Perbandingan kelompok parallel dalam penelitian secara acak

dan double blind untuk keamanan dan keuntungan

menggunakan ofloxacin dan kombinasinya dengan dexametason
dalam otitis media supuratif kronis

RANGKUMAN

Penggunaan kortikosteroid dalam otitis media supuratif kronis (OMSK) masih belum diketahui
fungsinya. Pada penelitian terbaru, keuntungan dan keamanan obat ofloxasin sendiri (OA) dan
kombinasi oflofloxasin + dexametason (ODC) dibandingkan satu dengan yang lain, dengan cara
mempelajari berapa banyak tingkatan sembuh dan efek samping dari obat pada pasien dengan
OMSK. Setelah mendapatkan izin dari direksi institusi dan surat izin tertulis dari pasien,
pemeriksaan pre- terapi dan bakteriologi dari sekret telinga tengah kemudian dilakukan.Telinga
tengah kemudian dikatergorikan menjadi aktif , mukoid atau inaktif tergantung dari tipe sekret
yang dikeluarkan.Tingkatan otorhea dan ukuran perforasi membrane timpani dicatat. OMSK
dengan organisme yang sensitive kepada ofloxasin, kemudian diberikan antara tetes OA atau ODC
dalam waktu 15 hari. Post terapi penyembuhan klinis ( ketika tidak ada lagi otorrhoea yang
keluar) dicatat pada hari ke 5 , ke 10 , ke -15 dan pemeriksaan bakteriologi dicatat pada
kunjungan terakhir pasien. Semua pasien menggunakan parameter Fisher exact test. 110 pasien
secara total menjalani penelitian secara acak. Mikroorganisme yang umum diasosiasi oleh OMSK
adalah Pseudomonas aeruginosa (45.45 %). Perbaikan klinis terlihat pada 84.61 % dan 86.79%
kasus, akan tetapi perbaikan bakteriologi hanya pada 82.69% dan 77.35 % kasus yang masing-
masing di terapi dengan OA dan ODC. Perubahan sekret telinga tengah dari aktif menjadi inaktif
tercatat 71.15% dan 64.15% pasien pada hari ke 10 di terapi dengan OA dan ODC. Dengan ini
tampak tidak ada perbedaan dalam perbaikan klinis dan bakteriologi , sehingga kemungkinan tidak
diperlukannya kombinasi steroid dengan antibiotic topical sebagai tatalaksana OMSK

Kata Kunci : Agen antimicrobial, ofloxacin, ofloxacin + dexametason , otitis media supuratif
kronik
Pengantar
Otitis media supuratif kronis (OMSK) termasuk salah satu penyebab hilang pendengaran yang
didapatkan dan dapat dicegah. Diduga sebanyak 65 sampai 330 juta orang di dunia terkena terkena
penyakit ini, umumnya ditemukan pada daerah asia tenggara, pasifik barat, afrika dan minoritas
etnik yang lain, 60 % darinya mengalami pendengaran hilang yang signifikan. OMSK
diasosiasikan dengan sekret mukoid atau mukopurulen yang melukai penyembuhan dari perforasi
membrane timpani. Pembedahan diperlukan untuk tatalaksana definitif dari OMSK , dan juga
diperlukan perubahan dari telinga basah menjadi telinga kering untuk hasil pembedahan yang baik.
Otorrhea kemungkinan dapat menjadi komplikasi dari proses pembedahan seperti
timpanoplasti,myringoplasti dan mastoidektomi. Oleh karena alasan ini,penggunaan obat
antimicrobial dengan atau tanpa steroid banyak digunakan sebagai terapi OMSK. Kombinasi obat
antimicrobial dan steroid umum digunakan dalam terapi otorrhoea. Dipercaya obat kombinasi ini
dapat menguragi edema pada mucosa telinga tengah sehingga mencegah kolonisasi yang terjadi
pada telinga tengah dan mengurangi sensitifitas alergi pada komponen antibiotic yang ada pada
tetes telinga. Pada beberapa penelitian yang menggunakan steroid dalam terapi OMSK terdapat
kerugian dengan menambahkan steroid karena hal ini dapat meningkatkan pertumbuhan jamur
pada telinga yang di tetesinya, akibat reduksi resistensi jaringan local. Oleh karena itu penggunaan
obat steroid kontroversial. Sehingga penelitian ini dilaksanakan untuk membandingkan
keuntungan dan keamanan tetes telinga ofloxacin dengan tetes telinga ofloxacin + dexamethasone
dalam perbaikan status klinis dan pengobatan bacteriological pada pasien OMSK.

Metode
Izin etis didapatkan dari direksi institusi, universitas kedokteran negeri,Bhavnagar, Gujarat , India.
Pasien sebelumnya sudah diberikan informasi mengenai proses penelitian dan menuliskan dalam
surat izin pada awal penelitain. Penelitian ini dilakukan secara acak , dengan dua penyamaran
(double blind), terkontrol, kelompok pararel, dan studi perbandingan.

Subjek
Pasien >18 tahun, laki laki atau perempuan yang sedang mengalami keluar cairan dari telinga
dan disertai perforasi membrane timpani dan rela memberikan izin secara tertulis diskrining pada
pasien rawat jalan departemen telinga hidung tenggorokan. Pasien pasien yang mempunyai
riwayat sensitivitas terhadap obat percobaan, tuberkulosisi, diabetes mellitus , immunosuppresif,
penyakit jamur atau penyakit viral, penyakit sistemik yang signifikan, obstruksi nasal
kronis,penyait atticoantral dan pasien hamil atau menyusui tidak dapat masuk dalam subjek
penelitian. Pasien dengan post operasi telinga 12 bulan yang lalu, telinga kongenital, kelainan
pendengaran , obstruksi telinga tengah (e.g. polyp) juga tidak dapat masuk pada penelitian. Pasien
yang 1 minggu sebelumnya sudah diberikan obat steroid sistemik, steroid topical dosis tinggi ,dan
atau antibiotic serta pasien yang memiliki temperature > 38 C tidak masuk kee dalam subjek
penelitian.
Desain Study
Peneliti bertanggung jawab dalam pasien yang dimasukan kedalam penelitian. Subjek diacak
menggunakan Rando software dengan rasio 1 : 1 untuk pasien yang mendapatkan terapi antara
tetes telinga ofloxacin atau kombinasi ofloxacin + dexamethasone selama 10 hari. Kedua tetes
telinga, ofloxacin dan ofloxacin + dexametason dikemas dengan tampilan yang sama. Kedua
kemasan ditutup dengan label yang telah diberikan kode oleh pihak ketiga yang tidak dalam
penelitian. Kedua pihak peneliti dan subjek tidak mengetahui kode tersebut. Pada awal skrining
sampel pus dari telinga diambil dalam tempat steril dan dikultur dan dites tingkat sensitifitasnya.
Pada hasil kultur yang sensitifitasnya tinggi akan ofloxacin, subjek tersebut kemudian dimasukan
kedalam satu grup dari dua grup penelitian secara acak. Grup A merupakan pasien yang
mendapatkan terapi tetes telinga ofloxacin 0,3 % w/v ( 12 tetes, 2 kali sehari ); Grup B merupakan
pasien yang mendapatkan terapi kombinasi ofloxacin (0,3 % w/v) + dexametason (0,1% w/v) (12
tetes, 2 kali sehari ); kedua tes tersebut dilakukan selama 10 hari. Sample pus kemudian diambil
kembali pada hari ke 5 setelah selesai uji terapi ( hari ke 15 ). Setelah sekret dibersihkan, pasien
kemudian diinstruksikan untuk meneteskan sebanyak 5 tetes pada telinga yang sakit dalam
keadaan posisi supine dan telinga menghadap ke langit-langit. Posisi yang sama dipertahankan
selama 10 menit, tragus kemudian di pijat secara terus menerus , semua prosedur ini dilakukan
sebanyak 2 kali sehari. Pasien diperiksa pada hari ke 0 , ke 5 , ke 10 dan ke 15.

Outcome
Hal yang dilihat pada akhir pemeriksaan pertama adalah tingkatan penyembuhan secara klinis,
pada akhir pemeriksaan kedua hal yang dilihat adalah pemeriksaan secara subjektif terhadap
dampak kepada otorrhea, perubahan ukuran perforasi, organisme yang terisolasi, perbaikan secara
bakteriologi dan analisa kemanan. Tingkatan penyembuhan secara klinis di definisikan sebagai
perubahan dari telinga basah menjadi telinga kering. Berdasarkan klasifikasi otorrhea dengan
menggunakan pemeriksaan otoskop, pasien di kategorikan menjadi berat ( sekret yang keluar
menutup secara total membrane timpani), sedang ( sebagian menghalangi membrane timpani ),
ringan ( sedikit atau tidak ada sekret yang menghalangi membran timpani atau telinga bagian
tengah) dan tidak ada kategori gejala pada hari ke - 5 , ke 10, dan ke 15. Pemeriksaan subjektif
di kategorikan menjadi aktif,mukoid,dan inaktif oleh peneliti. Sekret yang purulent termasuk
kedalam kategori aktif, sekret mukopurulen termasuk kedalam kategori mukoid, kategori inaktif
adalah keadaan dimana tidak ditemukannya sekret dalam telinga. Perbedaan ukuran perforasi
membrane timpani diperkirakan dan dibagi menjadi beberapa kategori yaitu , kecil (0-25 %),
sedang (25 75%), dan besar (75 100 %) menurut proporsi membrane timpani. Efek samping
dari obat di periksa setiap kunjungan dan dibandingkan dengan kedua kelompok.

Analisis statis
Data kemudian di ekspresikan sesuai proposi. Ukuran sample yang dihitung menggunakan
software nMaster mengindikasi 100 partisipan memerlukan sebanyak 80% dengan tingkatan alfa
0.05 (two tailed), jika minimal perbedaan tingkat penyembuhan klinis yang diharapkan sebanyak
20 % dan tingkat penyembuhan klinis pada kelompok ofloxasin sebanyak 70 %.Test fisher
digunakan untuk perbandingan semua data kualitatif. Semua subjek yang sudah diperiksa setelah
pemberian terapi dimasukan kedalam analisis efikasi (intention to treat). Semua subjek yang
diberikan tetes telinga walau hanya satu kali dimasukan kedalam analisa keamanan. P < 0,05
dianggap signifikan secara statistic. Semua perhitungan menggunakan GraphPad InState 3 ( versi
3.06) software.

Hasil
Terdapat 55 subjek pada masing masing kelompok(table 1 ). Diantara hal ini 52 dari kelompok
ofloxacin dan 53 dari kelompok ofloxacin + dexametason dianalisa dalam tujuan untuk
memberikan terapi analisis. Tabel I memperlihatkan data awal (baseline) dan karakteristik
demografi dari dua kelompok. Terdapat prevalensi tinggi terhadap perforasi tingkat sedang
(medium) ( 51 / 105 = 48.57 %) . Sebanyak 84,61 % subjek pada kelompok ofloxacin dan 86,79%
subjek pada kelompok ofloxacin + dexamethasone terbukti secara klinis sembuh. Pemeriksaan
secara subjektif memperlihatkan distribusi pada pasien dengan penyakit aktif, mukoid atau
inaktif.(Tabel II). Pada pemeriksaan secara subjektf tidak ditemukan perbedaan yang signifikan
pada kedua kelompok jika dibandingkan pada hari ke 0, 5,10,15 (Fig 2)
Perubahan sekret yang dihasilkan dari telinga tengah yang awal mulanya aktif menjadi inaktif
adalah sebesar 71,15 % dan 64,15% pasien setelah selama 10 hari diberikan terapi dengan
ofloxasin dan kombinasi ofloxasin + dexametason pada masing masing kelompok. Kebanyakan
dari pasien merasakan perubahan pada hari ke 10 dan hanya sedikit pasien baru merasakan
perubahan hari ke 15. Penyakit ini menetap pada 15 pasien dari kelompok ofloxasin saja , dan 20
pasien dari kelompok kombinasi ofloxacin + dexametason diakhir penelitian(p =0,41 , fishers
exact test). Tidak ada efek samping khusus yang terjadi selama berlangsungnya penelitian. (Tabel
IV).

Evaluasi bakteriologi

Pseudomonas aeroginosa merupakan mikroorganisme yang sering ditemukan pada pasien dengan
penyakit OMSK (40,95% ) penyebab lainnya adalah Staphulococcus aureus (24,76%). Perbaikan
secara bakteriologis terlihat pada 82,69% dan 77,35% kasus yang diberikan terapi dengan
ofloxacin dan kombinasi ofloxacin pada masing masing kelompok. Organisme yang sering
dihubungkan dengan penyakit OMSK terlampir pada Tabel III. Eradikasi bakteri lebih tinggi pada
kelompok ofloxacin.
Diskusi
OMSK adalah penyakit yang disebabkan oleh bakteri pseudomonas / staphylococcus sehinnga
mengimplikasi penggunaan obat antipseudomonal. Oleh karena itu obat fluroquinolon merupakan
pilihan pertama untuk penggunaan obat topikal. Yuen et al. memperlihatkan hanya 26 % pasien
memiliki telinga kering dengan amoxicillin + asam klavulanik, dimana 76% pasien memiliki
telinga kering dengan menggunakan topikal ofloxacin. Pada penelitian ini terlihat gambaran yang
sama dalam tingkat perbaikan: 84,61 % pada kelompok ofloxacin dan 86,79% pada kelompok
kombinasi ofloxacin + deksametason. Esposito et al. membandingkan penggunaan obat
ciprofloxacin oral dengan ciprofloxacin topical sehingga mendapatkan hasil sebanyak 40 % dan
85 % pasien sembuh dari otorrhea. Pada penelitian lainnya tampak gambaran lebih besar dengan
penggunaan ciprofloxacin topical dibandingkan dengan gentamisin intramuscular. Oleh karena itu
kami menggunakan obat ototopical dibandingkan obat oral. Kerentanan mikroorganisme terhadap
ofloxacin dan aminoglycoside mempunyai efek yang hampir sama akan tetapi ofloxacin memiliki
keuntungan yang lebih tinggi untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri pseudomonal dan
staphylococcal. Sehingga pada penelitian ini digunakan obat ofloxacin bukan obat antimicrobial
lainnya. Peran anaerob pada OMSK baru-baru ini memperoleh perhatian luas. Tingkat isolasi
anaerob di OMSK bervariasi dari tidak ada anaerob sampai 50% terisolasi anaerob. Alasan untuk
tidak menemukan anaerob mungkin disebabkan masuknya hanya untuk kasus-kasus yang
mikroorganisme sensitif terhadap ofloksasin.
Tidak ada standarisasi mengenai durasi dan jenis dari obat tetes telinga pada pasien dengan OMSK.
Indudharan et al. melaporkan 82,5% dan 75% dari peningkatan bakteriologis dengan gentamisin
atau gentamisin-steroid tetes telinga saat digunakan selama 3 minggu. Studi kami memiliki
bakteriologis yang sama menyembuhkan tingkat ketika topikal ofloksasin dengan atau tanpa
steroid digunakan selama 10 hari, yang mungkin karena khasiat lebih tinggi dari ofloksasin.
Perbaikan klinis secara keseluruhan adalah 84,61% & 86,79%, dan perbaikan bakteriologis adalah
82,69% dan 77,35%, masing-masing dengan ofloksasin dan kombinasi ofloksasin + deksametason
pada 10 hari. Ini menegaskan bahwa 10 hari terapi menunjukkan kesembuhan klinis yang
signifikan dan kurang menyembuhkan secara bakteriologis karena terus-menerus terjadi infeksi
pada OMSK. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perbaikan klinis atau bakteriologi jika
ofloxacin atau ofoloksasin + deksametason digunakan. Ukuran perforasi membrane timpani tidak
berkurang, dapat disebabkan penyembuhan jaringan dan mungkin memerlukan waktu lebih lama,
pada studi ini dilakukan pendataan dengan waktu yang singkat. Organisme yang paling umum
diisolasi dalam penelitian kami organisme gram-negatif, yang dua kali lebih sering dibandingkan
dengan gram agen positif yang terisolasi dari sekret telinga tengah. Pola isolat bakteri
menunjukkan bahwa Pseudomonas aeruginosa merupakan organisme yang paling umum
ditemukan pada sekret telinga tengah, yang serupa dengan temuan penelitian lain. Kami juga
membandingkan respon antimikroba untuk ofloxacin sendiri dan ofloxacin + deksametason
dengan menilai obat bakteriologis pada akhir kunjungan. Karena kedua obat yang terkandung
antibiotik yang sama, perbedaan dalam tingkat penyembuhan bakteriologi tidak diharapkan.

Crowther dan Simpson menunjukkan perbaikan di sekret telinga di 29% dari pasien saat obat tetes
telinga betametason digunakan, sementara 80% lainnya mengalami perbaikan dalam sekret
telinga di pasien ketika menggunakan gentamisin-hidrokortison. Penggunaan menggunakan
persiapan steroid topikal saja, tidak lebih baik dari plasebo. Spandow menunjukkan kemungkinan
ototoxicity oleh glukokortikoid berkaitan dengan pendengaran terganggu akibat respon batang
otakterhadap ambang pendengaran dengan kisaran frekuensi tinggi pada hewan model. Namun,
penelitian kami menunjukkan tidak ada keuntungan dari menggunakan ofloksasin - kombinasi
steroid. Hal ini bisa disebabkan karena terhambat masuknya ke sel sel rambut koklea pada pasien
OMSK. Perbaikan Klinis serta bakteriologi juga menunjukkan hasil yang sama, apakah ofloksasin
sendiri atau ofloxacin + deksametason kombinasi digunakan. Hal ini menunjukkan bahwa
penambahan steroid tidak memiliki keuntungan apapun dibandingkan dengan obat tetes telinga
dengan kandungan ofloxacin saja. Sebaliknya, hal ini memungkinkan kolonisasi jamur di saluran
telinga eksternal.
Terakhir, terdapat beberapa keterbatasan pertimbangan surat perintah studi. Pertama, karena durasi
tindak lanjut relative singkat, kekambuhan otore dan penyembuhan perforasi tidak dievaluasi.
Selain itu, pasien dinilai pada hari 5, 10 dan 15,pada hari ketika telinga tidak mengeluarkan sekret
dari terlinga tidak diketahui secara jelas. Dalam hal ini, pasien harus menyimpan buku harian
gejala sehingga waktu yang lebih tepat dapat diperoleh untuk resolusi sekret telinga.
Kesimpulan
Data kami menunjukkan bahwa Pseudomonas aeruginosa adalah organisme yang umum
ditemukan menyebabkan OMSK. Karena perbaikan klinis pasien dengan obat tetes telinga topikal
ofloksasin yang baik dalam penelitian kami, kami merekomendasikan penggunaannya untuk
jangka waktu 10 hari, bahkan jika telinga menjadi kering, untuk meningkatkan penyembuhan
bakteriologis. Tidak ada keuntungan tambahan dari penggunaan obat topikal kombinasi ofloksasin
+ deksametason dibandingkan dengan ofloxacin sendiri dalam hal kesembuhan klinis dan
bakteriologis.
References
1. Acuin J. Chronic suppurative otitis media: Burden of illness and management options. Geneve: World Health
Organization (WHO) 2006.
2. Tong MC, Woo JK, van Hasselt CA. A double-blind comparative study of ofloxacin otic drops versus
neomycinpolymyxin B-hydrocortisone otic drops in the medical treatment of chronic suppurative otitis media. J
Laryngol Otol 1996;110:309-14.
3. G yd MC. A double-blind comparative study of trimethoprim-polymyxin B versus trimethoprim-sulfacetamide-
polymyxin B otic solutions in the treatment of otorrhea. J Laryngo Otol 1981;95:251-9.
4. De Louvois J, Gortvai P, Hurley R. Bacteriology of abscesses of central nervous system: a multicentric prospective
study. Br Med J 1977;2:981-4.
5. R amunnikutty I, Kamaru Ambu V, Suraparaju Sivachandra R. Role of glucocorticoids in ototopical antibiotic
steroid preparations in the treatment of chronic suppurative otitis media. Arch Med Res 2005;36:154-8.
6. Mir N. Controlled multicenter study on chronic suppurative otitis media treated with topical applications of
ciprofloxacin 0.2% solution in single-dose containers or combination of polymyxin B, neomycin, and
hydrocortisonesuspension. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123:617-23.
7. Browning GG, Picozzi GL, Calder IT, et al. Controlled trial of medical treatment of active chronic otitis media. Br
Med J (Clin Res Ed) 1983;287:1024.
8. Fliss DM, Dagan R, Meidan N, et al. Aerobic bacteriology of chronic suppurative otitis media without
cholesteatoma in children. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101:866-9.
9. Papastavros T, Giamarellou H, Varlejides S. Role of aerobic and anaerobic microorganism in chronic suppurative
otitis media. Laryngoscope 1986;96:438-42.
10. Browning GG, Gatehouse S, Calder IT. Medical management of active chronic otitis media: a controlled study. J
Laryngol Otol 1988;102:491-5.
11. Kasemsuwan L, Clongsuesuek P. A double blind, prospective trial of topical ciprofloxacin versus normal saline
solution in the treatment of otorrhoea. Clin Otolaryngol 1997;22:44-6.
12. I ndudharan R, Haq JA, Aiyar S. Antibiotics in chronic suppurative otitis mediaa bacteriologic study. Ann Otol
Rhinol Laryngol 1999;108:440-5.
13. Y uen PW, Lau SK, Chau PY, et al. Ofloxacin eardrop treatment for active chronic suppurative otitis media.
Prospective randomized study. Am J Otol 1994;15:670-73.
14. Esposito S, DErrico G, Montanaro C. Topical and oral treatment of chronic otitis media with ciprofloxacin. A
preliminary study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:557-9.
15. Esposito S, Noviello S, DErrico G, et al. Topical ciprofloxacin vs intramuscular gentamicin for chronic otitis
media.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992;118:842-4.
16. I keda K, Takasaka T. In vitro activity of ototopical drops against middle ear pathogens. Am J Otol 1993;14:170-1.
17. Cooke ETM, Raghuvaran G. Clindamycin in conjuction with surgery of the chronic suppurative ear. Br J Clin Pract
1974;28:57-9.
18. Deka RC, Kacker SK. Chronic otitis media: a clinical and bacteriological study. Eye Ear Nose Throat Man
1975;54:198-201.
19. Brook I. Chronic otitis media in children: microbiological studies. Am J Dis Child 1980;134:564-6.
20. Erkan M, Aslan T, Sevuk E, et al. Bacteriology of chronic suppurative otitis media. Ann Otol Rhinol Laryngol
1994;103:771-4.
21. Brook I, Frazier E. Microbial dynamics of persistent purulent otitis media in children. J Pediatrics 1996;128:237-
40.
22. Ologe FE, Nwawolo CC. Prevalence of chronic suppurative otitis media (CSOM) among school children in a rural
community in Nigeria. Nig Postgrad Med J 2002;9:63-6.
23. Bluestone CD. Pathogenesis and epidemiology of chronic otitis media. WHO/CIBA foundation workshop, report
on prevention of hearing impairment for chronic otitis media held at CIBA foundation, London 1996;pp. 14-17.
24. Crowther JA, Simpson D. Medical treatment of chronic otitis media: Steroid or antibiotic with steroid eardrops?
Clin Otolaryngol Allied Sci 1991;16:142-4.
25. Spandow O. Are glucocorticoids in ear drops ototoxic? Ada Oto-Laryngologica 1992;493(suppl):89-91.