HEMOGLOBINOPATI

Presented by :
Shinta Riana S

1
 Definisi

Hemoglobinopati

Sekelompok kelainan herediter  gangguan

pembentukan hemoglobin

2
Kelainan ini dibagi menjadi 2 kelompok :
1. Hemoglobinopati (Hb-pati) struktural
(kualitatif) : substitusi satu atau lebih asam
amino (aa) pd salah satu rantai peptida
hemoglobin. Contoh : HbC, HbE, HbS, dll 
HB VARIAN. Hb pati struktural yang penting
merupakan varian dari rantai beta
2. Hb-pati kuantitatif : gangguan kecepatan atau
absennya pembentukan satu atau lebih rantai
globin sehingga mengurangi sintesis Hb
normal. Contoh : THALASSEMIA

3
4
 Hemoglobin
 Hemoglobin (Hb) dijumpai di sel darah
merah (sdm)
 Berfungsi mengangkut O2 ke jaringan dan
CO2 dari jaringan ke paru
 Hemoglobin terdiri dari :
 Heme : persenyawaan kompleks yg terdiri
dari 4 buah gugusan pirol dgn Fe ditengahnya
 Globin terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida
yg berbeda
5
Struktur hemoglobin

6
 Hemoglobin ...
 Pada keadaan tereduksi (ferro)  Hb dpt
mengangkut O2 dan CO2
 Dlm keadaan besi teroksidasi (ferri) Hb tdk dpt
mengikat oksigen, tapi dapat mengikat anion
 Setiap hem terikat pada rantai polipeptida pada
asam amino (aa) tertentu, contoh :
 Aa histidin ke-58 dan 87 untuk rantai α

 Aa histidin ke-67 dan 92 untuk rantai β

7
 Jenis hemoglobin
1. Masa fetal dini : masa 8 mgg pertama embrio
 Hb embrionik : Hb Portland (Z2γ2), Hb
Gower I (Z2ε2), Hb Gower II (α2ε2)
2. Masa fetal akhir (masa 12 mgg sd lahir)  HbF
(α2γ2) dominan (70%)
3. Masa neonatus sampai dgn usia peralihan 3-6
bulan sama dgn Hb dewasa normal :
 HbA (α2β2) : 96-98%
 HbA2 (α2δ2) : 1,5 – 3,5%
 HbF (α2γ2) : 0,5 – 0,8%

8
 Hemoglobin
Pembentukan rantai Hb diatur oleh :
 Kromosom 16 : α, Z

 Kromosom 11 : β, δ,γ, ε

9
Kromosom 11

Kromosom 16

10
 11
Copyright ©1997 BMJ Publishing Group Ltd.
 Hb varian
 Hb varian : Hb abnormal  substitusi
asam amino pada posisi tertentu dari
rantai α, β, δ,γ dari hemoglobin normal
 Dinamai berdasarkan :
 Abjad : Hb C, D, E, H, I, J, atau
 Nama kota tempat ditemukannya : Hb Koln,
Hb Wien, Hb Hiroshima, Hb Malaysia, Hb
Toronto, Hb Oxford, dll

12
I. THALASSEMIA

13
 THALASSEMIA
 Gangguan pembentukan rantai globin yang
diturunkan  resesif autosomal
 Heterozigot biasanya tanpa gejala
 Homozigot gejalanya lebih berat
 Pertama kali ditemukan di AS dan Italia thn
1925-1927
 Thalassemia berasal dari kata “thalasa” ,
bahasa Yunani, yg berarti “laut”  banyak
dijumpai pd ras Mediterania

14
15
 Insiden
 Thalassemia ditemukan tersebar di
seluruh ras Mediterania, Timur Tengah,
India sampai Asia Tenggara.
 30 thn terakhir : perubahan pola penyakit
yg bermakna :
 Peningkatan pelayanan kesehatan
 Deteksi dini intrauterin

16
 Insiden ...
 Data dari POPTI (Perhimpunan Orang tua
Penderita Talasemia Indonesia) :
 Secara keseluruhan, di tahun 2010 ada 5.050
orang dan per April 2011 sudah tercatat 5.538
orang  thalassemia mayor 4.328 penderita
 Terbanyak suku Jawa dan Sunda, diikuti suku
Aceh
 Jarang atau hampir tidak ada diderita suku
Batak

17
18
19
 Talasemia
 Suatu sindrom yang ditandai penurunan
kecepatan sintesis atau absennya pembentukan
satu atau lebih rantai globin α atau β 
mengurangi sintesis hemoglobin normal
 Berakibat ketidakseimbangan produksi suatu
rantai globin  kompensasi : produksi
berlebihan dari rantai globin yg lain  terjadi
presipitasi  terbentuk Heinz bodies di dalam
eritrosit

20
 Eritrosit yang mengandung Heinz bodies
mengalami hemolisis intrameduler 
berakibat :
 Eritropoesis inefektif

 Masa hidup eritrosit pendek

 Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai

globin lain  membentuk konfigurasi lain
Contoh : pada thalassemia β, dibentuk rantai α
yg berlebihan  presipitasi . Untuk mengurangi
pembentukan rantai α yang berlebihan dibentuk
rantai γ untuk mengikat rantai α  α2γ2

21
 Klasifikasi
Berdasarkan rantai globin yang tidak terbentuk :
1. Thalassemia α : penurunan sintesis rantai α

2. Thalassemia β : penurunan sintesis rantai β

Pada kelompok ini termasuk juga :

 Thalassemia δ-β

 Thalassemia γ- δ-β

22
 Klasifikasi...
Berdasarkan gambaran klinis
1. Thalassemia mayor : sangat bergantung
pada transfusi
2. Thalassemia minor/karier : tanpa gejala
atau gejala minimal
3. Thalassemia intermedia

23
A. THALASSEMIA ALPHA (α)

24
 Talasemia alpha (α)

 Bentuk talasemia paling sering

ditemukan di Asia Tenggara
 Terjadi penurunan sintesis rantai α
 Dasar genetik : delesi gen α

25
 Klasifikasi
Berdasarkan genotipnya :
1. Silent carrier (α thalassemia 2) : delesi 1 gen α
 (- α/ α α)
2. Trait talasemia alpha (α thallassemia 1) : delesi 2
gen α ( - -/ α α) atau (- α/ - α)
 Anemia ringan dengan mikrositosis  MCV 60-
75 fl
 HbH meningkat, tetapi tdk terdeteksi dgn
elektroforesis Hb
 Diagnosis : menyingkirkan penyebab yg lain

26
3. Penyakit HbH : terjadi delesi 3 gen α
 Terbentuk HbH (β4) yang mudah mengalami
presipitasi  terbentuk inclusion bodies  eritrosis
mudah lisis
 Penderita dpt tumbuh sampai dewasa dgn anemia
sedang (Hb 8-10 g/dl), anemia mikrositik
hipokromik, MCV 60-70 fl, basophilic stippling (+),
retikulositosis, multiple inclusion bodies
 Sebagian besar  tdk membutuhkan transfusi
kecuali anemia berat
 Pemberian asam folat 5 mg/hr, hindari obat oksidan

27
4. Hb Barts = hydrops fetalis syndrome : delesi 4
gen α
 Rantai α sama sekali tidak terbentuk 
kompensasi terbentuk Hb Barts (γ4)
 Penyebab lahir mati yg sering dijumpai di Asia
Tenggara
 Gejala menyerupai hydrops fetalis karena
inkompatibilitas rhesus : edema anasarka,
hepatosplenomegali, ikterus berat, janin
sangat anemis, janin mati intrauterin pd mgg
36-40

28
 Hb 6 g/dl, sama spt gambaran thalassemia
berat
 Hb elektroforesis : Hb Bart 80-90%, sedikit
HbH, HbA (-), HbF(-)
 Jika diagnosis prenatal (+)  terminasi
kehamilan

29
B. THALASSEMIA BETA (β)

30
 Thalassemia beta
Gambaran klinis beragam  ringan sampai berat
1. Thalassemia beta mayor Cooley’s anemia :
bentuk homozigot yang tergantung transfusi
darah
2. Thalassemia intermedia : dasar genetik sangat
bervariasi, gambaran klinis antara thalassemia
mayor dan minor
3. Thalassemia minor atau trait : bentuk
heterozigot yg sering asimtomatik

31
 Kelainan genetik
 Lesi genetik beragam, sebagian besar berupa
mutasi
 Mutasi pada kompleks gen sendiri
 Akibat kelainan genetik  sintesis rantai beta
terhenti atau berkurang :
 Jika terhenti sama sekali : varian βo

 Masih ada sintesis : varian β+

32
 Patofisiologi
 Manifestasi klinis : akibat presipitasi rantai α yg
berlebihan yg tdk berpasangan dg rantai β 
terbentuk inclusion bodies  berakibat :
 lisis eritrosit intra meduler

 berkurangnya umur eritrosit dlm sirkulasi

 menyebabkan ANEMIA

33
 Patofisiologi...
 Kombinasi anemia dan eritrosit yang kaya HbF
yg memiliki afinitas oksigen tinggi  hipoksia
berat  stimulasi produksi eritropoetin 
peningkatan masa eritroid yg tidak efektif 
perubahan tulang, peningkatan absorbsi besi
dan metabolic rate yg tinggi
 Penimbunan eritrosit abnormal pada lien 
splenomegali  terperangkapnya eritrosit,
leukosit, trombosit dlm limpa  hipersplenisme

34
 Skema patofisiologi
γ gamma α alpha β beta

Kompensasi : (α2δ2) Ekses α, HbA Presipitasi rantai

HbF menurun α intrameduler

Afinitas O2 meningkat Presipitasi rantai α Eritropoesis inefektif

pd eritrosit

Hipoksia jaringan Transfusi Absorbsi Fe meningkat

Hemolisis
Eritropoetin meningkat Deposit Fe dlm jaringan
ANEMIA

Hemopoesis ekstremeduler Hemokromatosis jaringan

Ekspansi
sumsum tulang Gagal jantung,
Splenomegali, gagal endokrin,
hipersplenisme kerusakan hati
35
 1. Thalassemia mayor
 Timbul akibat kegagalan sintesis rantai β secara
komplit (βo) atau hampir komplit (β+)
 Tdp 1 dari hampir 200 mutasi titik atau delesi yg
berbeda dalam gen globin β
 Terjadi ketidakseimbangan rantai α: β yg berat :
 Eritropoesis tdk efektif

 Anemia berat

 Hemopoesis intramedular

36
 1. Talasemia mayor...
Gambaran klinis :
1. Mendapat transfusi yang baik :
 Produksi HbF dan hiperplasia eritroid menurun

 Anak tumbuh normal sampai dekade 4-5

 Gejala iron overload  meninggal karena diabetes

melitus dan sirosis hati
2. Tidak mendapat transfusi dgn baik  Cooley’s
anemia :
 Gejala muncul saat berumur 3-6 bulan ketika terjadi
pergantian sintesis rantai γ menjadi rantai β : pucat,
anemis, kurus, hepatosplenomegali, ikterus ringan

37
 Gagal tumbuh, infeksi berulang
 Pembesaran hati dan limpa, ekspansi tulang
terutama tulang tengkorak dan wajah 
thallasemic face, rontgen tulang tengkorak : hair
on end appearance
 Gejala iron overload sbg akibat transfusi darah
 terjadi penimbunan besi yang berakibat :
pigmentasi melanin, defek pertumbuhan, ggn
endokrin spt diabetes melitus, hipotiroidisme,
hipoparatiroidisme, kegagalan perkembangan
pubertas, gagal jantung atau aritmia, kelainan
hati
38
 Facies Cooley

Wajah yang khas mongoloid, frontal bossing,

mulut tongos (rodent like mouth), bibir agak
tertarik, maloklusi gigi

39
Hair on end appearance

40
 Thalassemia mayor...
PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Darah tepi
 Anemia berat  Hb 2-6 g/dl dgn penurunan MCV
dan MCH
 Apusan darah tepi : mikrositik hipokromik, sel
target, eritroblas, mielosit, anisositosis,
poikilositosis
 Retikulositosis

2. Sumsum tulang
 Hiperseluler dengan hiperplasia eritroid

 Cadangan besi meningkat

41
βThal Major anisocytosis, poikilocytosis, targets, tear drops, fragments, hypochromaia,
basophilic stippling. 42
 Thalassemia mayor...
3. Red cell survival memendek
4. Tes fragilitas osmotik : eritrosit lebih tahan
terhadap larutan salin hipotonik
5. Hb elektroforesis :
 HbF meningkat : 10-98%

 HbA ada (β+), tidak ada (βo)

 HbA2 bervariasi

6. Analisis DNA : mutasi atau delesi spesifik

43
 Thalassemia mayor...
7. Pemeriksaan khusus : analisis globin chain
synthesis dlm retikulosit  sintesis rantai β
menurun dgn rasio α : β meningkat

44
 2. Thalassemia intermedia
 Sindrom yg lebih ringan drpd thalassemia mayor
 ketidakseimbangan lebih ringan dlm hal
sintesis rantai α : β+γ
 Onset pada umur lebih tua
 Anemia mikrositik hipokromik agak berat  Hb
6-10 g/dl  jarang tranfusi atau tidak sama
sekali
 Hepatosplenomegali, hemopoesis
ekstrameduler, anemia, deformitas tulang

45
 Iron load terjadi pada masa dewasa
 Gambaran hematologi sama seperti talasemia
mayor

46
 Diagnosis banding
Thalassemia Anemia defisiensi besi
Splenomegali + -
Ikterus + -
Perubahan morfologi Tak sebanding Sebanding dgn derajat
eritrosit dgn derajat anemia
anemia
Sel target ++ +/-
Resistensi osmotik Meningkat Normal
Besi serum Meningkat Menurun
TIBC Menurun Meningkat
Cadangan besi Meningkat Kosong
Feritin serum Meningkat Menurun
HbA2/HbF Meningkat Normal

47
 Tatalaksana
1. Transfusi PRC secara berkala tiap 4 – 6 mgg  Hb
diatas 9-10 g/dl  menekan produksi Hb abnormal,
cukup untuk tum-bang, menurunkan akumulasi Fe
2. Leukodeplesi  mengurangi risiko sensitisasi HLA dan
transmisi penyakit misalnya CMV
3. Pemberian iron chelator yaitu desferoksamin
(DesferalR)  mencegah penumpukan besi
(hemokromatosis) akibat transfusi dan patogenesis
thalassemia sendiri

48
4. Iron chelator mengikat besi  diekskresikan dlm urin :
 Mulai diberikan jika kadar feritin 1000 mg/l, atau telah
menerima 10-20 kali transfusi
 Desferal diberikan SK selama 8-12 jam, 5-7 malam
setiap minggu. Dosis 25-50 mg/kgBB/hari
 Iron chelator oral : deferiprone, dosis 75
mg/kgBB/hari, terbagi 3 dosis  lebih efektif untuk
membuang besi jantung
 Vitamin C 100-250 mg/hari : meningkatkan efek
kelasi besi

49
5. Asam folat 5 mg/hari oral  mencegah krisis
megaloblastik
6. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai
antioksidan dapat memperpanjang umur sel darah
merah
7. Splenektomi  jika kebutuhan darah secara lebih
tinggi dan lebih cepat  tunda sampai penderita
berumur 5 thn
8. Terapi definitif : transplantasi sumsum tulang dr
saudara kandung

50
SPLENEKTOMI

o Sebagian besar penderita thalassemia beta

o Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan
kebutuhan transfusi darah atau kebutuhan suspensi
eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg berat badan
dalam satu tahun  dihindarkan dgn transfusi lebih
awal dan teratur
o Splenektomi menurunkan kebutuhan eritrosit
sampai 30%

51
o Seteleh splenektomi  diberikan AB penisilin-
V 250 mg atau eritromisin (jika alergi penisilin)
 seumur hidup
o Karena tdp risiko mengalami infeksi
splenektomi ditunda sampai umur 5 thn
o Sebelum splenektomi  imunisasi vaksin
pneumokokus dan Hib

52
 Diet thalassemia
 Menghindari makanan yang kaya zat besi 
daging berwarna merah, hati, ginjal, sayur-
mayur bewarna hijau, gandum, semua bentuk
roti dan alkohol.

53
2. HB varian

54
 Hb Varian
 Frekuensi Hb abnormal bervariasi tergantung
lokasi tempat tinggal dan ras
 4 macam bentuk tersering : HbS, HbC, HbD,
dan HbE
 HbS  di Afrika, prevalensi 40-50%
 HbE  Asia Tenggara  > 50% populasi
Thailand Timur

55
 1. HbE
 Terbanyak dijumpai di Asia Tenggara
 HbE : perubahan rantai β  aa glutamin
no.28 diganti oleh lisin  α2β226glu-Lys
 Bentuk homozigot : anemia ringan sampai
sedang, mikrositik hipokromik, MCV 60 – 70 fl
 Bentuk heterozigot : sering asimtomatik
 Px elektroforesis : HbE tinggi, HbF normal (<
5%)

56
 Bentuk heterozigot ganda dgn thalassemia
: HbE-thalassemia  gambaran klinis dan
hematologi yg mirip dgn βo thalassemia

57
 2. Hb S
Dapat bersifat heterozigot, homozigot, atau
heterozigot ganda dgn hb-pati lainnya

58
 Spektrum klinis Hb S
Gambaran klinis
Sickle cell trait Asimtomatik
Sickle cell anemia Krisis vasooklusif, batu
empedu, priapismus,
ulkus kaki
S/βo-thalassemia Krisis vasooklusif,
nekrosis tulang aseptik
S/β+-thalassemia Vasooklusif dan nekrosis
tulang jarang
Hemoglobin S/C Vasooklusif jarang, nekrosis
tulang jarang, hematuria
Hb elektroforesis
HbS (rasio S/A=40/60
Hb 7-10 g/dl, HbS (rasio
S/A=100/0), HbF 2-
25%
Hb 7-10 g/dl, MCV 60-
80 fl, HbS (rasio
S/A=100/0), HbF 1-
10%
Hb 10-14 g/dl, MCV 70-
80 fl, HbS (rasio
S/A=60/40
Hb 10-14 g/dl, MCV 80-100
fl, Hb S (rasio S/A =50/0),
Hb C 50%
59
 3. Penyakit Sel Sabit (Sickle cell
disease)
o Spektrum klinis lebih luas, tidak hanya anemia
o Bentuk homozigot HbS (α2β2s)
o Banyak dijumpai : Afrika Barat, orang kulit
hitam Amerika (8%)
o Gejala : mulai umur 6 bln, saat HbF berkurang
o Resisten terhadap malaria

60
SITUATION in Africa
The highest prevalence of sickle-cell trait is in parts of
Africa & among people with origins in equatorial Africa, the Mediterranean basin
and Saudi Arabia. In Africa, the highest prevalence of sickle-cell trait occurs
between latitudes 15° North and 20° South

61
62
 Patogenesis
 Molekul HbS terjadi  mutasi 1 kodon gen β
 alanin (A) diganti timin (T)  terbentuk aa
asam glutamat menggantikan valin pd rantai
β
 HbS pd tekanan O2 rendah bersifat tidak
larut  mengalami presipitasi (sickling) 
perubahan bentuk eritrosit seperti bulan
sabit

63
 Patogenesis...
Perubahan eritrosit menjadi bentuk bulan sabit
mengakibatkan :
 Sel sabit disekuestrasi di limpa  anemia
hemolitik
 Sel sabit sulit melalui kapiler  penyumbatan
pembuluh darah (vasooklusi)

64
 Gejala klinis
Gejala klinis dimulai pada umur 6 bulan
Timbul akibat :
1. Anemia

2. Vasooklusi :

 nyeri sendi, nyeri tulang, nyeri abdomen karena

infark limpa, ulkus kaki di sekitar maleolus (75%
kasus), hematuria akibat infark ginjal
 Infark limpa : mudah terinfeksi  pneumokokus,
hemofilus, salmonella
 Splenomegali pd anak  dewasa mengecil krn
infark berulang
65
 Gejala klinis...
o Krisis anemia sel sabit dipicu : infeksi, asidosis,
dehidrasi, tekanan O2 rendah (di pesawat
terbang), latihan fisik berat, operasi
o Krisis berupa :
1. Painfull vaso-occlusive crisis : tulang (femur,
bahu, vertebra, infark tulang jari  sindrom
hand-food
2. Visceral sequestration crisis : menimbulkan
acute sickle chest syndrome  sesak napas,
tekanan oksigen menurun, nyeri dada

66
3. Aplastic crisis : dipicu infeksi parvovirus 
pansitopenia, retikulositopenia
4. Hemolytic crisis : Hb tiba2 menurun, disertai
retikulositosis dan nyeri

67
The term sickle-cell disease is preferred because it is more
comprehensive than sickle-cell anaemia.
68
Perbedaan manifestasi klinis thalassemia dan
penyakit sel sabit

69
 Pemeriksaan laboratorium

 Anemia sedang : Hb 6-9 g/dl

 Apusan darah tepi : sel sabit, sel target, Howell-
Jolly bodies
 Tanda hemolisis : hiperbilirubinemia indirek,
retikulositosis
 Hb elektroforesis : HbS 25-40%, HbA 0, HbF 5-
15%

70
Sickle Cells

71
 Tatalaksana
 Asam folat 5 mg/hari
 Makanan bergizi, cukup minum
 Krisis : rehidrasi dgn infus NaCl 0,9%, atasi
infeksi, analgetik jika perlu
 Transplantasi sumsum tulang
 Pencegahan krisis :
1. Transfusi teratur : menderita krisis berulang 
mengurangi sintesis HbS
2. Hidroksiurea 15-20 mg/kg  meningkatkan HbF
dan mengurangi sickling

72
73