THALASSEMIA

Definisi

Kelompok anemia herediter akibat penurunan produksi salah satu struktur rantai
globin atau dengan struktur globin yang normal tetapi tidak ada keseimbangan pada
produksi rantainya.
-

Epidemiologi

Dunia 250 juta penduduk dunia 4,5% pembawa genetik thalassemia. Dari 250 juta,
80-90 juta penderita beta thalassemia.
Indonesia tahun 2006 (pasien 3.653) naik 8,3% pada tahun 2009. 90% penderita
pada masyarakat kurang mampu.
-

Faktor resiko

Orangtua dengan gen pembawa thalassemia & orangtua carier

-

Klasifikasi

1. Thalassemia
Thalassemia (complete absence chain)
+ Thalassemia
Combination Gene
Homozygous / + thalassemia
Thalassemia mayor

Compound & + thalassemia

Heterozigousity / + thalassemia

Thalassemia intermedia
2. Thalassemia
thalassemia
+ thalassemia
globin variant contant spring
Combination gene
1.
2.
3.
4.

Hemoglobin Barts Syndrome

Hemoglobin H disease
Thalassemia minor
Silent Carrier of Thalassemia

Thalassemia minor

3. Delta-Beta thalassemia dan Hb Leproe Syndrome

4. Hereditary persistence of fetal hb
a. Pancelullar HPFH
b. Heterocelullar HPFH
5. Thalassemia associated with hb variant
a. HbS
b. HbC
c. HbE
d. Alpha Thalassemia with sickle cell Anemia
-

Patogenesis dan Patofisiologi

1. Alfa Thalassemia
Pada kasus ini, kenapa bisa terjadi Thalasemia adalah karna kelaianan
genetic berupa Delesi gen globin di kromososm 16. Dimana pada kromosom 16
selain memproduksi gen globin, dia juga memproduksi globin. globin terbentuk
terdiri atas 1 dan 2, dan produksi dari 2 3x > dari 1. Pada kromosom 16 juga
ditemukan adanya 3 area yaitu x, y, z yang merupakan area homology dalam DNAn
block. Dan ke 3 bagian ini merupakan yang paling mudah mengalami Miapairing.
- thalasemmia biagi menjadi 2 klasifikasi utama :
-

0 ( thalasemia 1) Haplotypes --| -- / -+ ( thalasemia 2) Haplotypes :

o mutasi 1 gen globin
o non deletion mutants (T)
o constant Springs (CS)

Kemampuan bertahan
fetus

FR dari Orang Tua

Delesi rantai globin di kromosom 16 saat embrionic

Delesi salah satu rantai globin

Delesi ke 2 gen globin

X ada prod. Rantai globin

Prod. Rantai

Prod rantai

Reduksi prod globin

Mutasi banyak dan ber

Prod rantai
Point mutation gen 2 globin

22 (Poertland)

4 (Hb Barts)

4 (HbH)

Mengubah natural stop codon

Tidak bisa digunakan untuk mengangkut O2
Mempercepat penuaan RBC

Translasi kontinu

globin dpt tambahan 31 as. Amino di ujung

+ thalasemia constant springs

Heterozygote

Die soon after birth

Homozygote

2. Beta Thalassemia

orang tua

AA X
A

A X
A

AA, AA, A,
A

A, A, ,
AA

Norm

Minor

Mayo Norma
r
l

point mutation pada kromosom 11 dekat ujung

3' (lokus )
abnormalitas mRNA
prekursor

transkripsi salah

proses post
transkripsi terganggu
abnormal
splicing
perubahan kemampuan/kecepatan sintesis rantai
globin

reduksi/absent rantai globin

Thalasemia

mayor

minor

PATFISIOLOGI

Thalasemi
free
globin
akumulasi/pengendapan free globin di
eritroblast

pembentukan
HbA

badan inklusi (membran jadi lebih

kaku)

free globin ikatan

dengan :

destruksi eritroblast di
intramedular

ke perifer

eritrosit perifer

umur RBC (10-39

hari)

HbA

HbF

hemolisis

Hb

anemia

O jaringan

pallor

RBC di fagosit oleh RES di

spleen

MCV, MCH

Hb
destruction

kerja
spleen

hipokrom
mikrositik

hem
e

globin

splenomeg
aly

hypoxia
jaringan

degradasi
protoporphyrin ring

Fe

bilirubin
unconjugated

ferritin

deposit di
jaringan

jaundice

kerja hepar

hepatomegal
y

hemosiderin di
jaringan

bilirubin
conjugated

hemosideros
is

jantung

bilirubin total

pigmentasi

gagal
jantung

hypoxia jaringan

ginjal

EPO

eritropoiesis

extramedullar
y
eritropoiesis

hiperplasia &
ekspansi bone
marrow

hepatosplenome
galy

deformitas
tulang

inefective
eritropoiesis

RBC imatur

anak-anak

dewasa

tulang panjang

tulang wajah

penutupan
epiphyseal plate

frontal, parietal,
zygomatic,
maxila lebih
menonjol

perawakan
pendek
gigi atas
nampak, hidung
terdepresi

cooley face

normoblast

retikulosit

RBC
abnormal

badan
inklusi

howel jolly
bodies

Hemolisis

Macam-macam Anemia Hemolitik Lain

1. Delta-beta thalassemia dan hemoglobin lepore syndrome

Delta-beta () thalassemia merupakan bagian dari grup thalassemia dengan

karakteristik adanya combinasi defek pada sintesis rantai . HbA2 kadarnya
mendekati normal dan level tinggi HbF yang tidak biasa pada heterozigot dan
ketiadaan HbA dan HbA2 pada homozigot.
Talasemia merupakan hasil dari delesi.dapat digambarkan pada level genetic
sebagai 3 entitas yang berbeda, tergantung jumlah kehilangan DNA:

Hemoglobin lepore syndrome ()+ hasil dari delesi parsial pada gen globin

dan
Thalassemia ()0 hasil dari delesi complete pada gen globin dan
Thalassemia (A )0 hasil dari delesi A-globin gene sehubungan dengan
delesigen globin dan

Jenis thalassemia yang jarang terjadi daripada thalassemia

Menyebar secara luas di Yunani, Afrika, Italia, dan Arab
Menurut sejarah thalassemia dibagi menjadi 2 grup menurut tipe fetal hemoglobin
yang diproduksi.
Thalassemia ()0 memproduksi rantai G dan A sedangkan thalassemia (A )0
hanya memproduksi rantai

karena gen globin

termasuk segmen yang

terdelesi.
Satu tipe thalassemia termasuk produksi abnormal Hb , disebut Lepore yang
merupakan nama keluarga dari penderita pertama, menunjukan adanya fusi dari
rantai dan yang merupakan produk dari dari fusi gen yang dibentuk dari unequal
crossing over.
Ada 3 hemoglobin lepore yang berbedatergantung lokasi terjadinya unequal crossing
over
Heterozigot untuk thalassemia dan Hb lepore menghasilkan anemia ringan yang
secara klinis digambarkan sebagai thalassemia minor dan mirip dengan kondisi
pasien dengan heterozigot thalassemia .

Sintesis rantai pada thalassemia

thalassemia

biasanya lebih efisien daripada pada

atau hemoglobin lepore, dan thalassemia

secara umum

menghasilkan clinical disease yang lebih ringan daripada keduanya.

Rantai

mampu berkombinasi secara efektif dengaan rantai sehingga

membentuk HbF. Efek secara keseluruhan adalah kompensasi parsial oleh HbF
untuk penurunan produksi HbA dan HbA2. Pasien dengan thalassemia homozigot
mempunyai gejala klinis yang mirip dengan thalassemia intermedia. Tetapi pasien
dengan status homozigot pada Hb lepore tidak mengkompensasi seperti
thalassemia sehingga mempunyai klinis yang lebih parah.
Gabungan heterozigot disebut juga double heterozigosity,berkenaan dengan
pewarisan dua halotype abnormal yang berbeda. Sebagai contoh, pasien yang
mempunyai halotype thalassemia pada satu kromosom dan halotype thalassemia

pada kromosom yang lain. Hal tersebut akan menghasilkan clinical

heterozigosity dari syndrome thalassemia. Gabungan thalassemia dengan

thalassemia

menghasilkan gejala klinis seperti thalassemia intermedia,

sedangkan gabungan dari heterozigot Hb lepore dan thalassemia menghasilkan

gejala klinis seperti thalassemia mayor.

2. Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH)

HPFH terdiri dari kelompok kondisi dengan karakteristik adanya persistance dari
sintesis fetal Hb pada dewasa. HPFH mempunyai banyak kesamaan dengan
thalassemia . HPFH tidak menghasilkan abnormalitas hematologi signifikan.
Perbedaan fundamental keduanya yaitu HPFH memproduksi HbF yang cukup untuk
mengkompensasi kehilangan rantai globin dan tapi tidak dengan thalassemia
.
Ada dua kategori mayor dari genetic defect yang dihasilkan pada HPFH dengan
range 20% HbF. Salah satunya yaitu delesi dari gen globin dan

seperti

thalassemia , yang lainnya adalah mutasi non delesi pada promoter dari gen
globin G dan A. Mutasi promoter, HPFH G+ dan HPFH A+ , meningkatnya
transkripsi gen globin karena meningkatnya interaksi denganlocus control region,

mempertinggi output gen -cluster. Delesi HPFH () 0 yang paling mengherankan

sejak thalassemia termasuk delesi gen globin dan .
2 model teori utama untuk menjelaskan output HbF antara thalassemia dan
HPFH ()0:

HPFH ()0 terjadi peningkatan transkripsi gen globin

Antara gen globin dan tapi terjadi silencing dari sekitar waktu kelahiran
adalah delesi dari HPFH.

HPFH dapat diklasifikasikan menjadi 2 kategori menurut distribusi HbF diantara

RBC. HbF lebih resisten dari HbAterhadap elusi pH asam dan ditunjukkan oleh
peripheral blood smear oleh acid elution test kleihauer dan betke. Dengan
pewarnaan HPFH dibagi menjadi pancellular , yang mana distribusi HbF seragam
diantara RBC dan bentuk heterocellular, dimana HbF ditemukan hanya

dalam

presentasi kecil pada sel.

HPFH Pancellular
Sering ditemukan di afrika. Terjadi delesi gen globin dan dan peningkatan
sintesis dari rantai G dan A yang hamper terkompensasi komplet karena sedikitnya
produksi rantai dan . HbF terdapat 100% dari Hb pada status homozigot dan 1530% pada Hb dengan status Heterozigot. Pada Homozigot akan menampakan klinis
seperti thalassemia minor sedangkan heterozigot normal secara hematologi.
Non delesi

HPFH, 15% HbF tampak pada status heterozigot. Pada status

heterozigot tidak menampakan keabnormalan hematologi yang signifikan.

HPFH Heterocellular/Swiss HPFH
Tampak pada kondisi diwariskan dengan peningkatan HbF tanpa dibarengi dengan
alterasi produksi rantai dan . Secara umum menhasilkan peningkatan HbF ringan
>5% . hal tersebut merupakan hasil dari mutasi titik.
3. Thalassemia Associated with Hemoglobin Variants
-beta thalassemia with Hb S
-beta thalassemia with Hb C

-beta thalassemia with Hb E

-alfa thalassemia with sickle cell anemia
-

MANIFESTASI KLINIS

1. Thalasemia Mayor
Paling parah
Homozigot or / heterozigot dan
Severe hypocromic microcytic anemia (1st year of life)
Hb level < 6 g/dL atau <8 g/dL, HbA dan HbF
Manifestasi hamper seluruhnya muncul dengan keadaan berat
2. Thalasemia Intermedia
Less severe clinical expression (relative mild-severe)
Not transfusion dependent
Kombinasi orang tua mutasi globin (less severe)
Hb level 6-7 g/dL atau 8-10 g/dL
3. Thalasemia Minor
Heterozigot or
Mild hypocromic microcytic anemia
Hb level 8-10 g/dL atau 10-13 g/dL
Very mild silent carrier (no clinical)
Biasanya asimptomatik, kecuali dalam keadaan stress (hamil, infeksi)

Lab Finding

Thalassemi
a
-Mayor

HbA

HbA2

HbF

SADT

Sumsum

Anisopoikilositosi

tulang
Eritroid

s,

hipokromik, hiperplastik

strippling
basofilik,
cell,

,
target Rasio E:M
large 20:1

poikilocytosis,
howel jolly bodies

-Minor

Mikrositik

Hyperplasi

hipokromik,

eritroid

poikilositosis, sel ringan

target
Intermedia
-minor

eliptosit
Menyerupai

Hyperplasi

talasemia mayor
Hipokrom

a eritroid
Hyperplasi

mikrositik,

Hb a eritroid

barts,

hb

Portland,
HPFH

dan

badan

inklusi
Hipokrom

Hyperplasi

mikrositik,

a eritroid

poikilocytosis,
Heinz

bodies,

inclusion bodies

Manajemen

TRANSFUSION
-Beri 10-15mL/kg RBC tiap 2-4 minggu untuk mengatur pretransfusi Hb level diatas
9-10,5 g/dL

-Diberikan saat Hb level dibawah 7g/dL

-Hasilnya:
1. Memaksimalkan pertumbuh dan perkembangan
2. Meminimalisis exstramedullary hematopoiesis dan menurunlan abnormalitas
facial dan skeletal
3. Mengurangi absorbs yang berlebihan dari GUT
4. Memperlambat perkembangan splenomegaly dan hypersplenism
5. Mengurangi komplikasi
CHELATION THERAPHY
-Objektif dari chelation theraphy:
1. Mengikat free extracellular iron
2. Menghilangkan peningkatan intracellular iron
3. Mencapai negative iron balance (e.g. iron excretion > iron input)
-Ferritin level >1000 ng/dL & adekuat iron diberi Desferrioxamine dengan dosis 4060mg/kg/day infused IV >8jam
SPLENECTOMY

Hiperslenism
Persisten meningkat pada transfuse 50%/ lebih dari 6 bulan

SUPPORTIVE CARE
-

Asam folat
Vaksin hepatitis B
Genetic counseling and antenatal diagnosis

FOLLOW UP
-

Monthly : pretransfusi Hb
Every 3 month : TB&BB, ferritin, complete blood chemistry, tes fungsi liver
Every 6 month : complete physical examination & dental examination
Every year : evaluasi pertumbuhan dan perkembangan, iron balance
Every 1-2 year : liver iron

HYROUXYUREA, TERAPI GEN DAN TRANSPLANTASI STEM SEL

Masih dalam penelitian

PENCEGAHAN
-

Screening pranikah
Prenatal diagnosis

Daftar pustaka
1. Jawetz, Melnick, & Adelbergs. Medical Microbiology. 20 th Edition. International
Edition: McGraw-Hill 2001.
2. Gordon C. Cook, Alimuddin Zumla. Mansons Tropical Diseases. 21 st Edition.
Elsevier Science Limited: Saunders 2003.
3. Behrman, Kliegman, Jenson. Nelson Textbook of Pediatrics. 17 th Edition.
International Edition: Saunders 2004.
4. Walter R. Wilson, W. Lawrence, MD Drew, Nancy K., Phd Henry, Merle A., MD
Sande, David A., MD Relman, James M., MD Steckelberg, Julie Louise, MD
Gerberding. Current Diagnosis and Treatment in Infectious diseases. 1 st
Edition. International Edition: McGraw-Hill 2001.
5. Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson. Harrisons Principles of
Internal Medicine. 17th Edition. USA: McGraw-Hill 2008.
6. Mycek, Harvey, Champe. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi 2. Jakarta:
Widya Medika 2001.
7. Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi VI. Jakarta: EGC 1998.

TINJAUAN PUSTAKA
1.

Behrman, Richard E, dkk. 2004. Nelson Textbook of Pediatrics 17th Edition.

USA: Saunders.
2.

Harmening, Denise M. 2009. Clinical Hematology and Fundamentals of

Hemostasis Fifth Edition.Philadelphia: Davis Company.

3.

Lichtman, Marshall A, dkk. Williams Hematology Seventh Edition. McGraw-

Hill.
4.

Pine, Jonathan W, dkk. 2009. Wintrobes Clinical Hematology 12th Edition.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.