Pengaturan Siklus Menstruasi

Banyak kepercayaan takhayul yang telah mempengaruhi pengetahuan mengenai

menstruasi sepanjang sejarah yang tercatat.
Memang, sikap dan gagasan tentang aspek fisiologi wanita ini telah berubah secara
perlahan. Mudah-mudahan, kemajuan ilmiah dalam beberapa dekade terakhir, yang telah
mengungkapkan hubungan dinamis antara hormon hipotalamus, hipofisis, dan gonad dan
sifat siklus dari proses reproduksi yang normal, akan menghasilkan pemahaman yang
lebih baik. Perubahan hormon, berhubungan dengan kejadian morfologis dan autokrin-
parakrin di ovarium, yang membuat koordinasi sistem ini sebagai salah satu peristiwa
paling luar biasa dalam ilmu biologi.
Diagnosis dan manajemen fungsi menstruasi yang abnormal harus didasarkan
pada pemahaman tentang mekanisme fisiologis yang terlibat dalam regulasi siklus yang
normal. Untuk memahami siklus menstruasi yang normal, akan sangat membantu untuk
membagi siklus menjadi: tiga fase yang berbeda: fase folikular, ovulasi, dan fase luteal.
Kami akan menjelaskan masing-masing segmen dari siklus menstruasi ini, yang
berkonsentrasi pada perubahan hormon ovarium dan hipofisis, proses yang mengatur
pola perubahan hormon, dan efek hormon-hormon ini pada ovarium, hipofisis, dan
hipotalamus dalam mengatur siklus menstruasi.

FASE FOLIKULER
Dalam ovarium manusia, urutan kejadian yang teratur dalam fase folikular dari siklus
menstruasi menghasilkan pemilihan satu folikel (folikel dominan) dari dalam sekelompok
folikel yang belum matang, dan yang akhirnya siap untuk ovulasi. Proses ini, yang terjadi
selama 10–14 hari, menampilkan serangkaian aksi hormon dan peptida autokrin-parakrin
pada folikel, yang menyebabkan folikel ditakdirkan untuk berovulasi melalui periode
pertumbuhan awal dari folikel primordial yang melalui tahapan folikel preantral, antral,
dan preovulasi.

Folikel Primordial
Sel germinal primordial berasal dari endoderm yolk sac, allantois, dan hindgut dari
embrio, dan pada usia kehamilan 5-6 minggu, mereka telah bermigrasi ke genital ridge.
Multiplikasi mitosis sel germinal yang cepat dimulai pada usia 6-8 minggu kehamilan, dan
pada 16–20 minggu, jumlah oosit maksimum tercapai: dengan total 6–7 juta pada kedua
ovarium.1 Folikel primordial terdiri dari oosit yang ditahan pada tahap diploten dari
profase meiosis, yang dikelilingi oleh lapisan tunggal sel granulosa yang berbentuk
gelendong.
Sampai jumlahnya habis, folikel mulai tumbuh dan mengalami atresia di bawah
semua keadaan fisiologis. Pertumbuhan folikel dan atresia tidak terganggu oleh
kehamilan, ovulasi, atau periode anovulasi. Proses dinamis ini terus berlanjut pada

1
semua usia, termasuk masa bayi dan sekitar menopause. Dari jumlah maksimum pada
16–20 minggu kehamilan, jumlah oosit akan terus berkurang. Tingkat penurunan
sebanding dengan jumlah total yang ada; dengan demikian, penurunan paling cepat
terjadi sebelum kelahiran, menghasilkan penurunan dari 6-7 menjadi 2 juta saat lahir dan
menjadi 300.000 saat pubertas. Dari reservoir besar ini, sekitar 400 folikel akan
berovulasi selama masa reproduktif wanita.
Mekanisme untuk menentukan folikel mana dan berapa banyak yang akan mulai
tumbuh selama satu siklus tidak diketahui. Jumlah folikel yang mulai tumbuh setiap siklus
tampaknya tergantung pada ukuran kumpulan sisa folikel primordial yang tidak aktif. 2,3
Pengurangan ukuran pool (misalnya, ooforektomi unilateral) menyebabkan folikel yang
tersisa mendistribusikan kembali ketersediaannya dari waktu ke waktu. Terdapat
kemungkinan bahwa folikel yang dipilih untuk memainkan peran utama dalam siklus
tertentu adalah penerima manfaat kecocokan "kesiapan" folikel yang tepat waktu
(mungkin disiapkan oleh aksi autokrin-parakrin pada lingkungan mikronya), dan stimulasi
hormon tropik yang sesuai. Folikel pertama yang mampu merespons rangsangan dapat
mencapai permulaan yang tidak pernah terlepaskan. Namun demikian, setiap kelompok
folikel yang mulai bertumbuh terlibat dalam persaingan serius yang berakhir, pada
manusia, dengan hanya satu kohort pada akhirnya berhasil mencapai dominasi.

Penyelamatan dari Atresia (Apoptosis)

Pertumbuhan awal folikel terjadi selama rentang waktu beberapa siklus menstruasi.
Folikel ovulasi adalah salah satu kohort yang direkrut pada saat transisi luteal-follicular
pada siklus sebelumnya.4,5,6 Total durasi waktu untuk mencapai status praovulasi yaitu
sekitar 85 hari. Sebagian besar waktu ini (sampai tahap akhir) melibatkan respon yang
tidak tergantung pada regulasi hormonal.7 Akhirnya, kelompok folikel ini mencapai tahap
di mana, kecuali direkrut (diselamatkan) oleh follicle stimulating hormone (FSH), tahap
selanjutnya adalah atresia. Dengan demikian, folikel terus tersedia (2-5 mm) untuk
respon terhadap FSH. Peningkatan FSH adalah fitur penting dalam penyelamatan kohort
folikel dari atresia, nasib yang biasa terjadi pada sebagian besar folikel, akhirnya
memungkinkan folikel dominan untuk muncul dan mengejar jalan menuju ovulasi. Selain
itu, pemeliharaan peningkatan FSH ini sangat penting pada durasi waktu yang kritis. 8
Tanpa adanya dan persistensi peningkatan kadar FSH yang bersirkulasi, kohort akan
mengalami proses apoptosis, kematian sel fisiologis terprogram untuk menghilangkan sel
yang berlebihan.9 "Apoptosis" berasal dari bahasa Yunani dan berarti jatuh, seperti daun
dari pohon.
“Perekrutan” secara tradisional digunakan untuk menggambarkan pertumbuhan
berkelanjutan dari folikel antral sebagai respons terhadap FSH. Konsep yang lebih
berguna adalah bahwa kelompok folikel ini menanggapi FSH pada awal siklus yang
diselamatkan dari apoptosis. Ingat bahwa perkembangan awal folikel dimulai secara

2
terus menerus dan independen dari pengaruh gonadotropin. Nasib hampir semua folikel
ini adalah apoptosis; hanya karena yang mengalami peningkatan stimulasi FSH, karena
posisi mereka yang berjejeran dari kesiapan untuk merespon dan peningkatan FSH
selama transisi luteal-folikel, mengakibatkan keberuntungan untuk bersaing dalam seleksi
sebagai folikel dominan.
Tanda-tanda pertama perkembangan folikel yang terlihat adalah peningkatan
ukuran oosit dan sel granulosa menjadi kuboid daripada berbentuk skuamosa.
Perubahan ini lebih baik dilihat sebagai proses pematangan daripada pertumbuhan. Pada
waktu yang sama, gap junction kecil mulai berkembang di antara sel granulosa dan oosit.
Gap junction merupakan saluran yang ketika terbuka memungkinkan pertukaran nutrisi,
ion, dan molekul pengatur. Dengan demikian, gap junction berfungsi sebagai jalur untuk
nutrisi, metabolit, dan pertukaran sinyal antara sel granulosa dan oosit, mengatur tahap
untuk komunikasi dua arah antara dua jenis sel. Dalam satu arah, penghambatan
pematangan akhir oosit (sampai hormon luteinizing [LH] melonjak) dipertahankan oleh
faktor-faktor yang berasal dari sel-sel granulosa. Di arah lain, proses pertumbuhan folikel
dipengaruhi oleh faktor regulasi yang berasal dari oosit.
Peristiwa molekuler yang mengatur pembentukan folikel primordial melibatkan
berbagai faktor, semua diproduksi dan diatur secara lokal, termasuk transforming growth
factor beta (TGF-β) superfamili dari protein dan faktor trofik famili lainnya yang disebut
neurotropin. Aktivin, inhibin, hormon antimullerian (AMH), dan protein morfogenetik tulang
(BMP) adalah anggota dari keluarga protein TGF-β. Aktivin mempromosikan dan inhibin
menghambat perkembangan folikel primordial, dan konsentrasi lokal kerabatnya di
ovarium janin selama waktu pembuatan folikel dapat menentukan ukuran pool folikel
ovarium.10 AMH adalah penghambat penting dari pertumbuhan folikel primordial, dan
BMP memberikan efek sebaliknya.10 Neurotropin dan reseptor mereka sangat penting
untuk diferensiasi dan kelangsungan hidup berbagai populasi di sistem saraf pusat dan
perifer, tetapi kehadiran mereka di ovarium yang sedang berkembang menunjukkan
bahwa mereka juga berperan dalam perkembangan ovarium. Empat neurotropin mamalia
telah diidentifikasi, termasuk nerve growth factor (NGF), brain-derivied neurotropic factor
(BDNF), neurotropin-3 (NT-3), dan neurotropin 4/5 (NT-4/5), yang semuanya
mengerahkan tindakan mereka melalui pengikatan ke reseptor tirosin kinase dengan
transmembran berafinitas tinggi yang dikodekan oleh anggota keluarga proto-onkogen trk
(NGF ke TrkA, BDNF dan NT-4/5 ke TrkB, dan NT-3 ke TrkC). 11 Observasi pada NGF-
dan TrkA-null tikus menunjukkan bahwa NGF merangsang proliferasi sel mesenkim
ovarium selama tahap awal pembuatan folikel dan mempromosikan diferensiasi dan
sintesis reseptor FSH di sel granulosa. Eksperimen serupa dengan TrkB-null tikus
menunjukkan bahwa pensinyalan TrkB diperlukan untuk kelangsungan hidup oosit
setelah pembuatan folikel dan untuk perkembangan folikel preantral. 11 Mekanisme

3
pensinyalan spesifik yang memediasi efek dari aktivin, inhibin, BMP, dan neurotropin
masih harus ditentukan.
Faktor parakrin lain memediasi komunikasi dua arah antara oosit dan sel
granulosa di sekitarnya. Oosit terkait dengan investasi dari sel granulosa melalui gap
junction, yang memungkinkan lewatnya molekul kecil seperti ion (misalnya, kalsium),
metabolit (misalnya, piruvat, asam nukleat, inositol), asam amino (misalnya, Lalanin),
kolesterol, dan molekul sinyal intraseluler (misalnya, monofosfat adenosin siklik [cAMP])
antara sel granulosa dan oosit. Pada tikus, ditargetkan penghapusan protein gap junction
(dikenal sebagai connexins) untuk mengganggu perkembangan folikel dan oosit.12
Oosit tidak dapat menggunakan glukosa sebagai sumber energi untuk
mendukung pematangan meiosis, tidak dapat mengangkut asam amino tertentu, dan
kekurangan kedua enzim yang diperlukan untuk sintesis kolesterol dan reseptor untuk
penyerapannya dari pembawa sumber. Akibatnya, oosit bergantung pada sel granulosa
yang berdekatan untuk melakukan metabolism glukosa menjadi substrat energi yang
dapat digunakan, seperti piruvat, untuk pengangkutan asam amino esensial, seperti L-
alanin, dan untuk sintesis dan transfer kolesterol. 13 Untuk memenuhi kebutuhan energi
mereka, oosit merangsang glikolisis, transportasi asam amino, dan sintesis kolesterol
dalam sel granulosa melalui sinyal parakrin dan juxtacrine yang mencetuskan ekspresi
transkrip yang terlibat dalam proses metabolisme ini, setidaknya dalam beberapa
jenis.13 Molekul pensinyalan kandidat mencakup anggota famili TGF-β, faktor diferensiasi
pertumbuhan 9 (GDF9) dan BMP15; keduanya diekspresikan dengan kuat dalam oosit
dan tampak penting untuk perkembangan folikel ovarium normal pada jenis mamalia. 14
Tikus yang secara genetik kekurangan GDF-9, peptida yang disintesis hanya di
oosit setelah folikel primordial menjadi folikel preantral, tidak subur karena perkembangan
folikel tidak dapat berlangsung melampaui tahap folikel primordial. 15,16 Mutasi pada GDF-9
jarang menyebabkan kegagalan ovarium, tetapi mutasi BMP-15 yang terkonfirmasi belum
dilaporkan.17,18
Mutasi pada FOXL2, gen yang mengkode faktor transkripsi, menyebabkan
blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome, kelainan yang mempengaruhi
kelopak mata dan menghasilkan kegagalan ovarium prematur. 19,20 Faktor transkripsi ini
telah terbukti penting untuk diferensiasi sel granulosa; memang, mutasi dikaitkan dengan
tidak adanya tanda pertama dari perkembangan folikel, perubahan bentuk sel granulosa
dari spindel menjadi kuboid.21
Gap junction terdiri dari saluran yang dibentuk oleh susunan protein yang dikenal
sebagai connexin, dan baru-baru ini sebagai GJA. Gap junction connexin penting untuk
pertumbuhan dan multiplikasi sel granulosa, dan untuk nutrisi dan
pengaturan perkembangan oosit.22 Ekspresi connexin dalam folikel ovarium diregulasi
oleh FSH dan diturunkan oleh LH. 23 Selain itu, FSH mempertahankan saluran di gap
junction agar tetap terbuka, melalui jalur yang ditutup oleh LH. 24 Setelah ovulasi, gap

4
junction penting lagi dalam korpus luteum, ketika fungsinya diatur oleh oksitosin yang
diproduksi secara lokal.25
Dengan multiplikasi sel granulosa kuboid, folikel primordial menjadi sebuah folikel
primer. Pada tahap awal perkembangan folikel primer, susunan sel granulosa di sekitar
oosit tampak pseudostratified. Lapisan granulosa dipisahkan dari sel stroma oleh
membran basal yang disebut lamina basal. Sel stroma di sekitarnya berdiferensiasi
menjadi lapisan konsentris yang disebut theca interna (paling dekat dengan lamina basal)
dan theca externa (bagian luar). Lapisan theca muncul ketika proliferasi granulosa
menghasilkan 3-6 lapisan sel granulosa.6
Keyakinan bahwa inisiasi pertumbuhan folikel dari tahap primordial adalah
Secara independen dari stimulasi gonadotropin didukung oleh persistensi dari
pertumbuhan awal ini pada tikus mutan yang kekurangan gonadotropin dan pada janin
anensefalik.26,27 Dalam sebagian besar kasus, pertumbuhan ini terbatas dan cepat diikuti
oleh atresia. Di dalam studi folikel ovarium manusia, ekspresi gen untuk reseptor FSH
bisa tidak terdeteksi sampai setelah folikel primordial mulai tumbuh. 28 Selanjutnya, pada
wanita dengan mutasi inaktivasi pada gen FSH subunit (beta), terdapat aktivitas folikular
antral, meskipun pertumbuhan yang sukses dan ovulasi tidak mungkin terjadi. 29
Pengobatan wanita dengan defisiensi FSH dengan FSH eksogen menghasilkan
pertumbuhan folikel, ovulasi, dan kehamilan, menunjukkan bahwa oosit dan pertumbuhan
folikel sampai timbulnya FSH adalah normal.29,30
Pola umum pertumbuhan yang terbatas dan atresia yang cepat, terganggu pada
awal siklus menstruasi ketika sekelompok folikel (setelah perkembangan kira-kira 70 hari)
merespons perubahan hormonal dan didorong untuk tumbuh. Pada wanita muda, kohort
ini berjumlah 3-11 folikel per ovarium.31 Penurunan steroidogenesis fase luteal dan
sekresi inhibin-A pada siklus sebelumnya memungkinkan peningkatan luteal yang lambat
pada FSH, dimulai beberapa hari sebelum menstruasi. 32,33 Waktu dari peristiwa penting
ini didasarkan pada data yang berasal dari immunoassay FSH. Dengan menggunakan
sebuah pengukuran yang sensitif terhadap bioaktivitas FSH, telah disarankan bahwa
peningkatan bioaktivitas FSH dimulai pada fase luteal pertengahan hingga akhir. 34

Folikel Preantral
Setelah pertumbuhan dipercepat, folikel berkembang ke tahap preantral sebagai oosit
yang membesar dan dikelilingi oleh membran, zona pelusida. Sel granulosa
mengalami proliferasi multilayer karena lapisan theca terus membesar dari stroma
sekitarnya. Pertumbuhan ini tergantung pada gonadotropin dan berkorelasi dengan
meningkatnya produksi estrogen ovarium. Studi molekuler menunjukkan bahwa sel
granulosa dalam folikel matang semuanya berasal dari sedikitnya tiga sel prekursor. 35
Sel-sel granulosa dari folikel preantral memiliki kemampuan untuk mensintesis
ketiga kelas steroid; Namun, secara signifikan lebih banyak estrogen daripada androgen

5
atau progestin yang diproduksi. Sistem enzim aromatase bekerja untuk mengubah
androgen menjadi estrogen dan merupakan faktor yang membatasi produksi estrogen
ovarium. Aromatisasi diinduksi atau diaktifkan melalui aksi FSH. Pengikatan FSH pada
reseptornya dan aktivasi sinyal yang dimediasi adenilat siklase diikuti oleh ekspresi
beberapa mRNA, yang mengkode protein yang bertanggung jawab untuk proliferasi sel,
diferensiasi, dan fungsinya. Dengan demikian, FSH memulai baik steroidogenesis
(produksi estrogen) dalam sel granulosa dan merangsang pertumbuhan sel granulosa. 36
Reseptor spesifik untuk FSH tidak terdeteksi pada sel granulosa sampai stadium
preantral,28 dan folikel preantral membutuhkan kehadiran FSH untuk aromatisasi
androgen dan menghasilkan lingkungan mikro estrogeniknya sendiri. 37 Produksi estrogen
seluler, oleh karena itu, dibatasi oleh konten reseptor FSH-nya. Administrasi FSH akan
mengubah konsentrasi reseptornya sendiri pada sel granulosa (baik up- dan
downregulation), secara in vivo dan in vitro.38 Tindakan FSH ini dimodulasi oleh faktor
pertumbuhan.39 Reseptor FSH dengan cepat mencapai konsentrasi sekitar 1.500
reseptor per sel granulosa.40
FSH bekerja melalui protein G, sistem adenilat siklase (dijelaskan dalam Bab1),
yang tunduk pada down-regulation dan modulasi oleh banyak faktor, termasuk perantara
kalsium-kalmodulin. Meskipun steroidogenesis dalam folikel ovarium terutama diatur oleh
gonadotropin, beberapa jalur pensinyalan terlibat yang merespon terhadap banyak faktor
selain gonadotropin. Selain sistem enzim adenilat siklase, jalur ini termasuk saluran ion
gate, reseptor tirosin kinase, dan sistem fosfolipase dari perantara kedua. Jalur ini diatur
oleh banyak faktor, termasuk faktor pertumbuhan, nitirt oksida, prostaglandin, dan
peptide seperti gonadotropin-releasing hormone (GnRH), angiotensin II, tumor necrosis
factor (alpha), dan vasoactive intestinal peptide (VIP). Pengikatan LH pada reseptornya di
ovarium juga diikuti oleh aktivasi jalur AMP adenilat siklase-siklik melalui mekanisme
protein G.
FSH bergabung secara sinergis dengan estrogen untuk mengerahkan
(setidaknya pada nonprimata) aksi mitogenik pada sel granulosa untuk merangsang
proliferasi mereka. Bersama-sama, FSH dan estrogen mempromosikan akumulasi cepat
reseptor FSH, mencerminkan sebagian peningkatan jumlah sel granulosa dalam folikel
dominan. Kemunculan awal estrogen dalam folikel tertentu memungkinkan folikel untuk
merespon terhadap konsentrasi FSH yang relatif rendah, fungsi autokrin pada estrogen
dalam folikel. Ketika pertumbuhan berlanjut, sel-sel granulosa berdiferensiasi menjadi
beberapa subkelompok sel yang berbeda. Ini tampaknya ditentukan oleh posisi sel relatif
terhadap oosit.
Terdapat sistem komunikasi yang ada di dalam folikel. Tidak setiap sel
mengandung reseptor untuk gonadotropin. Sel dengan reseptor dapat mentransfer sinyal
(dengan gap junction), yang menyebabkan aktivasi protein kinase pada sel yang
kekurangan reseptor.41 Dengan demikian, tindakan yang diprakarsai oleh hormon dapat

6
ditransmisikan ke seluruh folikel meskipun hanya sebagian populasi sel yang mengikat
hormon. Sistem komunikasi ini mempromosikan kinerja yang terkoordinasi dan sinkron di
seluruh folikel, sebuah sistem yang terus bekerja di korpus luteum.
Peran androgen dalam perkembangan folikel awal sangat kompleks. Reseptor
androgen spesifik terdapat di sel granulosa. 42 Androgen tidak hanya berfungsi sebagai
substrat untuk aromatisasi yang diinduksi FSH tetapi, dalam konsentrasi rendah, dapat
meningkatkan aktivitas aromatase. Ketika terkena lingkungan yang kaya akan androgen,
sel granulosa preantral mendukung konversi androgen menjadi androgen tereduksi 5α
yang lebih kuat daripada estrogen (Gambar 5.2). 43 Androgen ini tidak dapat diubah
menjadi estrogen dan, pada kenyataannya, menghambat aktivitas aromatase. 44 Mereka
juga menghambat induksi FSH dari pembentukan reseptor LH, langkah penting lainnya
dalam perkembangan folikel.45

Nasib folikel preantral berada dalam keseimbangan yang halus. Pada konsentrasi
rendah, androgen meningkatkan aromatisasi mereka sendiri dan berkontribusi pada
produksi estrogen. Pada tingkat yang lebih tinggi, kapasitas aromatisasi yang terbatas
sangat banyak, dan folikel menjadi androgenik dan akhirnya atretik. 46 Rasio FSH
terhadap LH penting untuk rekrutmen dan pengembangan folikel. Folikel akan
berkembang hanya ketika FSH meningkat dan LH rendah. Folikel-folikel yang muncul di
ujung fase luteal atau awal siklus berikutnya akan disukai oleh lingkungan dimana
aromatisasi dalam sel granulosa dapat terbentuk. Keberhasilan folikel tergantung pada
kemampuannya untuk mengubah lingkungan mikro yang didominasi androgen
menjadi lingkungan mikro yang didominasi estrogen.47,48

Poin Kunci: Folikel Preantral

 Perkembangan folikel awal terjadi secara independen dari pengaruh hormon.
 Stimulasi FSH mendorong folikel ke tahap preantral.
 Aromatisasi androgen yang diinduksi FSH dalam granulosa menghasilkan produksi
estrogen.
 Secara bersama-sama, FSH dan estrogen meningkatkan kandungan reseptor FSH
pada folikel.

Folikel Antral
Di bawah pengaruh sinergis estrogen dan FSH, terjadi peningkatan produksi cairan folikel
yang terakumulasi dalam ruang antar sel granulosa, akhirnya menyatu untuk membentuk
rongga, karena folikel membuat transisi ke tahap antral secara bertahap. Akumulasi
cairan folikel menyediakan sarana dimana oosit dan sel-sel granulosa sekitarnya dapat
dipelihara dalam lingkungan endokrin. Sel-sel granulosa yang mengelilingi oosit sekarang
membentuk kumulus ooforus. Diferensiasi sel kumulus diyakini sebagai respon terhadap

7
sinyal yang berasal dari oosit.49 Cairan folikel, kaya akan hormon, faktor pertumbuhan,
dan sitokin, menyediakan lingkungan yang diperlukan untuk pematangan dan
perkembangan oosit dan sel-sel sekitarnya.
Dengan adanya FSH, estrogen menjadi zat dominan pada cairan folikel.
Sebaliknya, dengan tidak adanya FSH, androgen yang mendominasi. 50,51 LH tidak
biasanya hadir dalam cairan folikel sampai pertengahan siklus. Jika LH meningkat
sebelum waktunya dalam plasma dan cairan antral, aktivitas mitosis di granulosa
menurun, terjadi perubahan degeneratif, dan kadar androgen intrafolikular meningkat.
Oleh karena itu, dominasi estrogen dan FSH sangat penting untuk akumulasi
berkelanjutan dari sel granulosa dan mempertahankan kelanjutan pertumbuhan folikel.
Folikel antral dengan tingkat proliferasi granulosa terbesar mengandung konsentrasi
estrogen tertinggi dan rasio androgen/estrogen terendah, dan paling mungkin untuk
menampung oosit yang sehat.52 Sebuah lingkungan androgenik menentang proliferasi
granulosa yang diinduksi estrogen dan, jika berkelanjutan, mendorong perubahan
degeneratif pada oosit.
Steroid yang terdapat dalam cairan folikel dapat ditemukan dalam konsentrasi
pada beberapa ordo yang besarnya lebih tinggi daripada yang ada pada plasma dan
mencerminkan kapasitas fungsional granulosa dan sel theca di sekitarnya. Sintesis
hormon steroid secara fungsional terkotak dalam folikel: merupakan sistem dua
sel.40,46,51,53,54

Sistem Dua Sel, Dua Gonadotropin

Aktivitas aromatase granulosa jauh melebihi yang diamati pada sel theca. Dalam folikel
preantral dan antral manusia, reseptor LH hanya terdapat pada sel theca dan reseptor
FSH hanya pada sel granulosa. 55,56 Sel interstisial theca, terletak di pada theca interna,
memiliki sekitar 20.000 reseptor LH pada membran selnya. Sebagai respon terhadap LH,
jaringan theca dirangsang untuk memproduksi androgen yang kemudian dapat diubah,
melalui aromatisasi yang diinduksi FSH, menjadi estrogen dalam sel granulosa.
Interaksi antara granulosa dan kompartemen theca, dengan menghasilkan
produksi estrogen yang dipercepat, tidak berfungsi penuh sampai kemudian dalam
perkembangan antral. Seperti sel granulosa preantral, granulosa folikel antral kecil
menunjukkan kecenderungan untuk mengubah sejumlah besar androgen menjadi bentuk
tereduksi 5α yang lebih kuat. Sebaliknya, sel-sel granulosa diisolasi dari folikel antral
yang besar yang dengan mudah dan istimewa memetabolisme androgen menjadi
estrogen. Konversi dari lingkungan mikro androgen ke lingkungan mikro estrogen
(perubahan yang penting untuk pertumbuhan dan perkembangan lebih lanjut) tergantung
pada kepekaan yang tumbuh terhadap FSH yang dibawa oleh kerja FSH dan pengaruh
peningkatan estrogen.

8
 Saat folikel berkembang, sel theca mulai mengekspresikan gen untuk reseptor
LH, P450scc, dan 3β-hidroksisteroid dehidrogenase. 57 Proses masukan kolesterol yang
diatur secara terpisah (oleh LH) ke dalam mitokondria, memanfaatkan internalisasi
kolesterol low-density lipoprotein (LDL), sangat penting untuk steroidogenesis. Oleh
karena itu, steroidogenesis ovarium bergantung pada LH sampai tingkat yang signifikan.
Sel granulosa ovarium manusia, setelah luteinisasi dan vaskularisasi yang terjadi setelah
ovulasi, dapat menggunakan kolesterol high-density lipoprotein (HDL) dalam sistem yang
berbeda dari jalur kolesterol LDL. Lipoprotein HDL tidak diinternalisasi, melainkan,
ester kolesterol diekstraksi dari lipoprotein pada permukaan sel dan kemudian ditransfer
ke dalam sel.58
Saat folikel matang, sel theca dicirikan oleh ekspresi P450c17, langkah enzim,
yang membatasi laju untuk konversi substrat 21-karbon menjadi androgen. 59 Sel
granulosa tidak mengekspresikan P450c17 dan karenanya bergantung pada androgen
dari theca untuk membuat estrogen. Peningkatan ekspresi sistem aromatisasi
(P450arom) merupakan penanda meningkatnya kematangan sel granulosa. Kehadiran
P450c17 hanya pada sel theca dan P450arom hanya pada sel granulosa adalah bukti
yang mengesankan yang mengkonfirmasikan dua sel, yang merupakan penjelasan dua
gonadotropin untuk produksi estrogen.60
Pentingnya sistem dua sel, dua gonadotropin pada primata (Gambar 5.3)
didukung oleh respon wanita dengan defisiensi gonadotropin terhadap pengobatan
dengan FSH rekombinan (murni).61,62,63 Folikel yang berkembang pada wanita ini
(mengkonfirmasi peran penting FSH, dan peran yang lebih rendah untuk LH, dalam
perekrutan dan pertumbuhan awal), tetapi produksi estradiol terbatas. Beberapa
aromatisasi terjadi, mungkin menggunakan androgen yang berasal dari kelenjar adrenal,
menghasilkan kadar estradiol dari fase folikel awal, tetapi steroidogenesis kuat yang
biasa tidak mungkin tanpa kehadiran LH untuk menyediakan produksi theca dari substrat
androgen. Respon yang sama ini telah diamati dalam eksperimen yang menggunakan
antagonis GnRH untuk membuat kondisi defisiensi LH pada monyet, diikuti dengan
pemberian rekombinan, FSH manusia murni.64,65 Hasil ini menunjukkan bahwa hanya
FSH yang diperlukan untuk folikulogenesis, dan pada primata, peptida autokrin-
parakrin telah mengasumsikan peran intraovarian yang penting pada modulasi
respon gonadotropin. Namun, tahap akhir dari pematangan dioptimalkan oleh LH,
meningkatkan jumlah substrat androgen untuk produksi estrogen dan mendorong
pertumbuhan folikel dominan sekaligus mempercepat regresi folikel yang lebih
kecil.66

Pemilihan Folikel Dominan

Konversi yang berhasil menjadi folikel yang dominan estrogen menandai “seleksi” folikel
yang ditakdirkan untuk berovulasi, proses dimana, dengan pengecualian langka pada

9
manusia, hanya folikel tunggal yang berhasil dalam setiap siklus. 67 Proses seleksi ini
menghasilkan dua aksi estrogen yang sangat signifikan: (1) interaksi lokal antara
estrogen dan FSH dalam folikel dan (2) efek estrogen pada sekresi FSH hipofisis. Ketika
estrogen memberikan pengaruh positif pada aksi FSH dalam folikel yang matang,
hubungan umpan balik negatif dengan FSH pada tingkat hipotalamus-hipofisis berfungsi
untuk menarik dukungan gonadotropin dari folikel lain yang kurang berkembang.
Turunnya FSH menyebabkan penurunan aktivitas aromatase yang bergantung pada
FSH, membatasi produksi estrogen dalam folikel yang kurang matang. Bahkan jika folikel
yang lebih kecil berhasil mencapai lingkungan mikro estrogen, penurunan dukungan FSH
akan mengganggu proliferasi granulosa dan berfungsi, mempromosikan konversi ke
lingkungan mikro androgenik, dan dengan demikian menginduksi perubahan atretik yang
ireversibel. Memang, peristiwa pertama dalam proses atresia adalah pengurangan
reseptor FSH pada lapisan granulosa.
Hilangnya oosit (dan folikel) melalui atresia merupakan respons terhadap
perubahan banyak faktor. Tentu saja stimulasi dan penarikan gonadotropin penting,
tetapi faktor steroid ovarium dan autokrin-parakrin juga terlibat. Konsekuensi dari
perubahan ini yang tidak menguntungkan, yaitu atresia, dalam proses yang disebut
apoptosis, kematian sel terprogram, digembar-gemborkan oleh perubahan mRNA yang
memerlukan protein sel dalam mempertahankan integritas folikel. 68 Jenis "kematian
alami" ini adalah proses fisiologis, berbeda dengan kematian sel patologis dari nekrosis.
Setelah sel memasuki proses apoptosis, respon mereka terhadap FSH
dimodulasi oleh faktor pertumbuhan lokal. Tumor necrosis factor (TNF), diproduksi di sel
granulosa, menghambat stimulasi FSH dari sekresi estradiol, kecuali pada folikel
dominan.69 Terdapat hubungan terbalik antara ekspresi TNF dan stimulasi gonadotropin
dari sel granulosa. Jadi, ketika folikel yang berhasil meningkatkan responsnya terhadap
gonadotropin, produksi TNF-nya menurun. Folikel-folikel itu dengan respons yang gagal
terhadap gonadotropin meningkatkan produksi TNF mereka, mempercepat kematian
mereka sendiri.
Meskipun fungsi utama AMH adalah menyebabkan regresi duktus mullerian
selama diferensiasi seksual embrionik laki-laki, AMH terdeteksi dalam sel granulosa pada
folikel primordial awal dan mencapai konsentrasi puncak pada folikel antral yang kecil. 70
Sekresinya tampaknya diatur oleh oosit matang, dan AMH menurun ketika pertumbuhan
folikel yang distimulasi FSH dan produksi estrogen terjadi. 71,72 Studi pada hewan coba
tikus telah menunjukkan bahwa AMH menghambat perekrutan folikel primordial. 73
Aktivitas parakrin AMH menghambat pertumbuhan folikel yang distimulasi FSH, sehingga
menekan pertumbuhan folikel yang lebih rendah dan memungkinkan folikel dominan
muncul. Karena aktivitas ini, kadar AMH yang beredar mencerminkan jumlah
pertumbuhan folikel, dan konsentrasi darah AMH adalah ukuran yang diakui dari
penuaan ovarium dan sebagai penanda prognostik untuk respon ovarium selama

10
perawatan kesuburan.74 Kadar AMH relatif tidak terpengaruh oleh gonadotropin atau
steroid seks. Pengukuran dari AMH dapat dilakukan pada setiap hari dalam siklus
menstruasi seseorang,75 meskipun periode supresi ovarium yang berkepanjangan,
seperti penggunaan kontrasepsi hormonal, dapat mengakibatkan sirkulasi AMH yang
lebih rendah secara palsu.76
Ketidakseimbangan dalam produksi estrogen ovarium, ekspresi folikel dominan
yang muncul, dapat dideteksi pada efluen vena ovarium pada siklus hari ke-5, sesuai
dengan penurunan bertahap kadar FSH yang diamati pada fase mid-follicular dan
mendahului peningkatan diameter yang menandai munculnya folikel dominan secara
fisik.77 Ini adalah waktu yang penting dalam siklus. Estrogen eksogen, yang diberikan
bahkan setelah pemilihan folikel dominan, mengganggu perkembangan praovulasi dan
menginduksi atresia dengan mengurangi kadar FSH di bawah nilai untuk
mempertahankannya. Karena folikel yang lebih kecil telah memasuki proses atresia,
hilangnya folikel dominan selama periode ini membutuhkan pengulangan proses dari
awal, dengan perekrutan sekumpulan folikel preantral lainnya. 78
Umpan balik negatif estrogen pada FSH berfungsi untuk menghambat
perkembangan terhadap semua folikel tetapi terutama folikel dominan. Folikel yang dipilih
tetap bergantung pada FSH dan harus menyelesaikan perkembangan praovulasinya
dalam menghadapi penurunan kadar FSH plasma. Oleh karena itu, folikel dominan harus
lolos dari konsekuensi penurunan FSH yang diinduksi oleh percepatan produksi
estrogennya sendiri. Folikel dominan memiliki dua keuntungan yang signifikan,
konten yang lebih besar dari reseptor FSH diperoleh karena tingkat proliferasi
granulosa yang melampaui kohort dan peningkatan kerja FSH karena konsentrasi
estrogen intrafolikularnya yang tinggi, konsekuensi dari molekul autokrin-parakrin
lokal. Jadi, folikel dominan lebih sensitif terhadap FSH, dan selama durasi kritis paparan
FSH masih terjadi, folikel dominan terus berkembang. 8 Akibatnya, stimulus untuk
aromatisasi, FSH, dapat dipertahankan, sementara pada saat yang sama, hal tersebut
ditarik dari antara folikel yang kurang berkembang. Gelombang atresia di antara folikel
yang lebih kecil, oleh karena itu, terlihat paralel dengan peningkatan estrogen.
Akumulasi massa sel granulosa yang lebih besar disertai dengan perkembangan
pembuluh darah theca. Pada hari ke-9, vaskularisasi theca pada folikel dominan dua kali
lipat dari folikel antral lainnya.79 Hal ini memungkinkan pengiriman preferensial dari
gonadotropin ke folikel, memungkinkan folikel dominan untuk mempertahankan
responsivitas FSH dan mempertahankan perkembangan dan fungsi yang berkelanjutan
meskipun kadar gonadotropin berkurang. Ovarium monyet mengekspresikan faktor
pertumbuhan yang kuat (vascular endothelial growth factor [VEGF]) yang menginduksi
angiogenesis, dan ekspresi ini diamati pada dua titik perkembangan ketika proliferasi
kapiler cukup penting: folikel dominan yang muncul dan korpus luteum awal (Gambar
5.4).80,81

11
Untuk menanggapi lonjakan LH ovulatorik dan menjadi korpus luteum yang sukses, sel
granulosa harus memperoleh reseptor LH. FSH menginduksi perkembangan reseptor LH
pada sel granulosa folikel antral yang besar. Pada saat ini, estrogen dan peptida
autokrin-parakrin (primata) lokal, berfungsi sebagai koordinator utama. Dengan
bertambahnya konsentrasi estrogen dalam folikel, FSH mengubah fokus kerjanya, dari
upregulation reseptornya sendiri membentuk reseptor LH.82 Kombinasi kapasitas untuk
respon lanjutan meskipun kadar FSH menurun dan lingkungan estrogen lokal yang tinggi
pada folikel dominan menyediakan kondisi optimal untuk perkembangan reseptor LH. LH
dapat menginduksi pembentukan reseptornya sendiri pada sel granulosa FSH-primed,
tetapi mekanisme utamanya menggunakan stimulasi FSH dan peningkatan estrogen.83,84
Peran estrogen melampaui sinergi dan meningkat; sebuah kewajiban.
Bukti dari stimulasi ovarium untuk fertilisasi in vitro menunjukkan bahwa LH
berperan penting dalam tahap akhir perkembangan folikel, memberikan dukungan untuk
pematangan akhir dan fungsi folikel dominan. 66,85 Setidaknya satu kontribusi LH pada
fase folikular akhir adalah stimulasi produksi androgen yang dimediasi oleh LH pada
theca untuk menyediakan sejumlah besar estrogen yang dibutuhkan pada titik ini dalam
siklus. Selain itu, androgen theca mungkin memiliki efek menguntungkan secara
langsung pada pertumbuhan esensial terhadap faktor dalam folikel. Kehadiran LH dalam
folikel sebelum ovulasi, oleh karena itu, merupakan kontributor penting untuk
perkembangan folikel yang optimal yang pada akhirnya memberikan oosit yang sehat.86,87
Aksi lokal estrogen dalam folikel ovarium dipertanyakan Ketika di awal penelitian
gagal untukmendeteksi reseptor estrogen pada salah satu kompartemen ovarium yang
signifikan.88 Selanjutnya, ditemukan bahwa sel granulosa manusia dan oosit primata
hanya mengandung mRNA untuk reseptor estrogen-β.89,90,91,92 Dinamika ekspresi reseptor
estrogen-β konsisten dengan peran lokal yang penting untuk pertumbuhan estrogen dan
fungsi folikel ovarium dan korpus luteum.
Meskipun prolaktin selalu terdapat dalam cairan folikel, tidak ada bukti untuk
menunjukkan bahwa prolaktin penting selama siklus ovulasi normal pada primata.

Sistem Umpan Balik

Melalui produksi estrogen dan peptidanya sendiri, folikel dominan mengambil alih kendali
dari takdirnya sendiri. Dengan mengubah sekresi gonadotropin melalui mekanisme
umpan balik, mengoptimalkan lingkungannya sendiri dengan merugikan folikel yang lebih
rendah.
Seperti yang ditinjau dalam Bab 4, GnRH memainkan peran wajib dalam kontrol
sekresi gonadotropin, tetapi pola sekresi gonadotropin diamati pada siklus menstruasi
adalah hasil modulasi umpan balik dari steroid dan peptida yang berasal dalam folikel
dominan, bekerja langsung pada hipotalamus dan hipofisis anterior. 4 Sebuah peningkatan
GnRH yang menyertai lonjakan LH, menunjukkan bahwa umpan balik positif dari

12
estrogen beroperasi pada kedua situs hipofisis dan hipotalamus, telah dilaporkan dalam
monyet, tetapi tidak pada wanita.93,94 Menariknya, studi positron emission tomography
(PET) pada wanita telah menunjukkan bahwa efek umpan balik positif estrogen pada LH
terjadi pada tingkat hipofisis.95
Estrogen memberikan efek penghambatannya baik di hipotalamus dan hipofisis
anterior, menurunkan sekresi pulsatil GnRH dan respons gonadotropin hipofisis terhadap
GnRH.96 Progesteron juga beroperasi di kedua lokasi ini. Aksi penghambatannya pada
tingkat hipotalamus, dan aksi positifnya langsung pada hipofisis. 97 Seperti yang telah
ditentukan oleh studi PET, situs utama umpan balik negatif estrogen pada LH adalah
hipotalamus.95
Sekresi FSH sangat sensitif terhadap efek penghambatan negatif estrogen
bahkan pada level rendah. Pada tingkat yang lebih tinggi, estrogen bergabung dengan
inhibin untuk penekanan FSH yang mendalam dan berkelanjutan. Sebaliknya, pengaruh
estrogen pada pelepasan LH bervariasi dengan konsentrasi dan durasi paparan. Pada
tingkat rendah, estrogen memaksakan hubungan umpan balik negatif dengan LH.
Namun, pada tingkat yang lebih tinggi, estrogen mampu memberikan efek umpan balik
stimulasi positif pada pelepasan LH.
Transisi dari supresi yang dimediasi estrogen ke stimulasi pelepasan LH
terjadi ketika kadar estradiol meningkat selama fase midfollicular. Terdapat dua fitur kritis
dalam mekanisme ini: (1) konsentrasi estradiol dan (2) lamanya waktu
selama peningkatan estradiol dipertahankan. Pada wanita, konsentrasi estradiol yang
diperlukan untuk mencapai efek umpan balik positif pada pelepasan LH lebih dari 200
pg/mL, dan konsentrasi ini harus dipertahankan selama kurang lebih 50 jam. 98 Pada
siklus spontan, kadar estrogen yang bersirkulasi ini dicapai kira-kira Ketika folikel telah
mencapai diameter 15 mm.99 Stimulus estrogen harus dipertahankan di luar inisiasi
lonjakan LH sampai setelah lonjakan benar-benar dimulai. Jika tidak, Lonjakan LH hanya
berlangsung singkat atau gagal terjadi sama sekali.
Dalam pola bulanan yang mapan, gonadotropin disekresikan dalam mode
pulsatile dengan frekuensi dan besaran yang bervariasi dengan fase siklus. Sedangkan
pola pulsatil gonadotropin secara langsung disebabkan oleh sekresi pulsatil serupa dari
GnRH, modulasi amplitudo dan frekuensi adalah konsekuensi dari umpan balik steroid
pada hipotalamus dan hipofisis anterior. 100.101.102 Sekresi pulsatil lebih sering tetapi
amplitudonya lebih kecil selama fase folikular dibandingkan dengan fase luteal,
dengan sedikit peningkatan frekuensi yang diamati sebagai fase folikular yang
berlanjut menjadi ovulasi.
Pola pulsatil FSH tidak mudah dilihat karena waktu paruh relatif lebih panjang
dibandingkan dengan LH, tetapi data eksperimen menunjukkan bahwa FSH dan LH
disekresikan secara bersamaan dan bahwa GnRH merangsang sekresi kedua
gonadotropin. Bahkan hingga hanya 36-48 jam sebelum menstruasi, sekresi

13
gonadotropin masih ditandai dengan pulsatile LH yang jarang dan kadar FSH yang
rendah yang khas pada fase late luteal. 100 Selama transisi dari fase luteal sebelumnya ke
fase folikel berikutnya, GnRH dan gonadotropin dilepaskan dari efek penghambatan
estradiol, progesteron, dan inhibin. Progresivitas secara cepat meningkat pada sekresi
pulsatil GnRH yang dikaitkan dengan sekresi preferensial FSH dibandingkan dengan LH.
Frekuensi pulsatil GnRH dan LH meningkat 4,5 kali lipat selama periode ini dan disertai
dengan peningkatan 3,5 kali lipat kadar FSH dalam sirkulasi dan penurunan peningkatan
kadar LH 2 kali lipat.103
Perubahan frekuensi pulsatil GnRH pada fase luteal berkorelasi dengan durasi
paparan progesteron, sementara perubahan amplitudo pulsatil tampaknya dipengaruhi
oleh perubahan kadar progesteron.100 Baik estradiol dan progesteron diperlukan untuk
mencapai pola sekresi GnRH yang rendah dan tertekan selama fase luteal. 104 Bukti
mendukung bahwa steroid yang bersirkulasi mempengaruhi perubahan frekuensi dan
amplitudo pulsatil gonadotropin dalam fase yang berbeda dari siklus; frekuensi dari
pulsatil gonadotropin dimodulasi melalui efek pada frekuensi pelepasan GnRH pada
tingkat hipotalamus, sedangkan amplitudo pulsatile gonadotropin dimediasi oleh aksi
steroid pada tingkat hipofisis. Aksi penghambatan steroid fase luteal pada pelepasan
gonadotropin tampaknya dimediasi oleh peningkatan peptida opioid endogen
hipotalamus. Baik estrogen dan progesteron dapat meningkatkan opiat endogen.
Estrogen tampaknya meningkatkan aksi stimulasi dari progesteron di fase luteal pada
peptida opioid endogen, menciptakan kadar opiat endogen yang relatif tinggi selama fase
luteal. Pemberian clomiphene (suatu antagonis reseptor estrogen) selama fase luteal
meningkatkan frekuensi pulsatil LH tanpa efek pada amplitudo. 105
Endorfin plasma mulai meningkat dalam 2 hari sebelum puncak LH, bertepatan
dengan lonjakan gonadotropin pada pertengahan siklus. 106 Tingkat maksimal dicapai
tepat setelah LH mencapai puncaknya, bertepatan dengan ovulasi. Kemudian kadar
secara bertahap menurun hingga titik nadir tercapai selama menstruasi dan fase folikular
awal. Monyet memiliki kadar beta-endorfin tertinggi pada darah portal hipofisis di
pertengahan siklus.106,107 Siklus normal membutuhkan periode aktivitas opioid
hipotalamus yang tinggi (fase pertengahan dan luteal) dan rendah (selama
menstruasi) yang berurutan.
Terdapat aksi penting lainnya dari estrogen. Adanya disparitas antara pola
sekresi FSH dan LH sebagaimana ditentukan oleh immunoassay dan bioassay,
menunjukkan bahwa lebih banyak gonadotropin yang aktif secara biologis yang
disekresikan pada pertengahan siklus daripada pada waktu lain dalam siklus. 108 Kualitas
ini, bioaktivitas versus imunoreaktivitas, ditentukan oleh struktur molekul gonadotropin,
sebuah konsep yang disebutkan dalam Bab 1 sebagai heterogenitas hormon tropik.
Terdapat hubungan yang mapan antara aktivitas dan waktu paruh hormon glikoprotein
dan kandungan asam sialicnya. Efek umpan balik estrogen termasuk modulasi sialilasi

14
dan ukuran serta aktivitas gonadotropin yang kemudian dilepaskan, serta augmentasi
pelepasan sekretori yang distimulasi GnRH dari gonadotropin yang aktif secara biologis.
Hal tersebut pasti masuk akal untuk mengintensifkan efek gonadotropin pada
pertengahan siklus. Umpan balik positif aksi estrogen, oleh karena itu, meningkatkan
kuantitas dan kualitas (bioaktivitas) dari FSH dan LH. Selain perubahan pada
pertengahan siklus yang mendukung aktivitas gonadotropin pada folikel ovarium, isoform
FSH dengan aktivitas biologis yang lebih besar juga meningkat selama fase luteal akhir,
perubahan yang secara tepat diarahkan untuk mendorong pertumbuhan folikel ovarium
yang baru untuk siklus berikutnya.109.110
Terdapat ritme diurnal dalam sekresi FSH dan LH. 111 Berbeda dengan
peningkatan di malam hari, yang terlihat pada hormon hipofisis anterior lainnya seperti
ACTH, thyroid-stimulating hormone (TSH), growth hormone, dan prolaktin, FSH dan LH
menunjukkan penurunan nokturnal, yang mungkin dimediasi oleh opiat endogen. Ritme
diurnal untuk LH ini hadir hanya pada fase folikular awal, sementara FSH
mempertahankan ritme sirkadian selama siklus menstruasi (dan dengan demikian tidak
dipengaruhi oleh umpan balik hormon steroid) dan bahkan dalam periode kehidupan
pascamenopause.

Inhibin, Aktivin, Follistatin

Keluarga peptida ini disintesis oleh sel granulosa sebagai respons terhadap FSH dan
disekresikan ke dalam cairan folikel dan efluen vena ovarium. 112.113.114.115 Ekspresi dari
peptida ini tidak terbatas pada ovarium; mereka hadir di banyak jaringan di seluruh tubuh,
berfungsi sebagai regulator autokrin-parakrin. Inhibin adalah penghambat penting sekresi
FSH. Aktivin merangsang pelepasan FSH di hipofisis dan meningkatkan aksi FSH di
ovarium. Follistatin menekan aktivitas FSH, dengan mengikat aktivin.
Inhibin terdiri dari dua peptida yang berbeda (dikenal sebagai subunit alfa dan
beta) dihubungkan oleh ikatan disulfida. Dua bentuk inhibin (inhibin A dan inhibin B) telah
dimurnikan, masing-masing mengandung subunit alfa yang identik dan subunit beta yang
berbeda tetapi terkait. Jadi, terdapat tiga subunit untuk inhibin: alfa, beta-A, dan alfa,
beta-B. Setiap subunit adalah produk dari messenger RNA yang berbeda, masing-
masing berasal dari molekul prekursornya sendiri.
Dua Bentuk Inhibin:
1. Inhibin A: Alpha-BetaA
2. Inhibin B: Alfa-BetaB

FSH merangsang sekresi inhibin dari sel granulosa dan, pada gilirannya, ditekan
oleh inhibin—hubungan timbal balik.116.117 Penyempurnaan dalam teknik pengujian telah
mengungkapkan bahwa inhibin B adalah bentuk inhibin yang sebagian besar
disekresikan oleh sel granulosa dalam fase folikular dari siklus. 118.119 Sekresi inhibin diatur

15
lebih lanjut oleh kontrol autokrin-parakrin lokal. GnRH dan faktor pertumbuhan epidermal
(EGF) mengurangi stimulasi FSH dari sekresi inhibin, sedangkan faktor pertumbuhan
seperti insulin-I (IGF-I) meningkatkan produksi inhibin. Efek penghambatan GnRH dan
EGF konsisten dengan kemampuan mereka yang diketahui untuk menurunkan produksi
estrogen yang dirangsang FSH dan pembentukan reseptor LH. Dua bentuk GnRH
(GnRH-I dan GnRH-II) bersama dengan reseptor diekspresikan dalam sel granulosa. 120.121
Sekresi inhibin B ke dalam sirkulasi semakin memperkuat penarikan FSH
dari folikel lain, mekanisme lain dimana folikel yang muncul mengamankan
dominasi. Inhibin B naik perlahan tapi pasti, dengan cara pulsatil (periodisitas 60–70
menit) mencapai tingkat puncak pada fase awal dan pertengahan folikel, dan kemudian
menurun pada fase folikular akhir sebelum ovulasi untuk mencapai titik nadir pada fase
midluteal (Gambar 5.5).33.118.122.123 Puncak inhibin-B sehari setelah ovulasi mungkin
merupakan hasil pelepasan dari folikel yang pecah. Hubungan inhibin B dan FSH ini
didukung oleh demonstrasi bahwa kadar inhibin-B lebih rendah dan kadar FSH lebih
tinggi pada fase folikular pada wanita berusia 45-49 tahun dibandingkan dengan wanita
yang lebih muda.122.124 Sebuah fibrothecoma ovarium mensekresi inhibin B diduga terkait
dengan amenore sekunder dan infertilitas karena penekanan sekresi FSH. 125

Dengan munculnya reseptor LH pada sel granulosa dari folikel dominan dan
perkembangan selanjutnya dari folikel menjadi korpus luteum, ekspresi inhibin berada di
bawah kendali LH, dan ekspresi berubah dari inhibin B menjadi inhibin A. 126 Kadar
sirkulasi inhibin A meningkat pada fase folikular akhir untuk mencapai tingkat puncak
pada fase midluteal.33.127 Inhibin A, oleh karena itu, berkontribusi pada penekanan FSH ke
tingkat nadir selama fase luteal dan perubahan pada fase transisi luteal-follicular.
Inhibin memiliki beberapa, efek penghambatan beragam pada sekresi
gonadotropin. Inhibin dapat memblokir sintesis dan sekresi FSH, mencegah up-
regulation reseptor GnRH oleh GnRH, mengurangi jumlah reseptor GnRH yang ada, dan,
pada konsentrasi tinggi, mempromosikan degradasi intraseluler gonadotropin.
Aktivin, berasal dari sel granulosa tetapi juga terdapat pada gonadotrop hipofisis,
mengandung dua subunit yang identik dengan subunit beta inhibin A dan B. Selain itu,
aktivin telah diidentifikasi dengan varian subunit beta, yang ditunjuk sebagai beta-C, beta-
D, dan beta-E.128 Gen aktivin beta-C dan beta-E telah terbukti tidak penting dalam model
knockout tikus.129 Aktivin menambah sekresi FSH dan menghambat respon prolaktin,
ACTH, dan hormon pertumbuhan.130.131.132.133 Aktivin meningkatkan respons hipofisis
terhadap GnRH dengan meningkatkan pembentukan reseptor GnRH. 134,135 Efek aktivin
diblokir oleh inhibin dan folistatin. 136 Struktur gen aktivin homolog dengan TGF-β,
menunjukkan bahwa semua produk ini berasal dari keluarga gen yang sama. 137 Anggota
penting lainnya dari keluarga TGF-β adalah AMH, serta protein yang aktif selama
embryogenesis serangga dan protein aktif dalam embrio katak.

16
 Tiga Bentuk Aktivin:
1. Aktivin A: BetaA-BetaA
2. Aktivin AB: BetaA-BetaB
3. Aktivin B: BetaB-BetaB

Aktivin hadir dalam banyak jenis sel, mengatur pertumbuhan dan diferensiasi. Dalam
folikel ovarium, aktivin meningkatkan pengikatan FSH dalam sel granulosa (dengan
mengatur jumlah reseptor) dan menambah stimulasi FSH dari aromatisasi dan produksi
inhibin.114 Bukti yang cukup besar yang berasal dari sel manusia menunjukkan bahwa
inhibin dan aktivin bekerja langsung pada sel theca untuk mengatur sintesis
androgen.138.139.140 Inhibin meningkatkan aksi stimulasi LH dan/atau IGF-I, sementara
aktivin menekan aksi ini. Inhibin dalam peningkatan dosis dapat mengatasi aksi
penghambatan aktivin. Sebelum ovulasi, aktivin menekan produksi progesteron oleh sel
granulosa, mungkin mencegah luteinisasi dini. Terdapat repertoar dari reseptor kinase sel
transmembran untuk aktivin, dengan afinitas pengikatan dan struktur domain yang
berbeda.141 Heterogenitas reseptor ini memungkinkan banyak respons berbeda yang
ditimbulkan oleh satu peptida. Baik aktivin A dan inhibin A telah terbukti sangat poten
dalam merangsang pematangan in vitro oosit yang kemudian menghasilkan fertilisasi
tingkat tinggi.142
Pada pria, aktivin menghambat dan inhibin memfasilitasi stimulasi LH dari
biosintesis androgen di sel Leydig testis. Selain itu, aktivin merangsang dan inhibin
menurunkan proliferasi spermatogonial; inhibin diproduksi di sel Sertoli, lokus yang
memiliki peran utama dalam memodulasi spermatogenesis. Jadi, aktivin dan inhibin
memiliki peran autokrin-parakrin yang sama pada gonad pria dan wanita.
Hipofisis anterior mengekspresikan subunit inhibin-aktivin, dan memproduksi
secara lokal aktivin B yang meningkatkan sekresi FSH. Aktivin A telah ditunjukkan secara
langsung merangsang sintesis reseptor GnRH pada sel hipofisis. 143 Follistatin adalah
glikopeptida yang disekresikan oleh berbagai sel hipofisis, termasuk gonadotrop. 144
Peptida ini juga disebut protein penekan FSH karena aksi utamanya: penghambatan
sintesis dan sekresi FSH dan respons FSH terhadap GnRH dengan mengikat aktivin dan
dengan cara itu mengurangi aktivitas aktivin.145.146 Aktivin merangsang produksi follistatin,
dan inhibin mencegah respon ini. Follistatin juga diekspresikan oleh sel granulosa
sebagai respons terhadap FSH, dan, oleh karena itu, follistatin, seperti inhibin dan aktivin,
berfungsi secara lokal pada folikel dan pada hipofisis. 147 Tingkat sirkulasi activin
meningkat pada fase luteal akhir hingga mencapai puncaknya saat menstruasi; Namun,
aktivin A sangat terikat dalam sirkulasi, dan tidak pasti memiliki peran endokrin. 148 Namun
demikian, waktu tersebut yang tepat untuk aktivin berkontribusi pada peningkatan FSH
selama transisi luteal-follicular.

17
 Singkatnya, sekresi FSH pada hipofisis dapat diatur secara signifikan oleh
keseimbangan aktivin dan inhibin, dengan follistatin berperan dengan
menghambat aktivin dan meningkatkan aktivitas inhibin. Di dalam folikel ovarium,
aktivin dan inhibin mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan dengan
memodulasi respon theca dan granulosa terhadap gonadotropin.
Keluarga peptida inhibin-aktivin (yang juga termasuk AMH dan TGF-β)
menghambat pertumbuhan sel dan dapat dianggap sebagai kelas protein penekan tumor.
Tikus yang dihasilkan memiliki kekurangan gen inhibin-subunit-alfa. 115 Tikus yang
homozigot dan kekurangan inhibin rentan terhadap perkembangan tumor stroma gonad
yang muncul setelah diferensiasi dan perkembangan seksual normal. Dengan demikian,
gen inhibin-alfa adalah gen penekan tumor spesifik untuk gonad. Sebuah faktor yang
berkontribusi terhadap perkembangan tumor ini bisa jadi terkait dengan kadar FSH yang
tinggi dengan defisiensi inhibin.

Faktor Pertumbuhan
Faktor pertumbuhan adalah polipeptida yang memodulasi proliferasi dan diferensiasi sel,
bekerja melalui pengikatan pada reseptor membran sel tertentu. Mereka bukan substansi
endokrin klasik; mereka bertindak secara lokal dan berfungsi dalam mode parakrin dan
autokrin. Terdapat beberapa faktor pertumbuhan, dan sebagian besar sel mengandung
banyak reseptor untuk berbagai faktor pertumbuhan.

Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin

Faktor pertumbuhan seperti insulin (IGFs) (juga disebut somatomedin) adalah peptida
yang memiliki kesamaan struktural dan fungsional dengan insulin dan memediasi aksi
hormon pertumbuhan.149 IGF-I dan IGF-II adalah polipeptida rantai tunggal yang
mengandung ikatan tiga disulfida. IGF-I dikodekan pada lengan panjang kromosom 12
dan IGF-II pada lengan pendek kromosom 11 (yang juga mengandung gen insulin). Gen
tunduk pada berbagai promotor, dan dengan demikian regulasi diferensial dapat
mengatur tindakan akhir.
IGF-I memediasi aksi pertumbuhan hormon pertumbuhan. Sebagian besar dari
IGF-I yang bersirkulasi berasal dari sintesis yang bergantung pada hormon pertumbuhan
di hati. Namun, IGF-I juga disintesis di banyak jaringan di mana produksi dapat diatur
dalam hubungannya dengan hormon pertumbuhan atau secara independen oleh faktor
lain.
IGF-II memiliki sedikit ketergantungan pada hormon pertumbuhan. Hal ini diyakini
penting dalam tumbuh kembang janin. Kedua IGF menginduksi ekspresi gen seluler yang
bertanggung jawab untuk proliferasi dan diferensiasi sel.

Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin – Protein Pengikat

18
 Terdapat enam peptida nonglikosilasi yang diketahui berfungsi sebagai protein
pengikat IGF (IGFBPs), IGFBP-1 hingga IGFBP-6.150 Protein pengikat ini berfungsi untuk
membawa IGF ke dalam serum, memperpanjang waktu paruh dan mengatur efek
jaringan dari IGF. Tindakan pengaturan tampaknya karena pengikatan dan pengasingan
IGF, mencegah akses mereka ke reseptor permukaan membran sel, dan, dengan
demikian, tidak memungkinkan tindakan sinergis yang terjadi ketika gonadotropin dan
faktor pertumbuhan digabungkan. IGFBP mungkin juga mengerahkan aksi langsung
pada fungsi seluler, terlepas dari fungsi faktor pertumbuhan. IGFBP-1 adalah protein
pengikat utama dalam cairan ketuban, sedangkan IGFBP-3 adalah protein pengikat
utama dalam serum, dan sintesisnya, yang terjadi terutama di hati, bergantung pada
hormon pertumbuhan. Tingkat sirkulasi IGFBP-3 mencerminkan konsentrasi total IGF
(IGF-I ditambah IGF-II) dan membawa setidaknya 90% dari IGF yang bersirkulasi. IGFBP
berubah seiring bertambahnya usia (penurunan kadar IGFBP-3) dan selama kehamilan
(penurunan IGFBP-3 karena protease yang bersirkulasi bersifat unik untuk kehamilan).
IGFBP tidak mengikat insulin.

Reseptor Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin

Reseptor Tipe I secara istimewa mengikat IGF-I dan dapat disebut reseptor IGF-I.
Reseptor tipe II dengan cara yang sama dapat disebut reseptor IGF-II. IGF-I juga
berikatan dengan reseptor insulin tetapi dengan afinitas rendah. Insulin berikatan dengan
reseptor IGF-I dengan afinitas sedang. Reseptor IGF-I dan reseptor insulin memiliki
struktur yang serupa: tetramer yang terdiri dari dua subunit alfa dan dua subunit beta
yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Komponen intraseluler dari subunit beta adalah
tirosin kinase yang diaktifkan oleh autofosforilasi. Reseptor IGF-II tidak mengikat insulin.
Ini adalah sebuah glikoprotein rantai tunggal, dengan 90% strukturnya memanjang ke
luar sel. Reseptor ini berfungsi sebagai reseptor yang digabungkan dengan protein G.
Efek fisiologis IGF-I dimediasi oleh reseptornya sendiri, tetapi IGF-II dapat mengerahkan
aksinya melalui kedua reseptor. Memang, reseptor IGF-I mengikat IGF-I dan IGF-II
dengan afinitas yang sama. Dalam sel manusia, reseptor IGF-I dan reseptor IGF-II ada
pada sel theca dan sel granulosa dan pada sel granulosa yang mengalami luteinisasi.
Jaringan stroma ovarium mengandung reseptor IGF-I.

Aksi Ovarium dari IGFs

Pensinyalan IGF diakui memainkan peran penting dalam proses perkembangan,
pertumbuhan folikular dan untuk steroidogenesis (Gambar 5.6, 5.7, 5.8). IGF-I telah
terbukti merangsang peristiwa berikut dalam sel teka dan granulosa ovarium: sintesis
DNA, steroidogenesis, aktivitas aromatase, sintesis reseptor LH, dan sekresi inhibin. IGF-
II merangsang mitosis granulosa. Dalam sel ovarium manusia, IGF-I, secara sinergis
dengan FSH, merangsang sintesis protein dan steroidogenesis. Setelah reseptor LH

19
muncul, IGF-I meningkatkan sintesis progesteron yang diinduksi LH dan merangsang
proliferasi sel granulosa-luteal. IGF-I, bersinergi dengan FSH, sangat aktif dalam
merangsang aktivitas aromatase pada folikel preovulasi. Dengan demikian, IGF-I dapat
terlibat baik dalam sintesis estradiol dan progesteron.

Dalam percobaan hewan, sintesis IGF-I oleh sel granulosa bergantung pada FSH
tetapi ditingkatkan oleh estradiol. Hormon pertumbuhan juga bekerja secara sinergis
dengan FSH dan estradiol untuk meningkatkan sintesis IGF. Alur menjadi aneh ketika
banyak faktor pertumbuhan dan regulator dipelajari, karena berbagai efek stimulasi dan
penghambatannya. Pada tikus, sel granulosa merupakan tempat utama ekspresi gen
IGF-I, yaitu aktif hanya sebelum ovulasi. Hal ini tidak terdeteksi pada folikel atretik atau
pada corpus lutea. Ekspresi gen IGF-II tampaknya terbatas pada sel theca dan sel
interstisial pada tikus. Namun, tempat ekspresi IGF berbeda pada primata.
Dalam studi pada jaringan ovarium manusia, IGF-II sangat diekspresikan pada
kedua sel teka dan sel granulosa; Namun, kadar tertinggi pada granulosa dan meningkat
dengan pertumbuhan folikel.151.152 IGF-II juga disintesis oleh granulosa terluteinisasi dan
tampaknya berfungsi secara lokal dengan cara autokrin. 153 Temuan ini menunjukkan
bahwa IGF-II adalah IGF utama dalam ovarium manusia. Namun demikian, IGF-I masih
merupakan produk yang signifikan dari sel teka manusia. 154
Sel teka manusia mengekspresikan transkrip mRNA yang mengkode reseptor
untuk kedua IGF-I dan insulin.155 Karena insulin dan IGF-II keduanya dapat mengaktifkan
reseptor untuk IGF-I, jalur ini menyediakan metode untuk mengerahkan pengaruh
parakrin pada sel granulosa dan aktivitas autokrin dalam theca (meningkatkan stimulasi
LH dari produksi androgen). Studi in vitro mengkonfirmasi bahwa IGF-II mampu
merangsang steroidogenesis dan proliferasi dalam sel theca dan granulosa
manusia.156.157.158 Aksi ini ditambah oleh hormon pertumbuhan, yang meningkatkan
produksi IGF dan, dengan demikian, secara tidak langsung meningkatkan stimulasi
gonadotropin folikel ovarium.159
Skenario primata ini didukung dengan ditemukannya kadar IGF-II yang lebih
tinggi, tetapi tidak pada IGF-I, dalam cairan folikel yang sedang berkembang, dengan
kadar tertinggi terdapat pada folikel dominan. 160 Kadar IGF dalam cairan folikel
berkorelasi dengan kadar estradiol dan mengalami peningkatan lebih lanjut yang
sementara setelah lonjakan LH. Tidak terdapat perubahan siklus menstruasi
pada kadar IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, atau IGFBP-3 yang bersirkulasi; Kadar yang tinggi
pada folikel dominan tidak berhubungan dengan peningkatan kadar sirkulasi. 161
Dalam studi pada jaringan manusia, IGFBP-1 menghambat steroidogenesis yang
dimediasi IGF-I dan proliferasi sel granulosa yang mengalami luteinisasi. Sintesis IGFBPs
oleh granulosa manusia dihambat oleh FSH, IGF-I, dan IGF-II. 162.163 Temuan ini sesuai
dengan gagasan keseluruhan bahwa protein pengikat melawan sinergisme antara

20
gonadotropin dan faktor pertumbuhan. Secara umum, ekspresi IGFBP-1 ditemukan pada
sel-sel granulosa dari folikel yang sedang tumbuh, IGFBP-3 dalam sel theca dan
granulosa dari folikel dominan, dan IGFBP2, -4, dan -5 dalam theca dan granulosa dari
folikel antral dan atretik; namun, IGFBP-6 belum ditemukan di ovarium. 151 Protein
pengikat yang dominan dalam folikel praovulasi adalah IGFBP-2 di granulosa dan
IGFBP-3 di theca; peningkatan progresif dalam folikel ini yang memperoleh dominasi dan
kemudian menurun pada fase folikel akhir. 152.164.165 Pola-pola ini menunjukkan bahwa
IGFBPs -1, -2, dan -3 berperan dalam folikel yang sedang tumbuh, sedangkan IGFBPs
-2, -4, dan -5 relevan pada folikel yang mengalami atresia dan gagal. Ekspresi IGFBP
dalam ovarium polikistik seperti yang terlihat pada folikel atretik. Penurunan IGFBP-3
yang terjadi pada folikel dominan seharusnya memungkinkan peningkatan kadar dan
aktivitas IGF. Peningkatan IGFBP-2 pada folikel yang gagal mungkin berkorelasi dengan
penyerapan IGF, menghilangkan folikel dari kekuatan penting dalam augmentasi
gonadotropin.
Kadar IGFBP-1 yang bersirkulasi menurun sebagai respons terhadap insulin, dan
dengan demikian kadarnya yang bersirkulasi menurun pada wanita dengan anovulasi
dan sindrom ovarium polikistik yang memiliki kadar insulin yang tinggi. 166 Pasien-pasien
ini juga mengalami peningkatan kadar IGF-I yang bersirkulasi, mungkin akibat sintesis
dan sekresi yang dirangsang LH pada sel theca. Kadar IGFBP-1 dalam cairan folikel dari
ovarium polikistik menurun; dengan demikian, protein pengikat ini tidak berperan
menghambat aksi IGF-I pada ovarium polikistik. Kadar IGFBPs -2 dan -4 dalam cairan
folikel dari folikel pasien anovulasi meningkat (seperti pada folikel atretik). 151.167 Meskipun
perubahan ini mungkin memainkan peran dalam patofisiologi anovulasi, mereka
konsisten dengan kegagalan dalam perkembangan dan dengan demikian mungkin bukan
faktor etiologi.
Aktivitas IGF juga dapat dimodulasi oleh protease yang mengatur aktivitas
protein pengikat IGF.168 Cairan folikel yang didominasi estrogen mengandung kadar
IGFBP-4yang sangat rendah, berbeda dengan kadar tinggi yang ada dalam cairan folikel
yang dominan androgen. Rendahnya kadar IGFBP-4 dalam cairan folikel yang dominan
estrogen dikaitkan dengan adanya protease spesifik IGFBP-4. Protease ini akan
menurunkan aktivitas IGFBP dan meningkatkan aktivitas IGF, mekanisme lain untuk
memastikan keberhasilan folikel dominan.
Kisah IGF cukup kompleks dan menarik. Namun, kontribusi ini mungkin bersifat
fasilitasi, tetapi tidak esensial. Dwarfisme tipe Laron ditandai oleh defisiensi IGF-I karena
kelainan pada reseptor hormon pertumbuhan. Meskipun kadar IGF-I yang rendah dan
kadar IGFBP yang tinggi, seorang wanita dengan dwarfisme tipe Laron menanggapi
stimulasi gonadotropin eksogen dengan produksi beberapa folikel matang dengan
produksi estrogen yang baik dan oosit yang dapat dibuahi. 169 Penjelasan lainnya untuk
pengamatan ini adalah bahwa IGF-II, bukan IGF-I, adalah faktor penting dalam folikel

21
yang didominasi manusia. Kemungkinan ini didukung oleh bukti yang menunjukkan
bahwa IGF-II adalah IGF yang paling melimpah di folikel ovarium manusia. 151.152
Kemungkinan lain adalah bahwa dwarfisme tipe Laron hanya kekurangan IGF-I yang
bergantung pada hormon pertumbuhan dan IGF ovarium tidak sepenuhnya bergantung
pada hormon pertumbuhan.
Poin Kunci: Aksi Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin pada Ovarium
 IGF-II merangsang proliferasi sel granulosa, aktivitas aromatase, dan sintesis
progesteron.
 IGF-II diproduksi di sel theca, sel granulosa, dan sel granulosa lutein.
 Gonadotropin merangsang produksi IGF, dan pada percobaan hewan, stimulasi ini
ditingkatkan oleh estradiol dan hormon pertumbuhan.
 Reseptor IGF-I terdapat pada sel theca dan sel granulosa, dan hanya reseptor IGF-II
yang hadir dalam granulosa yang terlutenisasi.
 IGF-II mengaktifkan reseptor IGF-I dan IGF-II.
 IGF yang paling melimpah dalam folikel manusia adalah IGF-II. Pada babi dan tikus,
IGF yang utama adalah IGF-I.
 FSH menghambat sintesis protein pengikat dan dengan demikian memaksimalkan
ketersediaan faktor pertumbuhan.

Faktor Pertumbuhan Epidermal

EGF adalah mitogen untuk berbagai sel, dan aksinya diperkuat oleh faktor pertumbuhan
lainnya. Sel-sel granulosa secara khusus merespons faktor pertumbuhan ini dalam
berbagai cara terkait dengan stimulasi gonadotropin, termasuk proliferasi. EGF menekan
efek up-regulation FSH pada reseptornya sendiri. 39 Amphiregulin dan epiregulin, ligan
yang mirip dengan EGF, diproduksi di sel granulosa terluteinisasi sebagai respons
terhadap LH dan menginduksi sintesis progesteron di korpus luteum. 170

Transformasi Faktor Pertumbuhan

TGF-alpha (α) adalah analog struktural EGF dan dapat berikatan dengan
reseptor EGF. TGF-beta (β) menggunakan reseptor yang berbeda dari reseptor EGF.
Faktor-faktor tersebut dianggap sebagai pengatur pertumbuhan autokrin. Inhibin dan
aktivin berasal dari keluarga gen yang sama. TGF-β, yang disekresikan oleh sel theca,
meningkatkan induksi FSH pada reseptor LH pada sel granulosa, suatu aksi yang
berlawanan dengan EGF.171 Sementara aksi ini bisa dilihat sebagai dampak positif pada
sel granulosa, pada teka, TGF-β memiliki efek aksi negatif, menghambat produksi
androgen.172 GDF-9 adalah anggota keluarga TGF-β yang berasal dari oosit dan sangat
penting untuk pertumbuhan dan perkembangan folikel ovarium normal. 16

Faktor Pertumbuhan Fibroblas (FGF)

22
Faktor ini adalah mitogen untuk berbagai sel dan hadir pada semua jaringan penghasil
steroid. Peran penting dalam folikel ovarium termasuk stimulasi mitosis dalam sel
granulosa, stimulasi angiogenesis, stimulasi aktivator plasminogen, penghambatan up-
regulation FSH dari reseptornya sendiri, dan penghambatan ekspresi reseptor LH yang
diinduksi FSH dan produksi estrogen.39.173 Aksi ini berlawanan dengan aksi TGF-β.

Faktor Pertumbuhan Berasal Trombosit

Faktor pertumbuhan ini memodifikasi jalur AMP siklik yang merespons FSH, terutama
yang terlibat dalam diferensiasi sel granulosa. Kedua faktor pertumbuhan yang
diturunkan dari trombosit (PDGF) dan EGF juga dapat memodifikasi produksi
prostaglandin di dalam folikel.

Faktor Pertumbuhan Angiogenik

Vaskularisasi folikel dipengaruhi oleh peptida dalam cairan folikel, terutama VEGF, suatu
sitokin yang diproduksi di sel granulosa sebagai respons terhadap LH. 174.175 Sel luteal
menanggapi human chorionic gonadotropin (hCG) dengan output VEGF yang lebih
besar, kemungkinan mekanisme yang berkontribusi terhadap peningkatan permeabilitas
vaskular yang terkait dengan sindrom hiperstimulasi ovarium yang dapat terjadi pada
pemberian gonadotropin eksogen (Bab 28).176 Angiopoietins berikatan dengan reseptor
endotel (Tie-2) dan memberikan pengaruh penghambatan pada angiogenesis.
Angiopoietin-1 adalah agen aktif, yang bertentangan dengan angiopoietin-2, yang
bersaing untuk berikatan pada reseptor Tie-2 pada sel endotel. Ekspresi diferensial faktor
angiogenik ini terlibat dalam pertumbuhan terkoordinasi dan regresi folikel dan korpus
luteum.177.178.179 Injeksi VEGF dan antagonis angiopoietin langsung ke folikel dominan
pada monyet mengganggu proses fisik ovulasi dan fungsi selanjutnya dari korpus
luteum.180

Sistem Interleukin-1 (IL-1)

Leukosit adalah komponen utama folikel ovarium dan sumber utama interleukin. IL-1
adalah anggota dari keluarga sitokin dari imunomediator. Ovarium manusia mengandung
sistem IL-1 yang lengkap (ligan dan reseptor). Pada tikus, IL-1 merangsang sintesis
prostaglandin ovarium dan mungkin berperan dalam ovulasi. 181

Tumor Necrosis Factor-alpha

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) juga merupakan produk leukosit (makrofag). Hal ini
mungkin adalah pemain kunci dalam proses apoptosis, fitur atresia folikular seperti
luteolisis korpus luteum.

Peptida lainnya

23
Cairan folikel adalah sup protein yang sesungguhnya! Ini terdiri dari eksudat dari plasma
dan sekresi dari sel granulosa folikel. Berbagai hormon dapat ditemukan pada cairan
folikel, serta enzim dan peptida, yang memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan
perkembangan folikel, ovulasi, dan modulasi respon hormonal.
Cairan folikel mengandung prorenin, prekursor renin yang tidak aktif, dalam
konsentrasi yang sekitar 12 kali lebih tinggi dari dalam plasma. 182 LH merangsang
sintesisnya dalam folikel, dan terdapat puncak pertengahan siklus dalam kadar plasma
prorenin. Kadar prorenin yang bersirkulasi juga meningkat (10 kali lipat) selama tahap
awal kehamilan—akibat stimulasi ovarium oleh peningkatan hCG. Peningkatan prorenin
dari ovarium tidak bertanggung jawab atas perubahan kadar dalam bentuk aktif, renin
plasma yang signifikan. Kemungkinan peran sistem prorenin-reninangiotensin ovarium ini
termasuk stimulasi steroidogenesis untuk menyediakan substrat androgen untuk produksi
estrogen, regulasi metabolisme kalsium dan prostaglandin, dan stimulasi angiogenesis.
Sistem ini dapat mempengaruhi fungsi vaskular dan jaringan baik di dalam dan di luar
ovarium.
Anggota keluarga proopiomelanocortin ditemukan dalam cairan folikel
183
manusia. Kadar ACTH dan β-lipotropin folikel tetap konstan sepanjang siklus, tetapi
kadar endorphin memuncak tepat sebelum ovulasi. Selain itu, enkephalin hadir dalam
konsentrasi yang relatif tidak berubah. Corticotropine releasing hormone (CRH) yang
lengkap, termasuk CRH, reseptor CRH, dan protein pengikat CRH, hadir pada sel theca
tetapi tidak pada sel granulosa.184 CRH menghambat produksi androgen yang dirangsang
LH dalam sel theca, tampaknya dengan menekan ekspresi gen P450c17. 185

Hormon antimullerian
Anggota keluarga TGF-β, seperti inhibin dan aktivin, AMH diproduksi oleh sel granulosa
dan mungkin memainkan peran dalam pematangan oosit (menghambat meiosis oosit)
dan perkembangan folikel.186.187 AMH secara langsung menghambat proliferasi sel
granulosa dan luteal, serta proliferasi yang dirangsang EGF. Fungsi parakrinnya mungkin
untuk menekan pertumbuhan semua kecuali folikel dominan dalam setiap siklus. 70 Kadar
sirkulasi AMH tertinggi pada fase folikular akhir, memuncak bersamaan dengan inhibin A
tepat sebelum ovulasi.188
Bukti eksperimental menunjukkan bahwa sumber AMH adalah seluruh kohort folikel yang
tumbuh kecuali folikel dominan, dan dengan demikian, kadar sirkulasi
berkorelasi dengan jumlah folikel dan potensi kesuburan. 189.190 Dengan penuaan dan
penurunan jumlah folikel, kadar AMH menurun. AMH dapat diukur pada setiap
hari dalam siklus menstruasi individu, karena adanya variabilitas minimal di seluruh fase
yang berbeda dari siklus menstruasi. Sementara sebelumnya percaya bahwa kadar AMH
tetap tidak terpengaruh oleh penggunaan kontrasepsi steroid, bukti terbaru menunjukkan

24
bahwa kadar AMH yang bersirkulasi dapat ditekan secara salah pada pengguna
kontrasepsi hormon jangka panjangi.75,76
Cairan folikel mencegah dimulainya kembali meiosis sampai lonjakan LH
praovulasi baik mengatasi atau menghilangkan hambatan ini. Aksi ini dikaitkan dengan
penghambat pematangan oosit (OMI). Protein plasma A terkait kehamilan, ditemukan di
plasenta, juga terdapat dalam cairan folikel. Ini dapat menghambat aktivitas proteolitik
dalam folikel sebelum ovulasi. Endotelin-1 adalah peptida, yang diproduksi di sel endotel
vaskular, yang mungkin merupakan zat yang sebelumnya dikenal sebagai luteinization
inhibitor; ekspresi gen endotelin diinduksi oleh hipoksia yang berhubungan dengan
granulosa, dan menghambat produksi progesteron yang diinduksi LH. 191 Tidak pasti
apakah peptida mirip GnRH memiliki peran folikel atau mewakili GnRH yang diasingkan.
Oksitosin ditemukan pada folikel praovulasi dan korpus luteum. Pengikatan protein
hormon pertumbuhan yang hadir dalam cairan folikel dan memiliki karakteristik yang mirip
dengan ikatan yang sama dengan protein dalam serum.

Poin Kunci: Folikel Antral

 Produksi estrogen fase folikular dijelaskan oleh mekanisme dua sel, dua
gonadotropin.
 Pemilihan folikel dominan ditetapkan selama siklus hari ke 5-7, dan akibatnya, kadar
estradiol perifer mulai meningkat secara signifikan pada siklus hari ke 7.
 Kadar estradiol, yang berasal dari folikel dominan, terus meningkat dan, melalui efek
umpan balik negatif, memberikan penekanan yang semakin besar mempengaruhi
pelepasan FSH.
 Sementara terjadinya penurunan kadar FSH, peningkatan estradiol midfollicular
memberikan umpan balik positif pada sekresi LH.
 Aksi positif estrogen juga mencakup modifikasi molekul gonadotropin, meningkatkan
kualitas (bioaktivitas) serta kuantitas FSH dan LH pada pertengahan siklus.
 Kadar LH meningkat terus selama fase folikular akhir, merangsang produksi
androgen di sel theca.
 Responsif yang unik terhadap FSH memungkinkan folikel dominan untuk
memanfaatkan androgen sebagai substrat dan selanjutnya mempercepat produksi
estrogen melalui aromatisasi.
 FSH menginduksi munculnya reseptor LH pada sel granulosa.
 Respon folikel terhadap gonadotropin dimodulasi oleh berbagai faktor pertumbuhan
dan peptida autokrin-parakrin.
 Inhibin B, yang disekresikan oleh sel granulosa sebagai respons terhadap FSH,
secara langsung menekan sekresi FSH hipofisis.
 Aktivin, yang berasal dari hipofisis dan granulosa, meningkatkan sekresi FSH dan
aksinya.

25
Pertumbuhan dan Perkembangan Folikel pada Ovarium Primata
Bukti kuat menunjukkan bahwa peptida autokrin-parakrin, dan bukan estrogen, berperan
utama dalam mengatur pertumbuhan dan perkembangan folikel ovarium pada primata. Di
dalam percobaan monyet, tidak ada pengurangan jumlah total atau ukuran folikel yang
dihasilkan Ketika produksi estradiol secara efektif ditekan oleh pengobatan dengan
inhibitor sistem enzim aromatase atau dengan inhibitor enzim 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase.192.193.194 Perkembangan oosit tidak berubah, meskipun tingkat fertilisasi
dikurangi dengan perlakuan ini. Argumen lain yang menentang peran utama untuk
estrogen dalam pertumbuhan dan perkembangan folikel adalah stimulasi dengan
gonadotropin yang berhasil untuk pertumbuhan dan perkembangan folikel normal pada
wanita dengan defisiensi 17αhidroksilase (kelainan bawaan yang mencegah produksi
androgen dan estrogen).195.196
Peran estrogen yang tidak penting dalam pertumbuhan dan perkembangan
folikel lebih lanjut didukung oleh respons wanita dengan defisiensi gonadotropin terhadap
pengobatan dengan FSH rekombinan (murni). 61,62,63 Beberapa aromatisasi terjadi,
mungkin menggunakan androgen yang berasal dari kelenjar adrenal, menghasilkan
estradiol fase folikular awal, tetapi steroidogenesis kuat yang biasa tidak mungkin tanpa
kehadiran LH untuk memproduksi substrat androgen sel theca. Namun demikian, oosit
diambil, dan dengan fertilisasi in vitro, kehamilan tercapai. Respon yang sama ini diamati
dalam percobaan yang menggunakan antagonis GnRH untuk menghasilkan defisiensi LH
pada monyet dan kemudian pemberian rekombinan, FSH manusia murni. 64,65
Hasil ini menunjukkan bahwa hanya FSH yang diperlukan untuk folikulogenesis
awal dan pada primata, peptida autokrin-parakrin telah menggantikan estrogen dalam
peran modulasi respon gonadotropin. Perhatikan aksi berikut yang telah
didokumentasikan dalam ovarium primata:
1. Inhibin dan aktivin mengatur sintesis androgen dalam sel teka manusia. Inhibin
meningkatkan dan aktivin menekan aksi stimulasi LH dan/atau IGF-I, dan inhibin
dapat mengatasi aksi penghambatan aktivin pada sel theca.138.139.140
2. Dalam sel granulosa yang belum matang, aktivin meningkatkan semua aktivitas FSH,
terutama aktivitas aromatase (produksi estrogen).114.197
3. 3. Dalam sel granulosa luteinizing, aktivin memiliki aktivitas mitogenik langsung dan
menekan steroidogenesis sebagai respons terhadap LH, sedangkan inhibin tidak
berpengaruh pada aromatase LH-dependent pada sel granulosa dewasa. 197.198
4. Pada fase folikular, produksi inhibin granulosa berada di bawah kendali FSH, tetapi
selama fase folikular akhir terjadi perubahan, yang berpuncak pada kontrol LH dari
sintesis luteal inhibin.199.200
5. Saat folikel tumbuh, produksi aktivin menurun, dan produksi inhibin meningkat. 201.202
Selain itu, kadar follistatin meningkat dalam cairan folikel dengan meningkatkan
pertumbuhan folikel, suatu mekanisme untuk menurunkan aktivitas aktivin. 203 Pada

26
 fase folikular awal, FSH dan estradiol meningkatkan sekresi inhibin-B, mungkin
secara tidak langsung dengan meningkatkan jumlah sel granulosa, sedangkan pada
fase folikular, ketika kadar LH meningkat, sekresi inhibin-A lebih disukai. 204

Aksi ini datang bersama-sama sebagai berikut. Pada fase folikular awal, aktivin
diproduksi oleh granulosa dalam folikel yang belum matang meningkatkan aksi FSH pada
aktivitas aromatase dan pembentukan reseptor FSH dan LH, sekaligus menekan sintesis
sel theca androgen (Gambar 5.9). Pada fase folikular akhir, peningkatan produksi inhibin
(khususnya inhibin B) oleh granulosa (dan penurunan aktivin) meningkatkan sintesis
androgen pada sel theca sebagai respons terhadap LH dan IGF-II untuk menyediakan
substrat dalam memproduksi estrogen di granulosa yang lebih besar (Gambar 5.10).
Pada granulosa matur dari folikel preovulasi dominan, aktivin berfungsi untuk mencegah
luteinisasi dini dan produksi progesteron.

Folikel yang sukses adalah folikel yang memperoleh tingkat aktivitas aromatase tertinggi
dan reseptor LH sebagai respons terhadap FSH dan ditandai oleh kadar estrogen
tertinggi (untuk aksi umpan balik sentral) dan produksi inhibin terbesar (untuk aksi lokal
dan sentral). Pencapaian ini terjadi selaras dengan aktivitas ekspresi yang sesuai.
Tingkat aktivitas pengkodean gen aktivin tertinggi ditemukan pada folikel antral imatur
dan tingkat terendah pada folikel praovulasi. Dengan demikian, protein aktivin (yang
meningkatkan aktivitas FSH) diproduksi dalam jumlah terbesar pada awal perkembangan
folikel untuk meningkatkan penerimaan folikel terhadap FSH. Seperti pada kadar
sirkulasiinhibin, inhibin B adalah inhibin dominan dalam cairan folikel folikel preantral, dan
inhibin A meningkat ketika folikel menjadi besar dan matur. 205.206.207 Sintesis dan sekresi
inhiibin selama fase folikular diatur oleh FSH dan faktor pertumbuhan. 208
Konsentrasi androgen yang tepat dalam sel granulosa meningkatkan aktivitas
aromatase dan produksi inhibin dan, pada gilirannya, inhibin meningkatkan stimulasi LH
dari perpaduan sel theca androgen. Dengan perkembangan folikel, ekspresi inhibin
(khususnya inhibin A) berada di bawah kendali LH. Kunci keberhasilan ovulasi dan fungsi
luteal adalah konversi produksi inhibin yang menjadi respons LH untuk mempertahankan
penekanan FSH secara terpusat (Gambar 5.11) dan peningkatan aksi LH secara lokal.

Respon folikel ovarium terhadap stimulasi FSH dan LH eksogen pada fertilisasi in vitro
menunjukkan bahwa pematangan akhir dan fungsi dari folikel dominan sebelum ovulasi
sangat dipengaruhi oleh LH.84 Pematangan akhir dari yang folikel dominan dan
kesehatan oosit dioptimalkan oleh kehadiran ambang batas kadar LH yang
66,86,87,209
diperlukan.
Peran yang lebih rendah diberikan pada faktor pertumbuhan seperti insulin
mengingat keberhasilan produksi beberapa folikel penghasil estrogen, yang
menghasilkan oosit yang dapat dibuahi pada wanita dengan defisiensi IGF-I yang diobati

27
dengan gonadotropin.169 Faktor pertumbuhan mengambil peran penting, tetapi mungkin
tidak esensial, sebagai agen fasilitasi. Namun, kehamilan yang sukses pada wanita
dengan defisiensi IGF-I dapat menunjukkan pentingnya IGF-II.

Poin Kunci: Folikel Ovarium Primata

 FSH memiliki beberapa aktivitas dalam sel granulosa: merangsang aromatisasi
androgen menjadi estrogen, meningkatkan sel granulosa serta jumlah reseptor FSH
dan LH, merangsang proliferasi sel granulosa, dan memproduksi faktor autokrin
parakrin, terutama aktivin dan inhibin.
 Pada granulosa fase folikular awal, aktivin meningkatkan aktivitas FSH: ekspresi
reseptor FSH, aromatisasi, produksi inhibin/aktivin, dan ekspresi reseptor LH. Dalam
theca, aktivin menekan produksi androgen, memungkinkan munculnya lingkungan
mikro yang dominan estrogen.
 Kemudian pada fase folikular, inhibin meningkatkan stimulasi LH dari sintesis
androgen di theca untuk menyediakan substrat untuk aromatisasi estrogen di
granulosa, menyediakan sejumlah besar estrogen yang diperlukan untuk aksi
folikuler lokal dan memicu lonjakan LH.
 Inhibin B disekresikan oleh sel-sel granulosa ke dalam sirkulasi, di mana ia bertindak
dalam mode endokrin klasik untuk menekan sekresi FSH oleh kelenjar hipofisis,
sebuah metode penting untuk memastikan dominasi folikel tunggal.
 Dengan munculnya reseptor LH, produksi inhibin oleh granulosa dipertahankan
karena berada di bawah kendali LH.
 Di akhir fase folikel, pematangan folikel akhir untuk menghasilkan kadar
steroidogenesis yang paling menguntungkan dan oosit dengan viabilitas terbaik
membutuhkan adanya ambang batas LH.
 Semua fungsi dimodulasi oleh pasukan faktor pertumbuhan, dan IGF-II yang
mungkin sangat penting.

Folikel Praovulasi
Sel-sel granulosa dalam folikel praovulasi membesar dan memperoleh inklusi lipid
sementara sel theca menjadi bervakuola dan kaya akan pembuluh darah, memberikan
tampilan hiperemis pada folikel praovulasi. Oosit melanjutkan meiosis, mendekati
penyelesaian dari reduksi divisi.
Mendekati kematangan, folikel praovulasi menghasilkan peningkatan jumlah
estrogen. Selama fase folikular akhir, estrogen naik perlahan pada awalnya, kemudian
dengan cepat, mencapai puncaknya sekitar 24-36 jam sebelum ovulasi. 210 Awal lonjakan
LH terjadi ketika kadar puncak estradiol tercapai. 211 Dalam menyediakan stimulus ovulasi
ke folikel yang dipilih, lonjakan LH menyegel nasib folikel yang tersisa, dengan

28
kandungan estrogen dan FSH yang lebih rendah, dengan lebih meningkatkan
superiositas androgen.
Bertindak melalui reseptornya sendiri, LH mendorong luteinisasi granulosa pada
folikel dominan, menghasilkan produksi progesteron. Reseptor LH, sekali diekspresikan,
menghambat pertumbuhan sel lebih lanjut dan memfokuskan energi sel pada
steroidogenesis (aksi ini ditingkatkan oleh IGF). 212 Peningkatan progesteron dapat
dideteksi pada efluen vena ovarium yang mengandung folikel praovulasi pada siklus hari
ke 10.77 Peningkatan kecil tapi signifikan dalam produksi progesteron pada periode
praovulasi memiliki kepentingan fisiologis yang sangat besar. Sebelum munculnya
progesteron folikel ini, kadar progesteron yang bersirkulasi berasal dari adrenal. 213
Reseptor progesteron mulai muncul pada sel granulosa dari folikel dominan pada
periode periovulasi.88 Pandangan tradisional adalah bahwa reseptor progesterone
diekspresikan sebagai respons terhadap estrogen melalui reseptor yang diperantarai
mekanisme estrogen; Namun, ini tidak terjadi. Data eksperimental pada monyet
menyediakan bukti yang sangat baik bahwa LH merangsang ekspresi reseptor
progesteron pada sel granulosa.214 Data in vitro pada sel manusia menunjukkan bahwa
progesteron praovulasi dan ekspresi reseptor progesteron secara langsung menghambat
mitosis sel granulosa, mungkin menjelaskan keterbatasan proliferasi sel granulosa
karena sel-sel ini memperoleh reseptor LH.215
Progesteron mempengaruhi respon umpan balik positif terhadap estrogen baik
dalam waktu dan cara yang tergantung dosis. Ketika diperkenalkan setelah pemberian
estrogen yang memadai, progesteron memfasilitasi respon umpan balik positif dari
estrogen dengan aksi langsung pada tingkat hipofisis, dan dengan adanya kadar
estradiol di bawah ambang batas, dapat menginduksi lonjakan LH yang khas. 216.217
Kemampuan progesteron untuk menginduksi lonjakan LH ini dapat menjelaskan
permulaan ovulasi yang mengejutkan yang kadang-kadang diamati pada anovulasi,
wanita amenore setelah pemberian progestin challenge. Namun, Ketika diberikan
sebelum stimulus estrogen, atau dalam dosis tinggi (mencapai kadar darah> 2 ng/mL),
progesteron memblok lonjakan LH pada pertengahan siklus.
Dengan demikian, kadar progesteron yang rendah yang berasal dari folikel yang
matang berkontribusi pada sinkronisasi yang tepat dari gelombang tengah siklus. Selain
aksi fasilitatornya pada LH, progesteron pada pertengahan siklus juga bertanggung
jawab atas lonjakan FSH.217 Aksi progesteron ini dapat dilihat sebagai langkah lebih lanjut
dalam memastikan penyelesaian aksi FSH pada folikel praovulasi, terutama memastikan
komplemen reseptor LH berada pada lapisan granulosa. Dalam situasi percobaan
tertentu, tambahan estradiol saja dapat menimbulkan lonjakan simultan LH dan FSH,
menunjukkan bahwa progesteron tentu saja meningkatkan efek estradiol tetapi mungkin
tidak wajib untuk terjadinya lonjakan gonadotropin pada pertengahan siklus. 218 Namun
demikian, blokade sintesis atau aktivitas progesteron pada pertengahan siklus pada

29
monyet mengganggu proses ovulasi dan luteinisasi. 219 Aksi estrogen dan progesteron ini
dalam memodulasi pelepasan gonadotropin membutuhkan kehadiran dan aksi GnRH.
Periode praovulasi dikaitkan dengan peningkatan kadar 17-hidroksiprogesteron
(17-OHP) plasma. Prekursor steroid ini tampaknya tidak memiliki peran dalam regulasi
siklus, dan penampilannya dalam darah hanya mewakili sekresi produk intermediate.
Kenaikan 17-OHP praovulasi mencerminkan stimulasi LH dari enzim P450scc dan
P450c17 yang penting untuk produksi androgen oleh sel theca, yang kemudian
diaromatisasi menjadi estrogen oleh sel granulosa. Setelah ovulasi, sebagian dari sel
theca menjadi luteinisasi sebagai bagian dari korpus luteum dan kehilangan kemampuan
untuk mengekspresikan P450c17. Sel theca luteinisasi lainnya mempertahankan aktivitas
P450c17 dan diyakini untuk terus memproduksi androgen untuk aromatisasi menjadi
estrogen.
Untuk folikel yang lebih kecil yang gagal mencapai maturasi penuh dan
mengalami atresia, sel theca yang bersebelahan kembali ke peran aslinya sebagai
komponen jaringan stroma ovarium, mempertahankan, bagaimanapun, kemampuan
untuk menanggapi LH dengan aktivitas P450 dan produksi steroid. Karena produk
hormonal jaringan theca adalah androgen, peningkatan pada jaringan stroma pada fase
folikular akhir dikaitkan dengan peningkatan kadar androgen yang bersirkulasi pada
pertengahan siklus, dapat terjadi peningkatan androstenedion 15% dan peningkatan 20%
kadar testosteron.220 Tanggapan ini ditingkatkan oleh yang kenaikan inhibin pada fase
folikular yang terlambat, diketahui meningkatkan stimulasi LH dari produksi androgen
dalam sel theca.
Peningkatan produksi androgen pada tahap praovulasi dalam siklus dapat
memiliki dua tujuan: (1) peran lokal dalam ovarium untuk meningkatkan proses atresia
folikel yang lebih rendah dan (2) efek sistemik untuk merangsang libido untuk mendekati
waktu ovulasi.
Androgen intraovarium mempercepat kematian sel granulosa dan atresia folikel.
Mekanisme spesifik untuk tindakan ini tidak jelas, meskipun menarik untuk dicurigai
adanya gangguan dengan estrogen dan faktor autokrin-parakrin dalam meningkatkan
aktivitas FSH. Oleh karena itu, androgen mungkin mengatur dalam memastikan bahwa
hanya folikel dominan yang mencapai titik ovulasi.
Libido dapat dirangsang oleh androgen. Jika androgen pada pertengahan siklus
meningkat mempengaruhi libido, maka peningkatan aktivitas seksual harus bertepatan
dengan peningkatan ini. Studi awal gagal menunjukkan pola yang konsisten dalam
frekuensi koitus pada wanita karena efek inisiasi pasangan pria. Jika saja perilaku
seksual dimulai oleh wanita dipelajari, puncak aktivitas seksual yang diprakarsai oleh
wanita terlihat selama fase ovulasi dari siklus.221 Frekuensi koitus pasangan suami istri
juga telah dicatat meningkat pada saat ovulasi.222 Oleh karena itu, peningkatan androgen

30
pada pertengahan siklus dapat berfungsi untuk meningkatkan aktivitas seksual pada saat
yang paling mungkin untuk mencapai kehamilan.

Poin Kunci: Folikel Praovulasi

 Produksi estrogen menjadi cukup untuk mencapai dan mempertahankan konsentrasi
ambang batas estradiol perifer yang diperlukan untuk menginduksi lonjakan LH.
 Bertindak melalui reseptornya, LH memulai luteinisasi dan produksi progesteron di
lapisan granulosa.
 Peningkatan progesteron praovulasi memfasilitasi aksi umpan balik positif dari
estrogen pada tingkat hipofisis, yang menghasilkan lonjakan LH. Kenaikan
progesterone praovulasi mungkin juga diperlukan untuk menginduksi puncak FSH
pada pertengahan siklus.
 Terjadi peningkatan androgen lokal dan perifer pada pertengahan siklus, yang
berasal dari jaringan theca dari folikel yang lebih kecil dan yang tidak berhasil.

Ovulasi
Folikel praovulasi, melalui elaborasi estradiol, menyediakan rangsangan ovulasinya
sendiri. Variasi yang cukup besar dalam waktu hadir dari siklus ke siklus, bahkan pada
wanita yang sama. Perkiraan yang logis dan akurat menempatkan ovulasi terjadi kira-kira
10-12 jam setelah puncak LH dan 24-36 jam setelah kadar estradiol puncak tercapai
(Gambar 5.12).210.223 Permulaan lonjakan LH tampaknya menjadi indikator yang paling
dapat diandalkan dari ovulasi yang akan datang, terjadi 34-36 jam sebelum folikel
pecah.224 Ambang batas konsentrasi LH harus dipertahankan selama 14-27 jam agar
pematangan penuh dari oosit terjadi.225 Biasanya, lonjakan LH berlangsung 48-50 jam.224
Selama beberapa dekade terakhir, peningkatan pemanfaatan fertilisasi in vitro
pada manajemen infertilitas telah memungkinkan kejelasan dalam pemahaman kita
tentang garis waktu peristiwa ovarium setelah lonjakan LH yang diinduksi. Lonjakan LH
spontan cenderung terjadi pada sekitar jam 3 pagi, dimulai antara tengah malam dan jam
8:00 pagi pada lebih dari dua pertiga wanita. 98 Diakui juga terdapat variasi musiman
dalam waktu pada lonjakan LH. 226 Ovulasi terjadi terutama di pagi hari selama musim
semi, dan terutama di malam hari selama musim gugur dan musim dingin. Dari Juli
hingga Februari di Belahan Bumi Utara, sekitar 90% wanita berovulasi antara jam 4 dan
jam 7 malam; selama musim semi, 50% wanita berovulasi antara tengah malam dan jam
11 pagi.
Sebagian besar penelitian telah menyimpulkan bahwa ovulasi terjadi lebih sering
(secara keseluruhan sekitar 55%) pada ovarium kanan dibandingkan dengan kiri.
Selanjutnya, oosit dari ovarium kanan disarankan memiliki potensi kehamilan yang lebih
tinggi dibandingkan dengan ovarium yang dari sisi kiri. 227 Sisi ovulasi tidak mempengaruhi
karakteristik siklus, tetapi siklus dengan fase folikel pendek cenderung diikuti oleh ovulasi

31
kontralateral, dan ovulasi terjadi secara acak mengikuti siklus dengan fase folikel yang
panjang.228.229 Ovulasi bergantian antara dua ovarium mendominasi pada wanita yang
lebih muda, tetapi setelah usia 30 tahun, ovulasi terjadi lebih sering dari ovarium yang
sama; Namun, pada sepanjang tahun-tahun reproduksi, lebih banyak ovulasi terjadi dari
ovarium kanan.229 Lebih sering terjadi kehamilan pada ovulasi kontralateral daripada
ovulasi ipsilateral, dan ovulasi ipsilateral meningkat dengan bertambahnya usia dan
penurunan kesuburan.230
Lonjakan gonadotropin memulai rangkaian peristiwa yang pada akhirnya
mengarah pada ovulasi, pelepasan fisik oosit, dan massa kumulus sel granulosanya. 231
Ovulasi bukanlah peristiwa eksplosif; oleh karena itu, serangkaian perubahan yang
kompleks harus terjadi, yang menyebabkan pematangan akhir oosit dan dekomposisi
lapisan kolagen dari dinding folikel dengan kerusakan berikutnya diikuti dengan
pelepasan isi folikel.232
Lonjakan LH mencetuskan dimulainya kembali meiosis di oosit (meiosis tidak
selesai sampai setelah sperma masuk dan kedua badan kutub dilepaskan), luteinisasi sel
granulosa dan produksi progesteron, perluasan kumulus, dan sintesis prostaglandin dan
eikosanoid lain yang penting pada proses rupturnya folikel. Pematangan oosit prematur
dan luteinisasi dicegah oleh faktor lokal.
Peningkatan AMP siklik yang diinduksi LH terjadi di dalam folikel sesaat sebelum
ovulasi. AMP siklik ditransfer dari sel granulosa ke oosit melalui sambungan gap junction,
dan dengan demikian terjadi pengurangan AMP siklik ketika LH menyebabkan kerusakan
gap junction. Ini menghasilkan penurunan aksi inhibisi lokal dari OMI dan luteinization
inhibitor (LI). OMI berasal dari sel granulosa, dan aktivitasnya tergantung pada cumulus
oophorus yang utuh. LI mungkin merupakan endotelin-1, produk dari sel endotel
pembuluh darah.190 Aktivin yang diproduksi secara lokal menekan produksi progesterone
oleh sel luteal, menyediakan cara lain untuk mencegah luteinisasi prematur. 233.234
Penyebaran perubahan yang diinduksi LH di seluruh folikel tergantung pada faktor
pertumbuhan dan reseptornya, terutama anggota EGF-like family, khususnya faktor yang
diinduksi LH bernama amphiregulin, epiregulin, dan betaselulin. 235 Gangguan pada jalur
ini mengganggu dimulainya kembali meiosis oosit dan ovulasi.
Terdapat banyak bukti bahwa oosit memberikan kontrol atas fungsi granulosa,
mempengaruhi metabolisme dan proliferasi melalui sekresi protein dalam keluarga
TGFβ.49.236.237.238.239 Protein ini termasuk inhibin, aktivin, AMH, BMP, dan GDF9, yang
harus disekresikan dalam bentuk aktifnya setelah pemrosesan prekursor protein oleh
protease. Produksi protein aktif diatur oleh interaksi antara protein signaling dari oosit dan
sel granulosa, ditentukan melalui perubahan respons terhadap FSH saat komponen
folikel ovarium berkembang dan berdiferensiasi.240 Diferensiasi dan pemeliharaan sel
kumulus dari sel granulosa preantral berada di bawah arahan oosit. 241.242

32
 Cumulus oophorus berbeda dari sel granulosa lainnya, kekurangan reseptor LH
dan produksi progesteron; Ekspresi reseptor LH yang diinduksi FSH ditekan pada sel
granulosa yang berdekatan oleh oosit. Oosit memungkinkan sel kumulus untuk merespon
terhadap perubahan fisik dan biokimia yang diinduksi gonadotropin sesaat sebelum
ovulasi. Faktor lokal yang mencegah pematangan oosit prematur dan luteinisasi mungkin
di bawah kendali oosit. Salah satu mediator dari sistem kontrol ini adalah nitrit oksida,
yang menjaga sistem komunikasi gap junction.243 Nitrit oksida menolak dimulainya
kembali meiosis oosit yang diinduksi LH dan pemecahan sambungan gap junction
sampai lonjakan LH besar-besaran mengatasi hambatan dan komunikasi antara oosit
dan sel-sel folikel terputus.
Dengan lonjakan LH, kadar progesteron dalam folikel terus meningkat, sampai
waktu ovulasi. Peningkatan progresif progesteron dapat menghentikan lonjakan LH
sebagai efek umpan balik negatif yang diberikan pada konsentrasi yang lebih tinggi.
Selain itu pada efek sentral, progesteron meningkatkan distensibilitas dinding folikel.
Sebuah perubahan dalam sifat elastisitas dari dinding folikel yang diperlukan untuk
mengakomodasi kecepatan peningkatan volume cairan folikel, yang terjadi sesaat
sebelum ovulasi, tanpa disertai oleh setiap perubahan signifikan dalam tekanan
intrafolikular. FSH, LH, dan progesterone merangsang aktivitas enzim proteolitik,
menghasilkan pencernaan kolagen pada dinding folikel dan meningkatkan
distensibilitasnya. Keluarnya sel telur dikaitkan dengan perubahan degeneratif kolagen di
dinding folikel sehingga sebelum ovulasi, dinding folikel menjadi tipis dan meregang.
Lonjakan gonadotropin juga melepaskan histamin, dan histamin saja dapat menginduksi
ovulasi pada beberapa model percobaan.
Enzim proteolitik diaktifkan secara teratur. 244 Sel granulosa dan sel theca
menghasilkan aktivator plasminogen sebagai respons terhadap lonjakan gonadotropin.
Plasminogen diaktifkan oleh salah satu dari dua aktivator plasminogen: aktivator
plasminogen tipe jaringan dan aktivator plasminogen tipe urokinase. Aktivator ini
dikodekan oleh gen yang terpisah dan juga diatur oleh inhibitor.
Aktivator plasminogen yang diproduksi oleh sel granulosa mengaktifkan
plasminogen pada cairan folikel untuk menghasilkan plasmin. Plasmin, pada gilirannya,
menghasilkan kolagenase aktif untuk mengganggu dinding folikel. Pada model tikus,
sintesis aktivator plasminogen dipicu oleh stimulasi LH (serta faktor pertumbuhan dan
FSH), sedangkan sintesis inhibitor plasminogen berkurang. 245 Jadi, sebelum dan sesudah
ovulasi, aktivitas inhibitor cukup tinggi, sementara hanya pada ovulasi, aktivitas aktivator
mendominasi dan inhibitor berada pada titik nadir. Sebuah regulasi molekuler
terkoordinasi dari faktor-faktor ini diperlukan untuk urutan peristiwa yang kompleks lalu
menghasilkan ovulasi. Sintesis aktivator plasminogen dalam sel granulosa diekspresikan
hanya pada tahap praovulasi yang tepat sebagai respons terhadap LH. Sistem inhibitor,
yang sangat aktif dalam sel theca dan interstisial, mencegah aktivasi plasminogen yang

33
tidak tepat dan gangguan pertumbuhan folikel. Sistem inhibitor telah terbukti hadir dalam
sel granulosa manusia dan cairan folikel praovulasi dan responsif terhadap zat parakrin,
EGF dan interleukin-1β.246.247.248 Migrasi fisik folikel praovulasi ke permukaan ovarium
merupakan langkah penting sehingga permukaan folikel yang terbuka sekarang rentan
pecah karena saat ini dipisahkan dari sel yang kaya akan sistem inhibitor plasminogen.
Ovulasi adalah hasil dari pencernaan proteolitik dari apeks folikel, sebuah situs yang
disebut stigma. Matriks enzim metalloproteinase (MMP) dan inhibitor endogennya,
inhibitor jaringan metalloproteinase (TIMPs), meningkat sebagai respons terhadap LH
dan progesteron dan juga terlibat dalam aktivitas ini. 249
Pada tikus, gen yang mengkode aktivator plasminogen mengandung wilayah
promotor, yang memiliki beberapa urutan faktor transkripsi yang diketahui, seperti elemen
cyclic AMP-responsive (CRE). Aktivasi CRE ini (yang melibatkan protein pengikat CRE)
membutuhkan stimulasi FSH. Dengan demikian, kedua gonadotropin tampaknya terlibat
dalam proses ini. Studi pada monyet menunjukkan bahwa aktivasi aktivator plasminogen
diperantarai oleh prostaglandin E2.250
Prostaglandin E2 dan F2α, tetapi terutama prostaglandin E2, dan eikosanoid
lainnya (terutama HETE, asam hidroksieicosatetraenoic) meningkat tajam dalam cairan
folikel praovulasi sebagai respons terhadap lonjakan LH, yang mencapai konsentrasi
puncak saat ovulasi.251.252.253 Sintesis prostaglandin dirangsang oleh interleukin-1β,
melibatkan sitokin ini dalam ovulasi. 254 Penghambatan sintesis siklooksigenase-2 (COX-
2) yang dimediasi dari produk-produk asam arakidonat menghalangi pecahnya folikel
tanpa mempengaruhi proses luteinisasi dan oosit yang diinduksi pematangan LH
lainnya.255.256.257
Prostaglandin bertindak untuk membebaskan enzim proteolitik di dalam dinding
folikel; HETE dapat meningkatkan angiogenesis dan hiperemia (respon seperti
inflamasi).250.252.258 LH dan PGE2 keduanya mengaktifkan jalur pensinyalan seperti EGF
yang mengarah pada ekspansi cumulus dan dimulainya kembali meiosis oosit. 259
Prostaglandin juga dapat mengontraksikan sel otot polos yang telah diidentifikasi dalam
ovarium, sehingga membantu ekstrusi massa sel oositcumulus dari folikel yang pecah
(Gambar 5.13). Peran ovulatorik pada prostaglandin ditunjukkan dengan sangat
baik sehingga pada pasien infertil harus disarankan untuk menghindari
penggunaan obat-obatan yang menghambat sintesis prostaglandin.257.260.261
Sejumlah besar leukosit memasuki folikel sebelum ovulasi. Neutrofil merupakan fitur yang
menonjol pada kompartemen theca dari folikel antral yang sehat dan atretik. 262 Akumulasi
leukosit dimediasi oleh mekanisme kemotaktik dari sistem interleukin. 263 Namun, ovulasi
tidak bergantung pada sel imun yang menyerang ini untuk ekspresi respon inflamasi yang
terkait dengan ovulasi. Sel folikel ovarium sendiri sebagai respons terhadap LH
mengekspresikan gen yang terlibat dengan respon imun, menghasilkan pelepasan

34
sejumlah produk yang mempengaruhi reaksi yang terkait dengan ovulasi dan proses
remodeling yang mengarah ke corpus lutem.264
Kadar estradiol turun saat LH mencapai puncaknya. Ini mungkin merupakan
konsekuensi dari down-regulation yang diperantarai LH dari reseptornya sendiri pada
folikel periovulasi. Jaringan theca yang berasal dari folikel antral yang sehat menunjukkan
penekanan steroidogenesis yang nyata ketika terpapar kadar LH yang tinggi, sedangkan
paparan pada kisaran rendah merangsang produksi steroid. Rendahnya tingkat
pertengahan siklus progesteron mengerahkan aksi inhibitorik pada multiplikasi sel
granulosa lebih lanjut, dan penurunan estrogen mungkin juga mencerminkan peran folikel
lokal untuk progesteron. Akhirnya, estrogen dapat mengerahkan efek inhibitorik pada
P450c17, aksi langsung pada gen yang tidak dimediasi reseptor.
Sel-sel granulosa yang melekat pada membran basal dan membungkus folikel
menjadi sel luteal. Sel-sel kumulus granulosa berada dalam jarak yang dekat dan
melekat pada oosit. Pada tikus, sel-sel kumulus terhubung secara metabolic ke oosit dan
merespons lonjakan FSH dengan mensekresi asam hialuronat yang menyebar ke sel
kumulus sebelum ovulasi. Respons asam hialuronat ini tergantung pada pemeliharaan
hubungan dengan oosit, menunjukkan sekresi faktor pendukung. Oosit selanjutnya
mengeluarkan faktor-faktor yang mendorong proliferasi sel granulosa dan
mempertahankan organisasi struktural folikel.265 Sementara FSH merangsang proliferasi
sel granulosa mural, efeknya pada sel kumulus adalah sebaliknya; proliferasi sel kumulus
ditekan oleh FSH.
Puncak FSH, sebagian dan mungkin sepenuhnya tergantung pada peningkatan
progesteron preovulasi, yang memiliki beberapa fungsi. Produksi aktivator plasminogen
sensitif terhadap FSH dan juga LH. Ekspansi dan dispersi sel kumulus memungkinkan
massa sel oosit kumulus mengambang bebas di cairan antral sesaat sebelum folikel
pecah. Prosesnya melibatkan pengendapan matriks asam hialuronat, yang sintesisnya
dirangsang oleh FSH. Akhirnya, puncak FSH yang memadai memastikan komplemen
yang adekuat dari reseptor LH pada lapisan granulosa. Perlu dicatat bahwa fase luteal
yang singkat atau tidak memadai diamati dalam siklus ketika kadar FSH rendah atau
ditekan secara selektif pada setiap titik selama fase folikular.
Mekanisme yang mematikan lonjakan LH tidak diketahui. Dalam beberapa jam
setelah kenaikan LH, terdapat penurunan drastis dalam estrogen plasma. Penurunan LH
mungkin disebabkan oleh hilangnya aksi stimulasi positif estradiol atau peningkatan pada
umpan balik negatif progesteron. Penurunan kadar LH yang tiba-tiba juga dapat
mencerminkan penipisan kandungan LH hipofisis karena penurunan regulasi reseptor
GnRH, baik oleh perubahan pulsatil GnRH atau dengan perubahan kadar steroid. 266.267
LH selanjutnya mungkin dikendalikan oleh umpan balik negatif "pendek" dari LH pada
hipotalamus. Telah terbukti bahwa LH langsung mensupresi produksi hormon pelepas
hipotalamus. Namun, pada domba, lonjakan LH berakhir sebelum sinyal GnRH mulai

35
menurun.268 Kemungkinan lain telah diusulkan: yang disebut faktor penghambat lonjakan
gonadotropin (GnSIF) yang berasal dari ovarium. 269.270 GnSIF diproduksi pada sel
granulosa di bawah kontrol FSH dan mencapai tingkat puncak dalam sirkulasi pada fase
midfollicular. Peran utamanya diyakini sebagai pencegahan luteinisasi dini. Sangat
mungkin bahwa kombinasi dari semua pengaruh ini menyebabkan penurunan cepat
dalam sekresi gonadotropin.
Banyak kontribusi progesteron untuk ovulasi yang disorot dari hasil percobaan
pada monyet. Penekanan steroidogenesis pada pertengahan siklus mencegah ovulasi,
tetapi tidak dimulainya kembali meiosis oosit. 219 Pemberian agonis progestin untuk model
eksperimental ini memulihkan ovulasi. Dalam model percobaan tikus, knockout gen
reseptor progesteron menyebabkan kegagalan ovulasi, meskipun pematangan oosit dan
luteinisasi tidak terhambat.271.272 Eksperimen ini menunjukkan bahwa reseptor
progesteron-A adalah isoform penting yang diperlukan untuk ovulasi normal.
Lonjakan gonadotropin yang memadai tidak menjamin ovulasi. Folikel harus
berada pada tahap maturasi yang tepat untuk merespon rangsangan ovulasi. Dalam
keadaan siklus yang normal, pelepasan gonadotropin dan pematangan akhir folikel
bertepatan karena waktu lonjakan gonadotropin dikendalikan oleh kadar estradiol, yang
pada gilirannya yang memiliki fungsi pertumbuhan dan pematangan folikel. Oleh karena
itu, pelepasan gonadotropin dan maturasi morfologis folikel biasanya dikoordinasikan dan
digabungkan dalam satu waktu. Pada sebagian besar siklus spontan pada manusia,
hubungan umpan balik yang diperlukan dalam hal sistem ini memungkinkan hanya satu
folikel untuk mencapai titik ovulasi. Kelahiran multipel non identik mungkin, sebagian,
mencerminkan peluang statistik acak lebih dari satu folikel yang memenuhi semua
persyaratan untuk ovulasi simultan.

Poin Kunci: Peristiwa Ovulasi

 Lonjakan LH memulai kelanjutan meiosis di oosit, luteinisasi granulosa, dan sintesis
progesteron dan prostaglandin dalam kantong.
 Progesteron meningkatkan aktivitas enzim proteolitik yang bertanggung jawab,
bersama-sama dengan prostaglandin, untuk pencernaan dan pecahnya dinding
folikel.
 Peningkatan FSH pada pertengahan siklus yang dipengaruhi progesteron berfungsi
untuk membebaskan oosit dari perlekatan folikel, untuk mengubah plasminogen
menjadi enzim proteolitik, plasmin, dan untuk memastikan bahwa reseptor LH yang
ada cukup untuk memungkinkan fase luteal normal yang memadai.

FASE LUTEAL
Sebelum pecahnya folikel dan pelepasan ovum, sel-sel granulosa mulai bertambah besar
dan mengasumsikan penampilan seperti bervakuola yang khas yang terkait dengan

36
akumulasi pigmen kuning, lutein, yang namanya berasal dari proses luteinisasi dan
subunit anatomi, corpus luteum. Selama 3 hari pertama setelah ovulasi, sel-sel granulosa
terus membesar. Selain itu, sel teka lutein dapat
berdiferensiasi dari sel teka dan stroma sekitarnya untuk menjadi bagian dari korpus
luteum. Pembubaran lamina basal dan vaskularisasi dan luteinisasi yang cepat
membuatnya sulit untuk membedakan asal sel tertentu.
Kapiler mulai menembus ke dalam lapisan granulosa setelah penghentian
lonjakan LH, mencapai rongga tengah, dan sering mengisinya dengan darah; korpus
luteum pada stadium ini juga disebut sebagai corpus hemorrhagicum.273 Angiogenesis
adalah fitur penting dari proses luteinisasi, respon terhadap LH yang dimediasi oleh
faktor-faktor seperti VEGF dan angiopoietins yang diproduksi dalam sel granulosa
terluteinisasi.174.175.274 Pada fase luteal awal, angiogenesis menyertai peningkatan ekspresi
VEGF, dengan stabilisasi pertumbuhan pembuluh darah yang dipertahankan oleh
pengikatan angiopoietin-1 pada reseptor Tie-2 endotel. 178.275 Dengan regresi korpus
luteum, ekspresi VEGF dan angiopoietin-1 menurun yang memungkinkan hunian yang
lebih besar dari reseptor Tie-2 oleh angiopoietin-2, yang menyebabkan kerusakan
pembuluh darah yang menyertai luetolisis.
Pada hari ke 8 atau 9 setelah ovulasi, puncak vaskularisasi korpus luteum
tercapai, terkait dengan tingkat sirkulasi puncak progesteron dan estradiol. Corpus
luteum memiliki salah satu aliran darah tertinggi per satuan massa dalam tubuh. Pada
kesempatan ini, pertumbuhan pembuluh darah dan pendarahan ini akan mengakibatkan
pendarahan yang tidak terkendali dan kegawatdaruratan bedah akut yang dapat muncul
kapan saja selama fase luteal. Memang, perdarahan yang berlebihan setelah ovulasi
dapat menjadi risiko nyata bagi wanita dengan antikoagulan; supresi ovulasi secara
medis, seperti melalui penggunaan kontrasepsi hormonal (pil atau patch atau suntikan
atau cincin vagina) harus dipertimbangkan pada wanita premenopause yang diberi resep
pengencer darah dalam upaya untuk meminimalkan risiko perdarahan yang tidak
terkontrol sebagai akibat dari kejadian ovulasi yang tidak berbahaya.
Fungsi luteal yang normal membutuhkan perkembangan folikel praovulasi yang
optimal. Penekanan FSH selama fase folikular dikaitkan dengan penurunan kadar
estradiol preovulasi, penurunan produksi progesteron midluteal, dan penurunan massa
sel.276
Bukti eksperimental mendukung anggapan bahwa akumulasi reseptor LH selama
fase folikular menentukan tingkat luteinisasi dan kapasitas fungsional korpus luteum
berikutnya. Konversi yang berhasil granulosa avaskular dari fase folikular ke jaringan
luteal yang tervaskularisasi juga cukup penting.Karena produksi steroid bergantung pada
transport LDL dari kolesterol, vaskularisasi lapisan granulosa sangat penting untuk
memungkinkan sirkulasi kolesterol LDL mencapai sel luteal untuk menyediakan substrat
yang cukup untuk produksi progesteron. Satu tugas penting LH adalah mengatur

37
pengikatan reseptor LDL, internalisasi, dan pemrosesan pascareseptor; induksi ekspresi
reseptor LDL yang terjadi pada sel granulosa selama tahap awal luteinisasi sebagai
respons terhadap pertengahan siklus dari lonjakan LH. 277.278 Mekanisme ini memasok
kolesterol ke mitokondria untuk digunakan sebagai bahan dasar dari blok bangunan
dalam steroidogenesis (Gambar 5.14).

Rentang hidup dan kapasitas steroidogenic dari korpus luteum bergantung pada sekresi
LH tonik secara kontinyu. Studi pada wanita yang dihipofisektomi telah menunjukkan
bahwa fungsi korpus luteum yang normal membutuhkan kehadiran sejumlah kecil LH
secara terus menerus.279 Ketergantungan korpus luteum pada LH ini selanjutnya
didukung oleh prompt luteolysis yang diikuti pemberian agonis atau antagonis GnRH atau
penarikan GnRH ketika ovulasi telah diinduksi oleh pemberian pulsatil GnRH. 280.281 Tidak
terdapat bukti bahwa hormon luteotropik lainnya, seperti prolaktin, berperan pada primata
selama siklus menstruasi.282
Korpus luteum adalah struktur yang kompleks dan heterogen. Selain sel luteal,
juga terdapat sel endotel, leukosit, dan fibroblas. Sel nonsteroidogenik ini membentuk
sebagian besar, sekitar 70%, dari total populasi sel pada korpus luteum. Populasi leukosit
pada korpus luteum berkontribusi terhadap beberapa sitokin, termasuk IL1-β dan TNF-
α.283 Banyaknya leukosit dalam korpus luteum juga merupakan sumber yang kaya untuk
enzim sitolitik, prostaglandin, dan faktor pertumbuhan yang terlibat dalam proses
angiogenesis, steroidogenesis, dan luteolisis.
Korpus luteum adalah salah satu contoh terbaik dari komunikasi dan
pembicaraan silang dalam biologi. Misalnya, sel-sel endotel menyumbangkan senyawa
vasoaktif, dan, pada gilirannya, sel-sel steroidogenik menyumbang faktor-faktor yang
mempengaruhi angiogenesis. Fungsi sistem yang harmonis ini berbanding terbalik
dengan kompleksitasnya.
Sel-sel endotel membentuk sekitar 35% dari sel-sel dalam korpus luteum yang
284
matur. Pada tempat lain di tubuh, sel endotel berpartisipasi dalam reaksi imun dan
fungsi endokrin. Sel-sel endotel adalah sumber endotelin-1, yang diekspresikan sebagai
respons terhadap perubahan aliran darah, tekanan darah, dan tekanan oksigen. Studi
telah menunjukkan bahwa endotelin-1 dapat menjadi mediator luteolisis. 285.286 Inhibisi
VEGF mencegah angiogenesis luteal.287
Bahkan populasi sel luteal tidak homogen, terdiri dari setidaknya dua morfologis
dan fungsional jenis sel yang berbeda, sel besar dan kecil. 288 Beberapa
percaya bahwa sel besar berasal dari sel granulosa dan sel kecil berasal dari sel theca.
Sel-sel kecil adalah yang paling banyak. Terlepas dari kenyataan bahwa steroidogenesis
lebih besar terjadi pada sel-sel besar, namun pada sel-sel kecil mengandung LH dan
reseptor hCG.289.290 Tidak adanya reseptor LH/hCG pada sel besar, mungkin berasal dari
sel granulosa yang memperoleh reseptor LH pada fase folikular akhir, membutuhkan

38
penjelasan. Mungkin sel-sel besar berfungsi secara maksimal dengan reseptor yang terisi
penuh dan berfungsi, atau karena komunikasi antar sel melalui gap junction, sel-sel besar
tidak memerlukan dukungan gonadotropin langsung. Dengan demikian, sel-sel besar
dapat berfungsi pada tingkat tinggi, di bawah kendali faktor regulasi yang berasal dari sel-
sel kecil sebagai respons terhadap gonadotropin. Selain itu, fungsinya secara
keseluruhan dipengaruhi oleh sinyal autokrin-parakrin dari endotel dan sel imun.
Sel luteal besar menghasilkan peptida (oksitosin, relaksin, inhibin, GnRH, faktor
pertumbuhan, dan prostaglandin) dan lebih aktif dalam steroidogenesis, dengan aktivitas
aromatase dan sintesis progesteron lebih dari sel-sel kecil. 291.292 Sel granulosa manusia
(yang telah mengalami luteinisasi, ketika pulih dari pasien yang menjalani fertilisasi in
vitro) mengandung jumlah mRNA P450c17 minimal. Hal ini sesuai dengan penjelasan
dua sel, yang menetapkan produksi androgen (dan P450c17) pada sel berasal dari sel
theca. Dengan luteinisasi, ekspresi StAR, P450scc, dan 3-β hidroksisteroid
dehidrogenase meningkat secara nyata untuk menjelaskan peningkatan produksi
progesteron; ekspresi lanjutan dari faktor-faktor penting ini membutuhkan LH. 293.294.295
Sistem aromatase (P450arom), tentu saja, terus aktif dalam sel granulosa yang
mengalami luteinisasi.
Kadar progesteron biasanya meningkat tajam setelah ovulasi, mencapai
puncaknya sekitar 8 hari setelah lonjakan LH. Inisiasi pertumbuhan folikel baru selama
fase luteal selanjutnya dihambat oleh rendahnya kadar gonadotropin karena aksi umpan
balik estrogen, progesteron, dan inhibin A. Dengan munculnya reseptor LH pada sel
granulosa dari folikel dominan dan selanjutnya transformasi folikel ovulasi menjadi korpus
luteum, kemudian timbul ekspresi inhibin di bawah kendali LH, dan perubahan ekspresi
dari inhibin B menjadi inhibin A. 126.289.296 Kadar inhibin A yang bersirkulasi meningkat pada
fase folikular akhir untuk mencapai kadar puncaknya pada fase midluteal. 33.127.188 Inhibin
A, oleh karena itu, berkontribusi pada penekanan FSH ke tingkat nadir selama fase
luteal, dan perubahan pada transisi luteal-follicular. Adanya gelombang pertumbuhan
folikel kecil selama fase luteal, mungkin sebagai respon terhadap lonjakan FSH pada
siklus pertengahan; namun, supresi FSH pada fase luteal memastikan bahwa folikel
besar yang matang tidak akan muncul.297.298
Sekresi progesteron dan estradiol selama fase luteal bersifat episodik, dan
perubahan berkorelasi erat dengan LH pulsatil. 100.299 Karena sekresi episodik ini, kadar
progesteron midluteal yang relatif rendah, yang diyakini beberapa orang merupakan
indikasi fase luteal yang tidak memadai, dapat ditemukan dalam perjalanan fase luteal
yang benar-benar normal. Korpus luteum primata unik dalam memproduksi estrogennya;
namun, tidak seperti fase folikular, sintesis estrogen luteal bergantung pada LH. Di dalam
korpus luteum, progesteron bekerja secara lokal untuk meningkatkan luteinisasi yang
diinduksi LH dari sel granulosa, untuk mendukung sintesis yang dirangsang LH sendiri,
dan untuk menghambat apoptosis.300.301.302

39
 Dalam siklus normal, periode waktu dari lonjakan pertengahan siklus LH hingga
menstruasi konsisten mendekati 14 hari. Untuk tujuan praktis, fase luteal berlangsung
antara hari ke 11 dan 17 dapat dianggap normal. 303 Insiden fase luteal yang pendek
adalah sekitar 5–6%. Diketahui bahwa variabilitas yang signifikan dalam panjang siklus di
antara wanita disebabkan oleh berbagai jumlah hari yang dibutuhkan untuk pertumbuhan
dan pematangan folikel pada fase folikel. Fase luteal tidak dapat diperpanjang tanpa
batas bahkan dengan semakin meningkatnya paparan LH, menunjukkan bahwa kematian
korpus luteum adalah karena mekanisme luteolitik aktif.
Korpus luteum dengan cepat menurun 9-11 hari setelah ovulasi, dan mekanisme
degenerasi tetap tidak diketahui. Pada spesies mamalia nonprimata tertentu, faktor
luteolitik yang berasal dari uterus dan dirangsang oleh estrogen (prostaglandin F2α)
mengatur masa hidup korpus luteum. Tidak ada faktor luteolitik yang diidentifikasi pasti
dalam siklus menstruasi primata, dan pengangkatan uterus pada primata tidak
mempengaruhi siklus ovarium. Regresi morfologis sel luteal dapat diinduksi oleh estradiol
yang dihasilkan oleh corpus luteum.304 Peningkatan kadar estradiol prematur yang
bersirkulasi pada fase luteal awal menghasilkan penurunan konsentrasi progesteron yang
cepat, dan injeksi langsung estradiol ke dalam bantalan korpus luteum pada ovarium
menginduksi luteolisis, sedangkan pengobatan serupa pada ovarium kontralateral tidak
berpengaruh.305 Aksi estrogen ini dapat dimediasi oleh nitrit oksida. Nitrit oksida
merangsang sintesis prostaglandin luteal dan menurunkan produksi progesteron. 306 Nitrit
oksida dan hCG memiliki aksi yang berlawanan dalam korpus luteum manusia; nitrit
oksida berhubungan dengan apoptosis sel luteal. 307 Sinyal terakhir untuk luteolisis,
bagaimanapun, adalah prostaglandin F2α yang diproduksi di dalam ovarium sebagai
respons terhadap estrogen luteal lokal yang disintesis (Gambar 5.15). 305.308 Hubungan ini
didukung oleh studi genom yang menggambarkan efek prostaglandin F2α dan hCG pada
ekspresi gen.309 Fase luteal awal pada primata didominasi oleh sintesis prostaglandin
luteotropik intraluteal, PGE2; akhir pada fase luteal, sintesis prostaglandin intraluteal
bergeser menjadi PGF2α.292
Terdapat kemungkinan peran lain pada estrogen yang diproduksi oleh korpus luteum.
Dari sisi kebutuhan estrogen yang diketahui untuk sintesis reseptor progesteron di
endometrium, estrogen fase luteal mungkin diperlukan untuk memungkinkan perubahan
pada endometrium setelah ovulasi. Kandungan reseptor progesteron yang tidak memadai
karena priming estrogen yang tidak memadai dari endometrium adalah kemungkinan
tambahan dari mekanisme subfertilitas; sama, beberapa keguguran dini (kehilangan
biokimia) mungkin merupakan bentuk defisiensi dari fase luteal.
Bukti eksperimental menunjukkan bahwa efek luteolitik dari prostaglandin F2α
sebagian dimediasi oleh endotelin-1. 285.286 Prostaglandin F2α merangsang sintesis
endotelin-1; endotelin-1 menghambat steroidogenesis luteal, dan pada gilirannya,
endotelin-1 merangsang produksi prostaglandin di sel luteal. 310 Selain itu, endotelin-1

40
merangsang pelepasan TNF-α, faktor pertumbuhan yang diketahui menginduksi
apoptosis; anggota dari keluarga TNF, termasuk reseptornya, diekspresikan dalam
korpus luteum dan puncak ekspresinya pada saat luteolisis. 311.312
Korpus luteum melibatkan interaksi seluler yang memerlukan kontak sel ke sel.
Gap junction adalah fitur yang menonjol dari sel luteal, seperti halnya di dalam folikel
sebelum ovulasi. Ketika berbagai jenis sel korpus luteum dipelajari bersama, kinerjanya
berbeda jika dibandingkan dengan studi pada sel tunggal, steroidogenesis yang lebih
besar lebih mendekati fungsi total korpus luteum. 313 Diyakini bahwa komunikasi dan
pertukaran sinyal terjadi melalui struktur gap junction, menjelaskan bagaimana sel-sel
kecil merespons LH dan hCG, tetapi sel-sel besar adalah lokasi utama steroidogenesis.
Pengaturan sistem gap junction dipengaruhi oleh oksitosin, peran parakrin untuk
oksitosin dalam korpus luteum.25
Ketika ovulasi diinduksi oleh pemberian GnRH, kematian fase luteal normal
terjadi meskipun tidak ada perubahan dalam pengobatan, dengan alasan perubahan LH
sebagai mekanisme luteolitik dominan. Selain itu, afinitas pengikatan reseptor LH tidak
berubah sepanjang fase luteal. Dengan demikian, penurunan steroidogenesis harus
mencerminkan penonaktifan sistem (menghasilkan refraktori korpus luteum terhadap LH),
mungkin melalui pelepasan sistem adenilat siklase protein G. Hal ini didukung oleh
penelitian pada monyet di mana perubahan frekuensi pulsatil LH atau amplitudo tidak
memicu luteolisis.314
Proses luteolisis melibatkan enzim proteolitik, terutama MMP. Enzim-enzim ini
berada di bawah kendali inhibitorik oleh TIMP yang disekresikan oleh sel luteal
steroidogenik, dan karena kadar TIMP tidak berubah dalam jaringan luteal, luteolisis
diyakini melibatkan peningkatan langsung ekspresi MMP. Bagian yang penting dari misi
penyelamatan hCG adalah untuk mencegah peningkatan ekspresi MMP ini. 315 hCG dapat
meningkatkan produksi TIMP, dan ini juga akan menghambat aktivitas MMP dan
luteolisis.316 Sumber MMPs adalah sel fibroblas, dan karena fibroblas luteal tidak
mengandung reseptor LH/hCG, pelepasan MMPs dalam korpus luteum harus bergantung
pada sinyal lain. Salah satu sinyal tersebut dapat memproduksi aktivin-A secara lokal
yang bekerja pada fibroblas untuk mensintesis dan melepaskan MMP. 317 Munculnya hCG
dari kehamilan dapat menghambat sistem aktivin-A ini dengan meningkatkan follistatin,
glikopeptida yang mengikat aktivin. Selain itu ovarium manusia mengandung sistem IL-1
yang lengkap, yang menyediakan sumber lain dari enzim sitolitik.
Kelangsungan hidup korpus luteum diperpanjang dengan munculnya intensitas
stimulus baru yang meningkat dengan cepat, hCG. Blastokista yang ditumbuhkan dalam
kultur menghasilkan dan mensekresi hCG, mulai hari ke 7-8 setelah pembuahan. 318
Messenger RNA untuk hCG dapat ditemukan pada 6 sampai 8 sel embrio manusia. 319
Karena stadium sel 8 sampai 12 sel tercapai sekitar 3 hari setelah pembuahan, diyakini
bahwa embrio manusia mulai memproduksi hCG sebelum implantasi ketika dapat

41
dideteksi oleh ibu sedini 6-7 hari setelah ovulasi. Embrio mampu, oleh karena itu, sinyal
praimplantasi, dan kadar estradiol dan progesteron yang lebih tinggi dapat diukur dalam
sirkulasi ibu bahkan sebelum hCG ibu terdeteksi, mungkin karena stimulasi corpus
luteum oleh hCG dikirim langsung dari kavitas uterus ke ovarium (Gambar5.16). 320 Fungsi
korpus luteum sangat penting selama 7-9 minggu pertama kehamilan, dan luteektomi
pada awal kehamilan dapat memicu keguguran. 321 Demikian pula, keguguran dini pada
primata dapat diinduksi dengan suntikan serum anti-hCG. 322 Penyelamatan korpus
luteum dengan meningkatkan kadar hCG dari awal kehamilan dikaitkan dengan
pemeliharaan sistem vaskular korpus luteal (bukan pertumbuhan pembuluh darah baru),
sebuah proses yang bergantung pada faktor angiogenik VEGF dan
177.178.275.323
angiopoietin2.

Berbeda dengan pola luteal bifasik dari kadar progesteron yang bersirkulasi (penurunan
setelah ovulasi dan kemudian puncak baru yang lebih tinggi pada fase midluteal), kadar
mRNA untuk kedua enzim utama yang terlibat dalam sintesis progesteron (pemecahan
rantai samping kolesterol dan 3β-hidroksisteroid dehidrogenase) maksimal pada saat
ovulasi dan menurun selama fase luteal. 323 Hal ini menunjukkan bahwa masa hidup
korpus luteum ditetapkan pada waktu ovulasi, dan regresi luteal tidak dapat dihindari
kecuali korpus luteum diselamatkan oleh hCG kehamilan. Oleh karena itu, primata telah
mengembangkan sistem yang membutuhkan penyelamatan korpus luteum yang berbeda
dengan hewan yang lebih rendah yang menggunakan mekanisme yang secara aktif
menyebabkan kematian korpus luteum (luteolisis).

Poin Kunci: Fase Luteal

 Fungsi luteal yang normal membutuhkan perkembangan folikel praovulasi yang
optimal (terutama stimulasi FSH yang memadai) dan dukungan LH tonik secara
kontinyu.
 Fase luteal awal ditandai dengan angiogenesis aktif yang dimediasi oleh VEGF.
Pertumbuhan pembuluh darah yang baru ditahan oleh angiopoietin-1 yang bekerja
melalui reseptor tie-2 pada sel endotel.
 Progesteron, estradiol, dan inhibin A bekerja secara sentral untuk menekan
gonadotropin dan pertumbuhan folikel baru selama fase luteal. Regresi korpus
luteum dikaitkan dengan penurunan VEGF dan ekspresi angiopoietin-1 dan
peningkatan aktivitas angiopoietin-2 dan mungkin melibatkan aksi luteolitik dari
produksi estrogennya sendiri, yang diperantarai oleh perubahan prostaglandin lokal
dan melibatkan nitrit oksida, endotelin, dan faktor lainnya.
 Pada awal kehamilan, hCG menyelamatkan korpus luteum, mempertahankan fungsi
luteal sampai steroidogenesis plasenta mapan.

TRANSISI LUTEAL-FOLIKULAR

42
Interval yang memanjang dari fase luteal akhir menurunkan produksi estradiol dan
progesteron untuk memilih folikel dominan untuk siklus berikutnya adalah cukup penting
dan waktu yang menentukan, ditandai dengan munculnya menstruasi; sama pentingnya
tetapi kurang jelas yaitu perubahan hormon yang memulai siklus berikutnya. Faktor
penting termasuk GnRH, FSH, LH, estradiol, progesteron, dan inhibin.
Mengingat peran penting untuk aksi yang dimediasi FSH pada sel granulosa,
tepat bahwa perekrutan folikel ovulasi baru diarahkan oleh peningkatan FSH yang
dimulai kira-kira 2 hari sebelum onset menstruasi (Gambar 5.17). 324.325.326.327 Dengan
menggunakan bioassay FSH yang sensitif, peningkatan bioaktivitas FSH dapat mulai
diukur pada awal fase midluteal. 34 Setidaknya terdapat dua perubahan yang berpengaruh
dalam menghasilkan peningkatan FSH ini: penurunan steroid dan inhibin luteal dan
perubahan sekresi pulsatil GnRH.
Inhibin B, berasal dari sel granulosa korpus luteum dan sekarang di bawah
regulasi LH, mencapai titik nadir dalam sirkulasi pada periode midluteal. 188 Inhibin A
mencapai puncaknya pada fase luteal, dan, dengan demikian, dapat membantu menekan
sekresi FSH pada hipofisis ke tingkat terendah yang dicapai selama siklus
menstruasi.33.188 Proses luteolisis, apapun mekanismenya, dengan akibat kematian
korpus luteum, mempengaruhi sekresi inhibin-A serta steroidogenesis. Pemberian inhibin
A pada monyet secara efektif menekan FSH yang bersirkulasi. 328 Jadi, pengaruh penekan
cukup penting pada sekresi FSH yang dihilangkan dari hipofisis anterior selama hari-hari
terakhir fase luteal. Aksi selektif inhibin pada FSH (dan bukan LH) ini Sebagian
bertanggung jawab atas peningkatan FSH yang lebih besar yang terlihat selama transisi
luteal-folikel, dibandingkan dengan perubahan LH. Pemberian FSH rekombinan (murni)
pada wanita yang kekurangan gonadotropin telah menunjukkan bahwa pertumbuhan
awal folikel membutuhkan FSH, dan bahwa LH tidak esensial selama periode siklus
ini.61,62
Kadar inhibin-B mulai meningkat segera setelah peningkatan FSH (konsekuensi
dari stimulasi FSH dari sekresi inhibin sel granulosa) dan mencapai puncaknya sekitar 4
hari setelah peningkatan FSH maksimal. 33.118.188 Jadi, penekanan sekresi FSH selama
fase folikular adalah aksi yang diberikan oleh inhibin B, sedangkan pelepasan inhibisi
FSH selama transisi luteal-folikel sebagian merupakan respons terhadap penurunan
sekresi inhibin A oleh korpus luteum yang sedang mengalami regresi.
Kadar aktivin yang bersirkulasi meningkat sebelum ovulasi ke puncak pada fase
luteal; namun, aktivin A sangat terikat dalam sirkulasi, dan tidak pasti apakah ia memiliki
peran endokrin.148.188 Namun demikian, waktu ini tepat bagi aktivin untuk berkontribusi
pada peningkatan FSH selama transisi luteal-folikel. Aktivin meningkatkan dan follistatin
menekan aktivitas GnRH. Bukti in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa respon
gonadotropin terhadap GnRH membutuhkan aktivitas aktivin. 329 Aktivin secara khusus

43
bertindak secara sinergis dengan GnRH untuk merangsang ekspresi gen FSH subunit
beta pada hipofisis.330
Kenaikan selektif FSH juga secara signifikan dipengaruhi oleh perubahan sekresi
pulsatil GnRH, yang sebelumnya sangat ditekan oleh kadar estradiol yang tinggi dan
kadar progesteron fase luteal yang memberikan efek umpan balik negatif pada
hipotalamus.104.331 Peningkatan progresif dan cepat dalam GnRH pulsatil (seperti yang
dinilai dari pengukuran LH pulsatil) terjadi selama transisi luteal-folikel. 103 Dari puncak
midluteal hingga menstruasi, terdapat peningkatan 4,5 kali lipat dalam frekuensi LH
pulsatil (dan mungkin GnRH) dari sekitar 3 pulse/24 jam menjadi 14 pulse/24 jam.103
Selama periode waktu ini, kadar rata-rata LH meningkat kira-kira 2 kali lipat, dari rata-rata
4,8-8 IU/L. Peningkatan FSH, sebagaimana dicatat, lebih besar dari LH. Frekuensi
pulsatil FSH meningkat 3,5 kali lipat dari periode midluteal hingga waktu menstruasi, dan
kadar FSH meningkat dari rata-rata sekitar 4 IU / L hingga 15 IU/L.
Peningkatan frekuensi pulsatil GnRH telah dikaitkan dengan peningkatan selektif
FSH awal dalam beberapa model eksperimental, termasuk monyet yang diovariektomi
dengan destruksi hipotalamus. Pengobatan wanita hipogonad dengan GnRH pulsatil
pertama dalam dominasi sekresi FSH (lebih dari LH). Respn eksperimen ini dan
perubahan selama transisi luteal-folikel mirip dengan perubahan yang diamati selama
pubertas dengan dominasi FSH sebagai sekresi pulsatil GnRH yang mulai meningkat.
Respon hipofisis terhadap GnRH juga relevan dalam periode transisi folikel
luteal. Estradiol menekan sekresi FSH dengan umpan balik negatif hubungan klasiknya
pada tingkat hipofisis. Penurunan estradiol pada fase luteal akhir mengembalikan
kemampuan hipofisis untuk merespon dengan peningkatan sekresi FSH. 332

Poin Kunci: Transisi Folikular-Luteal

 Matinya korpus luteum menghasilkan titik nadir pada kadar estradiol, progesteron,
dan inhibin yang bersirkulasi.
 Penurunan inhibin A menghilangkan pengaruh supresi pada sekresi FSH di hipofisis.
 Penurunan estradiol dan progesteron memungkinkan peningkatan frekuensi sekresi
pulsatil GnRH yang progresif dan cepat dan penurunan pada hipofisis dari
penekanan umpan balik negatif.
 Penghapusan inhibin A dan estradiol dan peningkatan pulsatil GnRH bergabung
untuk memungkinkan sekresi FSH yang lebih besar dibandingkan dengan LH,
dengan peningkatan frekuensi sekresi episodik.
 FSH yang meningkat berperan penting dalam menyelamatkan sekitar kelompok
folikel yang berusia 70 hari dari atresia, memulai gelombang rekrutmen folikel baru,
pertumbuhan yang ditujukan untuk mencapai dominasi folikel tunggal pada siklus
berikutnya.

44
SIKLUS MENSTRUASI NORMAL
Panjang siklus menstruasi (durasi antara hari pertama menstruasi hingga hari pertama
menstruasi berikutnya) ditentukan oleh kecepatan dan kualitas pertumbuhan dan
perkembangan folikel, dan merupakan hal normal untuk panjang siklus bervariasi pada
setiap wanita.333.334 Perubahan kecil dalam panjang siklus dihargai dengan bertambahnya
usia, dan panjang siklus terpendek (dengan variabilitas paling sedikit) di akhir 30-an, saat
peningkatan yang kecil tapi nyata pada FSH dan penurunan inhibin terjadi (Gambar
5.18).124.303.335.336.337.338 Hal ini dapat digambarkan sebagai pertumbuhan folikel yang
dipercepat (karena perubahan FSH dan inhibin B). Pada saat yang sama, folikel tumbuh
lebih sedikit per siklus seiring bertambahnya usia wanita. 339 Kira-kira 2–4 tahun sebelum
periode menstruasi terakhir (menandai berakhirnya fase reproduksi dan permulaan
menopause), siklus memanjang lagi. Pada 10-15 tahun terakhir sebelum menopause,
terjadi percepatan kehilangan folikel.3 Kehilangan yang dipercepat ini dimulai ketika
jumlah total folikel mencapai kira-kira 25.000, jumlah yang dicapai pada wanita normal
pada usia 37-38. Akhirnya menopause terjadi karena persediaan folikel hampir habis. 340

Perubahan pada tahun-tahun reproduksi selanjutnya mencerminkan kompetensi folikel

yang lebih rendah seperti folikel primordial yang lebih baik merespons di awal kehidupan,
meninggalkan folikel yang lebih rendah untuk nanti, atau fakta bahwa jumlah total folikel
berkurang (atau kedua faktor).341
Perdebatan yang mendukung peran pool folikel yang berkurang adalah pengamatan
bahwa cairan folikel yang diperoleh dari folikel praovulasi wanita yang lebih tua
mengandung sejumlah inhibin A dan B yang serupa dengan yang diukur dalam cairan
folikel dari wanita muda.342
Variasi aliran menstruasi dan panjang siklus sering terjadi pada usia reproduksi
yang ekstrim, selama tahun-tahun awal remaja dan tahun-tahun sebelum mati haid.
Prevalensi siklus anovulasi tertinggi pada wanita di bawah usia 20 tahun dan di atas usia
40 tahun.343.344 Menarche biasanya diikuti oleh sekitar 5-7 tahun siklus yang relatif
panjang yang secara bertahap berkurang panjangnya dan menjadi lebih teratur.
Meskipun karakteristik siklus menstruasi umumnya tidak banyak berubah selama tahun-
tahun reproduksi,344 panjang siklus keseluruhan dan variabilitas perlahan-lahan menurun.
Rata-rata, panjang siklus dan variabilitas mencapai titik terendah pada usia sekitar 40-42
tahun.334.345 Selama 8-10 tahun berikutnya sebelum menopause, trennya terbalik; kedua
siklus rata-rata panjang dan variabilitas terus meningkat karena ovulasi menjadi kurang
teratur dan lebih jarang.333.334.346.347 Rata-rata panjang siklus lebih besar pada wanita
dengan massa tubuh dan komposisi tubuh yang ekstrim; baik indeks massa tubuh tinggi
dan rendah dikaitkan dengan rata-rata panjang siklus yang meningkat. 348.349
Secara umum, variasi panjang siklus mencerminkan perbedaan panjang fase
siklus folikel ovarium. Wanita yang memiliki siklus 25 hari berovulasi pada atau sekitar

45
siklus hari ke 10-12, dan mereka dengan siklus 35 hari berovulasi pada sekitar 10 hari
kemudian. Dalam beberapa tahun setelah menarche, fase luteal menjadi sangat
konsisten (13-15 hari) dan tetap demikian sampai perimenopause.
332.333
Pada usia 25 tahun, lebih dari 40% siklus di antara 25 dan 28 hari; dari usia 25
sampai 35, lebih dari 60% juga serupa. Meskipun itu adalah interval intermenstruasi yang
paling sering dilaporkan, hanya sekitar 15% dari siklus wanita dengan usia reproduksi
memiliki panjang siklus yang sebenarnya yaitu 28 hari. Kurang dari 1% wanita memiliki
siklus teratur yang berlangsung kurang dari 21 hari atau lebih dari 35 hari. 350 Kebanyakan
wanita memiliki siklus yang berlangsung dari 24 hingga 35 hari, tetapi setidaknya 20%
wanita mengalami siklus yang tidak teratur.345

46