BAB I

PENDAHULUAN

Pada wanita, hormon anti-Mllerian (AMH) diproduksi di ovarium oleh

sel granulosa folikel antral. Kemudian dilepaskan ke cairan folikuler dan
pembuluh darah. Dalam praktek klinis, kadarnya diukur dalam darah perifer.
Hormon ini berperan penting dalam perkembangan organ reproduksi pada kedua
jenis kelamin selama periode embrio. Pada wanita dewasa perannya mungkin
terdiri dari regulasi folliculogenesis, terutama dalam mekanisme penghambatan
folikel primordial yang menghambat dan mengurangi sensitivitas folikel antral
kecil terhadap aktivitas hormon perangsang folikel (FSH).1
Cadangan ovarium, yang dibentuk oleh kumpulan folikel ovarium dan
kualitas oosit di dalamnya, menurun seiring bertambahnya usia, mengakibatkan
penurunan fungsi reproduksi wanita. Ukuran kumpulan folikel terbentuk pada titik
awal kehidupan. Selama kehidupan janin, sel-sel mengisi ovarium dan dikelilingi
oleh sel somatik, membentuk apa yang disebut folikel primordial. Saat lahir,
sekitar 1 juta oosit hadir. Jumlah ini menurun selama masa kanak-kanak, dan
sampai pada jumlah300.000-500000 folikel pada saat menarche.2,3
Pada tahun-tahun sebelum menopause, kesuburan sudah menurun dan
siklus menstruasi menjadi tidak teratur. Masa transisi menopause ini mendahului
menopause dengan interval waktu yang tetap. Di dunia Barat, menopause
mencapai usia rata-rata 51 tahun. Namun, ada variasi individu yang cukup besar
pada usia menopause dan. Oleh karena itu, usia kronologis adalah indikator
penuaan reproduksi yang buruk untuk menilai cadangan ovarium.3,4
Untuk menilai cadangan ovarium yang lebih baik, tingkat fase fenolik
FSH fase awal, inhibin B dan estradiol (E2) dapat diukur. Tetapi metode ini juga
masih kurang akurat karena kadarnya yang dipengaruhi oleh hormone
gonadotropin yang lebih tinggi. Sejauh ini, penilaian jumlah folikel antral (AFC)
oleh ultrasonografi adalah metode yang paling baik memprediksi aspek kuantitatif
cadangan ovarium. Namun, pengukuran AFC memerlukan pemeriksaan
ultrasound transvaginal tambahan selama fase folikular awal. Di samping itu,
penanda serum yang mencerminkan jumlah folikel pada fase transisi dari kolam

1
primordial ke kolam folikel yang tumbuh, dan yang tidak dikendalikan oleh
gonadotropin, juga dapat digunakan. Dalam beberapa tahun terakhir, data yang
terakumulasi menunjukkan bahwa AMH dapat memenuhi peran ini.3
Variasi individu dapat terjadi pada penuaan ovarium - yang diyakini
sebagian besar diakibatkan oleh perbedaan kecepatan penipisan kolam folikel -
bertepatan dengan rentang usia menopause yang normal antara 40 dan 60 tahun.
Beberapa wanita pada usia 35 tahun mungkin hadir dengan penuaan ovarium yang
jauh lebih cepatataupun lebih lambat daripada yang lain. Beberapa tahun terakhir
beberapa nomogram untuk kadar AMH serum normal sejak lahir hingga
menopause telah dikembangkan. Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan
bahwa tingkat AMH rendah selama perkembangan prepubertal, meningkat pada
masa pubertas awal dan mencapai dataran tinggi yang berusia antara 20-25 tahun,
diikuti oleh penurunan bertahap setelah itu sampai menjadi tidak terdeteksi sekitar
masa menopause.4,5
Sampai saat ini, aplikasi klinis dari AMH pada wanita adalah sebagai
penilaian cadangan ovarium dalam diagnostik infertilitas, kegagalan ovarium
prematur, dan hipogonadotropik hipogonadisme. Studi yang baru saja diterbitkan
menyoroti nilai penentuan AMH pada sindrom ovarium polikistik (PCOS).
Tampaknya, AMH juga bisa menjadi penanda prediktif yang sangat berguna pada
saat menopause.1,,2

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anti-Mullerian Hormone (AMH)

AMH, juga dikenal sebagai zat penghambat Mullerian (MIS), telah
dipelajari terutama untuk peran pengaturnya dalam diferensiasi jenis kelamin.
AMH diproduksi oleh sel Sertoli testis janin, menginduksi regresi duktus
Mullerian, anlagen dari saluran reproduksi wanita. Namun, setelah lahir, pola
ekspresi sexdimorfik hilang dan AMH juga diekspresikan dalam sel granulosa
folikel yang tumbuh di indung telur. 3

Gambar 2.1. Ekspresi AMH pada ovarium tikus.3

(A) AMH diekspresikan dalam sel granulosa folikel rimary (P), preantral (PA)
dan antral kecil (SA).
(B) Ekspresi AMH menghilang pada folikel antral (A) dan atretik (at). Ekspresi
hilang terakhir di sel granulosa yang mengelilingi oosit.

Studi terperinci pada hewan pengerat telah menunjukkan bahwa ekspresi

AMH dimulai pada sel granulosa kolumnar folikel primer segera setelah
diferensiasi dari sel-sel pregranulosa yang diratakan dari folikel primordial.
Ekspresi paling tinggi pada sel granulosa folikel anterior preantral dan kecil, dan
secara bertahap berkurang pada tahap perkembangan folikel berikutnya. AMH
tidak lagi diekspresikan selama tahap akhir pertumbuhan folikel yang dipengaruhi
FSH. Selain itu, ekspresi AMH menghilang saat folikel menjadi atretik. Tingkat
ekspresi pada folikel kelas yang sama tampaknya tidak berubah selama siklus

3
estrus pada tikus, meskipun beberapa heterogenitas diamati pada ekspresi AMH
pada folikel anterior dan kecil antral pada estrus dan diestrous. 3

Gambar 2.2. Pewarnaan imunohistokin AMH pada bagian jaringan ovarium

manusia. 5
Reseptor AMH, seperti hormon glikoprotein lainnya, adalah reseptor
serpentin yang digabungkan ke sistem transduksi sinyal Gs dan adenylyl cyclase.
AMH tampaknya hanya bertindak di organ reproduksi. Efek AMH yang paling
mencolok adalah kemampuannya untuk menginduksi regresi duktus mulleri,
anlage organ reproduksi internal wanita. Dengan tidak adanya AMH, saluran
mullerian dari kedua jenis kelamin berkembang menjadi rahim, saluran tuba dan
bagian atas vagina.6,7
Menariknya, dua langkah utama pengaturan folikulogenesis, perekrutan
folikel awal dan seleksi siklik untuk dominasi, mengapit ekspresi ini. Analisis
dinamika folikel pada tikus tanpa AMH memberikan lebih banyak wawasan
tentang peran intraovarian AMH dan mengungkapkan bahwa AMH secara khusus
mempengaruhi kedua langkah peraturan ini. Ovarium tikus tanpaAMH berumur 4
bulan mengandung hampir tiga kali folikel non-atretik kecil yang tumbuh lebih
kecil daripada littermates tipe liar mereka, disertai dengan penurunan jumlah

4
folikel primordial. Peningkatan perekrutan ini sudah dimulai sebelum inisiasi
siklus estrus, karena jumlah folikel yang tumbuh lebih tinggi sudah terbukti pada
tikus tanpa AMH pada hari ke 25. Hasil ini menunjukkan bahwa, jika tidak
adanya AMH, folikel primordial direkrut dengan lebih cepat. Akibatnya, kolam
folikel primordial sebelum waktunya habis dan berhenti siklusnya pada usia yang
lebih dini pada tikus tanpa AMH. Kultur in vitro ovarium neonatal di hadapan
AMH mengkonfirmasi efek penghambatan AMH pada rekrutmen folikel
primordial. 3

Gambar 2.3. Gambaran skematik perkembangan folikel.5

AMH diproduksi pada tahap awal perkembangan folikel (ditandai dengan

pertumbuhan bebas gonadotropin), berlawanan dengan Inhibin B dan estradiol
yang dihasilkan oleh folikel pada tahap perkembangan selanjutnya dimana
pertumbuhan bergantung pada FSH.
Berdasarkan kadar FSH rendah yang diukur pada tikus tanpa AMH dengan
adanya peningkatan jumlah folikel yang tumbuh, dihipotesiskan bahwa jika tidak
ada AMH, folikel lebih sensitif terhadap FSH. Memang, AMH menghambat
pertumbuhan folikel yang bergantung FSH pada folikel preantral tikus kultur.
Demikian pula, dalam kultur sel granulosa, AMH mengurangi peningkatan
aktivitas aromatase dan ekspresi reseptor LH yang bergantung FSH. Selanjutnya,
sebuah studi in vivo di mana kadar FSH dimodulasi menunjukkan bahwa dengan
adanya konsentrasi FSH serum rendah dan tinggi, folikel yang tumbuh lebih

5
banyak ditemukan pada tikus tanpa AMH daripada pada tikus tipe liar. Efek
penghambatan AMH terhadap sensitivitas folikel FSH ini dapat berperan dalam
proses seleksi. Diperkirakan setiap folikel mengandung konsentrasi FSH ambang
sendiri yang harus dilampaui untuk memungkinkan seleksi. Peran AMH dalam
proses ini secara tidak langsung didukung oleh tingkat ekspresi diferensial AMH
pada folat nadi besar nonatretik, besar preantral dan kecil di ovarium tikus.
Ekspresi AMH yang rendah di dalam folikel akan mengurangi tingkat ambang
FSH, membiarkan folikel ini terus tumbuh dan berovulasi pada siklus estrus
berikutnya. 3
Meskipun mereka sebagian besar didasarkan pada studi hewan pengerat,
hasil ini juga tampaknya berlaku untuk ovarium manusia. Pada wanita, ekspresi
AMH pertama dapat diamati pada sel granulosa folikel primer, dan ekspresi
paling kuat pada folikel anterior dan kecil antral (<4 mm). Ekspresi AMH
menghilang dalam folikel dengan ukuran yang meningkat dan hampir hilang pada
folikel yang lebih besar dari 8 mm, di mana hanya pewarnaan yang sangat lemah,
terbatas pada sel granulosa kumulus. Pola ekspresi ini menunjukkan bahwa, juga
pada manusia, AMH mungkin berperan dalam perekrutan awal dan dalam
pemilihan folikel dominan.3

Gambar 2.4. Model Mekanisme AMH pada ovarium.3

Tahap progresif dari folliculogenesis digambarkan. AMH diproduksi oleh

folikel pertumbuhan (primer dan preantral) kecil di ovarium pascakelahiran dan
memiliki dua lokasi aksi. Ini menghambat perekrutan folikel awal (1) dan

6
menghambat pertumbuhan tergantung FSH dan pemilihan folikel anterior
preantral dan kecil (2).
Anti-Mullerian hormone (AMH) adalah hormon yang dikenal mampu
menghambat perkembangan duktus Mullerian pada embrio pria, dan juga telah
terbukti dapat menjadi marker yang sangat baik dalam menilai cadangan ovarium
pada wanita.1 AMH disekresikan oleh sel-sel granulosa dari usia kehamilan 36
minggu dan menghambat ambilan folikel primordial pada fase rekrutmen awal
sehingga mencegah deplesi folikel primordial AMH termasuk salah satu regulator
folikulogenesis yang secara tidak langsung menggambarkan jumlah folikel antral
dan dapat memberikan gambaran tentang cadangan ovarium.2 Serum AMH
menurun saat terjadi peningkatan usia pada wanita, yaitu di atas 25 tahun. 3AMH
termasuk dalam kelompok transforming growth factor- (TGF- ) yang terdiri
dari lebih dari 35 struktur peptida, termasuk aktivin, inhibins, bone morphogenic
proteinsi (BMPs) dan faktor-faktor diferensiasi pertumbuhan. Sebagian besarnya
terlibat dalam fungsi reproduktif pada kedua jenis kelamin .Hormon ini
merupakan glikoprotein disulfida homodimer, dengan berat molekul 140 kDA.4,5
Anti Mullerian hormone (AMH) juga dikenal dengan istilah Mllerian
Inhibiting Substances , MIS) adalah protein yang ditemukan di dalam darah yang
diproduksi oleh sel sertoli testis atau sel granulose ovarium. AMH
juga merupakan anggota dari kelompok TGF- (Transforming Growth Factor
Beta) dengan formasi homodimerik disulfida berikatan dengan glikoprotein dan
berat molekul 140 kDa yang terbuat dari dua homodimer 70 kDA.4,5
Gen AMH diklon pertama kali pada tahun 1986 oleh Cate dan Cols. AMH
adalah gen kecil yang terdiri dari lima ekson yang berlokasi di kromosom
19p13.32, Gen AMH panjangnya 2750 bs dan dibagi ke dalam 5 ekson dan
produksi proteinnya bekerja pada reseptor tipe dua yang spesifik yaitu (AMHRII),
yaitu serine/theronine kinase, anggota dari famili reseptor tipe II untuk TGF-
yang terkait.1 Lokasi gen AMH dapat dilihat pada Gambar 1 di bawah ini :

7
 Gambar 1. Lokasi Kromosom AMH
Dewasa ini peranan AMH pada perkembangan folikel ovarium dan
cadangan folikular telah banyak diminati secara klinis dan pemeriksaan AMH
telah dimanfaatkan pada beberapa aplikasi klinis yang berbeda, seperti
memprediksikan respon ovarium terhadap terapi fertilisasi in vitro (in vitro
fertilization (IVF)).6 Pada beberapa penelitian, AMH telah terbukti sebagai marker
yang baik dalam menilai cadangan ovarium. Kadar serum levelnya menurun
dengan usia dan juga sangat berkaitan dengan jumlah folikel antral dan folikel
primordial .7
Perkembangan normal dari genitalia interna dan eksterna pada pria selama
embryogenesis tergantung pada aksi dari hormon testikular : anti-Mllerian
hormone (AMH) dan testoteron. AMH disekresikan oleh sel-sel sertoli dan
bekerja pada reseptornya yang terdapat pada duktus Mllerian, yang menentukan
terjadinya regresi. Testosterone disekresikan oleh sel-sel Leydig testicular, bekerja
pada reseptor androgen pada duktus Wolffian menginduksi terbentuk epididimis,
duktus deferen dan vesikula seminalis. Testosterone kemudian direduksi menjadi
dihydrotestosterone (DHT) oleh enzim alfa reduktase 2, yang berperan sebagai
reseptor androgen pada prostat dan genitalia eksteran dan menentukan
maskulinisasi mereka.Perkembangan organ genitalia interna wanita pada pria bisa
terjadi akibat ketidakmampuan sel-sel sertoli untuk mensintesis atau
mensekresikan AMH, atau akibat gangguan pada reseptor tipe II. 4
AMH dapat di deteksi pada wanita sejak masa perinatal sampai menopause.
Kadar hormone dalam darah, berbanding terbalik dengan yang ditemukan pada
pria, dengan jumlah yang lebih rendah. AMH menghambat pemilihan awal dari

8
folikel-folikel untuk perkembangan tahap lanjut (pemilihan folikel-folikel pre
antral dan folikel antral yang kecil) dan hal ini berperan dalam pemilihan folikel
dominan, perkembangan dan pertumbahan yang mana bergantung pada stimulasi
FSH. 4
Ovarium, sangat berperan bagi fertilisasi wanita, baik untuk reproduksi
maupun untuk status endokrin. Ovarium berperan dalam terjadinya diferensiasi
dan pelepasan oosit dewasa untuk fertilisasi dan produksi hormon seks steroid.
Hormon seks steroid menyebabkan terjadinya perkembangan karakteristik
seksualitas sekunder dan menyokong kehamilan, selain itu efek biologis secara
garis besar melampaui dari sistem reproduksi itu sendiri. 3
Onset berkurangnya fertililitas dan menopause ditentukan oleh kuantitas
dan kualitas kumpulan folikel primordial.4 Pada wanita dan hewan pengerat,
kumpulan folikel primordial telah terbentuk sebelum lahir. Selama masa awal
janin 1000-2000 sel primordial germinal bermigrasi dalri allantois menuju daerah
gonadal dan menetap di ovarium. Sel germinal ini membelah diri hingga jumlah
maksimum yaitu sekitar 6 sampai 7 juta oosit tercapai pada sekitar 20 minggu usia
gestasi. Selanjutnya, saat lapisan tungga dari sel pregranulosa mengelilingi
masing-masing oosit, pembentukan folikel primordial di mulai. Oosit yang tidak
dikelilingi oleh sel-sel granulose akan hilang, kemungkinan melalui apoptosis,
3
menyebabkan menurunya jumlah oosit secara dramatis dengan hanya tinggal satu
juta folikel primordial saat lahir.4 Pada saat menarke, hanya 300.000 folikel yang
tersisa dan selama masa reproduktif, deplesi folikel terhadi secara bi-eksponensial
dengan peningkatan yang tajam setelah usia 35 tahun5,6 Pada usia rata-rata 50-51
tahun, saat kumpulan folikel primordial habis, menopause pun terjadi.
Setelah pembentukan folikel, penurunan gradual dari jumlah folikel
primordial menyebabkan tetap berlangsungnya apoptosis pada folikel ini dan
perekrutan (pengambilan) folikel-folikel ke dalam kelompok folikel pertumbuhan,
proses ini disebut initial recruitment (pengambilan tahap awal). Setelah
pengambilan tahap awal tersebut, sebagian besar folikel yang tumbuh berkembang
melalui tahapan primer dan sekunder menuju tahapan antral, sehingga sampai
pada suatu titik yang tidak bisa dihindari sel tersebut mengalami atresia. Setelah
onset pubertas, hanya sejumlah kecil folikel antral yang tidak mengalami atresia

9
oleh gonadotropin untuk tetap tumbuh3, sebuah proses yang di sebut dengan
pengambilan siklik (cyclic recruitment).
Pengambilan awal (initial recruitment) diregulasi melalui penurunan
pengaruh inhibitor dan /atau peningkatan faktor-faktor penstimulasi yang
menyebabkan inisiasi folikel pertumbuhan. Karena follicle stimulating hormone
(FSH) tidak menstimulasi pengambilan (perekrutan) pada penelitian-penelitian in
vitro,5,6 dan reseptor gonadotropin cenderung tidak memiliki peranan dalam
proses ini, Sehingga, pengambilan awal (initial recruitmentI) secara umum
diregulasi oleh faktor-faktor intraovarian. Faktor-faktor intraovarian ini juga
meregulasi perkembangan melalui tahapan tahapan berikut terhadap
perkembangan folikel dan mereka menggunakan efek mereka melalui
komuniskasi dua arah antara jenis-jenis sel folikel yang berbeda: oosit pada
lapisan paling dalam, dikelilingi oleh sel-sel granulose dan lapisan luar oleh sel-
sel teka .6
Kelompok TGF- , adalah kelompok faktor pertumbuhan dan diferensiasi
terbesar, secara luas di distribusikan ke seluruh tubuh dan terlibat dalam sejumlah
proses fisiologis. Kelompok ini dapat dibagi ke dalam beberapa kelompok
termasuk TGF- s, bone morphogenetic proteins (BMPs), growth and
differentiation factors (GDFs), aktivins/inhibins dan beberapa kelompok
tambahan seperti anti-Mllerian hormone (AMH)7 AMH adalah salah satu
kelompok TGF- yang terlibat dalam pengambilan awal (initial recruitment).
Awalnya, AMH diidentifikasi karena peranannya dalam diferensiasi seks pria.
AMH di ekspresikan di dalam sel-sel sertoli pada testis janin dan menginduksi
6
regresi duktus Mllerian. Selama diferensiasi seks wanita AMH tidak
diekspresikan di dalam ovarium, namun dari beberapa hari setelah kelahiran AMH
terdeteksi pada sel granulose pada ovarium tikus Pada tikus, ekspresi AMH di
awali pada sel-sel granulose folikel-folikel primer, palin tinggi pada sel-sel
granulose dari preantral dan folikel-folikel antral kecil dan secara bertahap
menghilang pada tahap perkembangan folikel selanjutnya7
Sebagai tambahan, reseptor AMHRII diekspresikan pada sel teka preantral
dan folikel antral kecil pada ovarium tikus. 6. Inisiasi dari AMH dan ekspresi
AMHRII segera setelah folikel-folikel primordial di rekrut untuk pertumbuhan

10
menunjukkan bahwa AMH dapat mengatur langkah yang penting dalam
perkembangan folikel ini. Lagipula, penelitian-penelitian pada kelompok kami
pada tikus dengan AMH-deficient (AMHKO) menunjukkan bahwa AMH
menghambat pengambilan awal (initial recruitment). Meskipun tikus AMHKO ini
adalah fertile, ovarium mereka mengalami deplesi lebih awal dari folikel-folikel
primordial mereka dibandingkan tikus kontrol, karena ovarium dari tikus yang
dewasa dan berumur megandum folikel primordial yang lebih sedikit. Juga,
folikel pre antral dan folikel antral kecil ditemukan pada tikus AMHKO pre
pubertas dan tikus AMHKO dewasa. Oleh sebab itu, penutunan jumlah folikel
primordial disebabkan oleh peningkatan ambilan folikel primordial, meunjukkan
jika AMH tidak ada, maka folikel primordial direkrut lebih cepat. 6
Hipotesis bahwa AMH meregulasi pengambilan awal (initial recruitment)
juga diuji pada penelitian in vitro, yang mana ovarium neonatus tikus di kultur
dengan ada atau tidak adanya AMH. AMH menyebabkan penurunan sebesar 40-
50% dalam jumlah pertumbuhan folikel setelah 2 dan 4 hari kultur, menunjukkan
bahwa AMH menghambat pengambilan awal dari folikel folikel (initial
6
recruitment). Inihibisi ini kemungkinan merupakan hasil dari efek parakrin
AMH terhadap sel-sel pre granulose yang mengelilingi oosit pada folikel
primordial. Sehigga, reseptor AMH tipe dua muncul pada ovarium tikus yang
berusia dua hari. 2 Pada wanita, AMH memiliki pola ekspresi yang serupa seperti
pada tikus, dengan paparan pertama terjadi pada folikel primer, dan menjadi lebih
kuat pada folikel preanral dan folikel antral kecil ( 4 mm) dan secara bertahap
menghilang pada folikel antral yang lebih besar (4-8 mm).5 Paparan spesifik ini
pada folikel yang sedang berkembang dikaitkan dengan kadar serum AMH,
karena kadar ini berkorelasi kuat dengan jumlah folikel antral yang terdeteksi
melalui usg transvagina.6,7 Seperti yang telah di diskusikan di atas, aspek
kuantitatif dari penuaan ovarian dicerminkan oleh penurunan ukuran folikel
primordial. Sehingga, jumlah folikel yang tumbuh juga menurun dengan penuaan.
Oleh sebab itu, kadar serumAMH kemungkinan tidak hanya menggambarkan
perkembangan kumpulan folikel namun juga, secara tidak langsung kumpulan
folikel primordial. Oleh sebab itu, Kadar AMH menurun seiring bertambahnya

11
usia dan tidak terdeteksi pada wanita pasca menopause.6,8menjadikan AMH
sebagai marker yang ideal untuk penuaan ovariaum (ovarian aging).

2.1.1 Pengukuran dan penilaian AMH

Antara 2002 dan 2010 dua tes AMH berbeda telah digunakan dalam
penelitian manusia. Tes ini telah dikembangkan secara bersamaan oleh
Laboratorium Sistem Diagnostik (DSL) dan oleh Immunotech (IOT), menerapkan
antibodi AMH yang berbeda. Hingga saat ini, berbagai sumber standar AMH telah
digunakan untuk kalibrasi dan belum ada standar internasional. Uji IOT
menghasilkan konsentrasi AMH 40% lebih tinggi dibandingkan dengan DSL. 5
Pada tahun 2010 kedua perusahaan bergabung di bawah Beckman Coulter
dan dua tahap baru, sandwich-type enzymatic, microplate assay (uji gen AMH II)
diperkenalkan. Antibodi yang lebih stabil sekarang digunakan untuk mengikat
AMH bersamaan dengan kurva standar kali lipat IOT dan tingkat AMH dapat
diukur dalam 20 ml serum dalam 3 jam. Uji gen II dikalibrasi dengan standar IOT
lama dan tingkat AMH sehingga sebanding dengan pengujian IOT dan 40% lebih
tinggi dari versi DSL sebelumnya. Uji gen II memiliki sensitivitas 2 kali lipat
lebih besar (0,08 ng / ml) dibandingkan uji IOT dan reaktivitas silang inhibin A,
activin A, FSH dan LH berada di bawah batas deteksi uji. 5
Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menyelidiki ketahanan uji gen
II untuk aplikasi klinis. Penelitian ini telah menetapkan beberapa faktor yang
dapat mempengaruhi reproduktifitas hasil tes. Perbedaan intra / antar-assay, antara
perbedaan laboratorium dan stabilitas sampel dalam penyimpanan semua mungkin
dipengaruhi oleh faktor yg tidak diketahui. 5,8
Mengenai reproduktifitas uji baru, variasi antar dan variasi intra-uji
terbukti kecil (, 5%) dalam beberapa penelitian, di mana pengukuran dilakukan di
laboratorium yang sama. Namun, ketika 10 laboratorium menguji 20 sampel
serum dengan uji gen II yang sama dari Beckman Coulter, reproduktifitas di
laboratorium bagus tapi di antara hasil laboratorium menunjukkan kisaran nilai
rata-rata yang relatif relatif terhadap nilai konsensus. Perbedaan ini dapat
mewakili ketidaksamaan dalam kondisi penyimpanan dan pengiriman, atau
perbedaan dalam penggunaan sistem uji ELISA manual ini. 5

12
 Ketika melihat ke dalam stabilitas antar sampel dan reproduktifitas, hasil
yang saling bertentangan diperoleh sehubungan dengan variasi yang disebabkan
oleh berbagai kondisi penyimpanan. Sebuah studi pertama menunjukkan stabilitas
sampel yang baik dan reproduktifitas uji gen II, juga setelah pembekuan dan
pencairan. Hal ini tidak dapat dikonfirmasikan oleh satu penelitian lain yang
menunjukkan tingkat variasi sampel yang sangat tinggi, yang memiliki koefisien
variasi hingga 60%. Penjelasan untuk ini mungkin terletak pada beberapa faktor.
Mengenai penyimpanan dan penanganan sampel, ditunjukkan bahwa pada sampel
yang disimpan pada suhu kamar selama 7 hari, tingkat serum AMH meningkat.
Sampel yang disimpan pada suhu 22C menghasilkan nilai rata-rata 23% lebih
tinggi, sedangkan sampel yang sama yang disimpan pada suhu 28 C tidak
menunjukkan perubahan. Penjelasan lain untuk ketidakstabilan sampel mungkin
merupakan efek dari komplemen yang mengikat. Karena untuk melengkapi
gangguan hasil tes mungkin lebih rendah dari yang diharapkan. Risiko ini paling
tinggi pada sampel yang baru ditarik. Telah disarankan bahwa hal ini dapat
dihindari, atau diminimalkan, dengan menambahkan penyangga dan penelitian
terbaru telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dengan pencampuran sampel
awal dengan buffer uji untuk mempotensiasi stabilitas AMH pada semua suhu.
Juga, pipetting otomatis atau sentrifugasi sampel dalam waktu 5 jam nampaknya
mengurangi pengaruh komplemen yang mengikat. 5,9
Data Anhs Labs AMH terbaru dan pico-AMH ELISA assay diterbitkan
baru-baru ini. Studi ini menunjukkan bahwa pengujian ini memiliki kalibrasi yang
berbeda dibandingkan uji Gen II, namun kinerjanya sangat sesuai untuk
penggunaan klinis. Sensitivitas uji anh Labs picoAMH yang disempurnakan
memungkinkan pengukuran konsentrasi AMH yang rendah; Namun, studi lebih
lanjut di berbagai pusat mengenai stabilitas tes baru ini masih harus dilakukan. 5,9

13
 Tabel 2.1. Daftar periksa untuk memaksimalkan kegunaan klinis uji AMH
serum.8

2.1.2. Faktor yang mempengaruhi kadar AMH

Variasi kadar AMH juga bisa dijelaskan dengan varians biologis. Hasil
kontradiktif telah dijelaskan mengenai variabilitas intra dan intercycle tingkat
AMH. Beberapa penelitian menunjukkan ini terbatas dan hanya mewakili
fluktuasi secara kebetulan, mungkin terkait dengan perubahan bertahap jumlah
folikel antral yang ada di kedua indung telur. Namun, penelitian lain telah
menunjukkan fluktuasi yang substansial dalam siklus menstruasi, yang akan
membantah untuk mengukur kadar AMH pada fase folikular awal saja. Terutama
pada wanita muda, fluktuasi AMH ini dalam jangka waktu beberapa minggu
mungkin cukup luas dan perlu dipertimbangkan jika diterapkan dalam kondisi
klinis. 5,10
Selanjutnya, kita harus mempertimbangkan kondisi klinis dimana sampel
diambil. Telah disarankan bahwa tingkat AMH tetap konstan di bawah pengaruh
steroid seks eksogen yang digunakan untuk kontrasepsi. Studi kohort pada tahun
2000 wanita menunjukkan bahwa kadar AMH menurun saat menggunakan
kontrasepsi oral saat ini. Efek semacam itu juga ditunjukkan pada penelitian lain.
Penggunaan kontrasepsi oral sebelumnya tidak terkait dengan tingkat AMH yang
lebih rendah dan tingkat AMH bahkan dapat meningkat setelah penghentian
kontrasepsi oral. Kedua temuan ini mendukung dugaan efek kontrasepsi
kontrasepsi oral yang reversibel terhadap AMH. Hal itu juga menunjukkan bahwa
di bawah tingkat konsentrasi agonis tikus GnRH midute luteal berubah secara

14
signifikan selama 4 minggu pertama. Pengamatan tersebut menunjukkan bahwa
jika pasien menerima obat agonis GnRH, misalnya dalam pengobatan kanker,
AMH mungkin bukan penanda cadangan ovarium yang andal. 5,11
Akhirnya, berbagai faktor lainnya baru-baru ini dideskripsikan untuk
mempengaruhi konsentrasi AMH absolut, termasuk status kelebihan berat badan,
etnisitas, vitamin D, polimorfisme AMH dan reseptornya, dan varian genetik di
seluruh genom. Perokok saat ini juga dikaitkan dengan tingkat AMH yang lebih
rendah. Relevansi klinis pengamatan ini tetap harus ditentukan.5,11

2.2. AMH Pada Wanita

Peningkatan kadar AMH secara bertahap diamati pada anak perempuan
dari hari pertama kehidupan, dengan tingkat maksimum yang diamati pada wanita
berusia sekitar 25 tahun. Setelah pubertas AMH diproduksi oleh sel granulosa
antral primer, di mana tingkat AMH tertinggi dilaporkan. Ekspresi AMH tidak
ditemukan pada folikel atretik. Pada tingkat AMH wanita dewasa secara bertahap
menurun sampai mencapai nilai di bawah batas yang dapat terdeteksi pada wanita
pascamenopause.1
AMH dianggap sebagai hormon stabil berkenaan dengan tingkat siklus
menstruasi dan menunjukkan variabilitas rendah pada siklus berikutnya, karena
hormone ini adalah penanda aktivitas ovarium non-siklik. Menurut penelitian
tentang fluktuasi AMH, tingkat terendah diamati selama fase luteal sangat dini,
langsung setelah ovulasi. Temuan ini dilaporkan berkaitan dengan wanita muda.
Dalam kasus wanita yang lebih tua, kisaran fluktuasi kadar AMH selama siklus
menstruasi sangat rendah.1,12
Diperkirakan bahwa kontrasepsi oral (OCP) tidak mempengaruhi tingkat
AMH. Namun, beberapa penelitian mengungkapkan bahwa OCP bertanggung
jawab atas penurunankadar AMH, dan penghentian kontrasepsi dapat
menyebabkan peningkatan kembali kadar hormon ini. Oleh karena itu, disarankan
agar pengukuran AMH tidak dilakukan jika metode kontrasepsi hormonal
digunakan. Data tentang pengaruh merokok tembakau pada tingkat AMH
berbeda.Tingkat AMH yang lebih rendah diamati pada perokok dibandingkan
dengan yang tidak pernah merokok. Pengaruh kebiasaan merokok pada penurunan

15
AMH lebih besar dalam hal merokok sehari-hari dan tergantung dari jumlah rokok
yang diisap.1

2.2.1 AMH dalam diferensiasi gonad

Hormon anti-Mllerian (AMH) adalah glikoprotein dimerik dan anggota
superfamili TGF-. Rute signaling utama AMH adalah melalui reseptor AMH tipe
II (AMHRII). Awalnya, AMH diidentifikasi sehubungan dengan perannya dalam
diferensiasi seksual janin. Pada awal perkembangan prenatal, embrio perempuan
dan laki-laki memiliki saluran genital berpasanganyaitu duktus Wolffian
(mesonephric) dan saluran Mllerian (paramesonephric). Pada laki-laki, sel
Sertoli dari testis yang sedang berkembang menghasilkan AMH, yang
menyebabkan regresi saluran Mllerian. Pada wanita, karena tidak adanya
kromosom Y, sekresi AMH kurang, dan saluran Mllerian membentuk dan
mempertahankan bagian utama organ reproduksi wanita: Saluran tuba, rahim dan
bagian atas vagina.2,13

Gambar 2.5. Peran AMH pada proses differensiasi seksual.2

2.2.2. AMH dalam perkembangan ovarium

Berbeda dengan perkembangan testis, AMH tidak diekspresikan pada
ovarium janin sampai akhir trimester ketiga pada manusia saat pertumbuhan

16
folikel dimulai. Namun, sehubungan dengan perkembangan manusia, ekspresi
AMH telah ditemukan pada akhir trimester pertama dan terutama terdeteksi dalam
perkembangan folikel dari tahap awal dan seterusnya. Menariknya, AMHRII
diekspresikan dalam gonad kedua jenis kelamin sedini pada saat diferensiasi
seksual saat ekspresi AMH masih belum ditemukan. 2,14
Kadar AMH serum rendah atau tidak terdeteksi selama periode janin dan
pada masa bayi pada wanita tetapi mereka juga telah dilaporkan meningkat
sementara sejak lahir sampai usia 3 bulan. Setelah itu, kadar AMH serum tetap
rendah secara konsisten, dan sedikit peningkatan yang diamati pada tahun-tahun
pra-pubertas, berlanjut sampai usia 25 tahun. 2

2.2.3. AMH dalam perkembangan folikel

Dalam studi manusia dan hewan, ekspresi AMH telah diamati pada folikel
sel granulosit (GC) yang tumbuh dari tahap primer sampai tahap antral, namun
tidak jauh dari tahap ini atau di korpus luteum. Ekspresi AMH telah terbukti
terlokalisasi di GC di dekat oosit, mengindikasikan kemungkinan koordinasi
intrafolikular paracrine perkembangan folikel. Ekspresi gen AMH dan protein
pada sampel ovarium manusia dewasa paling menonjol pada folikel anterior
preantral dan kecil (4 mm), setelah itu menurun dan diperkirakan tidak ada
dalam folikel berdiameter 8 mm. Pola serupa diamati pada cairan folikuler, di
mana konsentrasi AMH tertinggi ditemukan pada folikel antral kecil dan tingkat
rendah pada folikel yang lebih besar.2,15

17
 Gambar 2.6. Gambaran skematis gelombang hormonal pada fase folikular
siklus ovarium.16

Dalam sebuah studi baru-baru ini diperkirakan folikel 5-8 mm

menghasilkan sekitar 60% AMH dalam serum. Namun, berbeda dengan GC,
ekspresi AMH tetap tinggi pada sel kumulus yang mengelilingi oosit dalam
folikel antral yang lebih besar (10-14 mm), namun hanya tingkat ekspresi rendah
yang ditemukan pada folikel preovulasi. Pola sekresi AMH pada folikel individu
telah terbukti tidak bergantung pada usia dan tetap tidak berubah sepanjang masa
subur. 2

Gambar 2.x. Tingkat rata-rata serum AMH menurut usia.2

18
 Perkembangan folikel ovarium dimulai dari rekrutmen awal, dimana
folikel primordial mulai matang, dan rekrutmen siklik, yang memicu pertumbuhan
sekelompok folikel antral kecil yang akan tumbuh yang selanjutnya akan terpilih
folikel dominan untuk berovulasi. FSH, mengatur rekrutmen siklik tersebut dan
membangun dasar siklus menstruasi dengan merangsang sekresi steroid estradiol
dari folikel dominan. AMH pertama kali dapat dideteksi pada ovarium janin
manusia saat usia kehamilan 36 minggu.
Pada sel granulosa kolumnar folikel primer yang mengalami pematangan,
ekspresi AMH menetap pada folikel yang tumbuh ini dan menunjukkan ekspresi
yang maksimal dalam sel granulosa dari folikel preantral dan folikel antral kecil
(sampai dengan diameter 6 mm). Pada tingkat folikel antral yang lebih besar
(8mm), ekspresi AMH menurun dan pada akhirnya menjadi tak terdeteksi saat
pertumbuhan folikel yang tergantung pada FSH dimulai. Tidak dijumpai ekspresi
AMH pada folikel-folikel yang mengalami atresia. Pola ekspresi ini menunjukkan
indikasi yang kuat bahwa AMH memegang peranan penting dalam pengaturan
jumlah folikel yang tumbuh dari kelompok primordial. Lebih jauh lagi AMH
mungkin turut mengatur pemilihan folikel dominan dari kelompok folikel yang
sensitif terhadap FSH.17
Penelitian yang menggunakan tikus percobaan dengan defisiensi AMH
dijumpai bahwa pada keadaan tidak adanya AMH, tingkat perubahan folikel
primordial menjadi kelompok yang bertumbuh meningkat. Sebagai
konsekuensinya, kelompok folikel primordial menjadi lebih cepat habis pada usia
yang lebih awal dalam percobaan yang menggunakan tikus-tikus tersebut. Kultur
invitro dari ovarium bayi tikus dan potongan korteks ovarium manusia telah
mengkonfirmasi peran AMH dalam menghambat rekrutmen folikel primordial.18
AMH juga dapat memainkan peran dalam pengaturan ambang batas FSH dalam
seleksi folikel dominan. Pada tikus folikel antral besar tampak lebih sensitif
terhadap FSH pada keadaan tidak adanya AMH, dan pertubuhan folikel invitro
yang tergantung FSH dihambat oleh AMH.11 Belakangan ini, telah diketahui
adanya hubungan terbalik antara kadar AMH cairan folikel dan kadar estradiol
pada folikel antral kecil, yang mengindikasikan adanya suatu hubungan saling

19
ketergantungan yang erat dalam pengaturan produksi AMH dan aktivitas FSH.
Sebagai tambahan, ekspresi AMH pada manusia menghilang pada folikel antral
ukuran besar yaitu pada folikel-folikel yang mengalami rekrutmen siklik
tergantung FSH.19

2.3. Peran AMH pada ovarium dan siklus menstruasi

AMH telah terbukti menghambat inisiasi pertumbuhan folikel primordial
pada kultur ovarium neonatal tikus, namun hasil mengenai jaringan ovarium
manusia kontradiktif. Tikus kekurangan AMH telah terbukti memiliki folikel
pertumbuhan dan atretik yang lebih kecil dibandingkan dengan tikus liar dengan
sumber folikel primordial yang sedikit. Selanjutnya, telah disarankan bahwa
AMH menghambat efek stimulasi FSH pada pertumbuhan folikel anterior
preantral dan kecil, yang meningkatkan ambang FSH folikel. Tikus dengan
defisiensi AMH memiliki folikel yang tumbuh lebih banyak daripada tikus tipe
liar dengan tingkat FSH rendah, dan bila FSH eksogen telah diberikan,
folliculogenesis meningkat secara signifikan dibandingkan dengan pada tikus liar
kontrol. 2,20

Gambar 2.7. Sekresi dan peran AMH di ovarium.2

Kekurangan AMH menyebabkan folikel bisa menjadi lebih sensitif

terhadap FSH. Selain itu, AMH telah terbukti dan berkorelasi negatif terhadap
ekspresi aromatase yang diinduksi FSH pada Granulose Cell (GC). Oleh karena
itu, AMH mengurangi kadar E2 melalui FSH, namun tidak ada efek langsung
AMH pada produksi E2 yang telah diamati. Namun, hasil penelitian in vitro

20
mengenai peran AMH pada pertumbuhan folikel yang distimulasi FSH tidak
konsisten.2,21
Meskipun AMH berpotensi memiliki aksi autokrin dan parakrin pada
perkembangan folikel, kuantitas AMH yang dapat diukur tampak pada serum.
Kadar AMH serum menurun dengan meningkatnya usia pada tikus percobaan
sehat dan berhubungan secara langsung dengan penurunan jumlah folikel yang
sedang berkembang dan folikel primordial.20 Meskipun sumber yang pasti dari
AMH serum belum diketahui, folikel antral adalah dianggap sebagai kandidat
utama karena folikel antral memiliki suplai darah yang lebih baik, jumlah sel
granulosa yang lebih banyak dibandingkan folikel preantral. Hiperstimulasi
ovarium dengan menggunakan FSH eksogen telah memungkinkan dilakukannya
pengkajian tentang kontribusi dari berbagai tingkat folikel yang berbeda terhadap
kadar serum AMH karena FSH memicu banyak folikel antral kecil untuk berubah
menjadi folikel dominan yang besar. Hiperstimulasi selanjutnya akan berakibat
pada penurunan kadar AMH perifer secara bermakna, dengan penurunan secara
progresif jumlah folikel antral kecil bersamaan dengan meningkatnya jumlah
folikel dominan yang berukuran besar.22
Dalam keadaan hiperstimulasi seperti itu, kadar AMH serum berhubungan
dengan jumlah folikel yang berukuran kecil (diameter <12mm) , tapi tidak
berhubungan dengan folikel yang berukuran lebih besar (12mm). Data ini
mengindikasikan bahwa AMH disekresikan ke dalam serum terutama oleh folikel
antral kecil.21 Bertolak belakang dengan hal itu, penekanan gonadotropin dengan
kontrasepsi oral menurunkan jumlah folikel antral besar tanpa mempengaruhi
kadar AMH, yang mengindikasikan bahwa produksi AMH oleh kelompok folikel
yang berisi folikel antral kecil pada kondisi ini tetap tidak berubah.23,24
AMH terdeteksi pada saat lahir, menunjukkan peningkatan pada beberapa minggu
setelah kelahiran dan mencapai nilai tertinggi setelah pubertas.25 Pada anak
perempuan prepubertas, nilai AMH rendah dengan tendensi untuk mengalami
peningkatan menuju onset pubertas. Keadaan ini konsisten dengan temuan bahwa
saat seorang anak perempuan tumbuh dan berkembang dari lahir sampai pubertas,
ukuran ovarium dan keberadaan folikel antral meningkat secara bertahap. Pada
wanita dewasa, kadar AMH serum terlihat menurun secara bertahap seiring

21
dengan pertambahan usia, dan menjadi tidak terdeteksi pada masa menopause.
Kadar AMH serum terlihat tidak tergantung siklus menstruasi pada sebagian besar
penelitian. Namun, tidak semua penelitian demikian.26

2.4. AMH sebagai marker terjadinya menopause

Pola ekspresi spesifik AMH dalam pertumbuhan folikel nonselected telah
mendorong untuk menyelidiki apakah kadar AMH serum mengindikasikan ukuran
kolam folikel yang sedang tumbuh. Seperti dibahas di atas, aspek kuantitatif
penuaan ovarium tercermin dari penurunan ukuran kolam folikel primordial.
Pengukuran langsung kolam folikel primordial tidak mungkin dilakukan. Namun,
jumlah folikel primordial secara tidak langsung tercermin dari jumlah folikel yang
tumbuh. Oleh karena itu, faktor yang terutama disekresi oleh folikel yang tumbuh
akan mencerminkan ukuran kolam folikel primordial. Karena AMH diekspresikan
saat pertumbuhan folikel hingga seleksi, dan dapat dideteksi dalam serum, ini
adalah kandidat yang menjanjikan. 3
Pada wanita normal ovulasi, pengukuran hormon fase awal folikular pada
interval 3 tahun menunjukkan bahwa kadar AMH serum menurun secara
signifikan sedangkan kadar FSH serum dan inhibin B dan jumlah folikel antral
tidak berubah selama interval ini. Stratifikasi untuk usia menunjukkan bahwa
kadar serum AMH dan jumlah folikel antral menurun seiring bertambahnya usia.
Yang penting, korelasi kuat kadar AMH serum dengan AFC diamati. Korelasi
positif ini kemudian dikonfirmasi oleh Fanchin et al. (2003), yang menunjukkan
korelasi kuat antara kadar AMH serum dan jumlah folikel dibandingkan antara
AMH dan kadar serum inhibin B, FSH, dan E2 pada siklus hari ke 3. 3
Hasil de Vet dkk. (2002) juga menunjukkan bahwa perubahan kadar AMH
serum terjadi relatif dini pada urutan kejadian yang berhubungan dengan penuaan
ovarium. Tingkat FSH serum yang meningkat secara substansial tidak ditemukan
sampai siklus menjadi tidak teratur. Oleh karena itu, penanda yang sudah
menunjukkan perubahan yang cukup besar saat siklisitas masih normal akan lebih
baik mengidentifikasi wanita dengan menurunnya kesuburan. Memang, dalam
studi oleh van Rooij et al. (2004, 2005), di mana beberapa penanda penuaan
diukur pada wanita normal pada interval 4 tahun, tingkat serum AMH

22
memberikan keakuratan tertinggi (ROCAUC 0,87) untuk memprediksi terjadinya
transisi menopause dalam waktu 4 tahun. Ketika serum menghambat tingkat dan
usia B dimasukkan ke dalam model multivariat, ROCAUC meningkat menjadi
0,92. Selanjutnya, dibandingkan dengan spidol cadangan ovarium lainnya, hanya
kadar AMH serum yang menunjukkan penurunan longitudinal rata-rata dari waktu
ke waktu. Secara keseluruhan, data ini sangat mengesankan bahwa kadar serum
AMH dapat digunakan sebagai penanda penuaan ovarium. 3
Kegunaan kadar AMH serum sebagai ukuran cadangan ovarium baru-baru
ini ditunjukkan pada wanita muda setelah perawatan untuk kanker masa kanak-
kanak. Kemoterapi dan perawatan radioterapi memiliki efek buruk pada ovarium
pada khususnya, yang mengakibatkan hilangnya folikel primordial. Memang,
pada penderita kanker, sebagian hilangnya cadangan ovarium tercermin dari
peningkatan kadar FSH dan penurunan volume ovarium. Tanpa diduga, jumlah
folikel antral kecil tidak berubah, temuan yang mungkin mencerminkan ketepatan
dan ketergantungan pengamat yang rendah dari pengukuran AFC. Meskipun
demikian, kadar AMH serum menurun pada pasien ini, mendukung penggunaan
kadar AMH serum sebagai prediktor awal cadangan ovarium.3,16
Usia 51 adalah waktu rata-rata menopause, yang didefinisikan sebagai
periode menstruasi terakhir dalam kehidupan seorang wanita. Masa menopause
fisiologis dapat terjadi antara usia 40 dan 60 tahun, namun penurunan kesuburan
alami wanita dimulai 10-13 tahun sebelum menopause. Diperkirakan bahwa
selama perimenopause jumlah folikel ovarium menurun di bawah beberapa ribu
dan perkembangan menjelang menopause dan seterusnya ditandai dengan jumlah
folikel yang sangat rendah - diperkirakan di bawah 1000. 1,16
Penelitian dilakukan untuk mengetahui faktor-faktor, termasuk penanda
biokimia dan hormonal, yang akan memudahkan penentuan masa subur dan masa
menopause pada wanita. Penentuan prediktor periode kesuburan pada wanita
semakin penting karena penuaan masyarakat dan nantinya menjadi ibu. Masalah
lain yang ditangani adalah profilaksis yang lebih baik sehubungan dengan
penyakit yang terjadi secara signifikan lebih sering setelah menopause. Keadaan
ini termasuk osteoporosis, gangguan kardiovaskular dan juga neoplasma terkait
hormon, seperti kanker payudara dan kanker endometrium. Parameter yang secara

23
tidak langsung mengindikasikan waktu menopause adalah volume ovarium dan
jumlah folikel antral, yang berkorelasi dengan tingkat AMH.Mengenai faktor
hormonal, penentuan FSH dan inhibin B ditemukan berkorelasi, namun nilai
prediktifnya lebih rendah dari pada AMH, karena kadarnya menurun lebih awal.
1,27

Tabel 2.2. Beberapa penelitian tentang AMH sebagai prediktor

menopause.9,27

Beberapa penulis melaporkan bahwa penentuan AMH merupakan

prediktor menopause yang cukup akurat. Hal ini dianggap bahwa tingkat AMH
sangat rendah, atau bahkan di bawah batas terdeteksi kira-kira 5 tahun sebelum
menopause terjadi. Menurut beberapa penelitian, masa menopause dapat
diprediksi melalui model matematis berdasarkan pengukuran AMH tunggal dan
usia pasien. Nilai yang jelas dari penelitian ini adalah usia peserta kelompok studi
(20-49 tahun), yang memungkinkan penerapan model pada wanita muda dan
memprediksi masa menopause bahkan beberapa dekade sebelumnya. Para penulis
mengamati penurunan tingkat AMH pada semua kelompok usia selama 6 tahun
pengamatan kohort studi. Sowers dkk. juga menunjukkan bahwa pengukuran
AMH dan penggunaan model statistik justru memprediksi waktu menopause.
Namun, tidak ada wanita muda yang masuk dalam studi mereka. Freeman dkk.
melaporkan bahwa kadar AMH <0,2 ng / ml terjadi rata-rata 5,99 tahun sebelum
menopause pada wanita berusia 45-48 tahun dan 9,94 tahun pada wanita berusia
35-39 tahun. Mengenai nilai AMH lebih dari 1,5 ng / ml, menopause terjadi rata-
rata setelah 6,23 tahun pada kelompok yang lebih tua dan setelah lebih dari 13

24
tahun pada kelompok yang lebih muda. Sebuah studi prospektif oleh Broer dkk.
termasuk lebih dari 250 wanita yang menjalani tes pada awal (usia 21-46) dan
setelah 11 tahun. 1,28
Hal itu menunjukkan bahwa masa menopause dapat ditentukan secara
tepat berdasarkan tingkat AMH dan usia pasien. Algoritma yang dapat diandalkan
pada masa menopause dapat dipakai jika faktor lain yang mungkin mempengaruhi
usia saat menopause, seperti riwayat merokok, etnisitas atau IMT disertakan. Saat
ini, diketahui bahwa merokok mempercepat terjadinya menopause rata-rata 3
tahun. Selain itu, kadar AMH menurun pada tingkat yang lebih cepat pada wanita
yang merokok, dan wanita berusia 38-50 tahun yang merokok memiliki kadar
AMH lebih rendah daripada mereka yang tidak merokok.1,28

25
 DAFTAR PUSTAKA

1. Aleksandra Kruszyska, dan Jadwiga Sowiska-Srzednicka.Anti-Mllerian

hormone (AMH) as a good predictor of time of menopause.Menopause Rev
2017; 16(2): 47-50.
2. Sanna Koskela.Granulosa Cell Anti-Mllerian Hormone Secretion In
Ovarian Development And Disease.University Of Oulu Graduate School,
Oulu, 2013.
3. Jenny A Visser, Frank H de Jong, Joop S E Laven, dan Axel P N
Themmen.Anti-Mu llerian hormone: a new marker for ovarian
function.Reproduction (2006) 131 19.
4. R.A. Andersona, S.M. Nelsonb, dan W.H.B. Wallace.Measuring anti-
Mllerian hormone for the assessment of ovarian reserve:When and for
whom is it indicated?.Maturitas 71 (2012) 28 33.
5. Simone L. Broer, Frank J.M. Broekmans, Joop S.E. Laven, dan Bart C.J.M.
Fauser.Anti-Mu llerian hormone: ovarianreserve testing and its
potentialclinical implications.Human Reproduction Update, Vol.0, No.0 pp.
114, 2014, doi:10.1093/humupd/dmu020.
6. Mohammed M. Laqqan.Antimullerian Hormone as a Predictor of Ovarian
Reserve and Ovarian Response in IVF Candidates.The Islamic University
Gaza, 2010.
7. Liong Boy Kurniawan.Peran Anti-Mullerian Hormone pada
PenilaianKapasitas Reproduksi Wanita.CDK-252/ vol. 44 no. 5 th. 2017.
8. S. L. Broer, M. J. C. Eijkemans, G. J. Scheffer, dkk.Anti-Mu llerian
Hormone Predicts Menopause:A Long-Term Follow-Up Study in
NormoovulatoryWomen.J Clin Endocrin Metab. First published ahead of
print May 25, 2011 as doi:10.1210/jc.2010-2776.
9. Andrese Aline Gasparina, Rafael Mendonca da Silva Chakra, dan Claiton
Viegas Brenol.Anti-Mllerian hormone levels as a predictor of ovarian
reserve in systemic lupus erythematosus patients: a review. Rev-bras-
reumatol. 2015; 55(4):363367.

26
10. Ellen W. Freeman, Mary D. Sammel, Hui Lin, dan Clarisa R. Gracia.Anti-
Mullerian Hormone as a Predictor of Time toMenopause in Late
Reproductive Age Women.J Clin Endocrinol Metab 97: 16731680, 2012.
11. Sun Mie Kim, Seok Hyun Kim, Jung Ryeol Lee, dkk.Anti-Mullerian
Hormone, Follicle-Stimulating Hormone, Antral Follicle Count, And
Clinical Findings as Predictive Markers Of Menopause In Late
Reproductive-Aged Women.Korean J Obstet Gynecol 2012;55(2):89-97.
12. J.G. Bentzen, J.L. Forman, E.C. Larsen, dkk.Maternal menopause as a
predictor ofanti-Mu llerian hormone level andantral follicle count in
daughters duringreproductive age.Human Reproduction, Vol.0, No.0 pp. 1
9, 2012.
13. J. van Disseldorpa, M.J. Faddyb, A.P.N. Themmen, dkk.Relationship of
Serum Anti-Mullerian HormoneConcentration to Age of Menopause.J Clin
Endocrin Metab. First published ahead of print March 11, 2008 as
doi:10.1210/jc.2007-2093.
14. S. L. Broer, M. J. C. Eijkemans, G. J. Scheffer, dkk.Anti-Mu llerian
Hormone Predicts Menopause:A Long-Term Follow-Up Study in
NormoovulatoryWomen.J Clin Endocrin Metab. First published ahead of
print May 25, 2011 as doi:10.1210/jc.2010-2776.
15. Jordan A. Green, dan Gillian Graves.Is There a Place for AMH Testing in
Canada ?.J Obstet Gynaecol Can 2011;33(6):628632.
16. Zehra Jamil, Syeda Sadia Fatima, Khalid Ahmed, dan Rabia Malik.Anti-
Mullerian Hormone: Above and Beyond Conventional Ovarian Reserve
Markers.Hindawi Publishing Corporation, Disease Markers, Volume 2016,
Article ID 5246217, 9 pages.
17. Mc.Gee.EA.HA. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles.
endocrinology review. 2000; 21 : 200-214
18. Carlsson I.B, Scott JE, Visser JA, Ritvos O, Themmen AP, et al. Anti
mullerian hormone inhibits initiation of growth of human primordial ovarian
follicles in vitro. Hum Reprod 2006;21:2223-7.
19. Visser JA, Themmen AP. Anti mullerian hormone and folliculogenesis. Mol
Cell Endocrinology 2005;234:81-6.

27
20. Ilse A.J. van Rooij,Isolde den Tonkelaar, Frank J.M. Broekmans, dkk.Anti-
mllerian hormone is a promising predictor for theoccurrence of the
menopausal transition.The Journal of The North American Menopause
Society, Vol. 11, No. 6, pp. 601-606.
21. Marzieh Agha Hosseini, Ashraf Aleyasin, Atossa Mahdavi,
dkk.Relationship between anti-mullerian hormone and assisted reproductive
technique outcome in patients with polycystic ovary syndrome.Iranian
Journal of Reproductive Medicine Vol.8. No.4. pp: 161-166, Autumn 2010.
22. Catteau-Jonard, et al. Changes in serum anti mullerian hormone level during
low-dose recombinant follicular- stimulating hormone therapy for
anovulation in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab
2007;92(4138):4143.
23. Somunkiran A, et al. Anti mullerian hormone levels during hormonal
contraception in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet
gynecol Reprod Biol 2007;134:196-201.
24. Streuli, et al. Serum antimullerian hormone levels remain stable throughout
the menstrual cycle and after oral or vaginal administration of synthetic sex
steroid. Fertil Steril 2007;90:395-400.
25. Bergada I, et al. Time course of the serum gonadotropin surge, inhibin, and
anti- Mullerian hormone in normal newborn males during the first month of
life. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4092-8.
26. Wunder DM et al. Statistically significant changes of antimullerian hormone
and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive
age women. Fertil Steril 2008;89:927-33.
27. R. Hampl, M. najderov, dan T. Mardei.Antimllerian Hormone (AMH)
Not Only a Marker for Prediction ofOvarian Reserve.Physiol. Res. 60: 217-
223, 2011.
28. Fahimeh Ramezani Tehrani, Masoud Solaymani-Dodaran, Maryam Tohidi,
dkk.Modeling Age at Menopause Using SerumConcentration of Anti-
Mullerian Hormone. J Clin Endocrinol Metab 98: 729735, 2013.

28