpul bahwa SRY adalah TDF. Pada tikus, ekspresi Sry berkorelasi dengan
penentuan testis di punggungan gonad (Koopman et al., 1990). SRY adalah gen yang dilestarikan secara
evolusioner pada kromosom Y mamalia. Fragmen kromosom yang terkait dengan SRY (yaitu, gen
SOX ) sangat dilestarikan secara evolusioner, yang ditunjukkan pada berbagai vertebrata dan marsupial.
SRY terlokalisasi ke wilayah terkecil dari kromosom Y yang mampu menginduksi diferensiasi
testis pada manusia dan tikus (Gubbay et al., 1992). Bahkan, Koopman dkk. (1991) memperkenalkan
ke dalam embrio tikus XX sebuah fragmen DNA genomik tikus 14-kb yang mengandung Sry dan tidak
ada sekuens gen terkait-Y lainnya dan menunjukkan bahwa fragmen itu mampu menimbulkan
perkembangan testis normal pada tikus transgenik. Protein SRY berfungsi sebagai faktor transkripsi
yang, dengan mengikat dan menghasilkan pembengkokan DNA, mendorong interaksi protein-
protein dan mampu mengaktifkan ekspresi gen hilir. Harapan untuk TDF adalah bahwa mutasi pada
urutan proteinnya akan menghasilkan pembalikan jenis kelamin. Pemeriksaan sekuens SRY pada betina
XY telah mengidentifikasi lebih dari 50 mutasi pada sekuens penyandi protein, dengan mayoritas
terletak di dalam domain pengikatan DNA. Prediksi lain untuk TDF adalah bahwa kehadirannya dapat
menyebabkan pembalikan jenis kelamin pria XX. Mayoritas laki-laki XX sampai saat ini telah
ditemukan mengandung segmen kromosom Y yang mengandung SRY. Ini menunjukkan peran
penyebab SRY dalam kebanyakan kasus pembalikan jenis kelamin XX. Oleh karena itu, data genetik
dan molekuler telah menetapkan bahwa SRY dapat disamakan dengan TDF. Wawasan tambahan
telah diperoleh mengenai fungsi SRY sebagai saklar molekuler yang mendorong perkembangan
testis. SRY diekspresikan dan berfungsi dalam sel-sel pendukung dari punggungan urogenital
pria yang sedang berkembang. Sel-sel ini berpartisipasi dalam pembentukan tali pusat dan
akhirnya berkembang menjadi sel Sertoli.

Poin Kunci: Seks Kromosom

 • Sinclair dkk. (1990) menemukan testis-determining factor (TDF), satu salinan urutan spesifik
laki-laki yang secara evolusioner dilestarikan.
• Gen ini disebut SRY (sex-determining region Y gene) pada manusia dan Sory pada tikus.

Gen Tambahan yang Terlibat dalam Penentuan Gonad

Beberapa gen tambahan yang terlibat dalam perkembangan gonad telah diidentifikasi dan
dikarakterisasi. Ini termasuk, namun tidak terbatas pada, WT1, NR5A1(SF1), SOX9, NR0B1(DAX1),
WNT4, RSPO1, dan FOXL2 (Gbr. 48.4; Tabel 48.1). Data yang lebih baru menunjukkan bahwa
faktor-faktor ini berfungsi dalam jalur diferensiasi yang ditentukan tetapi saling terkait selama
pembentukan dan penentuan gonad.

ARA. 48.4 Gen yang menentukan diferensiasi testis atau ovarium dari gonad bipotensial. SF1 dan WT1 sangat
penting untuk pembentukan dan perkembangan punggungan gonad. Penentuan gonad dipengaruhi oleh ekspresi
sementara dari faktor penentu testis, SRY. Peningkatan regulasi SOX9 oleh SRY menyebabkan pembentukan testis.
Represi SOX9, oleh faktor-faktor seperti DAX1 dan WNT4/ÿ catenin, menghasilkan penghambatan pembentukan
testis dan peningkatan perkembangan ovarium. (Dari Hughes IA. Intersex. BJU Int 2002;90:771; dan Sekido R,
Lovell-Badge R. Penentuan jenis kelamin dan SRY: hingga kedipan mata dan dorongan? Trends Genet.
2009;25[1]:19–29 .)

TABEL 48.1

Fenotipe Kehilangan Fungsi (Data Manusia)

 KROMOSOM GEN 46,XY SRY Yp11.3 46,XX
Perempuan; gonad
disgenesis (Swyer
sindroma)
SOX9 17q24.3–q25.1 Perempuan; camptomelic Perempuan; camptomelic
displasia; ovarium untuk displasia
disgenesis gonad
WT1 11p13 Perempuan; tumor Wilms; Perempuan; tumor Wilms;
disgenesis gonad, disgenesis gonad,
sklerosis mesangial sklerosis mesangial
(sindrom Denys-Drash); (sindrom Denys-Drash);
gonad beruntun, gonad beruntun,
Glomerulosklerosis glomerulosklerosis
(sindrom Frasier) (sindrom Frasier)
NR5A1(SF1) 9q33 Perempuan; adrenal
ketidakcukupan; gonad
Disgenesis
NR0B1 Xp21.3–p21.2 Pria; disgenesis gonad,
(DAX1) Hipogonadotropik
hipogonadisme; adrenal
Hypoplasia
WNT4 1p36.23–p35.1 Pria; mullerian yang menyimpang
pengembangan struktur;
perkembangan serigala
RSPO1 1p34.3 Pria; palmoplantar
keratoderma; menyimpang
perkembangan mullerian;
Ovotestis
FOXL2 3q23 Perempuan;
blepharophimosis-ptosis
epicanthus inversus
sindrom (BPES);
kegagalan ovarium prematur
(BPES, tipe II)

WT1.
Gen WT1 awalnya diisolasi dalam eksperimen kloning yang mengidentifikasi onkogen pada
kromosom manusia 11 sebagai terlibat dalam etiologi Wilms tumor (Call et al., 1990). Gen
ini, awalnya dilokalisasi dengan memeriksa
penghapusan kromosom pada anak-anak dengan sindrom WAGR (tumor Wilms, Aniridia,
kelainan Genitourinaria, gonadoblastoma, dan Retardasi mental ), ditemukan diekspresikan
terutama di ginjal dan gonad embrio manusia yang sedang berkembang (Kreidberg et al.,
1993). Mutasi pertama yang dilaporkan pada sindrom Denys Drash, yang meliputi tumor
Wilms, gagal ginjal, dan kelainan gonad dan genital, ditemukan melibatkan protein WT1
(Pelletier et al., 1991a, 1991b ). Memang, mutasi yang melibatkan WT1 telah ditemukan
bertanggung jawab untuk sindrom Frasier dan Denys-Drash dan bermanifestasi sebagai
spektrum kelainan yang diinduksi secara genetik yang melibatkan gonad dan ginjal, karena
keterlibatan WT1 sebelumnya dalam diferensiasi kedua struktur. Sindrom Frasier ditandai
dengan disgenesis gonad dan kelainan ginjal yang mengakibatkan gonad beruntun dan
sindrom nefrotik (MacLaughlin dan Donahoe, 2004). Jika terjadi pada genotipe XY, terjadi
pembalikan jenis kelamin. Sebagai hasil dari penyambungan alternatif gen WT1 , pasien
dengan sindrom Frasier tidak rentan terhadap tumor Wilms, sedangkan pasien dengan
sindrom Denys-Drash (Koziell dan Grundy, 1999). Selain itu, dengan sindrom Denys-
Drash, gonad berdiferensiasi lebih lengkap dibandingkan dengan sindrom Frasier. Penelitian
tentang Wt1 pada tikus menunjukkan bahwa ia memberikan efeknya di hulu Sry dan
kemungkinan diperlukan untuk komitmen dan pemeliharaan jaringan gonad (Lim dan
Hawkins, 1998).

NR5A1 (SF1).
Gen NR5A1 mengkode faktor steroidogenik reseptor nuklir 1 (SF1), yang diekspresikan
di semua jaringan steroidogenik, termasuk korteks adrenal, testis (sel Leydig), teka ovarium,
sel granulosa, dan korpus luteum. SF1 adalah pengatur utama enzim yang terlibat dalam
produksi steroid, termasuk hormon seks, dan berkontribusi pada regulasi ekspresi
gonadotropin hipofisis (Parker et al., 2002). Selain itu, SF1 tampaknya memainkan peran
dalam perkembangan gonad awal pada berbagai tingkat sumbu endokrin reproduksi
(Ingraham et al., 1994; Luo et al., 1994). SF1 juga tampaknya bertindak secara sinergis
dengan WT1 dalam regulasi hormon anti-müllerian (AMH), juga dikenal sebagai zat
penghambat müllerian (MIS), ekspresi (Shen et al., 1994; Imbeaud et al., 1995; Nachtigal
et al. ., 1998) dan dapat mengatur ekspresi DAX1 (Yu et al., 1998) dan SOX9 (Sekido dan
Lovell-Badge, 2008).
Studi terbaru telah menyarankan peran tambahan untuk NR5A1 di DSD. 46,XY individu
dengan mutasi NR5A1 heterozigot mungkin memiliki berbagai tingkat undervirilization dan
disgenesis gonad (Philibert et al., 2007). Ada dua laporan kasus mutasi heterozigot yang
menghasilkan fenotipe 46,XY DSD yang lebih parah terkait dengan disgenesis gonad dan insufisiensi
adrenal (Achermann et al., 1999; Orekhova et al., 2018). Baru-baru ini, sekuensing seluruh exome dari
46,XY dan 46,XX pasien DSD tanpa diagnosis genetik sebelumnya telah mengungkapkan peran NR5A1,
menghasilkan fenotipe yang lebih halus. Selain itu, mutasi NR5A1 pada 46,XX individu dapat
menyebabkan DSD testis atau ovotesticular sebagai akibat dari penurunan penghambatan jalur
perkembangan pria (Baetens et al., 2017; Swartz et al., 2017). Temuan ini menunjukkan peran baru
NR5A1 dalam penentuan ovarium. Mutasi missense heterozigot pada NR5A1 juga telah dikaitkan dengan
infertilitas pria karena gangguan parah pada spermatogenesis (Ferlin et al., 2015; Bashamboo et al., 2010).
SOX9.

Gen SOX9 awalnya diidentifikasi pada pasien dengan displasia campomelic, penyakit bawaan
pembentukan tulang dan tulang rawan yang sering dikaitkan dengan pembalikan jenis kelamin XY
(Wagner et al., 1994). Gen SOX9 secara struktural sangat mirip dengan SRY, dengan 71%
kesamaan urutan domain kelompok mobilitas tinggi (HMG) dengan SRY. Ekspresi gen pada orang
dewasa paling besar di testis. Menariknya, aktivitas gen SOX9 meningkat segera setelah ekspresi
SRY, dan analisis garis keturunan sel menunjukkan bahwa protein SOX9 diekspresikan dalam sel
yang ditentukan untuk menjadi sel Sertoli (Sekido dan Lovell-Badge, 2009). Ekspresi transgenik
SOX9 selama perkembangan urogenital ridge pada tikus 46,XX menghasilkan induksi perkembangan
testis tanpa adanya ekspresi SRY (Vidal et al., 2001). Oleh karena itu, gen SOX9 adalah efektor hilir
utama dari tindakan SRY. Aktivitas SRY pada SOX9 sinergis dengan aktivitas faktor transkripsi
tambahan, faktor steroidogenik 1 (SF1), yang penting untuk perkembangan gonad dan adrenal
(Sekido dan Lovell-Badge, 2008). Peran SOX9 dalam penentuan gonad laki-laki lebih lanjut disorot
oleh data dari laki-laki genotip dengan mutasi SOX9 (46,XY) yang menunjukkan perkembangan
ovarium dan pembalikan jenis kelamin laki-laki-perempuan (Foster et al., 1994; Wagner et al.,
1994). ). SOX9 juga meningkatkan ekspresi gen AMH (MacLaughlin dan Donahoe, 2004).
Studi yang lebih baru telah melaporkan bahwa mutasi di wilayah regulasi SOX9 dapat menghasilkan
46,XX DSD atau 46,XY DSD. Duplikasi wilayah regulasi utama di hulu SOX9 dapat menginduksi
diferensiasi testis pada 46,XX individu (Huang et al., 1999; Benko et al., 2011; Hyon et al., 2015).
Selanjutnya, penghapusan wilayah regulasi SOX9 yang berbeda dapat mengakibatkan undervirilization
dan disgenesis gonad pada 46,XY individu (Bhagavath et al., 2014; Kim et al., 2015).
NR0B1 (DAX1) dan Dosis-Sensitif Sex Reversal (DSS).
Indikasi pertama bahwa gen spesifik-X terlibat dalam penentuan jenis kelamin manusia
diberikan pada tahun 1978 dengan identifikasi sebuah keluarga dengan mode pewarisan terkait-
X dari 46,XY disgenesis gonad. Studi selanjutnya dari sejumlah subjek yang terbalik jenis
kelaminnya mengkonfirmasi adanya materi genetik kromosom X tambahan dan kromosom Y
yang normal (Ogata et al., 1992).
Temuan ini menunjukkan bahwa duplikasi gen spesifik-X menyebabkan pembalikan jenis
kelamin XY dengan mengekspresikan dosis ganda dari suatu wilayah yang biasanya
mengalami inaktivasi X. Skrining betina XY dengan gen SRY normal mendeteksi duplikasi
submikroskopik seperti itu, yang melibatkan wilayah 160-kb yang ditetapkan sebagai
wilayah kritis pembalikan seks sensitif dosis (DSS) (Ba Studi paralel memeriksa 46,XY laki-
laki dengan disgenesis gonad, hipogonadisme hipogonadotropik, dan hipoplasia adrenal
kongenital menghasilkan identifikasi gen kandidat, NR0B1 (DAX1), dalam wilayah kritis DSS
(Muscatelli et al., 1994; Zanaria et al., 1994). Menariknya, DAX1 dapat bertindak untuk
menekan atau mempromosikan jalur penentuan testis (Yu et al., 1998; Meeks et al., 2003).
Meskipun DAX1 awalnya diyakini sebagai gen utama yang terlibat dalam DSS, beberapa pasien
46,XY yang dibalik jenis kelamin telah diidentifikasi dengan duplikasi wilayah DSS tanpa
adanya duplikasi DAX1 , yang menunjukkan bahwa efek dosis gen dari wilayah ini mungkin
terkait dengan gen atau gen tambahan (Zanaria et al., 1995).

WNT4.

WNT4 pada kromosom 1p34 tampaknya terlibat dalam regresi duktus mullerian dan mungkin
juga berfungsi dengan cara melawan aktivitas SRY (Kim et al., 2006; Bernard dan Harley,
2007). Inaktivasi awal Wnt4 pada tikus menyebabkan kegagalan pembentukan turunan duktus
mullerian pada kedua jenis kelamin. Selain itu, inaktivasi Wnt4 pada tikus betina menyebabkan
perkembangan duktus wolffian tanpa pembentukan jaringan testis dan genitalia eksterna betina.
WNT4 terlibat dalam pengembangan dan pemeliharaan fenotipe wanita pada wanita dengan
mengatur perkembangan saluran mullerian dan steroidogenesis ovarium (Biason-Lauber et al,
2004). Mutasi missense WNT4 telah dilaporkan pada 46,XX DSD dengan perkembangan
abnormal struktur mullerian dan derajat virilisasi yang bervariasi

RSPO1.
RSPO1 (R-spondin1) milik keluarga ligan yang mengaktifkan jalur pensinyalan Wnt dan
catenin. Ekspresi RSPO1 tumpang tindih dengan Wnt di banyak jaringan dan dapat
bersinergi dengan Wnt dengan menstabilkan -catenin sitoplasma. Gen ini diidentifikasi
sebagai gen kandidat dalam penentuan ovarium dengan analisis hubungan dari keluarga
besar kerabat Italia dengan cosegregasi sifat palmoplantar hyperkeratosis (PPK) dan
pembalikan jenis kelamin wanita ke pria XX (Parma et al., 2006). Sebuah nukleotida
tunggal, mutasi frameshift ditemukan pada individu yang terkena dari keluarga kerabat dan
mutasi penghapusan dalam kasus sporadis PPK dan pembalikan jenis kelamin XX.

Perkembangan Fenotipik Normal Tahap Diferensiasi

Gonad Selama 6 minggu pertama perkembangan embrio, punggungan gonad, sel
germinal, saluran internal, dan genitalia eksterna bersifat bipotensial pada embrio 46,XY
dan 46,XX. Di bawah pengaruh genetik penentuan jenis kelamin, tonjolan gonad bipotensial
berdiferensiasi menjadi ovarium atau testis, dan sel germinal berkembang menjadi oosit atau
spermatosit. Sel germinal primordial dapat dikenali pada minggu ketiga kehamilan pada dinding
posterior kantung kuning telur sekunder. Migrasi sel germinal dimulai pada minggu kelima
kehamilan dari dinding dorsal kantung kuning telur melalui mesenterium ke aspek
ventral medial punggungan urogenital (DeFilici et al., 2013) (Gbr. 48.5). Proses ini
tergantung pada chemoattractants dan molekul adhesi sel (Hughes, 2002). Secara
keseluruhan, populasi 1000 sampai 2000 sel benih primordial mencapai blastema gonad pada
minggu keenam kehamilan.
 ARA. 48.5 Migrasi sel benih primordial. Pada minggu ke 3, sel germinal primordial sedang terbentuk dan
bermigrasi sepanjang dinding kantung kuning telur untuk mencapai bagian kaudal janin. Pada 5 minggu, mereka
telah mencapai tingkat punggungan gonad. (Dari DeFelici M. Origin, migrasi, dan proliferasi sel benih primordial
manusia. Dalam: Coticchio G, Albertini DF, DeSantis L, eds. Oogenesis. London: Springer-Verlag; 2013. hal. 21.)

Transformasi sel germinal menjadi spermatogonia dan oogonia dihasilkan dari

diferensiasi kompartemen epitel gonad yang disebut sebagai “tali”testis dan ovarium.
SRY memulai saklar yang menginduksi kaskade gen yang mengarahkan gonad
indiferen menuju organogenesis testis. Saat yang tepat di mana ini terjadi masih belum
diketahui. Awalnya, diferensiasi sel Sertoli dicatat sebagai bentuk korda testis pada usia
kehamilan 6 sampai 7 minggu, menciptakan membran basal, atau sawar darah-testis,
spermatogonia dan sel Sertoli di satu sisi dan fibroblas mesenkim di sisi lain.
Diferensiasi sel Sertoli dikaitkan dengan produksi AMH (hormon anti-Müllerian),
suatu glikoprotein yang dikodekan oleh gen pada lengan pendek kromosom 19
(Haqq et al., 1994). Pada laki-laki, baris kedua sel primordial mesenkim steroidogenik
tetap berada di antara korda testis dan mewakili sel Leydig masa depan, yang
berdiferensiasi pada minggu ke-8 hingga ke-9. Dengan tidak adanya SRY, hasil
organogenesis ovarium. Sedikit yang diketahui tentang kontrol genetik perkembangan
ovarium. Sampai saat ini, tidak ada gen yang produknya langsung mengembangkan
ovarium telah diidentifikasi. Tampaknya perlu ada salinan duplikat dari setidaknya
satu lokus kromosom X (yang mungkin menjelaskan ovarium disgenetik pada 45,
pasien sindrom XO Turner). Kandidat potensial mungkin terletak di dalam wilayah
kritis DSS pada Xp-21, yang, ketika diduplikasi, mendorong “pembalikanseks” pria-
wanita (Bardoni et al., 1994; Lopez et al., 1998).
 Berbeda dengan testis, yang berfungsi terutama sebagai organ endokrin janin, ovarium
terutama memiliki aktivitas eksokrin. Dalam ovarium embrional, sel-sel germinal
mengalami proliferasi mitosis yang intens (mendahului permulaan profase meiosis) dan
dalam prosesnya menghabiskan seluruh potensi mitosisnya sebelum lahir, mencapai
endowment maksimum 20 juta sel pada usia kehamilan 20 minggu. Kehadiran dua
kromosom X tampaknya bertanggung jawab untuk diferensiasi sel granulosa menjadi
mantel pelindung lapisan granulosa dan "menyelamatkan" 30% sel germinal (sekitar 2 juta)
(Byskov dan Westergaard, 1998).

Poin Kunci: Keadaan Diferensiasi Gonad

• Selama 6 minggu pertama perkembangan embrio, tonjolan gonad, sel germinal,

duktus interna, dan genitalia eksterna bersifat bipotensial pada embrio 46,XY dan
46,XX.

Fungsi Gonad
Testis
Fungsi endokrin awal testis janin adalah sekresi AMH oleh sel Sertoli pada usia kehamilan
7 sampai 8 minggu. AMH, salah satu dari dua hormon yang diperlukan untuk diferensiasi seksual
pria, bekerja secara lokal untuk menghasilkan regresi mullerian. Ini adalah anggota dari keluarga
transforming growth factor-ÿ (TGF-ÿ), dan gen manusia telah dikloning dan dipetakan ke
kromosom 19 (Cate et al., 1986). Sedikit yang diketahui tentang mekanisme aksi seluler AMH.
Karena ciri khas regresi duktus mullerian yang dimediasi AMH adalah pembentukan cincin jaringan
ikat di sekitar sel epitel, kemungkinan mesenkim adalah target utama AMH. Sekresi testosteron
oleh testis janin dapat dideteksi segera setelah pembentukan sel Leydig di interstitium pada
sekitar usia kehamilan 9 minggu(Siiteri dan Wilson, 1974).
Ada peningkatan serum dan testosteron testis ke konsentrasi puncak pada 13 minggu dan
kemudian menurun. Enzim pembatas kecepatan untuk sintesis testosteron janin adalah 3ÿ-
hidroksisteroid dehidrogenase, yang kira-kira 50 kali lebih terkonsentrasi di testis janin daripada di
ovarium. Androgen disintesis oleh sel Leydig, awalnya secara otonom, tetapi kemudian bergantung
pada sekresi human chorionic gonadotropin (hCG) plasenta. Kemudian pada kehamilan, dengan
penurunan konsentrasi hCG, sintesis androgen dikendalikan oleh testis janin, juga mengambil
testosteron melalui pinositosis. Sumber androgen lokal penting untuk perkembangan duktus
wolffii, yang tidak terjadi jika testosteron disuplai hanya melalui sirkulasi perifer. Pada
beberapa sel, seperti pada sinus urogenital, testosteron diubah menjadi dihidrotestosteron
(DHT) oleh 5ÿ- reduktase intraseluler. Testosteron atau DHT kemudian berikatan dengan protein
reseptor intraseluler berafinitas tinggi, dan kompleks ini memasuki nukleus, di mana ia berikatan
dengan situs akseptor pada DNA, menghasilkan RNA pembawa pesan

baru dan sintesis protein (Gbr. 48.6). Reseptor androgen telah dicirikan sebagai reseptor afinitas
tinggi yang memediasi aksi testosteron dan DHT di semua jaringan yang bergantung pada androgen.
Pada gangguan reseptor androgen, seperti sindrom insensitivitas androgen, produksi testosteron
normal, tetapi hormon tidak dapat mencapai nukleus dan berinteraksi dengan DNA. Berbagai cacat
pada reseptor androgen menghasilkan spektrum kelainan fenotipik pada pria genetik. Karena betina
gonad memiliki reseptor androgen di dalam jaringannya, androgen eksogen menghasilkan virilisasi.
DHT mengikat reseptor androgen dengan afinitas dan stabilitas yang lebih besar daripada
testosteron. Oleh karena itu, pada jaringan yang dilengkapi dengan 5ÿ- reduktase pada saat
diferensiasi seksual (misalnya, prostat, sinus urogenital, genitalia eksterna), DHT adalah
androgen aktif (George dan Peterson, 1988). Aktivitas 5ÿ-reduktase memiliki dua nilai pH optimal
dalam kultur fibroblas kulit genital— satu pada pH 5,5 dan yang kedua mendekati pH 8— yang
sesuai dengan dua enzim yang berbeda (Jenkins et al., 1992). Enzim alkalin, steroid manusia 5ÿ-
reduktase tipe 1, dikloning terlebih dahulu; namun, enzim utama dalam prostat adalah 5ÿ-reduktase
tipe 2 (Andersson dan Russell, 1990). Delesi dalam pengkodean gen untuk enzim ini telah
ditemukan pada pasien DSD dengan defisiensi 5ÿ-reduktase (Andersson et al., 1991). Gen yang
mengkode reseptor androgen telah diklon dan dipetakan ke kromosom X pada Xq11-12 (Lubahn et
al., 1988).
 ARA. 48.6 Diagram skema fisiologi androgen normal. Tindakan utama androgen
tercantum di sebelah kanan. Testosteron memasuki jaringan target androgen dan
berikatan dengan reseptor androgen di inti sel atau diubah oleh 5ÿ-reduktase menjadi
dihidrotestosteron (DHT). DHT mengikat reseptor yang sama tetapi dengan afinitas
yang lebih besar. Tindakan androgen yang dimediasi oleh testosteron ditunjukkan oleh
panah padat, dan yang dimediasi oleh DHT ditunjukkan oleh panah putus-putus. (Dari
Griffin JE, Wilson JD. Syndromes of androgen resistance. Hosp Pract. 1987; 22:99–
114.)

Poin Kunci: Fungsi Gonad

• DHT berikatan dengan reseptor androgen dengan afinitas dan stabilitas yang lebih besar
daripada testosteron. Oleh karena itu dalam jaringan yang dilengkapi dengan 5ÿ-reduktase
pada saat diferensiasi seksual (misalnya, prostat, sinus urogenital, genitalia eksterna),
DHT adalah androgen aktif.

Ovarium
Sintesis estrogen dapat dideteksi pada embrio wanita setelah usia kehamilan 8 minggu. Enzim
rate-limiting adalah aromatase, yang lebih tinggi di ovarium janin daripada di testis janin. Estrogen
tidak diperlukan untuk diferensiasi normal wanita pada saluran reproduksi, tetapi mereka dapat
mengganggu diferensiasi pria. Estrogen dapat memblokir efek AMH pada duktus mullerian, dan
terapi estrogen prenatal pada ibu telah dikaitkan dengan kelainan saluran reproduksi pria (Gill et al.,
1979; Vigier et al., 1989).
Perkembangan Seksual Fenotipik Sebelum
Minggu kedelapan kehamilan, saluran urogenital identik pada kedua jenis kelamin.
Baik sistem duktus wolffian maupun müllerian hadir sebagai anlagen dari organ aksesori
internal reproduksi (Gbr. 48.7). Selain itu, pada tahap ini, anlagen genitalia eksterna embrio
jantan dan betina tidak dapat dibedakan (Gbr. 48.8). Pada janin laki-laki, sel Sertoli
menghasilkan AMH, yang bekerja secara lokal dan unilateral untuk menekan duktus
mullerian, dan sel Leydig menghasilkan testosteron, yang memungkinkan
perkembangan lokal duktus wolffii. Pada usia kehamilan 10 minggu, degenerasi duktus
mullerian hampir selesai, dan duktus wolffii menjadi lebih menonjol (lihat Gambar 48.7).
Berdekatan dengan testis, konvolusi duktus membentuk epididimis. Duktus wolffii
epididimis bergabung dengan bagian pengumpul dari tubulus testis (rete testis). Distal,
duktus bergabung dengan sinus urogenital sekitar 30 hari kehamilan, di mana mereka
berkembang menjadi vesikula seminalis. Pada janin perempuan, testosteron tidak
disekresikan oleh ovarium, dan oleh karena itu duktus wolffii mengalami regresi. Karena
ovarium tidak menghasilkan AMH, duktus mulleri dipertahankan dan berkembang menjadi
saluran reproduksi internal wanita. Ujung cephalic adalah anlagen dari tuba fallopi, dan
ujung caudal menyatu untuk membentuk uterus (lihat Gambar 48.7). Kontak duktus mulleri
dengan sinus urogenital menginduksi pembentukan lempeng uterovaginal, yang akhirnya
membentuk lumen vagina. Kontribusi relatif dari duktus mullerian dan sinus urogenital
terhadap pembentukan vagina masih agak kontroversial; namun, ada beberapa kesepakatan
bahwa dua pertiga proksimal vagina disumbangkan oleh duktus mullerian dan sepertiga
distal oleh sinus urogenital. Maskulinisasi janin laki-laki dimulai antara usia kehamilan 7
dan 8 minggu (Gbr. 48.9). Tanda pertama dari diferensiasi fenotipik pria adalah degenerasi
duktus mulleri yang berdekatan dengan testis sebagai akibat dari sekresi AMH oleh sel
Sertoli. Sementara efek androgen pada duktus wolffii berhubungan dengan difusi
testosteron dari gonad yang berdekatan, maskulinisasi genitalia eksterna dihasilkan dari
pengiriman testosteron sistemik dengan konversi lokal menjadi dihidrotestosteron. Pada
usia kehamilan 10 minggu, peningkatan jarak antara tuberkulum genital dan lipatan anus
dapat terlihat. Tuberkulum genital menebal dan memanjang menjadi penis, dan lipatan
uretra menyatu dari posterior ke anterior di atas alur uretra (Gbr. 48.10). Di dekat kandung
kemih, uretra dikelilingi oleh prostat. Pembengkakan urogenital bermigrasi ke posterior ke
tuberkulum genital dan menyatu untuk membentuk skrotum. Pada
genitalia janin laki-laki dilengkapi dengan penutupan celah urogenital yang memanjang. Di bawah
pengaruh androgen yang disekresikan oleh testis janin, pertumbuhan penis dan penurunan testis terjadi pada
trimester ketiga (lihat Gambar 48.9). Pada janin perempuan, tidak adanya testosteron yang bersirkulasi
mempertahankan penampilan genitalia eksterna pada tahap kehamilan 6 minggu. Tuberkel genital berkembang
hanya sedikit untuk membentuk klitoris. Pembengkakan genital lateral menjadi labia mayora, dan lipatan uretra
yang berdekatan menjadi labia minora (Gbr. 48.11). Di antara labia minora akan berkembang introitus
vagina dan meatus uretra.

ARA. 48.7 Diferensiasi duktus wolffian dan müllerian serta sinus urogenital pada
pria dan wanita. (Dari Wilson JD. Embriologi saluran genital. Dalam: Harrison
HH, Gittes RF, Perlmutter AD, et al., eds. Urologi Campbell. Edisi ke- 4.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1979. p. 1473.)
ARA. 48.8 Diagram skema alat kelamin luar pada periode tidak berdiferensiasi.
(Dari Martinez-Mora J. Pengembangan saluran genital. Dalam: Martinez-Mora
J, ed. Interseksual menyatakan: gangguan diferensiasi seks. Barcelona:
Ediciones Doymer; 1994. hal. 52.)
ARA. 48.9 Jadwal diferensiasi seksual normal. (Dari White PC, Speiser PW. Hiperplasia
adrenal kongenital karena defisiensi 21-hidroksilase. Endocr Rev. 2000;21(3):245–291.)
 ARA. 48.10 Diagram skematis diferensiasi genitalia eksterna pria. (Dari
Martinez-Mora J. Pengembangan saluran genital. Dalam: Martinez-Mora
J, ed. Interseksual menyatakan: gangguan diferensiasi seks.
Barcelona: Ediciones Doymer; 1994. hal. 53.)

ARA. 48.11 Diagram skematis diferensiasi genitalia eksterna wanita. (Dari Martinez-Mora J. Pengembangan
saluran genital. Dalam: Martinez-Mora J, ed. Interseksual menyatakan: gangguan diferensiasi seks.
Barcelona: Ediciones Doymer; 1994. hal. 52.)

Identitas Gender, Peran Gender, dan Gender

Orientasi
Perkembangan Psikoseksual
 Manusia telah diakui memiliki perilaku dimorfik seksual, yang memiliki beberapa aspek:
(1) identitas gender, identifikasi diri sebagai laki-laki atau perempuan; (2) peran gender, aspek
perilaku di mana laki-laki dan perempuan tampak berbeda; (3) orientasi gender, atau pilihan
pasangan seksual (heteroseksual, homoseksual, atau biseksual); dan (4) perbedaan kognitif
(Grumbach dan Conte, 1998). Identitas gender adalah fenomena yang kompleks dan kurang
dipahami pada manusia, dan mekanismenya tampak multifaktorial. Pengalaman pada pasien dengan
hiperplasia adrenal kongenital (CAH) yang terpapar androgen sebelum lahir dan pada pasien yang
dibesarkan dengan jenis kelamin yang berlawanan dengan jenis kelamin kromosom atau gonad
mereka telah memberikan bukti yang menunjukkan bahwa identitas gender bukan hanya fungsi
pelengkap kromosom atau lingkungan endokrin prenatal. . Faktor lingkungan pascakelahiran dan
pembelajaran tampaknya memiliki pengaruh penting. Namun, bukti kuat telah terakumulasi untuk
dampak pengaruh hormonal prenatal pada perilaku dimorfik seksual atau peran gender. Misalnya,
tindak lanjut jangka panjang dengan pasien CAH telah mendukung minat yang lebih besar pada
"perilaku tomboy" daripada pada anak perempuan yang tidak terpengaruh, meskipun pola ini tidak
abnormal dalam kaitannya dengan perilaku wanita di masyarakat Barat (Ehrhardt dan Meyer-
Bahlburg, 1981).
Informasi tambahan mengenai pengaruh androgen pada identitas gender dan peran gender telah
muncul dari satu penelitian terhadap laki-laki dengan ekstrofi kloaka yang menjalani penggantian
kelamin dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Sebagian besar pasien ini memiliki perilaku dan
sikap yang mencerminkan karakteristik khas laki-laki yang kuat terlepas dari apakah mereka
dibesarkan sebagai laki-laki atau perempuan (Reiner dan Gearhart, 2004). Namun, penelitian Inggris
berikutnya dari kohort ekstrofi kloaka 46,XY yang serupa menyajikan temuan yang kontradiktif
(Baker Towell dan Towell, 2003). Dogma yang diterima sebelumnya bahwa anak-anak secara
psikoseksual netral saat lahir dan mampu berorientasi lingkungan (teori kamar biru/ruang merah
muda) telah ditentang secara serius oleh mereka yang mendukung konsep diferensiasi psikoseksual
pralahir (Money dan Ehrhardt, 1972; Diamond dan Sigmundson , 1997). Dukungan untuk kedua teori
pada manusia didasarkan pada penilaian sejumlah pasien yang terkena dampak. Pemahaman yang
lebih baik tentang kontroversi "alam versus pengasuhan" mungkin akan terbukti penting dalam
pengelolaan optimal pasien dengan DSD. Namun, peningkatan kesadaran kami tentang pasien
normal secara fisiologis dengan "disforia gender" asli telah menggambarkan kompleksitas proses ini
dan fluiditas gender yang menantang konsep lama tentang perilaku biner.
Poin Kunci: Perkembangan Psikoseksual

• Dogma yang diterima sebelumnya bahwa anak-anak netral secara psikoseksual

saat lahir dan mampu berorientasi lingkungan (teori kamar biru/ruang merah
muda) telah ditentang secara serius oleh mereka yang mendukung konsep
diferensiasi psikoseksual prenatal.
Machine Translated by Google

Perkembangan Seksual yang Tidak Normal

Klasifikasi DSD (sebelumnya "gangguan interseks") telah mengalami perubahan evolusioner
karena pemahaman tentang mekanisme etiologi perkembangan seksual normal dan abnormal telah
meningkat. Akibatnya, sistem klasifikasi bervariasi. Para penulis telah meminjam dari sistem
yang digunakan oleh Grumbach dan Conte (1998), yang menggabungkan penekanan historis pada
klasifikasi berdasarkan morfologi gonad dan memperkenalkan terminologi yang lebih
kontemporer (Hughes et al., 2006). Istilah deskriptif untuk histologi gonad abnormal telah
dipertahankan, dengan pengecualian hermafroditisme sejati, yang telah digantikan oleh DSD
ovotesticular. Namun, untuk laki-laki 46,XX perempuan dengan dua ovarium,
pseudohermafroditisme perempuan telah digantikan oleh 46,XX DSD. Dan, untuk laki-laki
46,XY yang kurang maskulin, istilah pseudohermafroditisme laki -laki telah diganti dengan
46,XY DSD. Kategori pertama termasuk gangguan diferensiasi gonad, yang kedua termasuk DSD
ovotesticular, yang ketiga termasuk 46,XX DSD (wanita yang dimaskulinisasi, yaitu, ovarium ada
tetapi alat kelamin eksternal menunjukkan bukti maskulinisasi), yang keempat termasuk 46,XY
DSD ( laki-laki yang kurang maskulin, yaitu testis ada tetapi saluran genital dan/atau genitalia
eksterna tidak sepenuhnya maskulin), dan kategori kelima termasuk bentuk yang tidak
terklasifikasi. Dalam setiap kategori, kemajuan luar biasa dalam informasi kromosom dan
biokimia telah memungkinkan subklasifikasi gangguan berdasarkan mekanisme etiologi,
berkontribusi pada sistem klasifikasi yang lebih rasional (Tabel 48.2).

TABEL 48.2
Diferensiasi Seksual Abnormal

1. Gangguan Diferensiasi Gonad

Disgenesis tubulus seminiferus Sindrom
Klinefelter 46,XX laki-laki Sindrom
disgenesis gonad

Sindrom Turner
Disgenesis gonad murni
Disgenesis gonad campuran
Disgenesis gonad parsial (pseudohermafroditisme pria disgenetik)
Testis menghilang bilateral / sindrom regresi testis
2. DSD Ovotestikular (Hermafroditisme Sejati)
3. 46,XX DSD (Perempuan Maskulin)
Hiperplasia adrenal kongenital (defisiensi 21-hidroksilase, 11ÿ-hidroksilase, 3ÿ-hidroksisteroid
dehidrogenase)
Androgen ibu 4.
46,XY DSD (Pria Kurang Maskulin)
Agenesis sel Leydig, tidak responsif
Gangguan biosintesis testosteron Varian
hiperplasia adrenal kongenital yang mempengaruhi sintesis kortikosteroid dan testosteron
Defisiensi StAR (hiperplasia adrenal lipoid kongenital)

Defisiensi sitokrom P450 oksidoreduktase (POR) 3ÿ-Defisiensi

dehidrogenase hidroksisteroid 17ÿ-Defisiensi hidroksilase
Gangguan biosintesis testosteron 17,20-
Defisiensi lyase 17ÿ-Defisiensi hidroksisteroid
oksidoreduktase

Gangguan jaringan target yang bergantung pada androgen

Reseptor androgen dan defek postreseptor
Sindrom ketidakpekaan androgen lengkap (berat)
Sindrom ketidakpekaan androgen parsial
Sindrom insensitivitas androgen ringan (MAIS)
Gangguan metabolisme testosteron oleh jaringan perifer
Defisiensi 5ÿ-Reduktase
Gangguan sintesis, sekresi, atau respons terhadap zat penghambat mullerian
Sindrom duktus mullerian persisten 5.
Bentuk Tidak Terklasifikasi Pada
wanita Sindrom Mayer-Rokitansky-
Küster-Hauser
Evaluasi dan Manajemen
Bayi Baru Lahir Dengan Alat Kelamin Ambigu
Evaluasi dan manajemen awal neonatus dengan genitalia ambigu harus dianggap sebagai
kedaruratan medis dan psikososial dan ditangani dengan sangat sensitif terhadap
keluarga. Idealnya, tim medis termasuk ahli urologi anak, ahli endokrin, ahli genetika, dan
psikiater atau psikolog yang berpengalaman dalam menangani pasien DSD harus bekerja sama
dengan keluarga. Tujuan tim harus membuat diagnosis gangguan yang tepat (yang dapat
dicapai dalam banyak kasus) dan, dengan keterlibatan orang tua, untuk menetapkan jenis
kelamin yang tepat dalam pengasuhan berdasarkan diagnosis, status anatomi anak, dan
potensi fungsional alat kelamin dan saluran reproduksi.
Dalam memperoleh sejarah, potongan informasi tertentu mungkin sangat berharga. Riwayat
kematian bayi dalam keluarga mungkin menunjukkan kemungkinan CAH, dan infertilitas,
amenore, atau hirsutisme mungkin juga menunjukkan kemungkinan pola keluarga dari keadaan
DSD. Tentu saja, penggunaan obat-obatan oleh ibu, khususnya steroid atau kontrasepsi, selama
kehamilan adalah sangat penting.
Salah satu temuan penting pada pemeriksaan fisik adalah ada tidaknya gonad. Gonad
bilateral yang tidak dapat dipalpasi dengan genitalia ambigu dicurigai sebagai virilisasi pada
wanita sekunder akibat CAH. Kemampuan untuk meraba satu atau dua gonad secara efektif
menyingkirkan maskulinisasi berlebihan pada betina. Karena ovarium tidak turun, gonad yang
teraba dengan jelas di sepanjang jalur penurunan sangat menunjukkan adanya testis. Jarang,
ovotestis mengalami penurunan ke kanalis inguinalis dan dapat dicurigai berdasarkan asimetri
tekstur jaringan kutub gonad. Kecurigaan ini mungkin lebih didukung oleh temuan USG. Pasien
dengan testis yang tidak teraba bilateral atau testis dan hipospadia yang tidak dapat
dipalpasi secara unilateral harus dianggap memiliki DSD sampai terbukti sebaliknya,
apakah genitalia tampak ambigu atau tidak.
Kaefer dkk. (1999) mempelajari kejadian DSD pada pasien dengan kriptorkismus dan
hipospadia dan tanpa genitalia ambigu. Dengan kriptorkismus unilateral dan bilateral, dan
hipospadia, insiden DSD secara keseluruhan adalah 30%. Insidennya kira-kira 15% jika
testis yang tidak turun teraba dan 50% jika testis tidak teraba. Tambahan,
posisi meatus uretra posterior tercatat sebagai prediktor kuat DSD pada kelompok pasien ini—
65%, dibandingkan 5% sampai 8% dengan bagian tengah menuju meatus hipospadia yang terletak
di anterior (Kaefer et al., 1999).
Selain pemeriksaan gonad, ukuran penis harus dinilai dan pengukuran yang akurat dari panjang
penis yang diregangkan dicatat. Rata-rata panjang penis yang diregangkan pada laki-laki cukup
bulan yang lahir di Amerika Serikat adalah 3,5 cm (± 0,04) (Lee et al., 2006). Lokasi meatus
uretra versus satu lubang perineum harus diidentifikasi dan didokumentasikan. Pengukuran jarak
anogenital (AGD) dapat berfungsi sebagai indikator paparan androgen janin dan telah ditemukan
berkorelasi dengan ukuran testis, jumlah sperma, panjang penis, dan kadar testosteron pada tikus
dan manusia (Dean et al, 2013). Namun, AGD tidak banyak digunakan karena minimnya nilai
normatif. Cara lain untuk mendokumentasikan tingkat virilisasi adalah External Maskulinization
Score (EMS). Penilaian didasarkan pada fitur individu dari genitalia eksterna (ukuran lingga, fusi
labioskrotal, lokasi gonad, dan lokasi meatus uretra) (Ahmed et al., 2011). Kegunaan instrumen ini
dalam memprediksi hasil klinis belum ditunjukkan sejauh ini. Temuan penting tambahan pada
pemeriksaan fisik adalah adanya uterus, yang terlihat sebagai struktur mirip tali pusat anterior pada
pemeriksaan rektal. Cara yang lebih tepat untuk menilai anatomi mullerian adalah dengan
ultrasonografi panggul, yang dapat dilakukan segera pada periode neonatal.
Selain menentukan anatomi mullerian dan memastikan ada tidaknya rahim, gonad dan kelenjar adrenal
harus dipelajari. Anatomi normal dari gonad yang tidak turun harus dipastikan, dan kista di dalam
gonad, yang konsisten dengan ovotestis, harus disingkirkan.

Dalam periode neonatal segera, kariotipe harus diperoleh.

Biasanya ini membutuhkan 2 hari untuk melakukan. Oleh karena itu, pendekatan yang menarik
untuk memperoleh data kromosom dengan cepat adalah hibridisasi in-situ fluoresensi, yang
dengan cepat mengidentifikasi kromosom X dan Y. Ini biasanya digunakan untuk
mengkonfirmasi keberadaan kromosom X kedua. Teknik ini jauh lebih cepat daripada
kariotipe, menghasilkan hasil dalam beberapa jam.
Studi serum harus segera dikirim untuk menyingkirkan bentuk CAH yang
membuang garam. Selain elektrolit serum, testosteron dan DHT harus diukur lebih
awal. Migeon dkk. (1994) menekankan bahwa kadar androgen dapat turun dengan cepat, memerlukan
studi awal. Selain itu, mereka menyarankan bahwa serum 17-hidroksiprogesteron tidak boleh diukur
sampai hari ke-3 atau ke-4 untuk menyingkirkan defisiensi 21-hidroksilase, karena stres persalinan dapat
mengakibatkan gangguan fisiologis.
peningkatan prekursor steroid ini dalam 1 atau 2 hari pertama kehidupan.
Dengan tidak adanya testis yang teraba, ada atau tidak adanya jaringan testis harus
ditentukan dengan dokumentasi peningkatan LH yang nyata selama pubertas mini, sesuai dengan
anorchia, atau dengan uji stimulasi hCG, yang dapat menunjukkan jaringan testis yang berfungsi
normal (Jarow dkk., 1986). Selain mengesampingkan anorchia, penelitian ini dapat memungkinkan
diagnosis defisiensi 5ÿ-reduktase (berdasarkan peningkatan rasio testosteron terhadap DHT) dan
dapat membantu membedakan antara gangguan sintesis testosteron (respons defisiensi terhadap
hCG) dan insensitivitas androgen (respon normal terhadap hCG). hCG). Pengukuran serum AMH
telah diusulkan sebagai penanda yang dapat diandalkan untuk keberadaan testis (Hughes, 2002).

Poin-Poin Utama: Evaluasi dan Manajemen DSD

• Tujuan tim harus membuat diagnosis gangguan yang tepat

(yang dapat dicapai dalam banyak kasus) dan, dengan keterlibatan orang tua,
untuk menetapkan jenis kelamin yang tepat dalam pengasuhan berdasarkan diagnosis, status anatomi
anak, dan potensi fungsional alat kelamin dan saluran reproduksi.

• Pasien dengan testis yang tidak teraba secara bilateral atau testis dan hipospadia yang
tidak dapat dipalpasi secara unilateral harus dianggap memiliki DSD sampai terbukti
sebaliknya, apakah genitalia tampak ambigu atau tidak.

Berdasarkan pemeriksaan fisik (sebagian besar, palpabilitas gonad), ada atau tidak adanya
struktur mullerian pada ultrasonografi, konsentrasi 17-hidroksiprogesteron, dan kariotipe,
diagnosis banding yang masuk akal dapat dirumuskan (Gbr. 48.12). Diagnosis yang tepat hampir
selalu dapat dicapai untuk 46,XX DSD (wanita overvirilized) tetapi kurang dari 50% dari 46,XY
DSD pria undervirilized (Lee et al, 2006). Adanya anatomi asimetris pada pemeriksaan dan
ultrasonografi merupakan pengamatan penting dan menunjukkan disgenesis gonad campuran jika
kariotipe adalah XY dan DSD ovotesticular jika 46,XX (Gbr. 48.13).
 ARA. 48.12 Algoritma diagnostik untuk bayi baru lahir dengan genitalia ambigu berdasarkan
palpabilitas gonad, ada atau tidaknya struktur mullerian, konsentrasi 17-hidroksiprogesteron, dan kariotipe.
(Dimodifikasi dari Grumbach MM, Conte FH. Gangguan diferensiasi jenis kelamin. Dalam: Wilson JD,
Foster DW, eds. Buku endokrinologi Williams. Philadelphia,PA: WB Saunders; 1998. p. 1401.)

ARA. 48.13 Kemungkinan diagnosis berdasarkan kariotipe dan simetri anatomi. DSD, gangguan diferensiasi seks; MGD,
disgenesis gonad campuran. (Dari Donahoe P.)

Laparotomi atau laparoskopi dan biopsi gonad biasanya merupakan langkah klinis definitif
berikutnya yang diperlukan ketika diagnosis tegas berdasarkan data di atas tidak mungkin
dilakukan. Laparotomi atau laparoskopi dalam pengaturan ini tetap merupakan
manuver diagnostik; pengangkatan gonad atau organ reproduksi harus ditunda
sampai laporan patologi akhir tersedia dan jenis kelamin telah ditetapkan.
Karakterisasi reaksi berantai polimerase (PCR) dari reseptor androgen dalam DNA darah
vena dapat menentukan kelainan genetik yang tepat yang bertanggung jawab untuk DSD
tertentu, baik itu reseptor androgen yang abnormal atau kelainan enzim. Studi-studi ini harus
dilakukan di laboratorium khusus di mana nilai-nilai normal ditetapkan dengan baik.
Akhirnya, definisi anatomi dari sinus urogenital dan struktur ductus berkontribusi pada
diagnosis yang benar dan diperlukan sebelum intervensi bedah. Sinus urogenital dicitrakan
dengan baik dengan injeksi kontras retrograde, yang juga mengaburkan struktur duktus,
menentukan masuknya uretra dan vagina ke dalam sinus, dan menguraikan kesan serviks di
dalam vagina. Endoskopi dapat menentukan hubungan ini lebih lanjut tetapi biasanya tidak
diperlukan sampai rekonstruksi bedah segera dilakukan.

Penugasan Gender Setelah

diagnosis definitif tercapai, diskusi yang menyeluruh dan jujur dengan keluarga mengenai
penetapan gender harus dilakukan. Isu-isu yang berkaitan dengan potensi diagnosis khusus
untuk fungsi seksual normal dan kesuburan dan risiko keganasan gonad harus ditangani.
Orang tua harus memahami bahwa data berkualitas tinggi mengenai hasil psikososial jangka
panjang dari penugasan gender untuk sebagian besar DSD masih kurang, meskipun studi
longitudinal sedang dilakukan. Keterlibatan orang tua dalam proses pengambilan keputusan
sangat penting. Jika diagnosis DSD dibuat sebelum lahir, penting untuk mempresentasikan
rencana manajemen kepada orang tua atau berisiko terminasi kehamilan (Nihoul-Fekete, 2004).

Dalam pengaturan kariotipe 46,XX dan perempuan maskulin, penetapan gender

biasanya tepat perempuan. Pada CAH, kortisol menekan androgen yang tidak diinginkan; dan
jika androgen ibu bertanggung jawab atas virilisasi, penghentian stimulasinya bersifat korektif.
Dalam kedua kasus, terdapat ovarium dan duktus mullerian yang normal, dan potensi reproduksi
yang normal ada. Jika kariotipe adalah 46,XY, masalahnya lebih kompleks dan mencakup
faktor-faktor seperti panjang penis dan bukti ketidakpekaan androgen. Misalnya, pasien
46,XY dengan ketidakpekaan androgen lengkap (berat) secara tepat diberi jenis kelamin
perempuan, sedangkan mereka dengan defisiensi 5ÿ-reduktase mungkin lebih tepat diberi jenis
kelamin laki-laki. Kariotipe abnormal yang paling sering adalah mosaikisme 45,X/ 46,XY, yang
menunjukkan fenotip yang bervariasi
spektrum. Tingkat maskulinisasi genitalia eksterna tampaknya bervariasi dengan jumlah jaringan
testis yang ada, dan penentuan jenis kelamin tergantung pada potensi fungsional jaringan gonad,
saluran reproduksi, dan genitalia.
Prediktor terbaik dari identitas gender orang dewasa adalah penetapan gender awal (Cohen Kettenis,
2005). Beberapa peneliti telah menyarankan untuk menunda masalah penetapan gender sampai pasien
mencapai usia di mana mereka dapat menyatakan identitas gender mereka sendiri. Pendekatan seperti
itu, meskipun rasional, sulit untuk diterapkan pada norma budaya tertentu dan tidak direkomendasikan
dalam pernyataan konsensus (Lee et al., 2006). Seperti yang Elliott (1998) nyatakan,
“Kamimemperlakukan anak-anak ini seperti yang kami lakukan (sebagai laki-laki atau perempuan)
karena ini adalah cara kami melihat dunia; yang paling penting adalah cara anak-anak itu sendiri,
diajari untuk melihat dunia.”
Secara keseluruhan, perlu diingat dalam pengelolaan genitalia ambigu parameter kebijakan gender
optimal yang digariskan oleh Meyer-Bahlburg (1998):

• Potensi reproduksi (jika dapat dicapai sama

sekali) • Fungsi seksual yang baik • Prosedur
medis minimal • Penampilan yang sesuai gender
secara keseluruhan • Identitas gender yang stabil •
Kesejahteraan psikososial

Gangguan Diferensiasi dan Perkembangan Gonad Sindrom dan Varian

Klinefelter Pada tahun 1942, Klinefelter, Reifenstein, dan Albright menggambarkan suatu
sindrom yang ditandai dengan eunuchoidisme, ginekomastia, azoospermia, peningkatan kadar
gonadotropin, dan testis yang kecil dan keras. Pada tahun 1959, pasien ini tercatat memiliki kariotipe
47,XXY (Jacobs and Strong, 1959).

Sindrom Klinefelter merupakan kelainan utama yang paling umum dari perkembangan seksual.
Menurut definisi, laki-laki dengan setidaknya satu kromosom Y dan setidaknya dua kromosom X
memiliki sindrom Klinefelter. Komplemen 47,XXY klasik muncul sebagai akibat dari nondisjungsi
selama meiosis; itu terjadi pada 1 dari 600 laki-laki lahir hidup (Morris et al, 2008). Tetapi fenotipe
juga dikaitkan dengan 48,XXYY dan 49,XXXYY, dan bentuk fenotipe yang berlebihan dikaitkan
dengan 48,XXXY dan 49,XXXXY. Bentuk mosaik 46,XY/47,XXY adalah
terkait dengan fitur fenotipik yang lebih ringan dari sindrom 47,XXY Klinefelter klasik. Mungkin sebagai
akibat dari variabilitas fenotipik, sindrom Klinefelter diyakini kurang terdiagnosis, dengan tingkat diagnostik
25% dalam satu penelitian di Denmark (Bojesen et al, 2003).

Pada 47,XXY orang dewasa, tubulus seminiferus berdegenerasi dan diganti dengan seperti kaca.
Akibatnya, testis menjadi kencang dan kecil, panjangnya kurang dari 3,5 cm. Secara histologis, sel Leydig
tampak mendominasi. Mereka terlihat dalam gumpalan besar di daerah tertentu dari testis, kadang-kadang
menyerupai tumor sel Leydig.
Namun, volume absolut sel Leydig tidak meningkat dan mungkin lebih rendah dari normal. Kadar
testosteron serum rendah-normal dan kadar gonadotropin meningkat. Kadar estradiol plasma cenderung
tinggi, dengan ginekomastia akibat peningkatan rasio estradiol terhadap testosteron. Sebagian besar pasien
adalah azoospermia, dan adanya sperma menunjukkan mosaikisme 46,XY/47,XXY. Tampaknya ada
penipisan sel germinal dengan permulaan pubertas (Wikström et al., 2004). Kesuburan, dengan manfaat
ekstraksi sperma testis dan injeksi sperma intracytoplasmic (ICSI), telah dilaporkan pada pasien dengan
sindrom Klinefelter. Sebuah meta-analisis baru-baru ini yang memeriksa hasil ICSI melaporkan tingkat
kelahiran hidup sebesar 43% per siklus ICSI (Corona et al., 2017). Beberapa ahli infertilitas menganjurkan
penggabungan injeksi sperma intracytoplasmic dengan diagnosis praimplantasi mengingat tingkat embrio
normal yang lebih rendah dari pasien sindrom Klinefelter (54%) dibandingkan kontrol (77%) (Staessen et
al, 2003). Namun, ada lebih dari 200 kelahiran hidup normal yang dilaporkan menggunakan ICSI tanpa
analisis genetik praimplantasi, yang mempertanyakan kegunaan pengujian ini dalam memprediksi hasil (Ni
et al., 2016).

Penurunan produksi androgen dapat mengganggu perkembangan seksual sekunder yang

normal. Perkembangan otot mungkin buruk, dan distribusi lemak lebih khas pada wanita daripada pria.
Rambut kemaluan dan ketiak dalam jumlah normal mungkin ada, tetapi rambut wajah jarang. Pasien
cenderung lebih tinggi dari rata-rata, terutama karena panjang kaki mereka yang tidak proporsional, yang
muncul bahkan di masa kanak-kanak. Jika tidak, sedikit jika ada fitur pembeda yang ada pada anak
prapubertas.
Ginekomastia, yang dapat terlihat jelas, adalah perkembangan pubertas yang umum pada pasien dengan
sindrom Klinefelter. Akibatnya, pasien ini memiliki risiko delapan kali untuk mengembangkan karsinoma
payudara dibandingkan dengan laki-laki normal (Harnden et al., 1971). Selain itu, mereka cenderung
mengembangkan neoplasma ganas asal sel germinal ekstragonad serta tumor sel Leydig dan Sertoli (Völkl et
al., 2006). testis rutin

pemeriksaan untuk pasien pascapubertas dengan sindrom Klinefelter dianjurkan.

Area penelitian yang menarik adalah fungsi neuropsikiatri dari pasien sindrom Klinefelter. Studi
telah menunjukkan kemampuan verbal yang tertekan dan keterbatasan dalam fungsi eksekutif frontal.
Studi neuroimaging telah menunjukkan perbedaan volume selektif di area otak pasien sindrom
Klinefelter versus subjek normal (Giedd et al., 2007). Penelitian lain telah menunjukkan perubahan
perfusi serebral pada sindrom Klinefelter, sesuai dengan gangguan keterampilan verbal (Itti et al., 2003).

Penatalaksanaan sindrom Klinefelter memerlukan suplementasi androgen yang hati-hati pada

pasien pria tertentu untuk meningkatkan libido dan pengurangan mammoplasti jika perlu. Surveilans
untuk tumor testis dan karsinoma payudara juga tepat. Teknik reproduksi berbantuan sekarang
menawarkan potensi kesuburan bagi pasien sindrom Klinefelter nonmosaik. Ekstraksi sperma testis
mikro (mikro-TESE) menghasilkan tingkat pengambilan sperma dalam kisaran 40% hingga 50%,
dengan tingkat yang lebih tinggi pada pria yang lebih muda (Bryson et al., 2014). Studi penelitian
telah menentukan bahwa tingkat pengambilan sperma pada remaja laki-laki sebanding dengan orang
dewasa (Plotton et al., 2015; Nahata dan Yu et al., 2016).

46,XX Laki -Laki

Kondisi kejantanan 46,XX, yang terjadi pada 1 dari 20.000 laki-laki, mungkin terkait erat dengan
sindrom Klinefelter. Secara historis, analisis genetik subjek dengan pembalikan jenis kelamin yang
memiliki jenis kelamin fenotipik yang berbeda dari yang diantisipasi berdasarkan kariotipe sangat
penting untuk identifikasi gen SRY . XX, pertama kali diakui oleh de la Chappelle et al. pada tahun
1964, ditandai dengan perkembangan testis pada subjek yang memiliki dua kromosom X dan tidak
memiliki kromosom Y yang normal. Sebagian besar subjek memiliki genitalia eksterna laki-laki
normal, tetapi 10% mengalami hipospadia, dan semuanya infertil.
Dua kategori pasien dengan kejantanan XX telah diidentifikasi: 80% adalah SRY positif dan 20%
adalah SRY negatif (Andersson et al., 1986; Zenteno-Ruiz et al., 2001; Ono et al., 2013). Kelompok SRY-
positif jarang memiliki kelainan genital, tetapi mereka memiliki fitur fenotipik sindrom Klinefelter,
termasuk hipogonadisme, ginekomastia, azoospermia, dan hialinisasi tubulus seminiferus dengan
perubahan kadar hormonal saat pubertas (testosteron rendah, peningkatan hormon perangsang folikel
[FSH] dan LH) (Fechner et al., 1993). Seringkali, diagnosis dibuat pada pria pubertas yang datang untuk
evaluasi
ginekomastia. Pasien-pasien ini berbeda dari mereka yang menderita sindrom Klinefelter
karena mereka lebih pendek (tinggi rata-rata, 168 cm) dan memiliki proporsi tulang yang
normal. Laki-laki XX tanpa SRY yang terdeteksi lebih sering memiliki ambiguitas genital.
Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk menjelaskan pembalikan jenis kelamin XX. Yang
paling umum adalah translokasi materi kromosom Y, termasuk SRY, ke kromosom X. Jelas,
ini dapat dibuktikan pada sebagian besar pasien. Atau, pembalikan jenis kelamin dapat terjadi
baik dari mutasi gen autosomal atau kromosom X, yang memungkinkan diferensiasi testis hilir
dari SRY, atau dari mosaik yang tidak terdeteksi dengan garis sel yang mengandung Y. Studi
klinis telah menunjukkan pembalikan jenis kelamin XX menjadi kondisi genetik dan fenotip
heterogen (Fechner et al., 1993). Baru-baru ini, Bashamboo et al. dilaporkan pada 46,XX anak-
anak dan orang dewasa dari empat keluarga dengan berbagai tingkat perkembangan testis dan
menunjukkan bahwa mutasi missense heterozigot pada NR5A1 dapat mengubah nasib organ dari
ovarium ke testis (Bashamboo et al., 2016).
Pengobatan kelelakian XX mirip dengan sindrom Klinefelter. Pengganti androgen
menguntungkan pasien tertentu, dan pengurangan mammoplasty mungkin bermanfaat.
Kemungkinan pasien ini juga akan meningkatkan risiko karsinoma payudara dan tumor testis.
Karena kurangnya elemen sel germinal, pasien klasik yang mengalami infertilitas tidak akan
mendapat manfaat dari biopsi testis untuk potensi injeksi sperma intracytoplasmic.

Sindrom Disgenesis Gonad

Sindrom Turner.
Pada tahun 1938, Henry Turner menggambarkan kombinasi infantilisme seksual, leher
berselaput, dan cubitus valgus (peningkatan sudut dukung di siku) sebagai entitas yang
berbeda. Selanjutnya, disgenesis gonad diakui sebagai bagian dari sindrom ini (Hall dan
Gilchrist, 1990). Baru pada tahun 1959 Ford menyadari bahwa satu kromosom X yang hilang
merupakan dasar etiologi dari sindrom tersebut.
Studi kromosom selanjutnya menunjukkan bahwa sindrom Turner ditandai dengan hanya
ada satu kromosom X yang berfungsi normal (Ford et al., 1959). Kromosom seks lainnya
mungkin tidak ada atau abnormal, atau mungkin ada mosaikisme. Sindrom Turner, dengan
kariotipe 45,X, dikaitkan dengan empat klasik fitur: fenotipe wanita, perawakan pendek,
kurangnya karakteristik seksual sekunder, dan berbagai kelainan somatik. Tapi secara
klinis
fitur sindrom Turner cukup bervariasi, dan hampir semua kombinasi fitur fisik dapat dilihat
dengan kelainan kromosom X. Tingkat keparahan fitur fenotipik tidak selalu berkorelasi
dengan temuan kariotipe. Diagnosis sindrom Turner harus dipertimbangkan pada setiap bayi
dengan limfedema atau wanita muda dengan perawakan pendek atau amenore primer.
Penghapusan pada gen homeobox perawakan pendek (SHOX) yang terletak di daerah
pseudoautosomal kromosom X dan Y telah diusulkan sebagai dasar perawakan pendek pada
sindrom ini.

Sindrom Turner memiliki insiden 1 dari 2500 kelahiran hidup. Setengah dari pasien memiliki
kariotipe 45,X di semua sel; ini diyakini sekunder untuk hilangnya kromosom X melalui
nondisjunction dalam gametogenesis atau kesalahan dalam mitosis. Dari 12% hingga 20% pasien
dengan sindrom Turner memiliki isokrom X (duplikasi satu lengan kromosom X dengan
hilangnya lengan lainnya).
Mosaikisme— adanya dua atau lebih garis sel yang berbeda secara kromosom— terjadi pada 30%
hingga 40% pasien ini, mayoritas (10% hingga 15%) menjadi 45,X/46,XX dan 2% hingga 5%
menjadi 45, X/46,XY (Zinn et al, 1993). Kehadiran materi kromosom Y sangat penting pada
pasien dengan sindrom Turner karena predisposisi mereka terhadap potensi maskulinisasi dan
gonadoblastoma (Gbr.48.14).

ARA. 48.14 Penampilan kasar dari streak gonad selama laparoskopi

diagnostik. (Courtesy of D. Diamond, MD.)

Sindrom Turner dapat didiagnosis sebelum lahir berdasarkan berbagai temuan

ultrasonografi (peningkatan translusensi nuchal, limfedema, higroma kistik, koarktasio
aorta, anomali ginjal) atau dengan hasil kariotipe janin yang abnormal. Janin yang terkena
sering mengalami abortus spontan. Sedangkan janin 45,X yang diidentifikasi sebelum
lahir memiliki prognosis yang mirip dengan anak dengan Turnes
sindrom yang didiagnosis setelah lahir, sekitar 90% janin dengan kariotipe 45,X/ 46,XX atau
45,X/46,XY secara kebetulan didiagnosis sebelum lahir akan memiliki fenotipe wanita atau
pria normal saat lahir. Bias kepastian yang disebut dalam sindrom Turner ini memiliki
implikasi yang mendalam untuk konseling prenatal.
Dipostulasikan bahwa pada sindrom Turner, sel-sel folikel yang biasanya mengelilingi sel
germinal dan menyediakan mantel pelindung untuk oosit tidak memadai (Stanhope et al, 1992).
Akibatnya, laju atrisi oosit yang disebabkan oleh apoptosis sangat cepat sehingga pada saat lahir
hanya sedikit atau tidak ada oosit yang tertinggal di ovarium, yang menjadi garis-garis
(Epstein, 1990). Biasanya, garis-garis ini berwarna putih, struktur berserat, panjang 2 hingga 3
cm dan lebar sekitar 0,5 cm, terletak di ligamen lebar. Secara histologis, garis tersebut memiliki
gelombang interlacing dari stroma fibrosa padat yang tidak memiliki oosit tetapi sebaliknya tidak
dapat dibedakan dari stroma ovarium normal. Baik estrogen maupun androgen menurun, dan
kadar FSH dan LH meningkat. Perkembangan seksual sekunder tidak terjadi pada sebagian besar
pasien. Rambut kemaluan dan aksila gagal tumbuh dalam jumlah normal, dan genitalia eksterna
yang berdiferensiasi baik, vagina dan turunan mullerian, dan payudara tetap kecil (Saenger,
1996). Sindrom Turner adalah penyebab umum amenore primer, dan diagnosis sering dibuat
karena perkembangan pubertas tidak pernah terjadi. Namun, perkembangan pubertas spontan
dapat terjadi pada hingga 30% pasien sindrom Turner.
Anomali kongenital terkait yang dianggap khas pada sindrom Turner termasuk perawakan
pendek, dada lebar, puting melebar, leher berselaput, edema perifer saat lahir, metakarpal
keempat pendek, kuku hipoplastik, nevi berpigmen multipel, koarktasio aorta, katup aorta
bikuspidalis. , dan anomali ginjal, tetapi ada variabilitas fenotipik (Gbr. 48.15) (Miguel-Neto et
al., 2016). Mayoritas anomaly kongenital terkait dapat dijelaskan dengan adanya limfedema pada
titik kritis dalam perkembangan, yang menyebabkan ketidakseimbangan kekuatan pertumbuhan.
Ini mungkin sekunder dari kegagalan pembukaan saluran limfatik embrio (Zinn et al., 1993).
ARA. 48.15 Pasien dengan sindrom Turner seperti yang awalnya dijelaskan oleh Ullrich pada tahun 1930. (Dari Ullrich O.
ber typische Kombinationsbilder multipler Abartungen. Z Kinderheilkd 1930; 49:271–276.)

Sangat penting dalam penilaian pasien dengan Turner sindrom adalah identifikasi bahan
kromosom Y atau mosaikisme 45,X/ 46,XY, yang deteksinya telah ditingkatkan dengan
menggunakan PCR (Bianco et al, 2006). Pada pasien dengan materi kromosom Y yang
tersembunyi, risiko gonadoblastoma, kanker sel germinal in-situ, adalah 12% hingga
20% dan sedang ditentukan lebih lanjut (Kwon et al, 2017; Schoemaker et al, 2008).
Gonadoblastoma dikaitkan dengan disgerminoma atau neoplasma sel germinal lainnya pada
18% hingga 35% kasus, terkadang dikaitkan dengan virilisasi (Cools et al, 2011; Zelaya et
al., 2015). Karena usia terjadinya gonadoblastoma bervariasi dan telah dilaporkan
sejak usia 5 bulan, eksisi profilaksis gonad pada pasien sindrom Y mosaik Turner
disarankan (Coyle et al., 2016). Ini dapat dilakukan dengan baik secara laparoskopi. Streak
gonad dipastikan pada 45, pasien XO tidak perlu diangkat. Dalam studi kohort nasional
Inggris, ada juga peningkatan risiko kanker kandung kemih dan uretra pada pasien sindrom
Turner yang diikuti hingga dewasa (Schoemaker et al., 2008).
Antara 33% dan 60% pasien dengan sindrom Turner memiliki kelainan struktural
atau kelainan posisi ginjal; ini paling sering terjadi pada kariotipe klasik 45,XO (Hall dan
Gilchrist, 1990). Ginjal tapal kuda menyumbang 10%, duplikasi atau agenesis ginjal
20%, dan malrotasi 15% dari kelainan ini. Beberapa arteri ginjal telah dicatat pada 90%
pasien dengan sindrom Turner sebagai hasil dari evaluasi kardiovaskular mereka (Hall and).
Gilchrist, 1990).
Pengobatan kontemporer pasien dengan sindrom Turner telah mengalami kemajuan yang
cukup besar. Pada neonatus, ini memerlukan pencarian bersama untuk materi kromosom Y
okultisme, termasuk hibridisasi in-situ fluoresen (FISH) atau PCR dan, selanjutnya, gonadektomi
profilaksis jika perlu dan skrining ultrasound untuk kelainan ginjal dan jantung seperti katup
aorta bikuspid (Klásková et al., 2017). Pada anak-anak, hormon pertumbuhan manusia telah
berhasil digunakan untuk mencapai peningkatan tinggi badan orang dewasa (Pasquino, 2004).
Pada usia yang tepat, biasanya antara 12 dan 15 tahun, terapi hormon eksogen untuk menginduksi
pubertas dan kemudian untuk mempertahankan status endokrin wanita normal dimulai.
Pemahaman yang lebih baik tentang manajemen medis jangka panjang dari pasien ini, termasuk
pengawasan jantung dan manajemen intoleransi glukosa, gangguan autoimun, dan osteoporosis,
juga telah menghasilkan kemajuan yang berarti. Akhirnya, dengan kemajuan luar biasa dalam
teknologi reproduksi berbantuan, kehamilan adalah kemungkinan yang realistis bagi
pasien dengan sindrom Turner, meskipun kesuburan spontan jarang terjadi (Sybert dan
McCauley, 2004). Spektrum fungsi gonad potensial telah dicatat pada sejumlah besar pasien
dengan sindrom Turner (Kaneko et al., 1990).
Dalam satu seri, gonad nonstreak dilaporkan pada sepertiga dari pasien tersebut dan lebih
sering ditemukan pada anak perempuan dengan hanya kehilangan lengan pendek dari kromosom
X. Pada 2% sampai 5% pasien sindrom Turner, akan terjadi menstruasi spontan yang berpotensi
untuk mencapai kehamilan secara mandiri (Saenger et al., 2001). Hal ini kemungkinan besar
muncul pada wanita dengan mosaikisme untuk garis sel normal 46,XX, garis sel 47,XXX, atau
penghapusan Xp distal. Sampai saat ini, lebih dari 160 kehamilan telah dilaporkan di antara
pasien sindrom Turner yang mengalami menstruasi spontan. Untuk sebagian besar dengan gonad
coretan sejati, untuk siapa implantasi donor telur digunakan, 40% sampai 50% tingkat kehamilan
telah dilaporkan oleh pusat-pusat yang mengkhususkan diri dalam fertilisasi in-vitro (Saenger,
1993). Namun, di antara kehamilan yang jarang ini, tingkat keguguran, lahir mati, dan bayi cacat
tinggi (Abir et al., 2001). Karena kemungkinan besar kegagalan ovarium prematur, pemeliharaan
oosit dini mungkin berguna untuk pemeliharaan kesuburan jangka panjang. Teknik untuk
kriopreservasi oosit dewasa telah meningkat secara dramatis, menghasilkan pedoman yang
menyatakan bahwa teknologi tidak boleh lagi dianggap eksperimental (Komite Praktik American
Society for Reproductive Medicine dan Society for Assisted Reproductive Technology, 2013).
Namun, risiko kelainan kromosom dan kemanjuran yang tidak diketahui dari pelestarian oosit
pada populasi ini memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
 Sangat menarik bahwa studi pencitraan neuroanatomi dari 45, pasien sindrom XO Turner telah
menunjukkan perbedaan dalam anatomi lobus parietal dan temporal dan morfologi fossa posterior
yang tampaknya berkorelasi dengan defisit neurofisiologis dan kognitif tertentu (Brown et al,
2004; Rae et al. , 2004).

Perawatan psikososial pasien sindrom Turner sepanjang masa kanak-kanak dan transisi ke
perawatan dewasa, termasuk pengungkapan, semakin ditekankan (Amedro et al., 2017; Culen et
al., 2017).

Poin Kunci: Sindrom Turner

• Pada pasien dengan sindrom Turner dan materi kromosom Y yang tersembunyi, risiko
gonadoblastoma, kanker sel germinal in-situ, adalah 12% dan sedang ditentukan lebih
lanjut.

• Wanita muda dengan sindrom Turner dan menstruasi spontan berada pada tingkat yang tinggi
risiko kegagalan ovarium prematur. Namun, kriopreservasi oosit
dewasa saat ini dianggap eksperimental.

46,XX Disgenesis Gonad “Murni”

Pasien dengan 46,XX "murni" disgenesis gonad ditandai dengan genitalia eksterna wanita
normal, duktus mullerian normal tanpa struktur duktus wolffii, tinggi badan normal, gonad garis
bilateral, infantilisme seksual, dan kariotipe 46,XX normal. Streak gonad menghasilkan peningkatan
serum gonadotropin. Karena subjek ini tidak menunjukkan stigmata somatik yang terkait dengan
sindrom Turner, dan kondisi mereka hanya menyebabkan disgenesis gonad, hal ini dianggap oleh
beberapa penulis sebagai "murni".
Insiden familial disgenesis gonad 46,XX telah dilaporkan sebagai sifat resesif autosomal (Espiner
et al., 1970). Hal ini menunjukkan kemungkinan bahwa gen autosomal selain gen pada kromosom X
mungkin terlibat dalam pemeliharaan ovarium.

Penatalaksanaan pasien dengan disgenesis gonad 46,XX “murni”memerlukan penggantian

hormon siklik dengan estrogen dan progesteron. Berbeda dengan sindrom Turner, pertumbuhan tidak
abnormal dengan kondisi ini, dan karena itu hormon pertumbuhan tidak diperlukan. Karena, menurut
definisi, pasien ini tidak memiliki materi kromosom Y, gonadektomi tidak diperlukan.
Disgenesis Gonad Campuran.
Istilah disgenesis gonad campuran diciptakan oleh Sohval pada tahun 1963 (Sohval, 1963). Pada
tahun 1975, Zah et al. melaporkan pada seri mereka lebih dari 100 pasien dengan kariotipe 45,X/46,XY,
72 di antaranya memiliki disgenesis gonad campuran dengan gonad beruntun di satu sisi dan testis di sisi
lain (Zah et al., 1975).
Disgenesis gonad campuran ditandai dengan testis unilateral, yang sering intra-abdominal,
gonad beruntun kontralateral, dan struktur mullerian persisten yang terkait dengan berbagai
tingkat maskulinisasi yang tidak memadai. Kebanyakan pasien dengan disgenesis gonad
campuran memiliki kariotipe 45,XO/46,XY, yang mungkin merupakan hasil dari jeda anafase selama
mitosis. Mosaikisme 45,X/46,XY adalah bentuk paling umum dari mosaikisme yang melibatkan
kromosom Y.
Spektrum fenotipik pasien dengan mosaikisme XO/XY berkisar dari fenotip wanita dengan sindrom Turner,
dengan alat kelamin ambigu, hingga mereka dengan alat kelamin pria normal (Johansen, 2012). Pada periode
neonatal, disgenesis gonad campuran adalah penyebab paling umum kedua dari genitalia ambigu (setelah
HAK) dan harus dalam diagnosis banding. Mayoritas pasien ini datang dengan berbagai tingkat
perkembangan phallic, sinus urogenital dengan fusi labioscrotal, dan testis yang tidak turun. Pada hampir
semua pasien ini, terdapat uterus, vagina, dan tuba fallopi. Perawakan pendek dan stigmata somatik
terkait adalah fitur variabel.

Poin Kunci: Disgenesis Gonad Campuran

• Pada periode baru lahir, disgenesis gonad campuran adalah yang terbanyak kedua penyebab umum
genitalia ambigu (setelah HAK) dan harus dalam diagnosis banding.

Asimetri fenotipik dari saluran internal melambangkan mekanisme testosteron lokal dan produksi AMH pada
regresi dan pengembangan saluran mullerian dan wolffian. Dalam seri Mendez et al. (1993) terdiri dari 16 pasien,
semua memiliki tuba fallopi disertai dengan gonad beruntun, konsisten dengan tidak adanya AMH. Oleh karena
itu, sedangkan gonad disgenetik atau beruntun dikaitkan dengan turunan mullerian ipsilateral (rahim, tuba
fallopi) (Gbr. 48.16), testis yang berdiferensiasi baik dengan sel Sertoli dan Leydig fungsional akan
memiliki wolffian ipsilateral tetapi tidak ada duktus müllerian (Davidoff dan Federman, 1973). Di
dalam
Selain itu, adanya ambiguitas genital eksternal yang parah pada banyak pasien ini
menunjukkan bahwa produksi testosteron dalam rahim tidak memadai untuk mendorong
diferensiasi lengkap genitalia eksternal. Namun, terlepas dari fungsi endokrin
pascapubertas, diduga bahwa fungsi endokrin testis janin tertunda atau kurang. Martinerie
dkk. menemukan bahwa 55% laki-laki 45X/46XY memerlukan terapi testosteron untuk
menyelesaikan pubertas, dan tidak ada pasien yang subur (Martinerie et al., 2012). Secara
histologis, testis tidak memiliki elemen germinal, sehingga infertilitas dapat diantisipasi.
Namun, ekstraksi sperma yang sukses telah dilaporkan.

ARA. 48.16 (A) Pasien dengan disgenesis gonad campuran yang menunjukkan anatomi asimetris. (B)
Hemiuterus dan tuba falopi yang opak pada hernia inguinalis kiri. (C) Struktur dicatat dalam (B) ditunjukkan
pada eksplorasi bedah.
 Risiko berkembangnya tumor gonad (gonadoblastoma, dysgerminoma) meningkat pada
disgenesis gonad campuran, dengan perkiraan kejadian 15% sampai 35% (Robboy et al., 1982;
Wallace dan Levin, 1990). Gonadoblastoma, lesi prakanker, adalah yang paling umum.
Dinamakan demikian karena ia merekapitulasi perkembangan gonad lebih lengkap daripada
tumor lainnya (Scully, 1970). Tumor sel germinal terjadi baik di gonad beruntun dan di
testis disgenetik individu dengan mosaikisme 46,X/46,XY. Keren dkk. mencatat risiko
terbesar untuk tumor atau lesi preneoplastik dengan gonad beruntun dan ketika
fenotipe ambigu (52%), dan risiko lebih kecil dengan undervirilization ringan dan testis
skrotum (13%) (Cools et al, 2011).
Pasien dengan disgenesis gonad campuran juga meningkatkan risiko tumor Wilms. Rajfer
(1981) melaporkan bahwa 50% dari 10 pasien dengan DSD dan tumor Wilms memiliki
disgenesis gonad campuran. Dia mendalilkan bahwa ada cacat genetik atau teratogenik yang
melibatkan punggungan urogenital, bentuk embrionik umum dari ginjal dan gonad. Konsep ini
didukung oleh pemahaman yang lebih baik tentang sindrom Denys-Drash, yang sekarang jelas
terkait dengan mutasi pada gen penekan tumor Wilms (WT1). Pada tahun 1967, Denys dkk.
menggambarkan seorang anak dengan mosaikisme XX/XY, nefropati, kelainan genital, dan
tumor Wilms. Drash dkk. (1970) melaporkan dua contoh lebih lanjut pada tahun 1970.
Tiga serangkai sindrom ini meliputi nefropati, yang ditandai dengan onset dini
proteinuria dan hipertensi, dan gagal ginjal progresif pada sebagian besar pasien. Histologi
ginjal menunjukkan sklerosis mesangial fokal difus. Karena bentuk sindrom yang tidak
lengkap dapat terjadi, nefropati telah dianggap sebagai denominator umum dari sindrom
tersebut (Habib et al., 1985). Tumor Wilms dapat didiagnosis sebelum, sesudah, atau bersamaan
dengan presentasi dengan nefropati. Mayoritas tumor adalah histologi trifasik yang
menguntungkan (Beckwith dan Palmer, 1978). Namun, ada insiden tinggi tumor Wilms bilateral
pada sindrom ini. Kelainan genital termasuk ambiguitas jujur, hipospadia, dan kriptorkismus.
Sejumlah besar pasien dengan sindrom Denys-Drash telah dicatat memiliki disgenesis
gonad campuran. Ini memiliki peningkatan risiko tumor gonad sebesar 40% (Tabel 48.3) (Lee et
al., 2006). Temuan yang menarik dan relatif konsisten dengan sindrom Denys-Drash adalah
penumpulan kaliks tanpa obstruksi (Jadresic et al., 1990). Angka kematian yang tinggi terkait
dengan sindrom ini telah mendorong pendekatan pengobatan agresif dengan nefrektomi bilateral
profilaksis dalam upaya untuk meningkatkan prognosis untuk anak-anak ini (Jadresic et al.,
1990).
TABEL 48.3

Risiko Keganasan Sel Kuman Menurut Diagnosis

GANGGUAN KELOMPOK RISIKO RISIKO KEganasan (%)

B
Tinggi GD a (+Y) intra-abdominal 15–35
PAIS nonskrotal 50
lebih frasier 60
Denys-Drash (+Y) 40
Intermediat Pembalik (+Y) 12
17ÿ-hidroksisteroid 28
B
GD (+Y) skrotum Tidak dikenal
gonad skrotum PAIS Tidak dikenal
Rendah CAIS 2
DSD Ovotestikular 3
Pembalik (–Y) 1

Disgenesis gonad (termasuk tidak ditentukan lebih lanjut, 46,XY, 46,X/46,XY, campuran, parsial, dan menyelesaikan). wilayah
bGBY positif, termasuk gen TSPY (testis-specific protein Y encoded). CAIS, sindrom insensitivitas androgen
lengkap; PAIS, sindrom insensitivitas androgen parsial. Data dari Lee PA, Houk CP, Ahmed F, dkk. Pernyataan
konsensus tentang manajemen interseks gangguan. Pediatri. 2006;118:e488–e500. Sindrom Frasier, gangguan
terkait yang disebabkan oleh mutasi pada alternatif sambatan situs donor ekson 9 di WT1, disajikan dengan cara
yang mirip dengan Denys-Drash sindrom tetapi dengan perbedaan penting tertentu (Klamt et al., 1998). Itu
nefropati yang disebabkan oleh glomerulosklerosis segmental fokal terjadi di kemudian hari dengan
perkembangan yang lebih bertahap menjadi gagal ginjal (Koziell et al., 1999). Ada tidak ada predisposisi yang
diketahui untuk tumor Wilms. Gonadoblastoma pada 46,XY individu jauh lebih umum pada sindrom Frasier
daripada di Denys-Drash sindrom dengan risiko tumor gonad sebesar 60% (lihat Tabel 48.3). Orang-orang ini
biasanya memiliki fenotipe wanita, tetapi fenotipe pria jarang terjadi (Ezaki dkk., 2015). Karena 46,XX
individu dengan sindrom Frasier memiliki perkembangan gonad, mereka akan hadir dengan gagal ginjal. Tapi,
itu diduga bahwa banyak individu 46,XX seperti itu tidak terdiagnosis. Sindrom Frasier seharusnya
dipertimbangkan untuk anak perempuan dengan sindrom nefrotik resisten steroid, amenore primer, dan
keterlambatan pubertas (Gwin et al., 2008). Penatalaksanaan disgenesis gonad campuran memerlukan
penetapan jenis kelamin, gonadektomi yang tepat, dan skrining yang tepat untuk tumor Wilms.
diagnosis dibuat pada periode neonatal, keputusan mengenai jenis kelamin pemeliharaan harus didasarkan
pada potensi fungsi normal genitalia eksterna dan gonad. Secara historis, dua pertiga pasien dengan disgenesis
gonad campuran dibesarkan sebagai perempuan. Potensi kesuburan bukanlah masalah yang signifikan dalam
gangguan ini, dan oleh karena itu anatomi saluran reproduksi dapat mengarahkan pengambilan keputusan.
Kemungkinan pencetakan androgen yang signifikan lebih besar dalam kaitannya dengan fenotipe yang lebih
maskulin, dan ini dapat berfungsi sebagai panduan klinis terbaik. Untuk pasien dengan stigmata sindrom
Turner dan pertumbuhan di bawah persentil kelima, terapi hormon pertumbuhan mungkin tepat. Jika jenis
kelamin laki-laki dipilih dan testis dapat dibawa ke skrotum, keputusan antara skrining yang cermat untuk
gonadoblastoma (dengan pemeriksaan fisik dan ultrasonografi) versus gonadektomi profilaksis dan
penggantian androgen harus dibuat. Biopsi gonad dengan imunohistokimia setelah usia 1 tahun atau
pascapubertas mungkin bermanfaat (Cools et al., 2011).
Penggunaan yang lebih luas dari diagnosis prenatal telah mengubah pemahaman tentang mosaikisme
45,X/46,XY. Penelitian telah menunjukkan bahwa 90% sampai 95% dari semua bayi dengan mosaikisme
45,X/46,XY memiliki alat kelamin laki-laki yang tampak normal (Hsu, 1989). Sekitar 25% memiliki histologi
gonad yang abnormal (Chang et al., 1990). Karena hanya sebagian kecil dari mereka dengan gonad disgenetik
yang benar-benar memiliki alat kelamin yang ambigu, ada kemungkinan bahwa beberapa pria dengan disfungsi
gonad dan infertilitas memiliki mosaikisme 45,X/46,XY.

Disgenesis Gonad Parsial.

Pada tahun 1967, Federman menciptakan istilah pseudohermafroditisme laki-laki disgenetik, yang
merupakan suatu kondisi yang terkait erat dengan disgenesis gonad campuran di mana pasien dengan
perkembangan seksual abnormal memiliki dua testis disgenetik daripada satu testis disgenetik dan
gonad beruntun (Federman, 1967). Yang lain telah menerapkan istilah disgenesis gonad parsial untuk
kondisi ini untuk membedakannya dari bentuk disgenesis gonad campuran dan lengkap. Seperti disgenesis
gonad campuran, individu-individu ini biasanya memiliki kariotipe 45,X/46,XY atau 46,XY. Mereka mungkin
hadir dengan spektrum kelainan genital eksternal, tergantung pada kemampuan gonad disgenetik untuk
menghasilkan testosteron. Demikian pula, struktur mullerian persisten biasanya hadir, tetapi untuk berbagai
derajat tergantung pada sekresi AMH oleh gonad disgenetik.

Fabbri dkk. mencatat bahwa mutasi kehilangan fungsi NR5A1 menyumbang 15% dari kasus
disgenesis gonad parsial (Fabbri et al., 2016). Pada histologi, testis disgenetik ditemukan terdiri
dari seminiferus hipoplastik imaturtubulus dan stroma persisten menyerupai yang terlihat pada
gonad beruntun.

Pasien dengan disgenesis gonad parsial berada pada peningkatan risiko keganasan gonad. Manuel
dkk. (1976) melaporkan bahwa insiden gonadoblastoma atau dysgerminoma adalah 46% pada
usia 40 tahun. Pasien-pasien ini juga berisiko untuk sindrom Denys-Drash (Borer et al., 1995).
Penatalaksanaan disgenesis gonad parsial, dalam hal penentuan jenis kelamin dan surveilans
untuk keganasan, serupa dengan pasien dengan disgenesis gonad campuran.

46,XY Disgenesis Gonad Lengkap (Murni) (Sindrom Swyer).

Sama seperti jantan 46,XX sangat penting dalam penemuan TDF, demikian juga betina
46,XY. Pasien dengan 46,XY disgenesis gonad lengkap ditandai dengan genitalia
wanita normal, struktur mullerian yang berkembang dengan baik, gonad garis
bilateral, dan kariotipe nonmosaik. Karena tidak ada penentuan testis yang lengkap dalam
kondisi ini, ambiguitas genital tidak menjadi masalah, tetapi infantilisme seksual adalah
masalah klinis utama.

Etiologi 46,XY disgenesis gonad lengkap mungkin merupakan kelainan gen SRY yang
menghilangkan fungsi SRY atau hilangnya gen lain hilir dari SRY yang diperlukan untuk aksi
protein SRY. Dalam kedua kasus, tidak adanya penentuan testis akan memungkinkan
diferensiasi ovarium. Sampai saat ini, mutasi pada gen SRY adalah penyebab disgenesis gonad
lengkap 46,XY pada 10% hingga 15% kasus (Bastian et al., 2015). Bastian dkk.
mengidentifikasi mutasi pada 50% pasien dengan disgenesis gonad 46,XY, termasuk SRY,
WT1, dan Fog 2/ ZFPM2 dan penghapusan kromosom distal 9P. Mutasi pada gen Desert
hedgehog (DHH) tercatat pada 3 dari 6 pasien dengan 46,XY disgenesis gonad lengkap,
menunjukkan bahwa asal genetik entitas ini heterogen dan DHH kemungkinan merupakan gen
penting dalam diferensiasi gonad (Canto et al., 2004). Mutasi baru NR5A1 baru -baru ini
dikaitkan dengan disgenesis gonad 46,XY (Rehkämper et al., 2017).

Mayoritas individu dengan 46,XY disgenesis gonad lengkap hadir pada remaja
mereka dengan pubertas tertunda dan amenore. Perkembangan payudara biasanya tidak ada.
Konsentrasi serum gonadotropin meningkat secara abnormal, yang mengarahkan klinisi untuk
menentukan kariotipe dan diagnosis selanjutnya (Grumbach dan Conte, 1998). Konsentrasi
tinggi serum LH pada pasien ini dianggap bertanggung jawab atas
peningkatan kadar androgen yang menyebabkan klitoromegali pada beberapa individu (Gbr. 48.17).

ARA. 48.17 (A dan B) Genitalia eksterna seorang wanita 15 tahun dengan amenore dan hirsutisme
yang didiagnosis dengan disgenesis gonad 46,XY, menunjukkan klitorismegali dan sinus urogenital.
(Courtesy of S. Bauer, MD.)

Histologi gonad beruntun mirip dengan sindrom Turner, dengan jaringan ikat fibrosa yang
menyerupai stroma ovarium bergelombang tetapi tanpa folikel. Beberapa variabilitas histologis telah
dicatat, dengan stroma yang tampak lebih proliferatif di beberapa dan, jarang, pelestarian folikel
primordial yang utuh. Variabilitas dalam histologi ovarium dianggap mendukung hipotesis bahwa
gonad ini berkembang sebagai ovarium dalam rahim (Jerman et al., 1978). Ini akan menyerupai
proses yang terjadi pada gonad beruntun sindrom Turner. Pasien dengan 46,XY disgenesis gonad
lengkap atau murni berada pada risiko yang signifikan untuk tumor sel germinal. Tampaknya
ada hingga 35% risiko perkembangan tumor pada usia 30 tahun (Manuel et al, 1976; lihat Tabel
48.3). Gonadoblastoma paling umum, dan sering bilateral (Gbr. 48.18). Tumor lain yang
mungkin muncul pada populasi pasien ini termasuk karsinoma embrional, tumor sinus
endodermal, koriokarsinoma, dan teratoma imatur. Tumor yang lebih ganas ini terjadi pada
kurang dari 10% pasien dengan 46,XY disgenesis gonad lengkap (Scully, 1981).

ARA. 48.18 Patologi gonadoblastoma yang ditemukan pada pasien ditunjukkan pada
Gambar 48.17 dengan disgenesis gonad 46,XY. Sarang gonadoblastoma yang
dienkapsulasi terdiri dari sel-sel tipe tali kelamin kecil yang diatur di
sekitar ruang bundar dari bahan eosinofilik amorf dan sel-sel germinal yang
diselingi. (Courtesy of S. Bauer, MD.)

Penatalaksanaan disgenesis gonad lengkap 46,XY memerlukan penghapusan kedua gonad

beruntun dan penggantian hormon siklik yang tepat dengan estrogen dan progesteron.
Regresi Testis Embrio dan Penghilangan Bilateral
Sindrom Testis

Sindrom regresi testis embrionik dan testis menghilang bilateral dicirikan oleh pasien
dengan kariotipe 46,XY dan tidak adanya testis di mana terdapat bukti yang jelas dari
fungsi testis di beberapa titik selama embriogenesis. Sindrom ini memerlukan kehadiran
testis yang "menghilang" selama embriogenesis dan dibedakan dari disgenesis gonad
murni, di mana tidak ada bukti fungsi testis dalam rahim.
Sindrom ini telah dianggap sebagai sinonim oleh beberapa penulis. Penulis lain,
termasuk Migeon et al. (1994), telah menyarankan stratifikasi rasional dimana "regresi
testis embrio" mengacu pada hilangnya jaringan testis dalam trimester pertama dan
dikaitkan dengan ambiguitas alat kelamin eksternal, sedangkan "sindrom testis menghilang
bilateral" mengacu pada individu di mana diferensiasi seksual laki-laki dari saluran dan
alat kelamin terjadi tetapi hilangnya jaringan testis terjadi kemudian di dalam rahim.
Etiologi dari gangguan ini masih belum jelas. Ada kemungkinan bahwa regresi
testis dalam rahim disebabkan oleh mutasi genetik, teratogen, atau torsi bilateral.
Penyebab genetik didukung oleh penemuan contoh familial dari agonadisme XY yang mungkin
konsisten dengan sifat resesif yang langka. Marcantonio dkk. (1994) menyarankan kemungkinan
bahwa regresi testis embrio merupakan varian dari 46,XY disgenesis gonad. Mereka mencatat
sekelompok pasien dengan testis yang tidak ada tetapi bukti ketidaksesuaian antara tingkat sel
Leydig dan fungsi sel Sertoli, menunjukkan bahwa jaringan gonad pada subjek ini secara
intrinsik abnormal sebelum regresi testis terjadi. Terjadinya regresi testis embrio pada beberapa
subjek dari satu keluarga dalam seri mereka menunjukkan dasar genetik untuk kondisi tersebut,
dan pola pewarisan melibatkan keterlibatan gen kromosom X. Pada kelompok pasien lain, para
penulis ini mencatat beberapa anomali kongenital, menunjukkan mutasi pada satu gen yang
berfungsi dalam beberapa jalur perkembangan atau cacat beberapa gen yang mungkin merupakan
hasil dari penghapusan kromosom yang besar. Sebuah mutasi heterozigot di NR5A1 telah dicatat
dalam serangkaian pasien dengan sindrom testis menghilang bilateral dengan mikropenis
(Philibert et al., 2007).

Secara klinis, kedua sindrom ini mewakili spektrum fenotipe mulai dari keparahan dari wanita
lengkap, untuk berbagai tingkat ambiguitas genital dalam sindrom regresi testis embrio, untuk
fenotipe laki-laki normal dengan mikrophallus dan skrotum kosong pada sindrom testis
menghilang bilateral (Edman et al, 1977). Diagnosis dapat dibuat berdasarkan kariotipe
46,XY, kadar testosteron yang dikebiri, peningkatan LH dan FSH serum.
selama "pubertas mini" dari usia 2 hingga 6 bulan (Jarow et al, 1986), dan tingkat AMH yang
tidak terdeteksi (Lee et al, 2003). Dalam bentuk yang paling parah dari sindrom regresi testis embrio,
agonadisme ditemukan pada wanita dengan fenotip 46,XY tanpa struktur genital internal. Gambaran
ini diduga terjadi ketika testis telah mengalami Elaborasi AMH tetapi menghilang pada kira-kira hari
ke 60 sampai 70 kehamilan, sebelum elaborasi androgen. Karena tidak adanya androgen gonad di
kemudian hari dalam perkembangan janin dan ekspresi sementara AMH, individu tersebut terus
mengembangkan fenotip wanita yang kekanak-kanakan secara seksual tetapi tidak memiliki struktur
duktus internal. Pada titik tengah dalam spektrum klinis adalah pasien 46,XY dengan tidak adanya
gonad dan struktur duktus internal tetapi dengan genitalia ambigu karena elaborasi androgen yang
tidak lengkap oleh testis yang menghilang. Akhirnya, pada sindrom testis menghilang bilateral,
pasien dapat hadir sebagai laki-laki fenotipik agonadal XY dengan struktur wolffian yang
berkembang penuh tetapi skrotum kosong, prostat tidak ada, dan mikrophallus. Ini menunjukkan
hilangnya testis setelah perkembangan anatomis lengkap genitalia eksterna pria dalam trimester
pertama.
Pada eksplorasi bedah pasien dengan bilateral vanishing testes syndrome, struktur tali pusat
biasanya diidentifikasi, dan biopsi ujung distalnya menunjukkan tidak ada jaringan testis yang dapat
dikenali secara histologis, hanya deposit hemosiderin (Bergada et al., 1962). Sisa-sisa epididimis atrofi
kadang-kadang
Penatalaksanaan pasien dengan sindrom regresi testis embrionik atau sindrom hilangnya testis
bilateral ditentukan oleh posisi mereka dalam spektrum klinis dari kedua kelainan tersebut.
Wanita fenotipik kekanak-kanakan secara seksual memerlukan suplementasi estrogen pada saat
pubertas yang diharapkan untuk pengembangan karakteristik seksual sekunder dan mungkin
memerlukan pelebaran vagina atau vaginoplasti. Demikian pula, laki-laki fenotipik membutuhkan
penggantian androgen jangka panjang yang dimulai pada saat pubertas yang diharapkan. Sebuah
penelitian terhadap 21 laki-laki yang diperlakukan demikian menunjukkan bahwa terapi penggantian
dimulai pada waktu yang tepat menyebabkan percepatan pertumbuhan pubertas normal dengan
karakteristik seks sekunder yang normal termasuk pertumbuhan penis, bersama dengan pematangan
tulang yang normal (Aynsley-Green et al., 1976). Selain itu, pasien ini dapat mengambil manfaat dari
penempatan prostesis testis, meskipun waktu yang optimal masih kontroversial. Pasien dengan
sindrom regresi testis embrionik dan genitalia ambigu memerlukan penilaian individual untuk
menentukan penentuan jenis kelamin yang optimal.
DSD Ovotestikular

DSD ovotesticular menggambarkan individu yang memiliki jaringan testis dengan tubulus
seminiferus yang berkembang dengan baik dan jaringan ovarium dengan folikel
primordial, yang dapat berbentuk satu ovarium dan satu testis atau, lebih umum, satu atau
dua ovotestis. Genitalia eksterna dan struktur duktus interna DSD ovotestikular menampilkan
gradasi antara pria dan wanita. Pada sebagian besar pasien, genitalia eksterna tidak jelas
tetapi di-maskulinisasi dalam derajat yang berbeda-beda, dan 75% dibesarkan sebagai
laki-laki. Di antara mereka yang dibesarkan sebagai laki-laki, hipospadia dan chordee terjadi
pada sekitar 80%. Di antara pasien yang dibesarkan sebagai perempuan, dua pertiga memiliki
klitoromegali. Hampir semua pasien memiliki sinus urogenital, dan pada kebanyakan kasus
terdapat uterus (lihat Gambar 48.16 dan 48.17). Ovarium ditemukan di lokasi normal, lebih
sering di sisi kiri. Testis atau ovotestis dapat berada di setiap titik sepanjang jalur penurunan
testis. Testis dan ovotestes lebih sering terletak di sisi kanan (Blyth dan Duckett, 1991;
Mittwoch, 2000 Enam puluh persen gonad yang teraba di kanalis inguinalis atau lipatan
labioscrotal adalah ovotestes, yang dapat dicurigai secara klinis berdasarkan perbedaan
kekencangan pada kedua ujung gonad, konsisten dengan segregasi polar jaringan ovarium dan
testis (Grumbach dan Conte, 1998). ). Sebuah tinjauan baru-baru ini dari kohort besar pasien
dengan DSD ovotesticular dari Afrika Selatan menunjukkan 56% gonad menjadi ovotestes, 23%
menjadi ovarium (lebih sering sisi kiri), dan 16% menjadi testis (biasanya sisi kanan) ( Ganie
dkk., 2017). Evaluasi rinci gonad dari kohort besar pasien menunjukkan tiga pola yang berbeda
dari perkembangan gonad campuran (inti pusat mengandung stroma dan campuran jaringan
ovarium dan testis), terkotak (jaringan ovarium di kutub atas dengan kutub bawah jaringan testis
dikemas oleh mantel jaringan ovarium), dan bipolar (distribusi kutub yang ketat dari testis dan
jaringan ovarium) (Wiersma dan Ramdial, 2009).

Sekitar 60% DSD ovotesticular memiliki kariotipe 46,XX; 33% adalah mosaik dengan garis
sel kedua yang mengandung kromosom Y (46,XX/46,XY; 46,XX/46,XXY), dan 7% adalah
46,XY. Chimerisme (mosaikisme) telah dianggap hasil dari peleburan sel telur yang dibuahi
dengan badan kutubnya, peleburan dua inti, atau pembuahan ganda. Juga telah disarankan bahwa
DSD ovotesticular dapat terjadi akibat mosaik tersembunyi dengan garis sel Y. Ortenberg dkk.
(2002) mendemonstrasikan gen SRY dalam ovotestes dari kedelapan kasus DSD ovotesticular
yang dipelajari, mendukung mosaikisme somatik. Penelitian lain telah menunjukkan
heterogenitas daerah DNA spesifik-Y yang terdeteksi pada pasien dengan DSD ovotesticular
(Hadjiathanasiou et al., 1994). Ini mendukung non-kromosom Y-terkait
mekanisme yang bertanggung jawab untuk 46,XX DSD ovotesticular, seperti mutase pada gen
autosomal atau terkait-X yang terlibat dalam penentuan jenis kelamin. Baru-baru ini, Bashamboo et
al. dan Baetens dkk. mencatat mutasi pada NR5A1 yang bertanggung jawab atas DSD ovotestikular
melalui penghambatan jalur perkembangan pria, melalui penurunan regulasi gen antitestis wanita,
memberikan keseimbangan menuju diferensiasi testis pada 46,XX individu (Bashamboo et al.,
2016; Baetens et al. ., 2017). Sama seperti diferensiasi genitalia eksterna yang bervariasi pada DSD
ovotestikular, diferensiasi duktus interna juga cukup bervariasi dan terkait dengan fungsi gonad
ipsilateral.
Tuba fallopi secara konsisten ada di sisi ovarium, dan vas deferens selalu ada berdekatan dengan
testis (Berkovitz et al., 1991). Ovotestis, yang terdiri dari dua pertiga gonad pada DSD
ovotestikular, berhubungan dengan tuba fallopi pada dua pertiga kasus dan hanya dengan vas
deferens atau kedua struktur pada sepertiga kasus. Bagian ovarium dari ovotestis seringkali normal,
sedangkan bagian testis biasanya disgenetik. Oleh karena itu, meskipun ovulasi dan kehamilan
telah dilaporkan untuk DSD ovotestikular 46,XX wanita, kesuburan pria belum di dokumentasikan
dengan jelas. Insiden tumor gonad adalah sekitar 3% pada 46,XY ovotesticular DSD dan jarang
terjadi pada 46,XX DSD ovotesticular. Baik gonadoblastoma dan dysgerminoma telah dijelaskan
(Verp dan Simpson, 1987).
Aspek yang paling penting dari manajemen pada DSD ovotesticular adalah jenis kelamin
penugasan. Penetapan jenis kelamin harus didasarkan pada potensi fungsional genitalia eksterna,
duktus interna, dan gonad sesuai dengan temuan pada laparoskopi atau laparotomi. Tidak seperti
pasien dengan sebagian besar bentuk disgenesis gonad lainnya, individu dengan DSD ovotestikular
memiliki potensi fertilitas jika dibesarkan sebagai wanita dengan struktur duktus yang sesuai.
Kehamilan telah dilaporkan pada pasien dengan DSD ovotesticular, mayoritas dengan kariotipe
46,XX (Starceski et al., 1988). Jika pasien akan dibesarkan sebagai perempuan, semua jaringan
testis dan wolffian harus diangkat. Untuk pasien dengan ovarium, ini mudah; jika ovotestis hadir,
bedah pembelahan gonad dengan eksisi bagian testis telah berhasil dilakukan oleh Nihoul-Fekete et
al. (1984). Mereka merekomendasikan stimulasi pascaoperasi dengan human chorionic
gonadotropin (hCG) untuk memastikan bahwa semua jaringan testis telah diangkat. Dalam
pengaturan di mana bidang pembelahan antara jaringan testis dan ovarium tidak jelas, seperti pada
patologi campuran yang dijelaskan sebelumnya, gonadektomi disarankan. Ketika jaringan ovarium
dipertahankan,
fungsi ovarium normal dapat terjadi pada masa pubertas, meskipun penggantian hormonal
mungkin diperlukan. Pengawasan yang cermat untuk tumor gonad potensial pada pasien yang
dibesarkan sebagai wanita juga dianjurkan. Jika jenis kelamin laki-laki ditetapkan, seperti yang
paling umum secara historis, semua jaringan ovarium dan mullerian harus diangkat.
Pertimbangan harus diberikan untuk gonadektomi saat pubertas dengan penggantian androgen
yang tepat dalam pengaturan ini, mengingat risiko tinggi untuk keganasan dan kemungkinan
kesuburan pria. Paling tidak, USG pengawasan gonad jangka panjang untuk perkembangan
tumor tampaknya tepat.

46,XX DSD (Wanita Maskulin)

46,XX DSD (maskulinisasi wanita) adalah gangguan perkembangan seksual fenotipik di
mana 46,XX individu dengan ovarium memiliki fenotip maskulin sebagian dan alat
kelamin ambigu. Sejauh ini penyebab paling umum dari wanita maskulin adalah hiperplasia
adrenal kongenital (CAH), yang merupakan penyebab paling umum dari alat kelamin ambigu
pada bayi baru lahir. Dua penyebab yang sangat jarang dari 46,XX DSD (wanita maskulin)
adalah konsumsi androgen ibu dan tumor virilisasi pada ibu.

Hiperplasia Adrenal Bawaan Sindrom

adrenogenital yang disebabkan oleh HAK adalah contoh klasik dari kesalahan
metabolisme bawaan—dalam hal ini, kesalahan yang melibatkan sintesis kortisol. Defek
pada salah satu dari lima enzim yang terlibat dalam jalur biosintesis kortisol (enzim
pembelahan rantai samping kolesterol, 3ÿ hidroksisteroid dehidrogenase, 17-hidroksilase, 21-
hidroksilase, dan 11-hidroksilase) dapat menyebabkan CAH. Sindrom yang paling sering
dikenali dihasilkan dari defisiensi salah satu dari dua enzim terminal sintesis glukokortikoid
(21-hidroksilase atau 11-hidroksilase) (New dan Levine, 1984) (Gbr.48.19). Akibat defisiensi
salah satu enzim terminal, pembentukan hidrokortison terganggu, menyebabkan peningkatan
kompensasi sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTH). Peningkatan ini meningkatkan
pembentukan steroid adrenal proksimal dari defek enzimatik dan peningkatan sekunder
dalam pembentukan testosteron, androgen aktif dalam CAH.
ARA. 48.19 Jalur biosintesis steroid untuk mineralokortikoid, glukokortikoid, dan produksi hormon steroid seks.

Poin Kunci: Hiperplasia Adrenal Bawaan

• Sindrom CAH yang paling umum dikenal sebagai akibat dari a defisiensi salah
satu dari dua enzim terminal sintesis glukokortikoid (21-hidroksilase atau 11-
hidroksilase).

Defisiensi steroid 21-hidroksilase bertanggung jawab atas 95% kasus CAH;

itu terjadi dengan insiden mulai dari 1 dalam 5000 sampai 1 dalam 15.000 di
Amerika Serikat dan Eropa. Insiden tertinggi, 1 dari 490 dilaporkan pada populasi
Yupik Alaska Eskimo (New et al., 1994). Secara klinis, pasien dibagi menjadi tiga
kategori: (1) pembuang garam (pasien dengan virilisasi dan defisiensi
aldosteron), (2) virilizer sederhana (pasien dengan virilisasi tetapi tanpa
pemborosan garam), dan (3) pasien nonklasik (mereka yang tidak memiliki
bukti virilisasi atau pemborosan garam). Kemajuan dramatis telah dibuat dalam
memahami dasar molekuler CAH, dan 95% dari mutasi yang menyebabkan CAH
telah diidentifikasi. Spektrum klinis yang luas dari penyakit tampaknya mewakili
derajat yang berbeda dari kompromi enzimatik yang diberikan oleh
cacat genetik yang dapat diidentifikasi. Gen 21-hidroksilase (CYP21A2) terletak pada kromosom
6p21.3 dalam kompleks antigen leukosit manusia (HLA) utama dan ditransmisikan dalam pola
resesif autosomal (Wilson et al, 1995). Berdekatan dengan gen CYP21A2 , dipisahkan oleh 30
kb, dan berdekatan dan bergantian dengan gen C4B dan C4A yang mengkode komponen keempat
komplemen serum adalah pseudogen CYP21 (CYP21PA1), disebut demikian karena tidak
mengkode protein dan karena itu tidak aktif (Tusie- Luna dan White, 1995). CYP21PA1 yang
tidak aktif adalah 98% homolog dengan gen aktif CYP21A2. Selama meiosis, konversi gen dapat
terjadi yang mentransfer segmen dari gen CYP21PA1 ke gen CYP21A2 , menjadikannya tidak aktif.
Sejauh ini, semua mutase yang menyebabkan defisiensi 21-hidroksilase tampaknya merupakan
hasil dari penghapusan lengkap gen C4B dan CYP21B (produk ketidaksejajaran dan persilangan
yang tidak seimbang antara kromatid selama meiosis). Sampai saat ini, sekitar 10 mutasi
merupakan 90% sampai 95% dari alel dan berasal dari rekombinasi intergenic dari sekuens DNA
antara gen CYP21A2 dan CYP21PA1 yang sangat homolog , sedangkan sisanya adalah mutasi
spontan (Forest, 2004).
Lebih dari 200 mutasi CYP21 yang berbeda telah dilaporkan (Witchel et al., 2017) Mayoritas
pasien dengan HAK sekunder akibat defisiensi 21-hidroksilase menunjukkan salah satu dari dua
bentuk klasik penyakit: 75% hadir dengan pemborosan garam dan 25% dengan virilisasi
sederhana (Kohn et al., 1995). Proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan bentuk penyakit
pemborosan garam yang dikenali dalam seri yang lebih baru telah dikaitkan dengan peningkatan
kemampuan diagnostik dan tingkat kecurigaan klinis yang tinggi serta peningkatan kelangsungan
hidup yang dihasilkan dari skrining prenatal dan suplementasi mineralokortikoid yang tepat (Fife
dan Rappaport, 1983). Program skrining neonatus untuk HAK, yang digunakan di seluruh 50
negara bagian dan lebih dari 40 negara, telah dianggap meningkatkan angka dan memperpendek
waktu diagnosis, terutama pada laki-laki dengan bentuk penyakit yang membuang garam (El-
Maouche et al, 2017). ). Ini juga telah terbukti menjadi sarana penting untuk mendiagnosis bentuk
virilisasi sederhana pada pria dan bentuk nonklasik pada beberapa pria dan wanita (Brosnan et al.,
1999).
Pada wanita dengan bentuk gangguan klasik pemborosan garam dan virilisasi sederhana,
hasil wanita maskulin. Karena gangguan steroidogenesis dimulai pada awal kehidupan— pada
saat pembentukan genitalia eksterna (dimulai pada usia kehamilan 10 minggu)— hampir selalu
ada bukti beberapa derajat maskulinisasi saat lahir. Hal ini dimanifestasikan oleh pembesaran
klitoris dan berbagai tingkat fusi labial (Gbr. 48.20). Selain itu, vagina dan uretra
bermuara ke dalam sinus urogenital komunis. Pembesaran klitoris mungkin begitu
dramatis sehingga membuatnya tampak seperti penis hipospadia dengan kriptorkismus
bilateral atau, jarang, uretra yang sepenuhnya maskulin hingga ujung penis yang tampak
jelas (Gbr. 48.21). Tingkat keparahan virilisasi biasanya lebih besar pada bayi yang
mengalami pemborosan garam tetapi tidak seragam. Prader (1958) mengklasifikasikan
derajat virilisasi genitalia eksterna pada wanita dengan HAK (Gbr. 48.22). Struktur
mullerian pada pasien ini biasanya normal. Mungkin ada peningkatan insiden kelainan
saluran atas (hidronefrosis, duplikasi) di CAH (Nabhan dan Eugster, 2007).

ARA. 48.20 Genitalia eksterna pasien dengan hiperplasia adrenal kongenital sekunder akibat defisiensi 21-
hidroksilase, menunjukkan fusi labioskrotal dan klitoromegali.
 ARA. 48.21 Pasien Prader V dengan hiperplasia adrenal kongenital sekunder akibat defisiensi 21-
hidroksilase yang menunjukkan virilisasi lengkap phallus.

ARA. 48.22 Klasifikasi oleh Prader tentang berbagai derajat maskulinisasi genitalia eksterna pada
wanita dengan hiperplasia adrenal kongenital yang telah diterapkan oleh beberapa penulis pada keadaan
interseksual secara umum. (Dari Prader A. Die Haufigkeit der kongenitalen . Sindrom androgenitalen.
Helv Pediatr Acta. 1958; 13:426.)

Pada pria dan wanita dengan varian CAH yang kehilangan garam, gejalanya mulai
dalam beberapa minggu pertama setelah lahir, dengan kegagalan untuk
mendapatkan kembali berat lahir, penurunan berat badan progresif, dan dehidrasi.
Pada bayi yang terkena parah, krisis adrenal terjadi dalam 10 sampai 21 hari
pertama kehidupan (Grumbach dan Conte, 1998). Muntah menonjol dan bisa sangat
ekstrim sehingga diagnosis yang salah dari stenosis pilorus dibuat, terutama p Tanpa
terapi, kematian dapat dengan cepat terjadi akibat hiperkalemia, dehidrasi,
terkejut. Pada bayi laki-laki, khususnya, kelainan klasik cairan dan elektrolit dari HAK dapat
menyerupai urosepsis sekunder terhadap refluks atau uropati obstruktif, yang harus disingkirkan
(Mastrandrea et al., 2005). Setelah lahir, ada perkembangan maskulinisasi pada wanita yang
tidak diobati; rambut kemaluan dan ketiak berkembang sebelum waktunya, muncul jerawat, dan
suaranya semakin dalam. Ada pematangan somatik yang cepat, mengakibatkan penutupan
epifisis prematur dan perawakan dewasa pendek. Meskipun genitalia interna adalah perempuan,
perkembangan payudara dan menstruasi tidak terjadi kecuali produksi androgen yang berlebihan
ditekan oleh terapi steroid yang memadai.
Pada pria tanpa pemborosan garam, manifestasi klinis utama adalah prekoksitas
isoseksual. Bayi tampak normal saat lahir, tetapi tanda-tanda seksual dan prekoksitas somatik
muncul dalam 2 sampai 3 tahun pertama kehidupan. Meskipun ukuran testis tetap normal,
namun terjadi pembesaran penis, skrotum, dan prostat, disertai munculnya rambut kemaluan,
jerawat, dan suara yang dalam. Otot-ototnya berkembang dengan baik (mendorong istilah
deskriptif "Hercules kecil"), dan usia tulang lebih maju daripada yang sesuai untuk usia
kronologis. Sindrom ini sering tidak dikenali pada pria yang tidak membuang garam sampai
tanda-tanda kelebihan androgen, seperti peningkatan tinggi badan dan rambut kemaluan dewasa
sebelum waktunya, muncul kemudian di masa kanak-kanak.
Pada pria yang tidak membuang garam, dua implikasi jangka panjang utama adalah
perawakan pendek dan infertilitas pada 20% hingga 40%. Penutupan epifisis prematur akan
terjadi kecuali kontrol medis dini dilembagakan. Ini menekankan pentingnya skrining neonatus.
Infertilitas telah dicatat pada 30% laki-laki CAH, sering dikaitkan dengan temuan jaringan
istirahat adrenal testis (TART) yang paling andal didiagnosis dengan ultrasonografi skrotum.
Nodul ini, terdapat pada 25% sampai 30% laki-laki dengan HAK, menunjukkan hipertrofi
istirahat adrenal yang disebabkan oleh stimulasi ACTH dan, bila dikaitkan dengan gangguan
kesuburan, memerlukan ultrasonografi skrotum periodik, penekanan glukokortikoid intensif,
dan kemungkinan eksisi testis-sparing (Claahsen- van der Grinten et al., 2008). Beberapa
menganjurkan kriopreservasi sperma pada pria pascapubertas dengan tumor sisa adrenal. Selain
itu, kontrol penyakit yang buruk pada anak laki-laki dengan HAK klasik telah dikaitkan dengan
testis kecil dan infertilitas dengan jumlah sperma yang berkurang (New dan Wilson, 1999). Hal
ini disebabkan oleh aromatisasi perifer kelebihan androgen menjadi estrogen yang menekan
gonadotropin hipofisis.
Pada defisiensi 21-hidroksilase klasik, kadar plasma progesteron dan 17
hidroksiprogesteron sangat meningkat. Kadar 17-ketosteroid dan pregnanetriol dalam urin
meningkat. Diagnosa dapat ditegakkan biokimia dengan penggunaan radioimmunoassay
plasma 17-hidroksiprogesteron. Sebuah studi USG panggul menunjukkan adanya jaringan
mullerian adalah konfirmasi. Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa temuan kelenjar
adrenal yang membesar secara abnormal atau tampak “serebriform”pada ultrasonografi neonatus,
tersedia sebelum hasil biokimia, dapat mewakili alat diagnostik paling awal untuk CAH (Hernanz-
Schulman et al., 2002).
 Skrining yang lebih agresif untuk defisiensi 21-hidroksilase telah memberikan manfaat yang
cukup besar. Dalam satu seri, terlepas dari ambiguitas seksual, sepertiga hingga setengah dari
bayi baru lahir perempuan yang terkena tidak didiagnosis memiliki defisiensi 21-hidroksilase
sampai mereka diidentifikasi oleh tes skrining (Pang et al., 1985).
Defisiensi 21-hidroksilase nonklasik menunjukkan bentuk onset lambat yang dilemahkan yang
bervariasi dalam tingkat keparahan klinis karena defisiensi parsial 21-hidroksilase dan waktu onset.
Pasien-pasien ini memiliki 30% sampai 50% pengurangan aktivitas enzim 21-hidroksilase dan
memiliki hiperandrogenisme. New dan Wilson (1999) menemukan defisiensi 21-hidroksilase
nonklasik sebagai gangguan resesif autosomal yang paling umum pada manusia, dengan insiden 1
dari 100, berdasarkan populasi heterogen di New York City. Gejala yang muncul pada wanita
umumnya adalah hirsutisme dan oligomenore, pola kebotakan pada pria, dan ovarium polikistik.
Pada pria dengan bentuk non-klasik dari defisiensi 21-hidroksilase, oligospermia dan subfertilitas
telah muncul, dan pembalikan infertilitas dengan terapi glukokortikoid telah dilaporkan.

Biasanya, dosis glukokortikoid yang lebih rendah diperlukan untuk pengelolaan bentuk CAH
nonklasik. Defisiensi 11ÿ- hidroksilase menyumbang sekitar 5% kasus CAH. Baik bentuk klasik
maupun ringan telah dikenali. Tidak seperti 21-hidroksilase, 11ÿ-hidroksilase tidak terkait dengan
antigen leukosit manusia. Cacat hasil dari mutasi pada gen CYP11B1 terletak di lengan panjang
kromosom 8 (Merke et al., 1998). Seperti defisiensi 21-hidroksilase, varian nonklasik dari defisiensi
11ÿ-hidroksilase (onset lambat) ditandai dengan tanda dan gejala kelebihan androgen pada masa
kanak-kanak atau remaja. Hipertensi adalah temuan umum pada pasien dengan HAK jenis ini,
dan diyakini sebagai akibat sekunder dari peningkatan kadar serum deoxycorticosterone
(DOC). Meskipun sebagian besar pasien hipertensi, beberapa normotensif dan yang lain hanya
mengalami hipertensi intermiten. Virilisasi yang nyata terjadi dalam bentuk defek yang parah dan
mungkin separah pada pasien dengan defisiensi 21-hidroksilase. Dalam bentuk onset lambat,
virilisasi ringan terjadi pada pasien prapubertas dan pascapubertas.
 Diagnosis defisiensi 11ÿ- hidroksilase dapat dikonfirmasi dengan menemukan
peningkatan kadar plasma 11-deoxycortisol dan 11-DOC. Pengobatan dengan
glukokortikoid identik dengan pasien dengan defisiensi 21-hidroksilase.

Defisiensi enzim yang paling jarang menyebabkan bentuk virilisasi CAH adalah 3ÿ-
hidroksisteroid dehidrogenase. Kekurangan ini mempengaruhi langkah-langkah awal dalam
biosintesis steroid di kedua kelenjar adrenal dan gonad, mengakibatkan ketidakmampuan untuk
mengubah 3ÿ-hidroksisteroid menjadi 3-ketosteroid. Akibatnya, bentuk parah menyebabkan
gangguan sintesis aldosteron, kortisol, dan steroid seks. Wanita yang terkena menunjukkan
klitoromegali ringan dan fusi labial disertai dengan gejala defisiensi aldosteron dan kortisol.
Dua gen homolog telah diidentifikasi untuk 3ÿ-hidroksisteroid
dehidrogenase, keduanya mengandung empat ekson (Merke et al., 1998). Sejumlah mutasi yang
menimbulkan sindrom telah dijelaskan. Cacat ini memiliki pola pewarisan autosomal resesif dan
heterogen dalam penampilan biokimia dan klinisnya. Bentuk non-garam-losing dan bentuk-
bentuk ringan dan lambat telah dijelaskan, meskipun bentuk nonklasik tampaknya sangat
langka.

Diagnosis 3ÿ- hidroksisteroid dehidrogenase didasarkan pada temuan peningkatan

kadar serum 17-hidroksipregnenolon dan dehidroepiandrosteron (DHEA). Evaluasi USG
panggul, mengkonfirmasikan adanya jaringan mullerian, akan mendukung. Perawatan serupa
dengan pasien dengan defisiensi 21-hidroksilase.
Saat ini, salah satu aspek yang paling menarik dari CAH adalah kemampuan untuk
mendiagnosis dan mengobati gangguan tersebut sebelum lahir. Diagnosis prenatal HAK pada
janin berisiko awalnya dibuat dengan pengukuran cairan ketuban untuk 17-
hidroksiprogesteron pada usia kehamilan 16 sampai 17 minggu (Laue dan Rennert, 1995).
Saat ini, diagnosis dibuat selama trimester pertama dengan genotipe HLA atau dengan analisis
DNA gen dalam kompleks HLA dalam sel yang diperoleh dengan pengambilan sampel chorionic
villus pada usia kehamilan 9 sampai 11 minggu (Hughes, 2002). Pengobatan ibu adalah
dengan deksametason, yang melintasi plasenta dan menekan sekresi ACTH janin, sehingga
mencegah virilisasi alat kelamin. Namun, pengobatan harus dilakukan segera setelah
kehamilan dipastikan, dan tidak lebih dari 9 minggu setelah periode menstruasi terakhir, sebelum
perkembangan awal genitalia eksterna (Nimkarn dan New, 2007). Ada kerumitan tertentu dalam
bentuk manajemen ini. Diagnosa
CAH pada janin dapat ditentukan pada sel vili korionik atau pada sel dari cairan ketuban untuk
keluarga di mana anggota sebelumnya terpengaruh. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk
memastikan diagnosis sebelum terapi dimulai. Karena virilisasi tidak menjadi perhatian pada
janin laki-laki dan tiga dari empat janin perempuan yang berisiko tidak terpengaruh, mengingat
pola pewarisan autosomal resesif, tujuh dari delapan janin dapat diperlakukan secara tidak perlu.
Oleh karena itu, salah satu tujuan dalam terapi adalah diagnosis dini untuk menghindari
pengobatan yang tidak perlu. Penggabungan analisis PCR DNA janin bebas dari sel-sel
trofoblas yang bersirkulasi dalam sirkulasi ibu telah memungkinkan deteksi kromosom Y,
sehingga menghindari pengobatan laki-laki (Rijnders et al., 2001).
Sejumlah seri telah menetapkan efektivitas pengobatan prenatal untuk HAK dengan
deksametason pada 85% kasus (Migeon, 1990; Pang et al., 1990; Speiser et al., 1990). Pada
beberapa neonatus, tidak ada bukti maskulinisasi, menunjukkan terapi yang benar-benar
berhasil. Di kelompok lain, ada maskulinisasi yang lebih ringan daripada yang dicatat pada
saudara kandung yang terpengaruh. Meskipun kepatuhan dan waktu memulai pengobatan telah
bervariasi dari seri ke seri, heterogenitas respons terhadap terapi ini menimbulkan pertanyaan
menarik tentang mekanisme yang terlibat dalam virilisasi janin CAH. Selain itu, pengobatan
prenatal dengan deksametason telah menimbulkan masalah etika. Meskipun tidak ada yang
membantah kemampuannya untuk mencegah efek androgen pada alat kelamin dan
berpotensi otak wanita yang terkena, efek jangka panjang dari pengobatan deksametason
prenatal pada janin yang tidak terpengaruh tetap menjadi perhatian penting. Sebuah studi
oleh Meyer-Bahlburg et al. (2004a) menunjukkan tidak ada gangguan kognitif atau
perkembangan motorik akibat pengobatan prenatal janin CAH, tetapi yang lain telah
menyarankan potensi efek merusak pada memori kerja verbal, kompetensi skolastik yang
dirasakan sendiri, dan peningkatan kecemasan sosial (Hirvikoski et al, 2007). Baru-baru ini,
Meyer-Bahlburg et al. (2012) menegaskan tidak ada efek buruk dari paparan deksametason
prenatal jangka pendek pada memori kerja. Namun, paparan jangka panjang dikaitkan dengan
pemrosesan mental yang lebih lambat. Karena potensi risiko ini, Miller (2015) sangat
menganjurkan penggunaan perawatan prenatal untuk CAH hanya sebagai terapi eksperimental
di pusat-pusat besar dan di bawah pengawasan dewan peninjau institusional. Sebaliknya,
Wallensteen et al. (2018) melaporkan tidak ada perbedaan dalam fungsi adaptif, masalah
perilaku/emosional, kecemasan sosial, atau temperamen antara anak-anak dan remaja yang
diobati dengan deksametason dan kontrol. Selanjutnya, Wallensteen et al. (2018) tidak
menemukan defisit neuropsikologis yang signifikan ketika mereka memeriksa orang dewasa
yang terpajan deksametason pada trimester pertama dibandingkan dengan
kontrol dan menyarankan bahwa defisit diamati selama masa kanak-kanak dapat meningkatkan dengan waktu. Tindak
lanjut jangka panjang dari janin yang diobati dengan deksametason sangat penting. Hughes (2002) dan lain-lain telah
menekankan korelasi yang erat dalam CAH dari genotipe dan fenotipe. Hannah-Shmouni dkk. (2017) baru-baru ini
mencatat korelasi genotipe-fenotipe pada 90% kasus (Hannah-Shmouni et al, 2017). Genotipe tertentu lebih sering
terjadi pada kelompok etnis tertentu. Ini memiliki sejumlah implikasi praktis. Ahli biologi molekuler sekarang dapat
memprediksi tidak hanya risiko pasangan memiliki anak yang terkena, tetapi juga kemungkinan bentuk klinis penyakit
tersebut. Oleh karena itu, genotipe dari mutasi yang parah akan memotivasi pengobatan prenatal, sedangkan genotipe
dari mutasi yang kurang parah tidak akan memotivasi. Selain itu, genotipe yang kurang parah pada bayi baru lahir akan
memungkinkan modifikasi pengobatan kortikosteroid untuk meminimalkan efek samping.
Pengobatan anak-anak yang terkena dampak dengan hidrokortison di masa kanak-kanak dan remaja mencapai sejumlah
tujuan, seperti dicatat oleh Bongiovanni dan Root (1963): “untuk memasok kekurangan hormon; untuk menekan
sekresi ACTH hipofisis dan karenanya androgen adrenal dan virilisasi klinis; untuk mencegah pertumbuhan somatik
yang cepat dan abnormal; untuk memungkinkan perkembangan gonad yang normal; dan untuk memperbaiki
kehilangan air asin atau hipertensi dalam bentuk yang rumit.” Dosis glukokortikoid yang diperlukan dapat diprediksi
oleh genotipe, seperti dicatat oleh Hughes (2002), tetapi harus disesuaikan untuk masing-masing pasien berdasarkan
usia tulang, pertumbuhan linier, ekskresi ketosteroid 24 jam, dan bukti klinis defisiensi atau kelebihan glukokortikoid.
(Grumbach dan Conte, 1998).

Efektivitas terapi dapat dinilai dengan mengukur kadar 17-hidroksiprogesteron plasma pagi. Anak-anak dengan
bentuk penyakit yang kehilangan garam memerlukan peningkatan asupan garam dan pengobatan
mineralokortikoid selain terapi hidrokortison. Setelah kontrol elektrolit dan tekanan darah telah dicapai pada
keadaan akut, terapi pemeliharaan dengan fludrokortison harus dilakukan (Laue dan Rennert, 1995; Grumbach
dan Conte, 1998). Pemberian hidrokortison dan, bila diperlukan, fludrokortison (0,05-0,3 mg/hari) dilanjutkan
tanpa batas pada semua pasien (American Association of Pediatrics, 2000). Biasanya, pasien diinstruksikan untuk
melipattigakan dosis hidrokortison oral mereka selama peristiwa stres fisik seperti pembedahan atau infeksi

Pada wanita dengan virilisasi yang signifikan (yang tidak akan didiagnosis dan dirawat sebelum lahir),
adalah tepat untuk melakukan genitoplasti feminisasi pada usia 6-12 bulan, ketika kursus terapi medis yang
mapan telah dilakukan, risiko anestesi telah menjadi minimal, dan anak telah tumbuh cukup besar untuk
membuat prosedur tersebut layak secara teknis (Passerini-Glazel,
1990). Kesuburan jangka panjang pada pria dan feminisasi, menstruasi, dan kesuburan
pada wanita dapat diantisipasi pada pasien yang dirawat dengan baik. Memang, potensi ini
bahkan pada pasien CAH wanita yang paling maskulin telah memberikan dukungan untuk
genitoplasti feminisasi di hampir semua 46,XX pasien CAH. Meskipun membesarkan gender
perempuan didukung oleh Pernyataan Konsensus 2006, telah ditentang oleh Lee dan Husmann
untuk pasien dengan 46,XX CAH yang tampak jelas laki-laki untuk siapa mereka
merekomendasikan pertimbangan penugasan gender laki-laki (Lee et al, 2010).
Bidang penelitian yang penting adalah potensi pencetakan otak dengan peningkatan kadar
androgen prenatal. Sejumlah penelitian mengkonfirmasi bahwa hiperandrogenisasi prenatal dikaitkan
dengan maskulinisasi perilaku terkait gender tetapi tidak maskulinisasi identitas gender. Meyer-
Bahlburg dkk. (Dessens et al, 2005; Meyer-Bahlburg et al, 2004b, 2008) mencatat korelasi erat antara
kelainan hormonal sebagai fungsi keparahan defisiensi enzim dengan orientasi seksual
(homoseksualitas, tingkat biseksualitas).
Selanjutnya, Berenbaum et al. (2003, 2004) mencatat bahwa pada wanita dengan HAK dan genitalia
viril, perkembangan psikologis tidak terganggu pada mereka yang dibesarkan sebagai wanita dan
menerima perawatan medis yang baik. Meyer-Bahlburg dkk. (2004a) mencatat pada 46,XX anak
perempuan CAH yang menandai maskulinisasi perilaku terkait gender pada anak perempuan CAH
hiperandrogen sebelum lahir tidak terkait dengan maskulinisasi identitas gender. Namun, ini telah
ditantang oleh penelitian terbaru yang mencatat peningkatan identifikasi lintas gender pada anak
perempuan CAH yang tampaknya terjadi secara proporsional dengan bukti fisiologis virilisasi
(Pasterski et al., 2015). Memang, dukungan psikologis yang tepat harus menjadi komponen tindak
lanjut jangka panjang.
Dalam temuan yang menarik, baik pasien pria dan wanita dengan CAH klasik telah dicatat pada
pencitraan resonansi magnetik memiliki volume amigdala yang lebih kecil daripada kontrol dan
fungsi amigdala yang berubah. Amigdala, diatur oleh glukokortikoid, penting dalam memproses
emosi (Ernst et al., 2007).
Bidang inovasi bedah yang menarik dalam pengelolaan CAH telah menjadi penggunaan
eksperimental adrenalektomi "profilaksis" untuk pasien tertentu. Pendekatan ini didasarkan
pada premis bahwa pada pasien tertentu lebih sulit untuk mempertahankan supresi adrenal daripada
mencegah krisis adrenal. Secara klinis, pasien ini adalah pecundang garam dan wanita yang sangat
virilized. Bagi mereka dengan bentuk defisiensi 21-hidroksilase yang paling parah ini, supresi
produksi adrenal yang memadai memerlukan tingkat hiperkortisolisme yang signifikan, terkait
dengan pertumbuhan yang buruk, obesitas, dan infertilitas (pada 40%).
Untuk 25% pasien CAH yang benar-benar kekurangan aktivitas enzim 21-hidroksilase dan
karena itu tidak menghasilkan kortisol maupun aldosteron, adrenalektomi mungkin merupakan
pendekatan praktis (VanWyk et al., 1996). Secara umum, pasien ini dapat diidentifikasi secara
genotip sebagai homozigot atau senyawa heterozigot untuk “alelnol” dari gen CYP21 (VanWyk
et al., 1996). Dalam serangkaian 18 pasien dengan tindak lanjut jangka panjang, VanWyk dan
Ritzen (2003) mencatat adrenalektomi bilateral aman dan efektif dalam mengelola bentuk CAH
yang parah di mana pasien berulang kali lolos dari supresi adrenal. Sebagian besar pasien ini
melaporkan kualitas hidup yang lebih baik setelah adrenalektomi bilateral. Adrenalektomi
bilateral terbukti lebih berhasil untuk pasien yang mengejar kesuburan daripada mengontrol
obesitas dan hiperandrogenisme (Ogilvie et al., 2006).
Meskipun pasien ini diberikan Addisonian oleh operasi ini, mereka dengan bentuk CAH yang
paling parah akan memiliki respon adrenal intrinsik yang buruk terhadap stres metabolik
(Gunther et al., 1997). Salah satu kelemahan teoritis dari pendekatan ini adalah bahwa jika terapi
gen suatu hari memungkinkan gen CYP21 fungsional untuk diperkenalkan ke jaringan korteks
adrenal, pasien adrenalektomi tidak akan menjadi kandidat untuk terapi tersebut (VanWyk et al.,
1996).
Laki-laki dengan hiperplasia adrenal kongenital harus diikuti untuk tumor sisa adrenal testis
(TART) sebagai penyebab potensial infertilitas. Ini idealnya dilakukan dengan skrining USG
testis tahunan (Kang, 2011).

46,XX DSD (Perempuan Maskulin) Sekunder dari Ibu

Androgen dan Progestin dan Tumor Ibu
Maskulinisasi janin perempuan sebagai akibat pemberian agen progestasional sintetik atau
androgen oleh ibu jarang terjadi; pelajaran telah dipelajari dari pengalaman malang sebelumnya.
Secara historis, agen progestasional digunakan untuk mencegah aborsi yang terancam. Dalam
satu seri besar, maskulinisasi terjadi pada 2% bayi perempuan yang ibunya diobati dengan
progestin selama kehamilan (Ishizura et al., 1962). Selain itu, danazol, turunan testosteron yang
digunakan untuk mengobati endometriosis, telah dikaitkan dengan virilisasi janin perempuan.
Sejauh mana androgen atau agen progestasional mempengaruhi perkembangan janin
wanita adalah fungsi dari kekuatan agen, dosis ibu, dan waktu dan durasi pemberian
(Bongiovanni dan McFadden, 1960).

Sangat jarang, tumor ovarium atau adrenal ibu memiliki efek virilisasi pada janin
perempuan. Lebih khasnya, tumor seperti itu memiliki efek virilisasi pada ibu tetapi tidak
berpengaruh nyata pada janin. Tumor ovarium yang mengakibatkan
 Defisiensi aromatase merupakan penyebab yang lebih jarang dari transplasental kelebihan
androgen ke janin. Enzim sitokrom P450 aromatase mengkatalisis konversi androgen menjadi
estrogen. Biasanya, androgen lemah yang diproduksi oleh kelenjar adrenal janin diubah menjadi
estrogen oleh aromatase plasenta dan diteruskan ke sirkulasi ibu. Mutasi gen aromatase CYP19
dapat mengakibatkan virilisasi mendalam pada janin dan ibu wanita selama kehamilan.
Meskipun virilisasi ibu sembuh setelah melahirkan, itu berulang pada kehamilan berikutnya.

Dalam setiap kasus efek androgen eksogen pada janin perempuan, status endokrin normal
diakui setelah lahir, dan manajemen terbatas pada rekonstruksi genital eksternal, seperti yang
diperlukan.

46,XY DSD (Pria yang Kurang Maskulin)

Istilah 46,XY DSD (laki-laki undermasculinized) mengacu pada 46,XY individu dengan
testis yang berbeda yang menunjukkan berbagai tingkat fenotip
feminisasi. Gangguan diferensiasi laki-laki pada pasien ini adalah sekunder untuk sekresi
testosteron yang tidak memadai oleh testis pada periode yang diperlukan dalam
perkembangan, ketidakmampuan jaringan target untuk merespon androgen secara tepat,
atau gangguan produksi atau aksi AMH.

Aplasia Sel Leydig (Kelainan Reseptor Hormon

Luteinizing)
Aplasia sel Leydig sebagai penyebab undermasculinization laki-laki pertama kali dilaporkan
pada tahun 1976 oleh Berthezene et al. (Berthezene et al., 1976). Dalam
bentuknya yang murni, kelainan langka ini dicirikan oleh kariotipe pria 46,XY normal
yang terkait dengan fenotipe wanita yang tampak normal. Biasanya, testis teraba di
kanalis inguinalis atau labia mayora. Pada pemeriksaan, tidak ada struktur mullerian, dan
vagina pendek. Tingkat testosteron yang rendah dicatat dalam
hubungannya dengan peningkatan konsentrasi LH. Tidak adanya peningkatan kadar
testosteron serum setelah stimulasi hCG merupakan karakteristik gangguan ini
(Brown et al., 1978). Secara fisiologis, gangguan ini merupakan spektrum
antara sel Leydig yang tidak ada dan sel Leydig dengan reseptor LH yang abnormal (David et
al., 1984). Karena sejumlah mutasi yang menonaktifkan telah ditemukan pada gen reseptor LH,
korelasi dapat dibuat antara fenotipe pasien dengan hipoplasia sel Leydig dan aktivitas alel
reseptor LH mereka (Richter Unruh et al., 2004). Ini ditularkan sebagai sifat resesif autosomal
yang diekspresikan hanya pada pria. Bentuk sindrom yang tidak lengkap terjadi, dengan bentuk
paling ringan diekspresikan sebagai hipogonadisme primer dengan genitalia eksterna laki-laki
normal (Lee et al., 1982).
Diagnosis klinis aplasia sel Leydig, atau kelainan reseptor LH, biasanya dibuat sebagai akibat
infantilisme seksual dan tidak adanya perkembangan karakteristik seksual sekunder atau
ditemukannya gonad yang teraba di kanalis inguinalis atau labia pada pemeriksaan fisik
(Arnholt et al., 1985). Diagnosis banding meliputi sindrom insensitivitas androgen atau defek
terminal dalam sintesis androgen. Histologi testis abnormal menunjukkan tidak adanya sel
Leydig di ruang intratubular dengan sel Sertoli normal.

Gangguan Biosintesis Testosteron Cacat pada salah

satu dari lima enzim yang diperlukan untuk konversi kolesterol menjadi testosteron dapat
menyebabkan virilisasi janin laki-laki yang tidak lengkap (atau tidak ada) selama embriogenesis.
Tiga enzim pertama (enzim pembelahan rantai samping kolesterol, 3ÿ-hidroksisteroid
dehidrogenase, dan 17ÿ-hidroksilase) terdapat di kelenjar adrenal dan testis. Oleh karena itu,
kekurangannya menyebabkan gangguan sintesis glukokortikoid dan mineralokortikoid selain
testosteron. Untuk kelima defisiensi enzim, pola pewarisannya adalah resesif autosomal.

Hiperplasia Adrenal Lipoid Bawaan (Defisiensi StAR).

Langkah pertama dalam steroidogenesis gonad dan adrenal adalah konversi kolesterol menjadi
pregnenolon, yang dimediasi oleh enzim pembelahan rantai samping kolesterol tunggal yang
dikenal sebagai 450SCC (sebelumnya dikenal sebagai 20-22 desmolase). Cacat pada enzim ini,
pertama kali dijelaskan oleh Prader dan Gurtner pada tahun 1955, diyakini menyebabkan kondisi
langka hiperplasia adrenal lipoid kongenital, dinamakan demikian karena kelenjar adrenal
menjadi besar dan sarat lipid. Namun, bukti yang lebih baru menunjukkan bahwa defek pada
transportasi kolesterol biasanya bertanggung jawab secara etiologis (Sahakitrungruang, 2015).
Protein pengatur akut steroidogenik (StAR) merangsang transpor kolesterol dari luar ke
membran mitokondria bagian dalam (tempat kompleks pembelahan rantai samping kolesterol). Ini
tampaknya menjadi langkah pembatas kecepatan dalam sintesis steroid akut.
Lebih dari 40 mutasi StAR yang menyebabkan hiperplasia adrenal lipoid telah ditemukan di berbagai
kelompok etnis tetapi paling sering dilaporkan pada pasien asal Jepang, Korea, dan Palestina (Bhangoo et
al., 2005). Individu 46,XY yang terkena memiliki genitalia eksterna perempuan atau ambigu dengan
kantong vagina yang tidak ada ujungnya; testis intra-abdominal, inguinal, atau labial; dan tidak adanya
struktur mullerian, konsisten dengan fungsi sel Sertoli (Hauffa et al., 1985). Duktus Wolffian ada tetapi
belum sempurna. Bayi sering hadir dalam beberapa minggu pertama kehidupan dengan insufisiensi adrenal
parah dan pemborosan garam, tetapi presentasi tertunda telah dilaporkan (Lekarev et al., 2012).
Diagnosis defisiensi StAR (enzim pembelahan rantai samping kolesterol) harus dihibur pada setiap
neonatus dengan genitalia eksterna wanita nonvirilized dan bukti defisiensi kortisol dan aldosteron dengan
hiponatremia, hiperkalemia, dan asidosis metabolik. Computed tomography abdomen menunjukkan kelenjar
adrenal yang besar dan sarat lipid. Penatalaksanaan serupa dengan defisiensi 21-hidroksilase. Secara klasik,
46,XY pasien dengan gangguan ini telah dibesarkan sebagai perempuan dan telah menjalani gonadektomi
(Laue dan Rennert, 1995). Karena produksi testosteron tidak pernah signifikan, pencetakan otak bukanlah
faktor dalam penentuan jenis kelamin. Tapi, fenotipe bisa sangat bervariasi, sehingga virilisasi parsial atau
bahkan alat kelamin pria normal dapat terjadi (Lekarev et al., 2012).

Defisiensi Sitokrom P450 Oksidoreduktase.

Defisiensi sitokrom P450 oksidoreduktase (POR) telah ditambahkan ke penyebab 46XY dan 46XX DSD.
POR adalah kofaktor untuk semua enzim mikrosomal P450, termasuk 17-hidroksilase, 17,20-liase, 21-
hidroksilase, dan aromatase. Kondisi tersebut muncul sebagai entitas yang berbeda melalui kesadaran
bahwa defisiensi gabungan yang jelas dari enzim 17-hidroksilase dan 21-hidroksilase adalah gangguan
tunggal yang disebabkan oleh kurangnya POR, flavoprotein terikat membran yang memainkan peran
sentral dalam transfer elektron dari NADPH ke P450. enzim. Ini awalnya ditandai pada pasien dengan
sindrom Antley-Bixler (sindrom displasia tulang) di antaranya beberapa memiliki alat kelamin ambigu dan
steroidogenesis abnormal. Selanjutnya, menjadi jelas bahwa defisiensi POR dapat menyebabkan DSD yang
tidak terkait dengan displasia tulang dan karakteristik sindrom Antley Bixler (Hughes, 2008).
Defisiensi 3ÿ- Hydroxysteroid Dehydrogenase. 3ÿ-
Hydroxysteroid dehydrogenase mengkatalisis 3ÿ-hydroxysteroids (pregnenolon, 17-
hidroksipregnenolon, dan DHEA) menjadi tiga ketosteroid, progesteron, 17-
hidroksiprogesteron, dan androstenedion. Defisiensi kongenital 3ÿ-hidroksisteroid
dehidrogenase pertama kali dijelaskan oleh Bongiovanni pada tahun 1962. Individu yang
terkena datang dengan berbagai tingkat maskulinisasi tidak lengkap yang dihasilkan dari
blok dalam biosintesis testosteron dan dengan insufisiensi adrenal yang membuang garam
akibat gangguan sintesis aldosteron dan kortisol. Kurangnya hormon penahan garam dan
kortisol menyebabkan krisis kehilangan garam segera setelah lahir. Namun, defisiensi
parsial yang terkait dengan pemborosan garam yang parah terjadi, konsisten dengan
heterogenitas genetik. Dua isoenzim, tipe 1 dan tipe 2 3ÿ-hidroksisteroid dehidrogenase,
terlibat dalam biosintesis steroid. Enzim-enzim ini dikodekan oleh dua gen, HSD3B1 dan
HSD3B2, terlokalisasi pada kromosom 1 di lokus p11-p13 ( Defisiensi klasik 3ÿ-
hidroksisteroid dehidrogenase dihasilkan dari mutasi yang tidak aktif, 37 di antaranya telah
diidentifikasi, pada gen HSD3B2 (Welzel et al., 2008).

Laki-laki dengan defisiensi ini biasanya menunjukkan virilisasi yang tidak lengkap pada
genitalia eksterna, dengan lingga kecil, hipospadia dengan fusi labioskrotal, sinus
urogenital, dan kantong vagina yang buntu. Testis sering skrotum, dan saluran wolffian
berkembang secara normal. Seperti cacat lain dalam biosintesis testosteron, di mana fungsi
sel Sertoli normal dipertahankan, struktur mullerian tidak ada.
Diagnosis harus dipertimbangkan pada laki-laki 46,XY dengan genitalia ambigu dan
tanda-tanda insufisiensi adrenal. Studi endokrin menunjukkan peningkatan kadar 3ÿ-
hidroksisteroid menegaskan diagnosis.
Penatalaksanaan 3ÿ- hidroksisteroid dehidrogenase mirip dengan pasien dengan
defisiensi 21-hidroksilase. Sekuele kronis kelebihan glukokortikoid eksogen dengan
penurunan kualitas hidup untuk pasien CAH berat ini telah didokumentasikan dengan
baik (Benkert et al., 2015).

Defisiensi 17ÿ- Hidroksilase. 17ÿ-

Hydroxylase mengkatalisis konversi pregnenolon dan progesteron menjadi 17ÿ-
hidroksipregnenolon dan 17-hidroksiprogesteron, masing-masing, dalam steroidogenesis
adrenal dan gonad. Kasus pertama pseudohermafroditisme pria yang disebabkan oleh
defisiensi enzim ini dilaporkan pada tahun 1970 oleh New (1970). Itu gen untuk enzim
ini telah terlokalisasi pada kromosom 10 (Laue dan Rennert, 1995).
 Individu 46,XY yang terkena biasanya memiliki genitalia eksterna wanita tanpa untuk sedikit
maskulinisasi. Kekurangan aktivitas 17ÿ- hidroksilase mengganggu produksi kortisol,
menyebabkan hipersekresi ACTH dan mengakibatkan peningkatan kadar DOC, kortikosteron,
dan 18-hidroksikortikosteron di kelenjar adrenal. Senyawa ini dengan aktivitas
mineralokortikoid menghasilkan retensi garam dan air yang berlebihan, hipertensi, dan
hipokalemia.
Fenotipe individu yang terkena bervariasi dari wanita dengan eksternal genitalia dengan
kantong vagina buntu untuk laki-laki dengan hipospadia perineum dan chordee. Diagnosis
harus dipertimbangkan pada laki-laki undervirilized dengan hipertensi. Evaluasi laboratorium
endokrin menunjukkan peningkatan serum progesteron, DOC, kortikosteron, 18-
hidroksikortikosteron, dan ACTH.
Terapi dengan penggantian glukokortikoid membawa tekanan darah dan hipokalemia
kembali normal dengan menekan ACTH dan karenanya stimulasi kortikal adrenal. Beberapa
pasien dibesarkan sebagai wanita dengan gonadektomi dan penggantian estrogen saat pubertas.
Dalam bentuk parsial, biasanya dengan ukuran phallic yang wajar, pasien dapat dibesarkan
sebagai laki-laki dengan penggantian testosteron saat pubertas. Fertilitas belum dilaporkan pada
pasien dengan defek biosintetik testosteron, dan produksi testosteron yang tidak memadai
membuat pencetakan androgen menjadi masalah yang kurang signifikan bagi pasien ini. Oleh
karena itu, fenotipe dapat mendikte penugasan gender.

17,20 Defisiensi Liase.

Enzim 17,20-liase telah terbukti terkait dengan 17ÿ-hidroksilase dalam aktivitas keduanya terkait
dengan produk gen yang sama pada kromosom 10 (Laue dan Rennert, 1995). Namun, pada beberapa
pasien dengan defek genetik, kedua aktivitas biologis tidak ada, tetapi pada pasien lain hanya fungsi
17,20-liase yang tampak kurang. Zachmann dkk. pertama kali menggambarkan entitas klinis ini pada
tahun 1972.
Dalam kasus di mana defisiensi terutama melibatkan 17,20-liase, kortisol dan sekresi ACTH
normal. Aldosteron disekresi secara normal, dan hipertensi tidak terjadi. Namun, gangguan
biosintesis testosteron pada individu 46,XY biasanya menghasilkan alat kelamin perempuan
yang ambigu daripada seluruhnya saat lahir. Kurangnya maskulinisasi genitalia eksterna dapat
berkisar dari yang parah, mengakibatkan penetapan jenis kelamin perempuan pada neonatus,
hingga ringan, yang hanya mengakibatkan hipospadia. Saat pubertas, sekresi testis,
androgen tetap rendah. Zachmann dkk. (1982) telah mendalilkan bahwa ada dua jenis defisiensi
17,20-liase — satu yang sebagian dan yang lain adalah cacat total.

Diagnosis dapat dicurigai pada laki-laki undervirilized dengan tidak adanya turunan mullerian
dan tidak ada defek pada sintesis glukokortikoid atau mineralokortikoid. Pada saat perkembangan
pubertas yang diharapkan, pasien mungkin datang dengan kegagalan untuk mengembangkan
karakteristik seksual sekunder dan peningkatan kadar gonadotropin. Diagnosis dapat dibuat
sebelum pubertas menggunakan stimulasi hCG dan ACTH. Penatalaksanaan memerlukan
rekonstruksi plastik pada genitalia eksterna dan penggantian steroid seks yang tepat saat pubertas.

Defisiensi 17ÿ- Hidroksisteroid Oksidoreduktase.

Enzim terakhir dalam jalur biosintesis testosteron ini mengkatalisis konversi androstenedion
menjadi testosteron, DHEA menjadi androstenediol, dan estron menjadi estradiol.
Undervirilization laki-laki akibat defisiensi 17ÿ hidroksisteroid oksidoreduktase pertama kali
dijelaskan oleh Saez et al. pada tahun 1971.
Secara klinis, ini adalah defek enzimatik yang paling menarik dalam biosintesis testosteron
dalam kemiripannya dengan defisiensi 5ÿ- reduktase. Saat lahir, individu yang terkena tampaknya
memiliki fenotipe wanita normal, tanpa bukti virilisasi yang signifikan. Oleh karena itu,
penugasan gender perempuan biasanya dibuat. Namun, individu-individu ini memiliki testis yang
berdiferensiasi baik yang terletak intra abdomen, inguinal, atau labia dan tidak memiliki struktur
mullerian. Anehnya, duktus wolffian biasanya berkembang, yang mungkin sekunder akibat kerja
androstenedion atau jumlah minimal testosteron yang diproduksi selama embriogenesis (Boehmer
et al., 2001). Saat pubertas, ada pertumbuhan falus dan perkembangan progresif dari karakteristik
seksual sekunder pria. Ini termasuk peningkatan massa otot dan perkembangan pubis, aksila, dan
rambut wajah dan tubuh dengan distribusi laki-laki. Ginekomastia dapat terjadi, dan testis dapat
teraba (Saez et al., 1972). Dalam beberapa kasus, penggantian kelamin menjadi laki-laki telah
dilaporkan (Imperato-McGinley et al, 1979; Rosler dan Kohn, 1983).

Awitan akhir virilisasi terkait dengan peningkatan pubertas dalam produksi gonadotropin, yang
sebagian dapat mengatasi hambatan dalam biosintesis testosteron. Ada profil hormonal yang khas
pada gangguan ini. Pada masa prapubertas pasien, kadar androstenedion plasma dan estron mungkin
tidak meningkat. Saat pubertas, androstenedion, prekursor langsung testosteron, meningkat
sampai 10 sampai 15 kali konsentrasi plasma normal (Virdis dan Saenger, 1984). Prekursor
sebelumnya berada dalam kadar normal. Testosteron plasma berada dalam kisaran normal yang
rendah. Kadar serum LH dan FSH sangat meningkat, biasanya empat sampai enam kali normal.
Sebagai hasil dari karakterisasi biokimia dan kloning molekuler, 14 17ÿ-hidroksisteroid
dehidrogenase isozim telah diidentifikasi sampai saat ini (Lukacik et al., 2006). Tipe III 17ÿ-
hidroksisteroid dehidrogenase isozim, dikloning oleh Andersson et al. (1997), mengkatalisis
biosintesis testosteron dari androstenedion. Mutasi yang melibatkan gen HSD17B3 , yang
dipetakan ke kromosom 9q22, bertanggung jawab atas undervirilization pria. Isozim tipe
III tampaknya diekspresikan di awal rahim dan bertanggung jawab atas biosintesis testosteron
selama periode kritis perkembangan seksual, berdasarkan pengamatan bahwa pria dewasa
homozigot untuk defek gen 17ÿ-hidroksisteroid dehidrogenase tipe III memiliki genital yang
ambigu (Zhu et al., 1998).

Diagnosis jarang dibuat pada periode neonatus. Ini mungkin menjadi jelas pada penemuan testis
selama perbaikan hernia pada masa bayi atau masa kanak-kanak. Tes stimulasi hCG yang
menghasilkan peningkatan rasio testosteron terhadap androstenedion akan mengkonfirmasi diagnosis
dan membedakan kondisi ini dari insensitivitas androgen (Ahmed et al., 2000). Masalah manajemen
utama untuk pasien dengan defisiensi 17ÿ- hidroksisteroid oksidoreduktase adalah penentuan
jenis kelamin. Pada tahap awal ini, pemeliharaan jenis kelamin betina dari pemeliharaan dengan
gonadektomi biasanya dipilih. Jika diagnosis tidak dibuat sampai pubertas, ketika perubahan
dramatis dalam virilisasi terjadi, keluarga tertentu lebih memilih perubahan gender daripada laki-
laki. Cohen-Kettenis menemukan perubahan peran gender pada 39% menjadi 64% dari 17 pasien
defisiensi hidroksisteroid oksidoreduktase yang dibesarkan sebagai perempuan (Cohen Kettenis,
2005). Dalam kohort Arab dari 22 pasien, Sobel et al. (2004) mencatat tujuh mengalami
pembalikan peran gender spontan ke laki-laki tanpa persetujuan orang tua atau intervensi
psikiatri. Secara tradisional, keputusan ini sangat dipengaruhi budaya.
Jika jenis kelamin betina pemeliharaan dipilih, gonadektomi, rekonstruksi plastik alat kelamin yang
diperlukan, dan terapi penggantian estrogen saat pubertas diindikasikan. Untuk pasien dengan jenis
kelamin laki-laki, diperlukan orkidopeksi dan rekonstruksi genitalia eksterna. Ini memerlukan perbaikan
hipospadia dan koreksi chordee, yang bisa sangat berhasil. Namun, ukuran phallic tetap kecil, dan
infertilitas adalah aturannya. Beberapa telah menyarankan bahwa pengobatan masa kanak-kanak dengan
testosteron intramuskular dapat menghasilkan peningkatan yang lebih besar
lingga (Sobel dan Imperato-McGinley, 2004). Biasanya kadar androgen endogen cukup
dalam jangka panjang.
Dua hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan frekuensi perubahan gender dari wanita
menjadi pria dengan defisiensi enzim ini, khususnya di antara kohort pseudohermafrodit pria
Arab dengan defisiensi 17ÿ-hidroksisteroid dehidrogenase tipe III. Salah satunya memerlukan
potensi pencetakan otak laki-laki di dalam rahim yang disebabkan oleh konversi
androstenedion menjadi estron; teori ini didukung oleh penelitian pada tikus dan kelinci yang
menunjukkan bahwa pemberian estrogen atau androstenedion mampu menginduksi perilaku
seksual pria (Reddy et al., 1974). Yang kedua adalah kemungkinan bahwa aktivitas 17ÿ
hidroksisteroid dehidrogenase tidak berkurang di otak, efeknya dimediasi oleh konversi
androstenedion menjadi testosteron atau estrogen (Imperato-McGinley etal., 1979).

Reseptor Androgen dan Cacat Pascareseptor Gangguan

fungsi reseptor androgen merupakan penyebab paling umum dari 46,XY DSD dan laki-
laki yang kurang virilisasi. Pasien-pasien ini secara khas memiliki kariotipe dan testis
46,XY dan hadir dengan spektrum kelainan fenotipik yang bervariasi dari feminisasi
eksternal lengkap (sindrom insensitivitas androgen lengkap), hingga genital ambigu
(sindrom insensitivitas androgen parsial), hingga laki-laki yang secara fenotip tidak subur.
Meskipun presentasi klinis bervariasi sesuai dengan tingkat keparahan gangguan,
patofisiologi serupa (Wiener et al., 1997).

Sindrom Ketidakpekaan Androgen Lengkap.

Sindrom insensitivitas androgen lengkap dicirikan secara klinis oleh kariotipe 46,XY, testis
bilateral, genitalia eksterna yang tampak seperti wanita, dan tidak adanya turunan mullerian.
Wilkins pertama kali menyarankan pada tahun 1950 bahwa gambaran klinis dari sindrom ini
adalah hasil dari resistensi androgen. Kondisi ini memiliki insiden 1 dari 20.000 sampai 1
dari 60.000 laki-laki, dan ditularkan sebagai sifat terkait-X.
Reseptor androgen mengatur transkripsi gen spesifik lainnya, setelah diaktifkan oleh
testosteron atau DHT. Ini menghasilkan sintesis mRNA baru dari gen hilir dan produksi
protein. Reseptor androgen telah dipetakan ke kromosom X pada Xq11-12, mencakup 90 kb
dan terdiri dari delapan ekson (Brown et al., 1989; Hiort dan Holterhus, 2003). Laki-laki
hanya memiliki satu salinan gen ini. Mutasi gen diidentifikasi pada 95% kasus
ketidakpekaan androgen lengkap (Hughes et al., 2012). Perubahan molekuler yang dapat
diidentifikasi dari gen reseptor androgen tidak dapat memprediksi fenotipe yang dihasilkan dari
individu yang terkena kecuali ada kehilangan total reseptor, yang terjadi hanya pada 1% dari
semua pasien (Quigley et al, 1995).
Pasien dengan insensitivitas androgen lengkap memiliki fenotip wanita normal dengan pengecualian
rambut ketiak dan kemaluan yang berkurang. Perkembangan payudara dan habitus tubuh mereka
berkarakter feminin, dan alat kelamin luar mereka benar-benar perempuan, meskipun vaginanya pendek dan
buntu. Sebelumnya diyakini bahwa resistensi in-utero terhadap aksi testosteron mencegah stabilisasi saluran
wolffian. Hannema dkk. (2004), bagaimanapun, menunjukkan turunan duktus wolffian dalam kasus
ketidakpekaan androgen lengkap. Pada 42% pasien, skrining area paratestikular menunjukkan epididimis dan/
atau vasa deferentia yang berkembang dengan baik. Mutasi yang ditemukan pada pasien ini memerlukan
substitusi asam amino tunggal dalam domain pengikat ligan reseptor androgen, daripada mutasi frameshift,
kodon stop prematur, atau mutasi pada domain pengikatan DNA, yang semuanya dikaitkan dengan tidak
adanya mutasi yang berkembang dengan baik. struktur saluran wolffian. Para peneliti ini menyarankan bahwa
reseptor mutan dengan aktivitas residual in vivo merangsang perkembangan duktus wolffian. Akibatnya,
mereka harus diklasifikasikan sebagai memiliki insensitivitas androgen yang parah daripada yang lengkap.
Karena testis janin mensekresi AMH, struktur mullerian tidak ada. Testis dapat ditemukan di labia, kanalis
inguinalis, atau perut.
Pasien-pasien ini jarang didiagnosis pada periode neonatal, kecuali diagnosis prenatal dibuat berdasarkan
fenotipe wanita dan kariotipe 46,XY pada amniosentesis. Dengan peningkatan diagnostik prenatal, ini menjadi
kejadian yang lebih umum (Hughes dan Patterson, 1994). Namun, yang lebih khas, diagnosis dibuat sebagai
akibat dari amenore primer atau ditemukannya testis pada herniorrhafi inguinalis. Lima puluh persen pasien
dengan sindrom insensitivitas androgen lengkap (berat) memiliki hernia inguinalis (Conte dan Grumbach,
1989). Sebaliknya, 1% sampai 2% dari bayi perempuan dengan hernia inguinalis ditemukan memiliki kariotipe
46,XY dan sindrom insensitivitas androgen lengkap (Wiener et al., 1997; Barthold et al., 2000). Oleh karena
itu, vaginoskopi rutin untuk memastikan adanya serviks atau endoskopi melalui kantung hernia untuk
mengidentifikasi testis intra-abdomen pada saat herniasi inguinalis pada pasien wanita merupakan manuver
yang bijaksana. Secara histologis, testis menunjukkan spermatogenesis yang tidak lengkap atau tidak ada,
dengan sel Leydig normal atau hiperplastik.
 Evaluasi endokrin pada periode neonatus menunjukkan kadar testosteron, DHT, dan gonadotropin
pria normal. Saat pubertas, kadar gonadotropin meningkat, menyebabkan peningkatan kadar estradiol
plasma dan juga aromatisasi perifer testosteron, yang menghasilkan feminisasi, termasuk perkembangan
payudara.
Beberapa jenis kelainan reseptor mutan yang akan menjelaskan sindrom ini telah dijelaskan, termasuk
(1) penurunan jumlah reseptor yang tampaknya normal; (2) tidak adanya pengikatan reseptor; (3) reseptor
yang secara kualitatif abnormal (termolabil, atau tidak stabil); dan (4) bentuk “reseptorpositif”- lainnya,
termasuk peningkatan laju disosiasi kompleks reseptor steroid, peningkatan regulasi reseptor androgen
yang rusak, penurunan afinitas pengikatan ligan, dan gangguan retensi nukleus ligan (Grumbach dan
Conte, 1998). Secara umum, tingkat keparahan cacat pada reseptor androgen (kuantitas atau kualitas)
berkorelasi dengan fenotipe. Selain itu, Hughes (2001) mencatat tidak adanya protein koregulator,
tanpa adanya reseptor androgen, dalam kasus insensitivitas androgen lengkap, menunjukkan bahwa
agar efek androgen menjadi optimal diperlukan susunan faktor transkripsi, koregulator, dan ligan yang
terintegrasi. .
Diagnosis ketidakpekaan androgen lengkap (berat) dapat dengan mudah ditegakkan dibuat pada
pasien pascapubertas berdasarkan temuan klinis dan hormonal amenore, tidak adanya rambut
kemaluan, atau hernia inguinalis yang mengandung testis. Hal ini dikonfirmasi oleh kariotipe 46,XY
dan profil androgen dan gonadotropin pria normal. Pemeriksaan ultrasonografi panggul memastikan
tidak adanya jaringan mullerian, dan pemeriksaan vagina memastikan vagina buntu tanpa serviks. Pada
anak prapubertas, seseorang dapat menggunakan PCR untuk mengkarakterisasi gen reseptor androgen
dalam DNA yang diperoleh dari sampel darah vena untuk mendeteksi mutasi genetik yang
bertanggung jawab atas sindrom insensitivitas androgen.
Penatalaksanaan ketidakpekaan androgen lengkap (berat) terutama berkaitan dengan waktu optimal
gonadektomi. Karena testis menghasilkan estradiol, yang menghasilkan perubahan yang sesuai untuk
fenotipe wanita, banyak orang menganggap lebih baik membiarkan testis in situ sampai pubertas selesai.
Pengecualian potensial untuk kebijakan gonadektomi tertunda adalah testis yang teraba atau testis yang
berhubungan dengan hernia inguinalis. Satu peringatan penting dalam memutuskan untuk meninggalkan testis in
situ adalah kebutuhan untuk mengkonfirmasi dengan kepastian mutlak bahwa insensitivitas androgen lengkap
daripada sebagian ada dengan karakterisasi PCR dari gen reseptor androgen dalam DNA darah vena. Jika bentuk
yang tidak lengkap harus ada, virilisasi saat pubertas dapat terjadi (Batch et al.,1993)
 Kekhawatiran bersaing untuk retensi jaringan testis adalah potensi degenerasi ganas testis.
Pada pasien prapubertas dengan insensitivitas androgen lengkap dengan testis yang tertahan,
risiko berkembangnya tumor testis— biasanya gonadoblastoma, disgerminoma, atau seminoma
— diperkirakan sekitar 0,8% hingga 2%, hanya sedikit lebih tinggi daripada testis
kriptorkismus (Manuel et al., 1976; Muller dan Skakkebaek, 1984; Hughes, 2012). Oleh karena
itu, secara umum gonadektomi tertunda setelah pubertas diyakini aman (Cools et al., 2006).
Angka yang akurat untuk memprediksi risiko tumor gonad dewasa di CAIS jarang karena ada
terlalu sedikit pasien dewasa yang digonadektomi untuk benar-benar menilai risiko. Chaudhry
dkk. menyarankan prevalensi gabungan premalignant dan maligna histologi dari 6% berdasarkan
review dari 133 pasien di semua rentang usia, dan Cools et al. mencatat kejadian histologi
pramaligna dari 14% dari 42 wanita dengan CAIS mulai dari 14 hingga 54 tahun (Chaudhry et
al, 2017; Cools et al., 2017) Karena kompleksitas pengelolaan pasien CAIS, Hughes telah
menganjurkan pendekatan individual dan holistik untuk setiap pasien (Hughes, 2012).
Setelah orkiektomi, terapi estrogen/progestin siklik dimulai. Sebagian besar pasien berhasil
mengobati vagina pendek mereka dengan pelebaran progresif (Ismail-Pratt et al., 2007).
Beberapa pasien mungkin mendapat manfaat dari vaginoplasty (Boehmer et al., 2001). Saat ini,
semua penelitian pasien dengan ketidakpekaan androgen lengkap mendukung identitas
gender wanita yang tegas, konsisten dengan resistensi androgen jaringan otak juga. Dalam
satu studi, tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan antara kelompok insensitivitas
androgen lengkap dan kontrol normal dalam kualitas hidup atau kriteria perilaku yang
berhubungan dengan gender (Hines et al., 2003). Sampai saat ini, belum ada laporan pasien
dengan insensitivitas androgen lengkap yang dibesarkan sebagai wanita yang membutuhkan
penggantian kelamin menjadi pria (Meyer-Bahlburg, 1999). Bagaimanapun, konseling
psikologis yang sesuai dengan usia merupakan komponen penting dari manajemen sindrom
insensitivitas androgen.

Sindrom Resistensi Androgen Parsial.

Sindrom resistensi androgen parsial termasuk sindrom yang pernah dianggap mewakili entitas
yang terpisah: sindrom Reifenstein, Gilbert-Dreyfus, Rosewater, dan Lubs (Griffin, 1992). Ini
adalah gangguan terkait-X dari maskulinisasi tidak lengkap yang mewakili spektrum kelainan
fenotipik. Temuan utama adalah ambiguitas genitalia eksterna dalam berbagai derajat.
Bentuk parsial dari ketidakpekaan androgen dapat diekspresikan
berbeda, bahkan dalam keluarga yang sama. Fenotip klasik adalah laki-laki dengan
hipospadia perineoskrotal, kriptorkismus, struktur duktus wolffii yang belum sempurna,
ginekomastia, dan infertilitas. Namun, spektrum fenotipik dapat berkisar dari hipospadia
dan pseudovagina hingga ginekomastia dan azoospermia (Wilson et al., 1974). Diagnosis
banding meliputi defisiensi 5ÿ reduktase dan 17ÿ-hidroksisteroid dehidrogenase. Profil endokrin
sindrom insensitivitas androgen parsial mirip dengan sindrom insensitivitas androgen lengkap.
Saat pubertas, ginekomastia dapat berkembang. Lingga mungkin sedikit membesar, tetapi tetap
kecil. Sampai saat ini, lebih dari 800 mutasi pada gen reseptor androgen telah ditemukan
(Hughes, 2012). Telah diketahui dengan baik di PAIS bahwa mutasi ini menghasilkan
keragaman fenotipe antara dan di dalam keluarga yang terpengaruh, konsisten dengan faktor
tambahan yang memodulasi respons terhadap androgen.
Diagnosis PAIS bisa jadi sulit. Pada periode neonatus, mungkin dilakukan dalam pengaturan
kariotipe 46,XY, genitalia eksterna ambigu, dan tidak adanya struktur mullerian pada
ultrasonografi panggul. Evaluasi endokrin memastikan kadar testosteron dan gonadotropin pria
normal, dan rasio testosteron/DHT normal. Tes stimulasi hCG dan karakterisasi gen reseptor
androgen dalam DNA serum dengan PCR harus memastikan diagnosis. Riwayat keluarga yang
konsisten dengan pewarisan terkait-X dari genitalia ambigu sangat membantu. Kursus suntikan
androgen pada masa bayi awal sering digunakan untuk menilai responsivitas androgen, yang
dapat membantu dalam penentuan jenis kelamin.
Manajemen harus individual tergantung pada derajat genital
kemenduaan. Pada pasien dengan jenis kelamin perempuan, gonadektomi dan rekonstruksi
bedah genitalia eksterna diindikasikan; saat pubertas, penggantian estrogen/progestin dilakukan.
Mayoritas pasien PAIS yang dibesarkan sebagai laki-laki memerlukan pengobatan kriptorkismus,
pengurangan ginekomastia, dan rekonstruksi genital. Ukuran phallic tetap kecil, bagaimanapun,
dan efek dari dosis suprafisiologis testosteron mengecewakan (Migeon et al., 1994). Sebuah studi
oleh Szafran et al. menyajikan pendekatan analisis konten tinggi (HCA) baru untuk mempelajari
fungsi reseptor androgen pada tingkat sel tunggal dalam fibroblas genital (Szafran et al., 2009).
Ini bisa membantu terapi medis individual. Risiko tumor gonad mungkin agak lebih rendah
daripada sindrom insensitivitas androgen lengkap (10%), dan ada peningkatan risiko kanker
payudara pria dengan sindrom insensitivitas androgen parsial (Hughes, 2006; Cools et al., 2017).
Penting dalam mempertimbangkan penugasan gender pada pasien dengan parsial
insensitivitas androgen adalah pengakuan bahwa defek reseptor yang mempengaruhi genitalia
eksterna tampaknya juga mempengaruhi reseptor otak untuk testosteron. Sayangnya, karena
variabilitas fenotipik yang berbeda, bahkan dalam keluarga,penetapan jenis kelamin pasien dengan
sindrom insensitivitas androgen parsial tidak dapat didasarkan pada gen reseptor androgen yang
diidentifikasi secara khusus (Boehmer et al., 2001). Studi oleh Melo et al. (2003) dari 11 pasien
dengan sindrom insensitivitas androgen parsial (5 betina yang dibesarkan, 6 jantan yang dibesarkan)
menunjukkan jenis kelamin pemeliharaan konsisten dengan peran jenis kelamin dewasa. Hal ini
menunjukkan kemungkinan bahwa dalam pengaturan pencetakan androgen yang tidak memadai dari
otak janin, jenis kelamin membesarkan dapat mendominasi dalam penentuan identitas gender.
Sayangnya, hal ini belum terbukti secara konsisten. Sayangnya, data hasil jangka panjang dalam
pengelolaan pasien dengan sindrom insensitivitas androgen parsial terbatas. Dalam sebuah penelitian
terhadap 14 pasien dengan sindrom insensitivitas androgen parsial, Migeon et al. mencatat bahwa
23% tidak puas dengan penetapan gender neonatus terlepas dari status saat ini sebagai laki-laki atau
perempuan (Migeon et al., 2002). Studi lain dari 15 laki-laki pascapubertas dengan sindrom
insensitivitas androgen parsial didokumentasikan gangguan besar dalam fungsi seksual di semua
(Bouvattier et al, 2006). Namun, Mazur (2005) menemukan bahwa hanya 9% pasien dengan sindrom
insensitivitas androgen parsial yang memulai sendiri perubahan jenis kelamin.
Rekomendasi saat ini untuk sindrom insensitivitas androgen parsial adalah untuk: memungkinkan
virilisasi genitalia eksterna sebagai panduan dalam penentuan jenis kelamin, karena ini mungkin
merupakan cara terbaik untuk menilai pencetakan androgen otak, karena kurangnya penanda yang
lebih tepat (Sobel dan Imperato-McGinley, 2004).

Sindrom Insensitivitas Androgen Ringan.

Klasifikasi yang relatif baru adalah sindrom insensitivitas androgen ringan yang ditemukan selama
penyelidikan untuk infertilitas faktor pria. Studi telah menunjukkan berbagai mutasi, biasanya cukup
terpisah dalam gen reseptor androgen, untuk menjelaskan infertilitas (Hiort dan Holterhus, 2003).
Pria dengan sindrom ini mungkin secara fenotip normal atau memiliki riwayat perbaikan hipospadia
ringan dan perkembangan ginekomastia tetapi azoospermia atau oligospermia berat. Mereka telah
ditemukan memiliki kadar testosteron serum normal hingga tinggi dengan kadar LH normal hingga
tinggi. Ini menunjukkan bahwa infertilitas pada laki-laki normal mungkin merupakan manifestasi
klinis dari insensitivitas androgen parsial, yang mewakili ujung jauh dari variabel fenotipik.
spektrum. Eksperimen KO reseptor androgen pada tikus telah menunjukkan reseptor
fungsional yang diekspresikan dalam sel Sertoli dan Leydig yang penting untuk
spermatogenesis normal (Hughes et al., 2012).

Defisiensi 5ÿ- reduktase

Gangguan defisiensi 5ÿ-reduktase adalah salah satu bentuk yang paling menarik dari
undervirilization pria. Presentasi klinis gangguan enzim ini sebenarnya diprediksi pada
tahun 1972, sebelum deskripsi pasien tersebut pada tahun 1974 oleh Walsh dan Imperato-
McGinley et al. (Wilson, 1972; Imperato-McGinley dkk., 1974; Walsh dkk., 1974).
Karakterisasi penyakit yang luas telah dicapai sejak saat itu.
5ÿ-Reduktase adalah enzim mikrosomal yang mengkatalisis konversi testosteron
menjadi DHT. Kondisi ini ditularkan dalam pola resesif autosomal, dan hanya pria
homozigot yang terpengaruh. Dua gen 5ÿ-reduktase telah dikloning; mereka
mengkodekan isoenzim yang berbeda. Isoenzim tipe 1, dikodekan pada kromosom 5,
diekspresikan dalam kadar rendah di prostat dan genitalia eksterna. Isoenzim tipe 2
dikodekan pada kromosom 2 dan diekspresikan dalam kadar tinggi di prostat dan
genitalia eksterna (Thigpen et al., 1992b).

Undervirilization pria yang disebabkan oleh defisiensi 5ÿ- reduktase adalah

sekunder dari mutasi pada gen tipe 2. Setidaknya 68 mutasi telah diidentifikasi (Berra
et al., 2011; Thigpen et al., 1992a; Imperato-McGinley, 2002). Mutasi identik pada
individu dengan latar belakang geografis dan etnis yang sangat berbeda mendukung
konsep “titikpanas” mutasi pada gen.
Individu dengan gangguan ini muncul sebagai neonatus dengan kariotipe 46,XY
dan fenotipe yang dapat bervariasi dari wanita normal hingga genitalia yang sangat
ambigu (lebih umum) hingga hipospadia penoskrotal hingga mikrophallus yang
langka dan terisolasi (Maimoun, et al. 2011). Biasanya, lingga cukup kecil, muncul
sebagai klitoris normal atau membesar. Terdapat sinus urogenital, dengan konvergensi
saluran vagina dan uretra, dan terdapat fusi labioskrotal (Gbr. 48.23). Kantung vagina
pendek dan buntu. Testis dan epididimida terletak di labia, kanalis inguinalis, atau
abdomen, dan vasa berakhir di kantong vagina yang buntu. Pada masa pubertas,
maskulinisasi parsial terjadi dengan peningkatan massa otot, perkembangan habitus tubuh
laki-laki, peningkatan ukuran phallic, dan timbulnya ereksi (Peterson et al., 1977).
Produksi sperma dan kesuburan pada individu yang terkena telah dilaporkan (Imperato
McGinley et al., 1982; Zhu et al., 1998). Karakteristik seksual sekunder lainnya, termasuk
pembesaran prostat dan resesi garis rambut, tidak berkembang.
Pengakuan pasien 5ÿ-reduktase langka yang muncul sebagai fenotipe wanita
sugestif CAIS telah dibuat (Maimoun et al., 2011) (Gbr. 48.24).

ARA. 48.23 Genitalia eksterna pasien dengan defisiensi 5ÿ-reduktase. Perhatikan klitoromegali
dengan fusi labioskrotal yang jelas dan introitus vagina kecil. (Dari Diamond D. Gangguan interseks: I
dan II. Seri Pembaruan AUA, vol. IX, pelajaran 9 dan 10. Houston: Kantor Pendidikan Asosiasi
Urologi Amerika; 1990.)
 ARA. 48.24 (A) Presentasi defisiensi 5ÿ-reduktase yang tidak biasa dengan genitalia
eksterna wanita normal. (B) Testis skrotum bilateral teraba pada pemeriksaan bayi baru
lahir. (C) Tidak adanya serviks pada vaginoskopi pada saat orkiektomi bilateral.

Pada evaluasi endokrin, individu-individu ini mengalami peningkatan rata-

rata testosteron plasma tetapi kadar DHT rendah. Setelah stimulasi hCG, rasio testosteron
terhadap DHT meningkat menjadi lebih besar dari 20:1. Pada masa pubertas, virilisasi diduga
terjadi karena reseptor androgen mengikat kadar testosteron yang lebih tinggi secara nyata pada
afinitas rendah atau karena peningkatan normal saat pubertas dalam aktivitas isoform 5ÿ-
reduktase tipe 1, menghasilkan DHT yang cukup untuk virilisasi (MacLaughlin and Donahoe,
2004). Memang, kelainan enzim pada gangguan ini telah terbukti heterogen secara biokimia,
mulai dari penurunan afinitas enzim untuk testosteron dan penurunan afinitas untuk
nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADPH) hingga profil aktivitas pH yang berubah
(Kupfer et al., 1992). Diagnosis dikonfirmasi dengan mengurutkan seluruh gen 5ÿ-reduktase
tipe 2 (SRD5A2) .
Karakteristik fenotipik dari gangguan ini telah membantu memperjelas peran testosteron
dan DHT dalam perkembangan normal. Meskipun DHT tampaknya penting untuk
perkembangan genitalia eksterna yang normal di dalam rahim, testosteron saja
tampaknya cukup untuk perkembangan duktus wolffii.
Individu dalam silsilah dipelajari oleh Imperato-McGinley et al. di Republik Dominika
mengalami pembalikan gender saat pubertas dan dikenal di masyarakat sebagai guevedoces
("penis pada usia 12" atau "testis pada usia 12") (Imperato-McGinley et al., 1979).
Kecenderungan kuat menuju pembalikan identitas gender pada defisiensi 5ÿ-reduktase telah
menjadi salah satu aspek gangguan yang paling menarik. Ini telah memberikan dukungan pada
konsep bahwa testosteron memberikan efek pencetakan laki-laki utama pada otak. Namun,
penemuan bahwa ada dua isoenzim untuk 5ÿ-reduktase, hanya tipe 2 yang kekurangan dalam
sindrom ini, memungkinkan kemungkinan bahwa 5ÿ-reduktase tipe 1 memiliki beberapa dampak
pada otak (Thigpen et al., 1992b). Akibatnya, dengan diagnosis dini defisiensi 5ÿ reduktase,
penetapan jenis kelamin laki-laki umumnya lebih disukai, mengingat bahwa penelitian yang
sangat mendukung identitas gender laki-laki dalam gangguan ini dilakukan di lingkungan yang
unik secara sosiologis (Zhu et al., 1998). Cohen-Kettenis (2005) mencatat 56% hingga 63%
pasien defisiensi 5ÿ-reduktase mengalami pembalikan gender dari wanita ke pria. Klinisi harus
terbuka terhadap pertimbangan budaya keluarga mengenai nilai gender laki-laki dan
pentingnya ukuran penis. Dalam pengaturan penugasan jenis kelamin laki-laki, kriptorkismus dan
hipospadia harus dikoreksi dengan pembedahan. Fertilitas dimungkinkan, terutama dengan
munculnya inseminasi intrauterin (Katz et al., 1997). DHT eksogen dapat digunakan saat pubertas
dalam upaya untuk mendorong pertumbuhan phallic, tetapi kemungkinan besar akan mengganggu
spermatogenesis. Untuk beberapa individu dengan fenotipe wanita yang jelas atau ukuran phallic
yang sangat kecil, jenis kelamin wanita dapat ditetapkan. Untuk pasien ini, gonadektomi harus
dilakukan sedini mungkin dan tentunya jauh sebelum pubertas untuk mencegah virilisasi.
Estrogen/progestin harus diberikan pada waktu pubertas yang diharapkan. Vaginoplasty dan
pengurangan klitoris dapat dilakukan dalam tahun pertama kehidupan pada mereka dengan cacat
parah untuk memberikan penampilan normal dari alat kelamin eksternal dan untuk menghilangkan
kecemasan orang tua.

Persistent Müllerian Duct Syndrome Persistent

müllerian duct syndrome (PMDS), atau hernia uteri inguinale, istilah yang awalnya digunakan oleh
Nilson (1939), secara khas menggambarkan sekelompok pasien dengan kariotipe 46,XY dan
genitalia eksterna pria normal tetapi struktur duktus mullerian interna. Biasanya, laki-laki
fenotipik ini memiliki testis tidak turun unilateral atau bilateral, tuba fallopi bilateral, rahim,
dan vagina bagian atas mengalir ke utrikulus prostat. Kondisi ini biasanya didiagnosis setelah
jaringan mullerian ditemukan selama herniorrhaphy inguinalis atau orkidopeksi (Gbr. 48.25).
 ARA. 48.25 Pandangan intraoperatif pasien dengan sindrom ductus
mullerian persisten. (Courtesy of D. Diamond, MD.)

Clarnette dkk. (1997) menyarankan tiga kategori untuk pasien dengan PMDS: (1) mayoritas
(60% sampai 70%) dengan testis intra-abdominal bilateral pada posisi yang analog dengan
ovarium; (2) kelompok yang lebih kecil (20% sampai 30%) di mana satu testis ditemukan di
kantung hernia atau skrotum yang berhubungan dengan hernia inguinalis kontralateral
(presentasi klasik hernia uteri inguinale); dan kelompok terkecil (10%), di mana kedua testis
terletak di kantung hernia yang sama (sebagai akibat dari ektopia testis transversal) bersama
dengan saluran tuba dan rahim (Gbr. 48.26). Memang, PMDS diyakini secara etiologis
penting dalam ektopia testis transversal, terjadi pada 30% hingga 50% kasus (Fujita,
1980).

ARA. 48.26 (A sampai C) Ilustrasi skematis dari tiga presentasi

sindrom duktus mullerian persisten. (Dari Hutson JM, Grover SR, O'ConnellM, Pennell SD.
Sindrom malformasi yang terkait dengan gangguan perkembangan seks. Nat Rev Endocrinol.
2014;10(8):476–487.)
Gen AMH dikloning pada tahun 1986 dan terlokalisasi pada lengan pendek kromosom
19 (Cates et al., 1986). Ini menunjukkan homologi dengan transformasi faktor
pertumbuhan-ÿ superfamili dari faktor pertumbuhan dan diferensiasi (Imbeaud et al.,
1995). PMDS diduga merupakan kelainan heterogen secara genetik dimana beberapa
subjek memiliki defek pada gen untuk AMH yang terletak pada kromosom 19p13
dan yang lainnya memiliki defek pada gen untuk reseptor AMH tipe II yang terletak
pada kromosom 12q13 (MacLaughlin dan Donaho Mutasi baik gen AMH atau AMH
Reseptor II telah terdeteksi pada 88% kasus; pewarisan bersifat resesif autosomal (Picard et
al., 2017). Pengobatan sindrom duktus mullerian persisten relatif mudah, karena semua pasien
adalah laki-laki fenotipik yang membutuhkan orkidopeksi. Kasus pasien dewasa dengan tumor
testis terkait (paling sering seminoma) mungkin mencerminkan peningkatan risiko keganasan
pada testis yang tidak turun intra-abdominal. Satu peringatan perawatan berkaitan dengan
pengelolaan struktur mullerian yang belum sempurna. Vasa deferentia berada di dekat
rahim dan vagina proksimal, dan secara historis pelestarian struktur mullerian yang
diperlukan untuk menghindari cedera pada vasa direkomendasikan untuk
mempertahankan kesuburan (Sloan dan Walsh, 1976). Sebelas keganasan kini telah
dilaporkan pada sisa-sisa mullerian yang tertinggal, konsisten dengan risiko 3% hingga
8%, mendukung eksisi bedah yang hati-hati, yang dapat dilakukan secara laparoskopi
(Farikullah et al., 2012).

Bentuk Tidak Terklasifikasi: Sindrom Mayer-Rokitansky-Küster Hauser Sindrom

Mayer-Rokitansky-Küster- Hauser (MRKH) adalah kelainan langka yang

menyebabkan tidak adanya rahim dan vagina bawaan. Ini terjadi pada sekitar 1
dari 4000 hingga 5000 kelahiran wanita. Pasien dengan sindrom MRKH memiliki
kariotipe 46,XX dan merupakan wanita yang tampak normal dengan karakteristik seks
sekunder yang normal. Genitalia eksterna tampak normal, tetapi hanya terdapat
kantong vagina yang dangkal. Dalam bentuk khas dari sindrom, ada anatomi simetris
dengan tidak adanya vagina dan rahim. Terdapat ovarium dan tuba fallopi yang
normal, dan fungsi ovarium normal, tetapi hanya ditemukan sisa uterus yang simetris
(Griffin et al., 1976). Laporan dari
Mutasi WNT4 pada seorang wanita dengan fenotipe yang menyerupai MRKH
menunjukkan pentingnya gen ini dalam pembentukan duktus mullerian, tetapi dasar
genetik dari kelainan tersebut sebagian besar masih belum diketahui karena kurangnya
kelompok keluarga yang cukup besar (Biason-Lauber et al., 2004).
Presentasi klinis yang paling umum untuk sindrom MRKH adalah primer amenore,
tetapi pasien mungkin datang dengan infertilitas atau dispareunia. Anomali saluran kemih
bagian atas terjadi pada sekitar sepertiga pasien dan termasuk agenesis ginjal, ginjal
panggul, dan ginjal tapal kuda.
Bentuk atipikal dari sindrom MRKH telah dijelaskan pada hingga 10% kasus, di
mana sisa-sisa uterus asimetris dan/atau aplasia dari satu atau kedua tuba fallopi
ditemukan. Akibatnya, jaringan endometrium atau perkembangan uterus yang
bervariasi dengan hematometra mungkin ada, menghasilkan presentasi klinis dengan
nyeri perut siklis.
Anomali saluran kemih lebih sering terjadi pada pasien dengan bentuk MRKH
atipikal. Dalam sebuah penelitian terhadap 100 pasien dengan sindrom MRKH, 38 dari 56
pasien (68%) dengan bentuk kondisi atipikal memiliki kelainan saluran kemih bagian atas.
Tak satu pun dari 44 pasien dengan bentuk khas sindrom MRKH memiliki anomali saluran
kemih bagian atas (Strubbe et al., 1994). Selain itu, anomali jantung terkait telah dicatat
pada 16% pasien MRKH (Pittock et al., 2005).
Evaluasi radiologis dengan ultrasonografi dan pencitraan resonansi magnetik dapat
menentukan anatomi mullerian secara akurat dalam MRKH dan membedakan antara bentuk
gangguan yang khas dan atipikal (Nussbaum-Blask et al., 1991; Reinhold et al., 1997).
Perawatan memerlukan pembuatan neovagina, dengan cara dilatasi atau pembedahan, untuk
memungkinkan fungsi seksual (Ismail-Pratt et al., 2007). Mengingat keberhasilan pelebaran yang sering
dan hasil fungsionalnya yang sebanding dengan operasi, itu harus menjadi terapi lini pertama seperti yang
direkomendasikan oleh American College of Obstetrics and Gynecology (Gargollo, 2009; Morcel, 2013).
Jika ada, hemiuterus harus diangkat, sedangkan struktur garis tengah uterus harus ditekan secara hormonal
daripada menghubungkan struktur ini dengan vagina yang direkonstruksi.
Transplantasi rahim telah memberikan pilihan kesuburan kontroversial untuk MRKH pasien. Uji klinis
pertama oleh Brännström melibatkan 9 wanita, 2 di antaranya membutuhkan pengangkatan cangkok
prematur (Brännström, 2014). Beberapa kelahiran hidup dilaporkan. Secara keseluruhan, 17 transplantasi
rahim telah dilaporkan di seluruh dunia oleh 5 kelompok, dengan 8 cangkok membutuhkan pengangkatan
prematur (Flyckt et al., 2018).
Arah masa depan
Jaringan Kolaboratif
penelitian substantif pada pasien DSD menghadirkan tantangan bagi sebagian besar institusi
individu mengingat kelangkaan relatif diagnosis ini di satu lokasi. Oleh karena itu, beberapa
jaringan kolaboratif telah dibentuk selama dekade terakhir untuk tidak hanya mengkonsolidasikan
upaya untuk menjawab pertanyaan penelitian tetapi juga untuk standarisasi terminologi,
karakterisasi fenotipe, dan pemberian perawatan. Kolaborasi penelitian pertama adalah Euro-DSD,
sekarang disebut registri DSD internasional (I-DSD) yang dibentuk pada tahun 2008. Ini adalah
registri berbasis Web untuk menyusun data cross-sectional (genetik, biokimia, dan fenotipik) dan
melibatkan 33 situs melintasi 4 benua (Sandberg et al, 2015). Di Amerika Serikat, DSD-
Translational Research Network (DSD-TRN) dibuat pada tahun 2012 untuk membangun
infrastruktur untuk praktik dan penelitian klinis kolaboratif dan interdisipliner. Saat ini, jaringan
tersebut mencakup 10 situs yang terhubung ke registri pusat.
Tujuan menyeluruh dari DSD-TRN adalah untuk membakukan protokol diagnostik dan
pengobatan, termasuk evaluasi genetik, skrining psikososial, dan pendekatan untuk
dukungan pasien dan keluarga (Delot et al., 2017). Pedoman untuk evaluasi genetik sangat
penting mengingat perkembangan pesat kedokteran presisi dan ketersediaan teknologi
genomik canggih, seperti sekuensing DNA generasi berikutnya.

Dampak Diagnosis DSD pada Pengasuh Pengasuh

yang menghadapi diagnosis DSD mungkin mengalami perasaan stigma, isolasi,
kecemasan, stres, atau depresi. Dalam studi multi-institusi baru-baru ini, sekitar 18%
orang tua melaporkan mengalami tingkat gejala depresi yang signifikan
dan 25% melaporkan gejala terkait kecemasan (Suorsa et al., 2015). Keluarga harus secara rutin
ditawarkan dukungan psikologis. Penelitian di masa depan harus mempertimbangkan pengaruh
sosial dan keluarga yang dapat mengubah hasil yang dirasakan pasien dan orang tua dan
mengeksplorasi intervensi yang ditargetkan untuk meningkatkan kompetensi orang tua dan
kemanjuran yang dialami (Wisniewski dan Sandberg, 2015). Hasil awal dari studi multi-institusi
baru-baru ini menunjukkan bahwa orang tua dan ahli bedah melaporkan tingkat kepuasan
keseluruhan yang sama dengan hasil kosmetik pada anak-anak dengan atypia genital sedang
hingga berat (Bernabé et al., 2018). Dalam kelompok pasien yang sama 6 bulan setelah
genitoplasti, mayoritas orang tua melaporkan tingkat tekanan psikologis yang minimal (Wolfe-
Christensen et al., 2017). Namun demikian, sekitar 25% dari
orang tua memiliki berbagai gejala psikologis yang bertahan dari diagnosis hingga setelah genitoplasti
(Wolfe-Christensen et al., 2017). Pengalaman pasien dan orang tua yang negatif dengan sistem perawatan
kesehatan telah mengarah pada pembentukan kelompok advokasi, yang bersifat kolaboratif dan
konfrontatif. Upaya kolaboratif bersama antara komunitas medis dan kelompok advokasi telah
menghasilkan penerbitan dua buku pegangan penting: Pedoman Klinis untuk Manajemen Gangguan
Perkembangan Seks pada Anak (Accord Alliance, 2006a) dan A Handbook for Parents (Accord Alliance,
2006b). Penelitian kolaboratif yang berkelanjutan harus menggabungkan perspektif pasien dan keluarga
untuk menilai hasil jangka panjang secara multidisiplin dan kuantitatif yang sistematis.

Pertimbangan Etis
Dalam mempertimbangkan rekonstruksi bedah untuk anak-anak dengan DSD dan alat kelamin yang
ambigu, dilema etika utama adalah potensi konflik antara penghormatan terhadap hak dasar anak untuk
integritas fisik dan emosional dan penentuan nasib sendiri dan hak orang tua untuk melayani sebagai
pengambil keputusan pengganti dan bertindak demi kepentingan terbaik anak mereka. Seringkali
keputusan manajemen harus dibuat berdasarkan informasi yang tidak lengkap sebelum memungkinkan
untuk memastikan jenis kelamin anak yang diidentifikasi sendiri.
Literatur menunjukkan bahwa pasien DSD dewasa yang menjalani operasi rekonstruktif untuk
mengatasi ambiguitas genital di masa kanak-kanak umumnya menyukai operasi dini daripada
menunggu sampai usia persetujuan hukum (Meyer-Bahlburg et al., 2004).
Namun, ketidakpastian identitas gender masa depan dalam menghadapi beberapa diagnosis mendukung
pelestarian pilihan anatomi, bila memungkinkan, dan masa depan yang terbuka bagi anak yang akan
menjadi orang dewasa (Kon, 2015).
Sebagai agen moral dalam menghadapi penderitaan orang tua dan pasien, ahli urologi harus
melakukan yang terbaik untuk mendorong kesehatan fisiologis dan psikologis anak sambil menghormati
keinginan dan hak orang tua dan keluarga dalam mengejar apa yang mereka anggap sebagai
"kepentingan terbaik" anak mereka ( Berlian, 2016).
Pentingnya transparansi dengan keluarga dan pasien dalam pengelolaan DSD tidak bisa terlalu
ditekankan. Ketidakpastian dalam hasil dengan penugasan gender yang berbeda untuk kelainan yang
berbeda mengharuskan keterlibatan orang tua dalam pengambilan keputusan awal. Dalam jangka
panjang, transparansi sangat penting untuk hubungan dokter-pasien yang sehat saat anak berkembang
menjadi remaja dan dewasa, memberi mereka keterlibatan yang berpengetahuan luas dalam manajemen
DSD untuk jangka panjang.
 Pada akhirnya, manajemen pasien dengan DSD tetap menjadi tantangan dan proses
merendahkan. Di satu sisi, dokter memiliki teknik biologi molekuler canggih yang
memungkinkan mereka mengidentifikasi kelainan genetik yang bertanggung jawab atas
sebagian besar DSD. Di sisi lain, misteri neurofisiologi gender dalam pengaturan
ambiguitas seksual tetap harus dipecahkan untuk mengoptimalkan hasil psikososial
jangka panjang dari penugasan gender untuk masing-masing pasien.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Partin Alan W, Dmochowski Roger R, Kavoussi Loius R. Campbell Walsh

Wein Urology 12th Edition. Elsevier. Philadelpia. 2021