PENDAHULUAN

Anemia megaloblastik merupakan kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis

DNA dan ditandai oleh sel megaloblastik. Kriteria anemia dan defisiensi gizi menurut WHO
1972 sebagai berikut:
Dinyatakan Anemia, bila kadar hemoglobin (Hb) pada ketinggian permukaan laut lebih
rendah dari nilai pada golongan umur yang ada yaitu :
Anak umur 6 bulan - 6 tahun

:11g/100ml

6 tahun - 14 tahun

:12g/100ml

Priadewasa

:13gr/100ml

Perempuan dewasa tak hamil

:12gr/100ml

Perempuan dewasa hamil

: 11 gr/100 ml

Untuk anemia gizi, selain kadar Hb ditambah tolok ukur kadar besi, asam Folat dan vitamin
B12.
Perlu diingat bahwa peningkatan atau penurunan Hb dan hematokrit (Ht) adakalanya palsu.
Keadaan yang dapat meningkat palsu ialah: berkurangnya plasma darah, combusio (luka
bakar), diuresis yang berlebihan, dehidrasi. Kadar rendah palsu contohnya pada keadaan hamil
atau dekompensasi jantung.
Anemia megaloblastik adalah gangguan yang disebabkan oleh sintesis DNA yang
terganggu. Sel-sel yang pertama dipengaruhi adalah yang secara relatif mempunyai sifat
perubahan yang cepat, terutama sel-sel awal hematopoietik dan epitel gastrointestinal.
Pembelahan sel terjadi lambat, tetapi perkembangan sitoplasmik normal, sehingga sel-sel
megaloblastik cenderung menjadi besar dengan peningkatan rasio dari RNA terhadap DNA;
Sel-sel awal/pendahulu eritroid megaloblastik cenderung dihancurkan dalam sumsum tulang.
Dengan demikian selularitas sumsum tulang sering meningkat tetapi sroduksi sel darah
merah berkurang, dan keadaan abnormal ini disebut dengan istilah eritropoiesis yang tidak
efektif (ineffective erythropoiesis). Kebanyakan anemia megaloblastik disebabkan karena
defisiensi vitamin B12 (kobalamin) dan atau asam folat.
Berbagai macam keadaan klinik yang berkaitan dengan anemia megaloblastik dapat
diklasifikasikan seperti yang tertera berikut ini.

KLASIFIKASI ANEMIA MEGALOBLASTIK

Defisiensi Kobalamin

Asupan tidak cukup: vegetarian (jarang)

Malabsorbsi
-

Defek penyampaian dari kobalamin dari makanan: achlorhidria gaster, gastrektomi,

obat-obat yang menghalangi sekresi asam

Produksi faktor intrinsik yang tak rriencukupi: anemia pernisiosa, Gastrektomi total,
Abnormalitas fungsional atau tak adanya faktor intrinsik yang bersifat kongenital.
.- Gangguan dari ileum terminalis: sprue tropikal, sprue non tropikal, enteritis regional,
reseksi intestinum, neoplasma dan gangguan granulomatosa (jarang), sindrom Imerslund
(malabsorbsi kobalamin selektif) (jarang)

Kompetisi pada kobalamin: fish tapeworm(Diphylobotrium latum), Bakteri

blind loop syndrome

Obat-obatan : p-aminosalicylic acid, kolkisin, neomisin.

Lain lain: NO (Nitrous oxide) anesthesia, defisiensi transkobalamin II (jarang), defek

enzim kongenital (jarang).
Defisiensi Asam Folat

Asupan yang tak adekuat: diet yang tak seimbang (sering pada peminum alkohol, usia
belasan tahun, beberapa bayi)

Keperluan yang meningkat: kehamilan, bayi, keganasan, peningkatan hematopoiesis

(anemia hemolitik kronik), kelainan kulit eksfoliatif kronik, hemolisis Malabsorbsi:
sprue tropikal, sprue nontropikal, obat-obat: phenytoin, barbiturat (?) ethanol

Metabolisme yang Terganggu: pengharabat dihydrofolat reductase (metotreksat,

pirimetamin, triamteren, pentamidin, trimetoprin). Alkohol, Jarang defisiensi enzim
{dihydrofolat reductase, dll).

Obat-obat yang mengganggu metabolismeDNA: antagonis purin (6 merkaptopurin,

azatioprin, dll). Antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitosin arabinose, dll). Lainlain : prokarbazin, hidroksiurea, acyclovir, zidovudin

Gangguan metabolite (jarang): asiduria urotik herediter, sindrom Lesch-Nyhan, lain

lain

Anemia megaloblastik dengan penyebab tak diketahui: anemia megaloblastik

refrakter, Sindrom Diguglielmo, anemia diseritropoietik kongenital.

ASAM FOLAT DAN VITAMIN B12

Asam folat dan vitamin B12 adalah zat yang berhubungan dengan unsur makanan yang
sangat penting bagi tubuh. Peran utama asam folat dan vitamin B12 ialah dalam
metabolisme intraselular. Seperti yang diterangkan di depan, adanya defisiensi kedua
zat tersebut akan menghasilkan tidak sempurnanya sintesis DNA pada tiap sel, di mana
pembelahan kromosom sedang terjadi. Jaringan-jaringan yang memiliki pergantian sel yang
sangat cepat akan mengalami perubahan yang sangat dramatis, antara lain adalah sistem
hematopoiesis yang sangat sensitif pada defisiensi dan menyebabkan anemia
megaloblastik.
Asam folat adalah narna yang biasa diberikan pada asam pteroylmonoglutamic. Zat ini
disintesis pada banyak macam tanaman dan bakteri. Buah-buahan dan sayur merupakan
sumber diet utama dari vitamin. Beberapa bentuk dari asam folat dalam diet sangat labil dan
dapat: menjadi rusak pada waktu dimasak. Keperluan minimal tiap hari secara normal kurang
lebih 50 ug, tetapi pada keadaan tertentu akan meningkat sejalan dengan peningkatan
metabolisme seperti pada kehamilan.
Defisiensi folat merupakan komplikasi yang sering terjadi pada penyakit usus halus
karena penyakit tersebut dapat mengganggu absorbsi folat dari makanan dan resirkulasi
folat lewat siklus enterohepatik. Pada alkbholisme akut atau kronik, asupan harian folat
dalam makanan akan terhambat, dan siklus enterohepatik akan terganggu oleh efek toksik
dari alkohol pada sel sel parenkim hati, hal ini yang menjadi penyebab utama dari
defisiensi folat yang menimbulkan eritropoiesis megaloblastik.
Penyakit seperti anemia hemolitik dapat pula jadi rumit oleh komplikasi defisiensi folat
yang dapat terjadi. Obat-obat yang menghambat dihidrofolat reduktase (antara lain
metotreksat, trimetoprim) atau yang dapat mengganggu absorbsi dan penyimpanan folat
dalam jaringan tubuh (antikonvulsan tertentu, kontraseptif oral) mampu mengakibatkan
penurunan kadar folat dalam plasma, dan bersamaan waktunya dapat menjadi penyebab
anemia megaloblastik. Hal ini karena adanya gangguan maturasi yang disebabkan oleh
defek inti sel. Jadi gangguan maturasi yang timbul dalam pertumbuhan sel darah merah
karena defisiensi asam folat atau vitamin B12 disebabkan karena timbulnya defek dari inti sel
darah merah yang muda dalam sumsum tulang.

Folat dalam plasma pertama ditemukan dalam bentuk dari N5-metiltetrahidrofolat, suatu
monoglutamat, yang ditransport ke dalam sel-sel oleh zat pengangkut yaitu yang khusus dalam
bentuk tetrahidro dari vitamin. Setelah di dalam sel, gugus N5-metil dilepas ke dalam
reaksi kobalamin yang diperlukan, dan folat kemudian diubah menjadi bentuk
poiiglutamat. Konjugasi pada polyglutamate mungkin berguna untiik penyimpanan folat di
dalam sel.
Dcatan folat dengan protein tampak dalam plasma, susu, dan cairan tubuh lain. Fungsi
ikatan folat dan ikatan dengan membran perintisnya hingga kini belum diketahui. Baik
bentuk ikatan maupun perintisnya ada kaitannya dengan pengangkutan tetrahidrofolat.
Fungsi utama senyawa folat ialah memindahkan "1-karbon moieties" seperti gugus-gugus
metil dan formil ke berbagai senyawa organik. Sumber dari "1-karbon moieties" biasanya
adalah serin, yang bereaksi dengan tetrahidrofolat menghasilkan glisin dan N5-10metilentetrahidrofolat. Sumber pilihan lain adalah asam formiminoglutamat, suatu lanjutan
dalam katabolisme histidin, yang menyampaikan gugus formimino tetrahidrofolat dan
asam glutamat. Derivat-derivat tersebut menyediakan tempat masuk ke dalam kelompok
pemberi dan mudah saling menukar yang terdiri dari derivat-de&vat tetrahidrofolat pembawa
macam-macam "1 -carbon moieties".
Unsur-unsur pokok dari kelompok tersebut dapat memberikan "1-karbon moieties"
mereka kepada senyawa-senyawa penerima yang sesuai, guna membentuk lanjutan metabolik
dengan tujuan akhir mengubah pembentukan blok-blok yang digunakan untuk sintesis
makromolekul-makromolekul. Yang sangat penting dalam pembentukan blok-blok tersebut
adalah:

Purin-purin, di mana atom-atom C-2 dan C-8 dimasukkan dalam reaksi

ketergantungan pada folat;

Deoksitimidilat monofosfat (dTMP), disintesis dari N5-10 metilentetrahidrofolat

dan deoksiuridilat monofosfat (dUMP);

Metionin, yang dibentuk oleh peralihan dari gugus metil dari N5metiltetrahidrofolat ke homosistein.

Folat sangat penting untuk sintesis de novo purin, deoksitimidilat monofosfat

(dTMP), dan metionin, sebagai titan pembawa dari fragmen-fragmen 1-karbon yang
digunakan untuk biosintesis dari senyawa-senyawa tersebuat. Bentuk aktifnya
adalah tetrahidrofolat (THF). THF memperoleh fragmen 1-karbaon terutama dari serin
yang merubah menjadi glisin dangkaian dari reaksi. Untuk sisntesis purin fragmen 1-karbon

pertama dioksidasi ke tingkat dari asam formik lalu mengirimkan ke substrat. Untuk sisntesis
metionin, keperluar reaksi kobalamin, fragmen 1-karbon pertama dikurangi sampai tingkat
gugus methyl lalu dikirimkan ke homosistein. Dalam reaksi ini kofaktor tertentu dikelurkan
sebagai THF, yang dapat segera berpartisipasi dalam siklus perpindahan 1-karbon.
Selama produksi dTMP dari dUPM fragmen 1-karbon telah direduksi dari formaldehid ke
gugus metil dalam perjalanan dari reaksi perpindahan, yang tidak sebagai THF, tetapi
sebagai dihidrofolat (DHF). Untuk partisipasi selanjutnya ke dalam siklus perpindahan
1-karbon, DHF telah direduksi menjadi THF. Reaksi ini dikatalisis oleh dihidrofolat
reduktase.
Derifat

aktif

atau

bentuk

kofaktor. Bentuk

bentuk

poliglutamat

dari

tetrahidrofolat dengan unit karbon tambahan. Fungsi utama sebagai koenzim guna
satu pengangkut karbon dalam asam nukleat, dari metabolisme asam amino.
Kobalamin adalah vitamin yang mempunyai susunan komponen organometalik yang
kompleks, di mana atom cobalt terletak dalam inti cincin, suatu struktur yang mirip
bentuk porfirin dari mana Heme dibentuk. Tidak seperti heme, namun kobalamin tidak
dapat disintesis dalam tubuh manusia dan harus di penuhi dari makanan. Sumber utama
hanya dari daging dan susu. Keperluan minimum sehari untuk kobalamin kurang lebih
2,5 ug.
Selama pencernaan dalam lambung, kobalamin dalam makanan dikeluarkan dalam
bentuk-bentuk kompleks yang stabil dengan pengikat gaster R, salah satu keluarga gugus
yang terdekat dari glikoprotein glikoprotein yang fungsinya belum diketahui, yang
terdapat dalam sekresi (misalnya, saliva, susu, cairan lambung, empedu), fagosit dan
plasma.
Pada saat memasuki duodenum, ikatan kompleks kobalamin-R dicerna, dan
menghasilkan kobalamin, yang kemudian terikat pada faktor intrinsik (FI), suatu
glikoprotein dengan berat 50-kDa yang dihasilkan oleh sel-sel parietal dari lambung. Sekresi
dari faktor intrinsik umumnya sejalan dengan asam lambung. Ikatan kompleks kobalamin-FI
dapat melawan untuk dicerna oleh proteolitik dan melintas menuju ke ileum distal, dimana
reseptor reseptor spesifik pada vili mukosa dan menyerap kompleks kobalamin-FI. Jadi FI,
seperti halnya ikatan besi transferin, adalah protein sel pengatur alat pengangkut. Reseptor
pengikat kompleks kobalamin-FI akan dibawa masuk ke sel mukosa ileum, di mana FI
kemudian dimusnahkan dan kobalamin dipindahkan ke lain protein pengangkut, yaitu
transkobalamin (TC) II. Kompleks kobalamin-TC II kemudian disekresi kedalam sirkulasi,
dari situ dengan cepat dibawa ke hati, sumsum tulang, dan sel lain. Jalur penyerapan

kobalamin dapat disimak pada Gambar 4.

Dalam keadaan normal kurang lebih 2 mg kobalamin disimpan dalam hati, dan selain itu 2 mg
disimpan di jaringan seluruh tubuh. Dari sudut pandang keperluan harian minimal, kurang
lebih 3 sampai 6 tahun diperlukan untuk individu normal menjadi kekurangan kobalamin
bila absorbsi dihentikan secara tiba tiba.
Meskipun TC II adalah suatu acceptor guna penyerapan bam dari kobalamin, dimana
kebanyakan kobalamin yang beredar dalam sirkulasi diikat pada TC I, yaitu suatu glikoprotein
yang sangat erat hubungannya dengan pengikat R gaster. TC I tampaknya diturunkan sebagai
bagian dari lekosit. Yang berlawanan ialah bahwa kebanyakan kobalamin yang beredar terikat
pada TC I dari pada yang terikat pada TC II; meskipun demikian pengangkutan awalnya
dari semua kobalamin yang diabsorbsi oleh intestinum, dapat diterangkan dengan adanya
fakta bahwa ikatan kobalamin pada TC II dengan cepat dibersihkan dari darah (V2 sampai 1
jam), sedangkan pembersihan dari kobalamin yang terikat pada TC I memerlukan waktu
berhari hari. Hingga kini fungsi TC I belum diketahui.
Di dalam sel sel tubuh manusia, kobalamin merupakan faktor yang esensial bagi dua enzim,
yaitu metionin sintase dan metil malonil-koenzim A(CoA) sintase. Kobalamin ada dalam dua
bentuk aktif metabolik, yang dikenal pada gugus alkil yang terikat pada enam posisi koordinasi
dari atom Cobalt yaitu: metilkobalamin dan adenosilkobalamin (juga disebut vitamin B12).
Sianokobalamin belum diketahui peran fisiologisnya dan haras diubah ke bentuk biologis aktif
sebelum dapat digunakan oleh jaringan jaringan.
Metilkobalamin adalah bentuk yang diperlukan untuk metionin sintase, yang bertindak
sebagai katalisator dalam perubahan homosistein ke metionin (Gambar 1). Bila reaksi tersebut
terganggu, maka metabolisme folat menjadi kacau: dan dalam kekacauan ini yang menjadi latar
belakang kerusakan dalam sintesa DNA dan pada pasien dengan defisiensi kobalamin timbul
adanya bentuk maturasi megaloblastik.
Pada defisiensi kobalamin, maka N5-metiltetrahidrofolat yang tak terkonjugasi, yang baru
diambil dari aliran darah. tidak dapat diubah menjadi bentuk lain dari tetrahidrofolat oleh transfer
metil. Ini yang disebut hipotese folat trap. Karena N5-metiltetrahidrofolat adalah substrat
yang tak baik untuk enzim konjugasi, keadaan ini sebagian besar tetap dalam bentuk tak
terkonjugasi dan dengan pelan pelan keluar dari sel. Karenanya defisiensi folat di jaringan akan
terjadi, dan ini akan menimbulkan hematoporesiv megaloblastik. Hipotesis ini dapat
menerangkan mengapa simpanan folat jaringan pada defisiensi kobalamin secan substansial,
maka dengan penurunan yang tidak seimbang dalam konjugasi, bila dibanding dengan folat
yang tidak terkonjugasi, meskipun kadar serum folat normal atau supranormal. Ini dapat pula

menerangkan mengapa dengan pemberian folat besar dapat menghasilkan remis:

hematologik parsial pada pasien dengan defisu kobalamin.
Kadar plasma hemosistein meningkat pada defisiena folat dan kobalamin, dan kadar yang
tinggi dari homosiste:-plasma tampaknya merupakan faktor risiko untuk kej a trombosis vena
dan arteri. Hingga kini belum diket: bahwa hiperhomosistein yang diakibatkan oleh defis:
folat atau kobalamin merupakan predisposisi an trombosis atau mengubah respons dari
pengobatan.
Adenilkobalamin diperlukan untuk konversi metilmalonil CoA menjadi succinyl CoA.
Tidak adanya kofaktor ini yang berperan penting dalam peningkatan van ; cukup besar dalam
kadar jaringan dari metil malonil Co dan pendahulunya, yaitu propionil CoA. Seb^;konsekuensi, maka asam lemak nonfisiologi: mengandung sejumlah atom karbon yang
berlebihan akjr disintesis dan bergabung menjadi Lipid neuron

GANGGUAN KLINIS
Sebagaimana tertera dalam klasifikasi anemia megaloblastik, kausa dari anemia megaloblastik
sangat bervariasi tergantung dari keadaan wilayah di dunia ini. Di wilayah dengan udara
dingin, defisiensi folat sering terjadi pada pecandu alkohol, sedangkan defisiensi
kobalamin disebabkan karena anemia pernisiosa atau aklorhidria merupakan tipe yang
sering dari anemia megaloblastik.
Di wilayah tropis, sprue adalah endemik yang merupakan penyebab penting
timbulnya anemia megaloblastik, sedangkan di Skandinavia, adanya cacing pita dalam ikan
yaitu Difilobotrium latumi, mungkin sebagai penyebabnya. Tentang infestasi cacing pita di
masyarakat Bali perlu mendapat perhatian.
Defisiensi kobalamin kebanyakan selalu berkaitan dengan malabsorbsi. Asupan harian
kobalamin lebih dari cukup untuk keperluan tubuh, kecuali pada vegetarian. Berbeda dengan
asupan harian asam folat adalah kecil di banyak wilayah di dunia. Lebih lanjut, karena
simpanan asam folat dalam tubuh relatif rendah, maka defisiensi asam folat dapat timbul
mendadak selama periode berkurangnya asupan atau meningkatnya keperluan metabolik.
Dan terakhir, defisiensi asam folat dapat disebabkan oleh malabsorbsi. Sering pula dua
atau lebih faktor yang berdampingan akan berakibat pada pasien.
Tidak jarang kombinasi defisiensi kobalamin dan asam folat dapat terjadi. Pada para pasien
" tropical sprue " sering timbul defisiensi kedua vitamin tersebut.
Lesi biokimiawi sebagai akibat dalam maturasi megaloblastik dari sel sel sumsum

tulang juga dapat mengakibatkan abnormalitas fungsional dan struktural dari sel sel epitel
yang cepat berproliferasi dari mukosa intestinum. Jadi defisiensi yang berat dari salah satu
vitamin dapat mengakibatkan malabsorbsi.
Anemia megaloblastik dapat pula dipengaruhi oleh faktor- faktor yang tak ada kaitannya
dengan defisiensi vitamin. Kebanyakan dari penyebab tersebut dikarenakan obat-obat yang
mengganggu sintesis DNA. Meskipun kurang sering, maturasi megaloblastik dapat
merupakan gambaran defek sel induk hematopoietik yang didapat. Dan sangat jarang ialah
adanya defisiensi enzim spesifik yang kongenital.
Defisiensi Kobalamin
Gambaran klinis defisiensi kobalamin melibatkan darah, trakrus gastrointestinal, dan sistema
nervorum.
Manifestasi hematologis sepenuhnya selalu berakibat anemia, meskipun sangat jarang
purpura, dapat pula tampak, karena trombositopeni. Keluhan dari anemia dapat terungkap
seperti rasa lemah, nyeri kepala ringan, vertigo, tinitus, palpitasi, angina dan keluhan yang
berkaitan dengan kegagalan jantung kongestif. Tanda fisik dari pasien dengan defisiensi
kobalamin yaitu pucat, dengan kulit sedikit kekuningan begitu juga mata. Peningkatan kadar
bilirubin ada kaitannya dengan tingginya pelipat gandaan sel sel eritroid dalam sumsum
tulang. Nadi denyutnya cepat, dan jantung mungkin membesar, pada auskultasi biasanya
terdengar bising sistolik.
Manifestasi gastrointestinal karena defisiensi kobalamin akan ada keluhan nyeri
lidah, yang pada inspeksi tampakpapil lidah halus dan kemerahan. Keluhan lain yaitu
anorexia dengan turunnya berat badan, kemungkinan bersamaan dengan diare dan
Iain-lain keluhan gastrointestinal. Manifestasi yang terakhir ini mungkin merupakan
bagian dari megaloblastosis dari epitel usus halus, yang mengakibatkan malabsorbsi.
Manifestasi gangguan neurologis, sering mengakibatkan gagal sepenuhnya dalam
upaya pengobatan. Perubahan patologi yang awal adalah demielinasi, kemudian diikuti
oleh degenerasi aksonal dan akhirnya kematian neuronal; dan stadium akhir dari
perjalanan penyakit ialah tak dapat pulih. Tempat yang ; menderita gangguan termasuk syaraf
perifer; medula spi-1, nalis, dimana kolumna posterior dan lateral mengalami demielinasi;
dan juga serebrum sendiri. Keluhan dan gejala termasuk mati rasa dan parestesia pada
ekstremitas, kelemahan dan ataksia. Kemungkinan terjadi gangguan dari sfingter. Refleksrefleks mungkin hilang atau meningkat. Tanda Romberg dan Babinsky mungkin dapat
positif dan rasa sikap dan getaran biasanya hilang. Gangguan mental mulai dari sifat

mudah marah yang ringan dan mudah lupa sampai demensia yang berat atau psikosis yang
sesungguhnya. Hendaklah diingat bahwa penyakit neurologik dapat pula tampak pada
pasien dengan hematokrit dan indeks sel darah merah yang normal.
Kemungkinan akan banyak keuntungannya dengan pemberian suplemen folat dalam
makanan, yang mungkin dapat memperbaiki keadaan seperti gejala neurologis karena
defisiensi kobalamin. Gangguan pelepasan kobalamin dari makanan, kejadiannya
belum dapat diketahui,
Seperti diketahui kobalamin dalam makanan terikat pada enzim dalam daging dan kemudian
dipisahkan dari enzim tersebut oleh asam hidroklorida dan pepsin dalam lambung. Umumnya
orang orang berusia lebih dari 70 tahun mengalami aklonidria. Karenanya mereka tak
mampu untuk membebaskan kobalamin dari sumber makanan tapi memelihara
kemampuan absorbsi kristalin B12, suatu bentuk yang paling sering terdapat dalam
multivitamih. Ternyata hanya sebagian kecil dari orang orang usia lebih dari 70 tahun yang
mengalami defisiensi kobalamin, tapi banyak yang mengidap perubahan biokimiawi, ini
termasuk kadar yang rendah dari ikatan kobalamin dengan TC II dan peningkatan kadar
homosistein, yang dapat meratnalkan defisiensi kobalamin
Hal yang serupa yaitu para pasien yang mengalami berkurangnya produksi asam lambung
karena obat-obatan, seperti omeprazol, dapat juga mengganggu pelepasan kobalamin dari
makanan. Namun, "proton pump inhibitor" tidak menghambat sekresi faktor intrinsik dari sel-sel
parietal.
Anemia Pernisiosa
Anemia pemisiosa, dianggap yang paling lazim sebagai penyebab defisiensi kobalamin. Ini
disebabkan karena tidak adanya faktor intrinsik dan adanya atrofi dari mukosa maupun
destruksi autoimun dari sel sel parietal. Untuk or-ang orang Asia hal tersebut jarang terjadi. Ini
merupakan penyakit untuk manusia usia lanjut, jarang untuk usia di bawah 30 tahun,
meskipun anemia pernisicia yang khas dapat terjadi pada anak umur di bawah 10 tahun
(Juvenile pernicious anemia). Adanya kondisi kelainan yang diwariskan dimana keadaan
histologik lambung yang normal dan mengeluarkan faktor intrinsik baik yang abnormal
maupun sama sekali tidak disekresi akan mengakibatkan dsfisiensi pada bayi atau anak
sangat muda.
Kejadian anemia pernisiosa secara substansial meningkat pada penyaikit penyakit
imunologik, termasuk penyakit Grave, miksedema, tiroiditis, insufisiensi adenokortikal
idiopatik, vitiligo, dan hipcp aratiroidisme. Pasien anemia pernisiosa juga mempvr yai antibodi

dalam sirkulasi yang abnormal, yang berkaitan dengan penyakitnya: yaitu 90%
mempunyai antibodi sel antiparietal, yang langsung melawan H+, K+-ATPase,
sedangkan 60% mempunyai antibodi antifaktor intrinsik. Antibodi sel antiparietal juga
dijumpai pada 50% para pasien atrofi gaster tanpa anemia pernisiosa, demikian pula terdapat
pada 10 sampai 15% dari populasi pasien yang tak diseleksi, tetapi antibodi antifaktor
intrinsik biasanya tidak ada pada para pasien tersebut. Sanak keluarga dari para pasien
anemia pernisiosa terdapat peningkatan kejadian penyakit, walaupun keluarga yang
terkena kemungkinan juga mempunyai antibodi antifaktor intrinsik dalam serumnya.
Akhirnya pengobatan dengan kortikosteroid mungkin dapat memperbaiki penyakitnya.
Pada anemia pernisiosa, sel sel T sitotoksis dapat juga mempunyai andil dalam destruksi sel
sel parietal. Anemia pernisiosa tidak jarang terdapat pada para pasien dengan
agammaglobinemia. Hal ini menunjang peran pada sistem imun seluler sebagai
patogenesisnya. Dan berbeda dengan Helicpbacter pylori yang tidak mengakibatkan destruksi
sel parietal pada anemia pernisiosa.
Ciri yang sering dijumpai pada anemia pernisiosa adalah atrofi lambung yang
mempengaruhi bagian yang mensekresi asam dan pepsin dari lambung; terkecuali
antrum. Perubahan patologis lain, adalah defisiensi kobalamin sekunder; ini termasuk
perubahan megaloblastik dalam lambung dan epitel intestinum dan perubahan neurologik.
Abnormalitas epitelium gaster tampak sebagai cellular atypia dalam preparat sitologik
lambung, dapatan ini harus dibedakan dengan hati hati dari abnormalitas yang tampak pada
keganasan.
Pasca Gastrektomi
Setelah gastrektomi atau kerusakan mukosa lambung yang luas karena bahan obat yang
merusak, maka akan terjadi anemia megaloblastik, karena sumber faktor intrinsik telah
dibuang. Pada para pasien yang demikian absorbsi kobalamin yang diberikan oral akan
terganggu. Anemia megaloblastik dapat pula timbul karena gastrektomi parsial, yang sebabnya
belum jelas.
Organisme Intestinal
Anemia megaloblastik dapat tampak pada stasis dari lesi anatomik (striktur, divertikel,
anastomosis, blind loops) atau pseudo obstruksi (diabetes melitus, skleroderma, amiloid).
Anemia disini disebabkan oleh kolonisasi dari sejumlah besai' kumpulan bakteri dalam usus
haius yang mengkonsumsi kobalamin intestinal sebelum diabsorbsi. Steatorrhea mungkin

juga dapat dijumpai dalam keadaan demikian, karena metabolisme garam empedu terganggu
bila intestinum dihuni lebih banyak oleh kolonisasi bakteri. Respons hematologis tslah
diabsorbsi setelah pemberian antibiotik oral seperti tetrasiklin dan ampisilin. Anemia
megaloblastik dapat dijumpai pada orang-orang pengidap cacing pita karena adanya kompetisi
dari cacing dalam memakan kobalamin. Dengan membinasakan cacing pita tersebut maka
problerna tersebut dapat diatasi.
Abnormalitas lleum
Definisi kobalamin sering dijumpai pada "tropical sprue", sedangkan hal ini
merupakan komplikasi yang diluar kebiasaan dari "nontropical sprue" (gluten-sensitive enteropathy). Sebenamya tiap gangguan yang bersamaan dengan kapasitas absorbsi pada
ileum distal dapat menimbulkan defisiensi kobalamin. Keadaan khusus yaitu termasuk
enteritis regional, penyakit Whipple, dan tuberkulosis. Keterlibatan segmental dari ileum
distal oleh suatu penyakit dapat mengakibatkan anemia megaloblastik tanpa adanya lain
manifestasi dari malabsorbsi intestinal seperti steatorrhea. Malabsorbsi kobalamin dapat juga
tampak setelah reseksi ileum.
SindromZollinger-Elison (hiperasiditas lambung yang hebat karena tumor yang
mensekresi gastrin dapat mengakibatkan malabsorbsi kobalamin oleh pen^.isam&n' usus
halus, akan menghambat transfer vitamin dari ikatan R ke faktor intrinsik dan mengganggu
ikatan kobalamin-FI komplex ke reseptor ileum. Pankreatitis kronik dapat juga mengakibatkan
malabsorbsi kobalamin, tetapi ini hanya selalu ringan dan jarang menimbulkan defisiensi
kobalamin secara klinis. Akhirnya, gangguan kongenital yang jarang dijumpai, yaitu penyakit
Imerslund-Grasbeck, yang melibatkan suatu defek yang selektif dalam absorbsi
kobalamin yang bersamaan dengan proteinuri. Para individu yang mempunyai suatu
mutasi cubulin, yaitu suatu reseptor yang menjadi perantara absorbsi intestinal dari kompleks
kobalamin-FI.
Nitrous Oxide
Menghirup nitrous oxide sebagai obat bius menghancurkan kobalamin yang endogen.
Pemakaian seperti biasanya dan besarnya pengaruh obat bius tidak cukup untuk
menimbulkan defisiensi kobalamin secara klinis, tetapi pemakaian berulang atau yang
berkepanjangan (>6 jam), utamanya pada pasien tua yang mempunyai simpanan kobalamin
pada ambang batas, akan . dapat menyebabkan anemia megaloblastik dan defisit neurologik
akut.

Defisiensi Asam Folat

Penambahan asam folat dalam produk dari biji-bijian dan padi-padian telah disarankan oleh
US Food and Drug .Administration sejak Januari 1998, maka kejadian defisiensi mm folat
nyata menurun. Para pasien dengan defisiensi asam folat lebih sering kurang gizi
dibanding dengan defisiensi kobalamin. Manifestasi gastrointestinal adalah serupa tetapi
dapat lebih meluas dan lebih berat dari anemia pernisiosa.
Diare sering ada, dan cheilosis dan glossitis juga dialami. Namun, berlawanan dengan
defisiensi kobalamin, tidak tampak adanya abnormalitis neurologik.
Manifestasi hematologik dari defisiensi asam folat adalah sama dengan defisiensi
kobalamin. Defisiensi asam folat secara umum berhubungan dengan satu atau lebih faktor
seperti: asupan yang tak memadai, keperluan yang meningkat, atau malabsorbsi.
Asupan yang tak memadai. Para peminum alkohol akan dapat mengalami defisiensi asam
folat karena sumber utama asupan kalori yang dikonsumsi berasal dari minuman
berakohol. Alkohol dapat mengganggu metabolisme folat. Pecandu narkotik juga mudah
menjadi defisiensi folat karena malnutrisi. Banyak individu fakir miskin dan usia lanjut yang
mendapat makanan yang kurang akan menderita defisiensi folat.
Keperiuan yang meningkat. Jaringan jaringan yang relatif pembelahan selnya sangat cepat
seperti sumsum tulang, mukosa usus, memerlukan cukup besar akan folat. rnanya,
para pasien anemia hemolitik kronik atau penyebab lain terjadinya eritropoiesis yang
aktif akan mengalami defisiensi. Perempuan hamil mempunyai risiko tinggi untuk terjadi
defisiensi folat karena keperluan yang meningkat bersamaan dengan perkembangan janin.
Bila defisiensi timbul pada minggu pertama kehamilan, maka dapat mengakibatkan defek
saluran saraf pada neonatus.