FARMAKOKINETIKA

Pertemuan Ketiga ( 16 Februari 2017) Arief Rahman Hakim

Kasus :

Catatan :
Untuk mengidentifikasi kadar obat, pengambilan untuk sampelnya adalah darah bukan urin
karena pada urin kadar obat aktif sudah berkurang banyak dan terdapat metabolit obat.
iv bolus : durasi waktunya pendek, beda dengan infus yang durasi waktunya panjang.
6 mg/kg dibandingkan dengan berat badan pemberian : 6 mg x 55 = 330 mg
Cp = konsentrasi obat dalam plasma

- Gambarlah data tersebut pada kertas grafik semilog

Kertas semilog : hubungan kadar (y) vs waktu (t)

Orde kinetik mengikuti orde 1.
- Obat tsb tidak efektif lagi pada konsentrasi plasma kurang dari 2 g/mL. Hitunglah
durasi aktivitas obat tersebut
Durasi aktivitas obat : berapa lama efek obat tersebut di dalam badan
Obat tidak bisa lagi bekerja pada kadar yang <2 g/mL hal itu terjadi diantara
waktu 6 jam dan 12 jam.

- Berapa lama waktu yang dibutuhkan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9%
t = waktu obat tereliminasi sampai 50%
100%
t=1xt

50%

t=2xt
25%

t=3xt
12,5%

t=4xt
6,25

t=nxt

0,1%

Macam Macam Grafik

Pada grafik ketiga, kadar obat pada waktu 0 > daripada kadar obat pada waktu
jam berarti onsetnya 0, karena ketika itu juga obat sudah memberikan efek terapi.
 Obat masuk ke dalam sistem hayati kemudian dilakukan sampling, sampling
mempunyai jadwal tertentu dan menggunakan metode analisa dengan syarat yang
sama seperti analisis lain (?). Setelah itu dianalisis datanya dengan cara model
kompartemen atau non kompartemen dan dilihat parameter farmakokinetiknya.

Model Farmakokinetika
Merupakan struktur hipotesis yang dapat digunakan untuk memberi ciri kelakuan nasib obat
di dalam badan, apabila obat tersebur diberikan dengan cara & bentuk sediaan tertentu.
Kenapa perlu? Karena tubuh itu kompleks yang terdiri dari banyak kompartemen
(sekumpulan jaringan yang memiliki kecepatan aliran darah & afinitas terhadap obat yang
hampir sama) yang saling berhubungan.
Multi Kompartemen disederhanakan menjadi satu/dua kompartemen.

Model Mammilary
Merupakan model yang terdiri dari kumpulan kompartemen perifer yang dihubungkan ke
kompartemen sentral.
- Kompartemen perifer : daerah tubuh yang dapat diperfusi obat secara lambat melalui
aliran darah. Contoh : tulang, rambut
- Kompartemen sentral : daerah yang dapat diperfusi obat secara cepat melalui aliran
darah.

1. Model satu komparetmen terbuka, injeksi intra vena.

; k = konstanta kecepatan eliminasi obat

 Tidak terlihat fase distribusinya karena berlangsung sangat cepat kesetimbangannya
2. Model satu kompartemen terbuka dengan absorpsi

ka = konstanta kecepatan absorbsi obat ; k = konstanta kecepatan eliminasi obat

Ada fase absorbsinya (bentuk naik pada grafik). Obat diberikan secara ekstravaskular.
3. Model 2 kompartemen terbuka dengan injeksi intravena

Kompartemen sentral : 1
Kompartemen perifer : 2
 Terdapat fase distribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer
4. Model 2 kompartemen terbuka dengan absorbsi

Kompartemen sentral : 1
Kompartemen perifer : 2

Terdapat fase absorbsi (grafik menaik) dan juga fase distribusi

PARAMETER FARMAKOKINETIKA
Merupakan besaran/harga yang diturunkan secara matematis dari hasil pengukuran kadar obat
dalam darah.
1. PF Primer
Harganya dipengaruhi secara langsung oleh perubahan salah satu atau lebih variabel
fisiologi.
Contoh :
ka = konstanta kecepatan absorbsi
Aliran darah pada tempat absorpsi, pengosongan lambung, motilitas usus
ClT = clearens total
ClH = clearens hepar
Aliran darah hepatik, ikatan dalam darah, aktivitas intrinsik sel hati
ClR = clearens renal
Aliran darah renal, ikatan dalam darah, reabsorpsi aktif, pH urim, keceptan aliran
urin, kecepatan filtrasi glomerulus
Vd = Volume distribusi
Merupakan volume cairan tubuh (60% BB yang terdiri dari intrasel dan ekstrasel)
dimana obat terlarut.
 Ikatan dalam darah, ikatan dalam jaringan, partisi dalam lemak, komposisi tubuh,
ukuran tubuh.
2. PF Sekunder
Harganya tergantung pada harga PF Primer. Disebabkan oleh berubahnya harga PF
Primer tertentu sebagai cerminan perubahan nilai suatu variabel fisiologi.
Contoh :
Cl
k= T
Vd
1 0,693 Vd
t =
2 ClT

Cl R
Fe ( fraksi obat utuh yang diekskresikan lewat urin ) =
Cl T

3. PF Turunan
Harganya tergantung pada PF Primer, dosis, kecepatan pemberian obat.
Contoh :
AUC (Area Under curve) kurva yang dimaksud adalah kurva kadar obat terhadap
waktu, bisa untuk melihat bioavailabilitas obat
dosis F
AUC =
ClT

F = kadar obat terabsorbsi yang bisa masuk ke sirkulasi sistemik

Css = konsentrasi tunak = konsentrasi dimana obat dapat memberi efek terapi
R
F=
Cl T
INGAT!!! Kalau ngerjain soal satuannya harus bener yaaa!!!!

Jika ingin menganalisis parameter farmakokinetika suatu obat, perlu diketahui :

- Orde reaksi kinetiknya proses ADME obat dapat tergantung pada dosis
- Model kompartemen menentukan persamaan persamaan matematik yang
digunakan

Pertemuan Keempat (23 Februari 2017) Arief Rahman Hakim

MODEL SATU KOMPARTEMEN TERBUKA : Pemberian Obat Secara Intravena

Bolus

Pendahuluan
- Bentuk injeksi intravena bolus merupakan injeksi yang durasinya pendek, masuk
pembuluh darah tanpa adanya absorbsi obat
- Merupakan model satu kompartemen terbuka dengan ciri didistribusikan ke jaringan
dan terjadi keseimbangan yang sangat cepat antara darah & jaringan
- Obat masuk ke dalam jaringan tergantung pada lipofilisitas obat & afinitasnya
Obat diekskresi melalui ginjal dan dimetabolisme oleh hepar, namun belum tentu
semua obat dimetabolisme karena bentuknya sudah lebih polar sehingga tidak perlu
diubah menjadi metabolit yang lebih polar untuk diekskresi
Ekskresi bisa melalui ginjal, paru-paru, feses, dll.

k
i. v D B . VD

DB = jumlah obat dalam badan

VD = volume distribusi
k = konstanta kecepatan eliminasi obat (mengikuti orde 1)

- Hubungan DB dengan t menggunakan grafik semi log

DB
k
slope=
2,3

DBo adalah jumlah obat yang ada di dalam badan pada t = 0 dosis obat yang diberikan
(paling tinggi jumlahnya)
 k =k a + k e

d DB
=k D B tanda negatif menunjukkan adanya penurunan kadar
dt

kt
log DB = + log D B0
2,3

D B =DB0 ekt

ln DB =kt+ ln DB0

Volume Distribusi (VD) : volume yang bisa memperkirana jumlah obat dalam badan (DB)
dari kadar obat dalam plasma (CP) dalam kompartemen sampel. Disebut jga volume
distribusi semu, karena tidak dapat menunjukkan distribusi yang sebenarnya pada jaringan.

D B =V D C P

kt
log C P= + logC P0
2,3

C P=C P 0 ek t

ln C P=kt + lnC P0

Untuk menghitung volume distribusi :

0
Dosis DB
V D= 0
= 0
CP CP

0
DB
V D=
k [ AUC]0

CP

Cp1

Cp2
0 t1 t2 t3 t4 t~ t

AUC0 - ~ = AUC0 t1 + AUCt1 t2 + AUCt2 t3 + AUCt3 t4 + AUCt4 t~

C P0 +C p 1
AUC t 0t 1= (t 1t o )
2

C p 1 +C p2
AUC t 1t 2= (t 2t 1)
2

C p 2 +C p 3
AUC t 2t 3= (t 3t 2 )
2

C p 3 +C p 4
AUC t 3t 4 = ( t 4 t 3 )
2

C4
AUC t 4t =
k
Volume Distribusi (Vd) : seberapa luas distribusi obat

V D ( L)
V D ( )= 100
BB (kg)

Rute obat : plasma darah cairan ekstraseluler cairan intraseluler cairan total tubuh

Jika % bobot tubuh 4,5% obat hanya sampai plasma

Jika % bobot tubuh 27% obat hanya sampai cairan ekstraseluler
Jika % bobot tubuh 37% obat hanya sampai cairan intraseluler
Jika % bobot tubuh 60% obat sudah sampai pada seluruh cairan tubuh

Clearens/Klirens (Cl) : ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mengidentifikasi mekanisme
atau proses. ATAU volume cairan plasma yang dibersihkan per satuan waktu.

ClT =k . V D D0
ClT =
[ AUC] 0
ClT =Cl R +Cl NR

ClT =Cl R +Cl H ClT = Clearens total

ClR = clearens renal
ClNR = clearens non renal
ClH = clearens hepatis

Waktu paro eliminasi obat (t )

C P=C P 0 . ekt ln C 1ln C 2

k=
k (t 2t 1)
t 2t 1
C2 =C1 . e
1 0,693
ln C 2=ln C1 k (t 2t 1) t =
2 k
ln C 2ln C1 =k (t 2t 1 ) 0,693 Cl T
k= =
t 1/2 V D
 1 0,693 . V D
t =
2 Cl T

KASUS 1

Diketahui :
t (jam) Cp (g/mL)
2 1,2
5 0,3
Ditanyakan : t
Jawab :
1 0,693 ln1,2ln 0,3 1 0,693
t = k= t =
2 k 53 2 0,6931
ln C 1ln C 2 1,3863 t
k= k=
t 2t 1 2
k =0,6931

KASUS 2
Diketahui :
D0 = 200 mg
BB = 80 kg
t6 Cp6 = 1,5 mg/100 ml = 0,015 mg/mL
Vd semu = 10% BB = 10% x 80 kg = 8 L
Ditanyakan :
D6
t eliminasi
ClT
Jawab
- D6
D6 = Vd x Cp6
D6 = 8 L x 0,015 mg/mL
D6 = 8000 mL x 0,015 mg/mL
D6 = 120 mg
- t eliminasi - k = 0,0851/jam
ln Db=kt +ln D B
0
1 0,693
- t =
- 2 k
- ln 120=6 k + ln 200
1 0,693
- 4,7875 = -6k + 5,2983 t =
- 2 0,0851
- 6k = 0,5108
 - t = 8,1401 jam 0,693 8 L
8,1401 jam=
- - Cl T
- ClT
1 0,693 . V D 5,544 L
t = 8,1401 jam=
- 2 Cl T - Cl T

- ClT = 0,6811 L/jam

-
- KASUS 3
- -
Diketahui :
-
D0 = 100% = 1
-
D8= 25% = 0,25
-
Ditanyakan :
-
t eliminasi
-
-
- Jawab :
- -
ln Db=kt +ln D B0 1 0,693
t =
2 k
-
ln 0,25=8 k +ln 1 -
1 0,693
- t =
2 0,1733
-1,3863 = - 8k + 0
- -
k = 0,1733/jam t = 3,999 jam
-
-
- KASUS 4
- -
-
Diketahui :
-
t eliminasi = 8 jam
-
D0 = 600 mg
-
BB = 62 kg

-
- -
VD = 400 mL/kg VD = 400 mL/kg x 62 % dosis obat yang tereliminasi selama 24
= 24800 mL = 24,8 L jam
- -
Ditanyakan : Cp24
- Jawab :
1 0,693
t =
- 2 k
0,693
8=
- k

- k = 0,0866/jam
0
- ln Db=kt +ln D B

ln D24=( 0,0866 24 ) +ln 600

-
ln D24=2,0784+ 6,3969
-
ln D24=4,3185
-
- D24 = 75,0782 mg
- Dosis obat yang tereliminasi selama 24 jam = D0 D24 = 524,9218 mg
524,9218
dosi s obat yang tereliminasi selama 24 jam= 100 =87,49
- 600

- Cp24
D24
- Cp 24=
VD

75,0782mg
Cp 24=
- 24,8 L
Cp 24=3,0273 mg/ L
-
-
- KASUS 5
- -
D0 = 500 mg
-
Umur = 63 tahun, BB = 55 kg
-
VD = 0,1 L/kg VD = 0,1 L/kg x 55 kg =
5,5 L
-
t eliminasi = 0,75 jam
-
Ditanyakan
-
Cp0
-

D4
-
Waktu sampai kadar obat turun menjadi
-
0,5 g/mL
Diketahui :
- JAWAB
- Cp0
D0
- Cp 0=
Vd
500 mg
Cp 0=
- 5,5 L
Cp 0=90,9091 mg/ L
-
- D4
- ln Db=kt +ln DB0
- t eliminasi = 0,75 jam
1 0,693 - ln D 4 =(0,924 4)+ ln 500
t =
- 2 k
- ln Db=3,696+6,2146
0,693
0,75= ln Db=2,5186
- k -
k =0,924 / jam - Db= 12,4113 mg
-
- Waktu sampai kadar obat turun menjadi 0,5 g/mL
Cp 0=90,9091 mg/ L
- = 90909,1 g/mL
0
- ln C P=kt + lnC P

- ln 0,5=0,924 t+ ln90909,1

- -0,6931 = -0,924t + 11,4176

- 0,924t = 12,1107
- t = 13,1068 jam
-
- KASUS 6

- - Diketahui
- BB = 75 kg
- Dosis = 4 mg/kg =
4 mg/kg x 75 kg = 300 mg
- C p =78 e0,46 t

(Cp = g/mL; t = jam)

- Cp0 = 78 g/mL
- k = 0,46/jam
- Ditanyakan
- t , Vd, AUC, ClT
- Cp4
- D4
- Sampai mana
distribusi obat sampai
- Kapan dosis
slanjutnya diberi
- - T90%

- Jawab

- t - Vd
1 0,693 D0
t = V d=
- 2 k - Cp 0
1 0,693 300 mg
t = Vd=
- 2 0,46 - 78 mg/ L
1 - Vd = 3,8462 L
t =1,5065 jam
- 2

-
-
- AUC [ AUC ]0=169,56 mg . jam/ L
-
DB 0
V D= - ClT
- k [ AUC ] 0 ClT =k . V D
-
300 mg ClT =0,46 . 3,8462
3,8462 L= -
- 0,46 / jam[ AUC] 0
ClT =1,7693 L/ jam
300 mg -
[ AUC ]0=
- 3,8462 L 0,46/ jam

- Cp4 - ln C p4 =(0,46 4)+ ln 78

- ln C P=kt + lnC P0
ln C p4 =1,84+ 4,3567
-
 ln Cp4 =2,5167 ln D 4 =(0,46 4)+ln 300
- -
Cp 4=12,3878 g / jam ln D4 =1,84 +5,
- - 7038
- D4 ln D4 =3,8638
-
- ln Db=kt +ln D B0
- D4 = 47,6452 mg
V D ( L) - t = 4,4655 jam
- V D ( )= 100 - Dosis selanjutnya diberikan setelah
BB (kg)
4,5 jam.
3,8562 - Waktu untuk mengeliminasi obat
V D ( )= 100
- 75 sampai 90%
- Kadar obat yang ada di dalam
- V D ( )=5,14 distribusi tubuh = 100% - 90% = 10%
sampai ke plasma - Cp = 10% x 78 = 7,8 g/mL
0
ln C P=kt + lnC P
0
- ln C P=kt + ln C P
-
ln 10=0,46 t +ln 78 - ln 7,8=0,46 t +ln 78
-
- 2,3026 = -0,46t + 4,3567 - 2,0541 = -0,46t + 4,3567
- 0,46t = 2,5411 - 0,46t = 2,3026
- t = 5,0056 jam
 -
- KASUS 7

- Pertanyaan

-
-

(maaf ya grafiknya jelek )

- Pokoknya t tinggal langsung dimasukin aja ke
sumbu x, sedangkan Cp nya harus di log-in dulu sebelum masuk sumbu y.
- Apakah farmakokinetika acyclovir model satu kompartemen terbuka?
- Ya. Karena sesuai dengan grafik satu kompartemen terbuka yaitu tidak ada proses
absorbsi. Yang ada langsung eliminasi.
- Buatlah persamaan eksponensial Cp vs t!

-
- Buka menu pembuatan regresi pada kalkulatormu! Kemudian, untuk x dimasukkan
nilai t nya, sedangkan untuk y dimasukkan ln Cp! INGAT HARUS DI ln! Setelah
semua data dimasukkan, kemudian di cek bentuk persamaan lengkapnya.
0
- ln C P=kt + lnC P
-
Nilai A ln Cp0
- Nilai B -k
- Nilai r r
- Persamaan eksponensial :
- A = 3,42 ln Cp0 Cp0 = 30,57 g/mL
- B = -0,93
- r = - 0,997
ln C P=0,93 t+ 3,42
-
- AUC0-inf menggunakan metode trapezoid
- AUC0-inf = AUC0-0,167 + AUC0,167 0,3 + AUC0,3 0,5 + AUC0,5 0,75 + AUC0,75 1 +
- AUC1-1,5 + AUC1,5-2 + AUC2 - ~

C P0 +C p 1
- AUC t 0t 1= (t 1t o )
2

-
30,57+26
AUC 0 0,167 = 0,167=4,72 g . jam/mL
2

-
26 +23
AUC 0,1670,3 = 0,133=3,26 g . jam/mL
2

23+19
AUC 0,3 0,5= 0,2=4,2 g . jam/mL
- 2
 19+ 16
AUC 0,5 0,75= 0,25=4,38 g . jam /mL
- 2

16+12
AUC 0,751= 0,25=3,5 g . jam/mL
- 2

12+7
AUC 11,5 = 0,5=4,75 g . jam/mL
- 2

7+ 5
AUC 1,5 2 = 0,5=3 g . jam/mL
- 2

5
AUC 2t = =5,38 g . jam/ml
- 0,93

- AUC0-inf =
(4,72+3,26+4,2+4,38+3,5+4,75+3+5,38) g.jam/ml = 33,19 g.jam/ml

- VD
- Dosis : 10 mg/kg
- BB : 3,35 kg
- Dosis : 10 mg/kg x 3,35 kg = 33,5 mg
D 33,5 mg
- V D= 0 = =1,096 L
Cp0 30,57 mg/ L

- t eliminasi
1 0,693 0,693
t eliminasi= = =0,745 jam
- 2 k 0,93

- ClT = k x Vd = 0,93 x 1,096 = 1,0193 L/jam

-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-