JOURNAL READING

“Benign Prostatic Hyperplasia and Lower Urinary Tract Symptoms”

Diajukan Guna Melengkapi Sebagian Persyaratan Kepaniteraan Klinik

Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung

Pembimbing :

Prof. DR. dr. H. Rifki Muslim , Sp.B, Sp.U

Oleh :
Nor Khasanah
(30101307027)

KEPANITERAAN KLINIK ILMU BEDAH

RUMAH SAKIT ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2017
 1

HIPERPLASIA PROSTAT BENIGNA DAN GEJALA SALURAN KEMIH

BAGIAN BAWAH
Seorang pria 59 tahun dengan riwayat hiperplasia prostat benigna dan gejala
saluran kemih bawah datang untuk perawatan. Dia telah menerima doksazosin
dengan dosis 4 mg sehari (hanya obatnya) selama 2 tahun terakhir, dengan
peningkatan minimal. Dia terus memiliki nokturia, aliran kemih yang lemah, dan
frekuensi kencing (berkemih delapan kali per hari).

Masalah Klinis
Hiperplasia prostat benigna, diagnosis histologis, adalah suatu kondisi yang
terjadi seiring dengan penuaan; Meningkat prevalensi dari 25% pada laki-laki usia
40-49 tahun dan lebih dari 80% pada laki-laki usia 70-79 tahun.1 Meskipun banyak
pria dengan temuan histologis hiperplasia prostat benigna dan prostat bahkan
anatomis membesar karena kondisi ini tidak gejala, lebih dari 50% dari pria berusia
60-an untuk sebanyak 90% dari octogenarians hadir dengan gejala saluran kemih
bagian bawah.2 Gejala-gejala ini lebih lanjut diklasifikasikan sebagai gejala obstruktif
atau gejala iritatif. Gejala berkemih obstruktif meliputi keraguan kemih,
keterlambatan dalam memulai berkemih, intermittency, gangguan sukarela dari
berkemih, pancaran kencing lemah, berusaha membatalkan, sensasi pengosongan
lengkap, dan dribbling terminal. Gejala iritatif meliputi frekuensi kencing, nokturia,
urgensi, inkontinensia, dan nyeri kandung kemih atau disuria.
Di antara pria dengan gejala saluran kemih bawah pada kelompok plasebo
dari uji coba secara acak dari terapi medis untuk hiperplasia prostat benigna,
pengembangan klinis (didefinisikan sebagai memburuknya gejala saluran kemih
bawah, retensi urin akut, inkontinensia urin, insufisiensi ginjal, atau infeksi saluran
kemih berulang) terjadi pada 14% laki-laki selama periode follow-up dari 5 tahun.
Tingkat kenaikan perkembangan dengan usia yang lebih tua, peningkatan keparahan
gejala saluran kemih bagian bawah, ukuran prostat lebih besar, peningkatan prostate-
specific antigen (PSA) tingkat, dan penurunan tingkat aliran kemih.3,4 Pada tahun

1
2007, total 1,9 juta kunjungan ke kantor dokter dan lebih dari 202.000 kunjungan ke
gawat darurat menyebabkan diagnosis utama hiperplasia prostat benigna, dan 120.000
prostatektomi dilakukan untuk disorder.5
Patofisiologi hiperplasia prostat benigna tidak lengkap dipahami.
Pengembangan fitur histologis hiperplasia prostat benigna tergantung pada
6
bioavailabilitas testosteron dan metabolitnya, dihidrotestosteron. kekurangan
congenital 5α-reduktase dalam kelenjar prostat vestigial, 7
dan pengebirian pada
seorang pria menyebabkan atrofi kelenjar dan regresi gejala saluran kemih bagian
bawah.8 Selain kadar testosteron endogen dan dihidrotestosteron, 9 penanda fisiologis
lain yang terkait dengan peningkatan risiko hiperplasia prostat benigna meliputi
9
tingkat tinggi dehydroepiandrosterone dan estradiol, insulin seperti faktor
10
pertumbuhan, dan marker inflamasi (misalnya, C-reaktif protein),11-13 faktor risiko
14 15, 16
tambahan mencakup ras hitam (vs putih), obesitas, diabetes tingginya tingkat
17
konsumsi alkohol, dan tidak ada aktifitas fisik18; mekanisme yang mendasari
hubungan ini tetap kurang dipahami.
Berkemih normal membutuhkan otot kandung kemih muskulus detrusor
relaksasi antara waktu pengosongan dan kontraksi untuk mengatasi resistensi dari
pengaliran (misalnya, prostat dan leher kandung kemih) selama pengosongan
kandung kemih.19,20 hiperplasia prostat jinak, jika disertai dengan pembesaran
anatomi kelenjar prostat, dapat menyebabkan statis kandung kemih-obstruksi
pengaliran; ini adalah dasar untuk gejala saluran kemih bagian bawah. Obstruksi
kandung kemih juga mungkin timbul dari proses dinamis dimediasi oleh axis α-
adrenergik.22 hiperaktifitas otot kandung kemih detrusor, dimediasi oleh M2- dan M3-
jenis reseptor muskarinik, memberikan kontribusi untuk menurunkan gejala saluran
kemih pada sekitar 15% pada laki-laki.23,24 Pada penelitian tersebut juga
menunjukkan peran untuk target nonmuskarinik (misalnya, phosphodiesterase-5 di
kandung kemih dan otot polos prostat) dalam patogenesis gejala saluran kemih
bagian bawah.24,25

2
Evaluasi
Evaluasi terhadap gangguan kesehatan ini harus dilakukan secara lengkap
meliputi pemeriksaan medis, neurologis, dan sejarah urologi untuk membedakan
antara gejala saluran urin bawah, BPH dan disfungsi kandung kemih. Evaluasi ini
mencakup kelebihan cairan, asupan kafein dan penggunaan obat diuretik atau
antihistamin yang dapat memberikan efek melemahkan fungsi detrusor kandung
kemih. Dalam beberapa kasus gejala saluran urin bawah dapat diatasi dengan
penghentian penggunaan diuretik. Pemeriksaan digital prostat dan pengukuran PSA
juga harus dilakukan karena dalam beberapa kasus obstruksi disebabkan oleh adanya
kanker prostat besar. Urinalisis harus dilakukan untuk mengetahui adanya infeksi
saluran urin atau hematuria, yang mungkin menunjukan adanya urolitiasis atau
kanker pada ginjal, kandung kemih atau pun prostat. Infeksi saluran kemih harus
segera ditangani sebelum terapi lainnya dilakukan. Jika pasien merasakan adanya
sensasi pengosongan kemih yang tidak lengkap maka pengukuran urin sisa harus
dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan retensi urin "silent" (volume urin
residual normal <100 ml).27 Rujukan ke seorang ahli urologi harus dipertimbangkan
untuk pasien dengan gejala rumit saluran kemih bawah. Untuk kasus rumit,
manajemen awal dalam pengaturan perawatan primer wajar.
Evaluasi juga harus mencakup penggunaan American Urological Association
Symptom Index (AUASI), divalidasi, self-administered, ukuran kuantitatif dari
tingkat keparahan gejala saluran kemih bagian bawah (pada skala 0-35, dengan 0
menunjukkan tidak ada gejala dan 35 menunjukkan gejala yang paling parah) dan
28
sejauh mana pasien terganggu oleh symptoms ini. The AUASI panduan Rata
manajemen dan menyediakan ukuran kuantitatif yang dapat diandalkan respon
terhadap terapi; minimal perubahan 3-point (baik peningkatan atau penurunan)
dianggap sebagai diagnosis banding.29

3
Manajemen
Pada pria dengan ringan atau tanpa gejala (skor AUASI, <8) atau yang tidak
terganggu oleh gejala mereka, menunggu waspada adalah recommended.30 ini
melibatkan penilaian tahunan dengan AUASI, pemeriksaan fisik, dan ulasan sejarah
pasien untuk setiap indikasi baru untuk pengobatan atau rujukan ke ahli urologi. Pada
setiap evaluasi tindak lanjut, pasien harus ditanya apakah gejala saluran kemih bagian
bawahnya telah menjadi cukup mengganggu bahwa ia ingin mempertimbangkan
untuk mengambil obat.
Terapi farmakologis harus rutin dibahas secara dengan pasien yang memiliki
gejala sedang-tosevere (skor AUASI, ≥8), gejala mengganggu, atau keduanya,
dengan memperhatikan manfaat dan risiko dari berbagai options30 (Gbr. 2 dan
Tabel2).
Terapi umumnya diresepkan pada pasien dengan discretionof tujuan
meningkatkan gejala kencing, membatasi perkembangan gejala saluran kemih bagian
bawah, atau keduanya; ada beberapa indikasi mutlak untuk intervensi (Tabel 1).
Empat kelas obat telah menunjukkan keberhasilan: blocker α-adrenergik reseptor,
inhibitor 5α-reduktase, agen antimuskarinik, dan phosphodiesterase-5 inhibitor.
Pasien harus menerima pengobatan untuk waktu yang cukup (Tabel 2) sebelum
dianggap tidak efektif

Α-Adrenergik-Reseptor Blockers Awalnya Dikembangkan Sebagai Obat

Antihipertensi,
α-adrenergik reseptor blocking agents (alphablockers) mengerahkan efek
mereka dengan memblokir simpatik kontraksi adrenergik-reseptor-dimediasi dari
prostat sel otot polos dan leher kandung kemih (Gbr. 1) .22 alfuzosin, doksazosin,
tamsulosin, terazosin, dan silodosin adalah disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) untuk pengobatan gejala saluran kemih bagian bawah pada
pria. Sebagai kelas, alpha-blocker dibagi lagi berdasarkan tingkat mereka selektivitas
untuk subtipe α1-reseptor (Tabel 2). Terazosin, doxazosin, dan alfuzosin yang

4
nonselektif (yaitu, mereka memblokir reseptor subtipe α1- sama). Distribusi luas α1B
dan α1D reseptor di pembuluh darah dan tengah jaringan sistem saraf menjelaskan
efek samping yang umum (misalnya, hipotensi, kelelahan, dan pusing) . 22 reseptor
Tamsulosin dan silodosin blok α1A-adrenergik lebih baik daripada reseptor
adrenergik-α1B dan dianggap selektif untuk subtipe α1-reseptor, meskipun pihak
mereka profil -effect umumnya mirip dengan orang-orang dari agents22 nonselektif.
Dalam percobaan acak melibatkan laki-laki dengan gejala hiperplasia prostat
benigna, didefinisikan terutama oleh kehadiran moderat sampai berat gejala saluran
kemih bawah dan dalam beberapa studi dengan penurunan laju aliran urin, alpha-
blocker telah dikaitkan dengan penurunan klinis penting dalam skor AUASI (4
sampai 6 poin),31-33 Efek pada gejala yang diamati dalam waktu 1 minggu setelah
perawatan telah dimulai. Penyesuaian dosis tertinggi tanpa efek samping diperlukan
untuk nonselektif alpha-blocker (Tabel 2). 5α-Reductase 5α-reduktase inhibitor, yang
memblokir konversi testosteron menjadi metabolit aktif, dihidrotestosteron,
mengecilkan prostat dan mengurangi pertumbuhan prostat lanjut. Ada dua disetujui
FDA inhibitor 5α-reduktase: finasteride menghambat tipe 2 5α-reduktase isoenzim,
yang mengarah ke penurunan kadar dihidrotestosteron serum sebesar 70 sampai 90%,
sedangkan blok dutasteride baik tipe 1 dan tipe 2 5α-reduktase isoenzim, mengurangi
dihidrotestosteron untuk level yang mendekati nol. Kedua agen telah ditunjukkan
dalam acak, percobaan terkontrol plasebo untuk mengurangi ukuran prostat sebanyak
25% dan untuk mengurangi gejala saluran kemih bawah selama 2 sampai 6 bulan,
dengan skor total AUASI mengalami penurunan sebesar 4 sampai 5 points34 pada pria
dengan prostat lebih besar (> 30 g) .34 Dalam perbandingan langsung, efek dari
finasteride dan dutasteride yang similar.35 Meskipun kriteria inklusi untuk uji coba
obat ini bervariasi, ukuran prostat lebih dari 30 g, diukur dengan menggunakan
ultrasonografi, yang biasanya diterapkan. Mengingat ketidaknyamanan pengujian
ultrasonografi dan korelasi yang wajar ukuran prostat dengan tingkat PSA, tingkat
PSA lebih dari 1,5 ng per mililiter direkomendasikan sebagai kriteria pengganti untuk
terapi dengan 5α-reduktase memulai inhibitors.36 ukuran prostat umumnya

5
diremehkan pada digital efek samping examination.37 dari kedua inhibitor 5α-
reduktase termasuk penurunan libido, disfungsi ereksi, ejakulasi menurun, dan
gynecomastia.34,38 dalam uji coba menilai apakah finasteride atau dutasteride dapat
38,39
mencegah kanker prostat, pengobatan dengan baik agen mengakibatkan mutlak
penurunan risiko kanker prostat hingga 6 poin persentase, tetapi juga dikaitkan
dengan peningkatan risiko kanker prostat sedang hingga bermutu tinggi (skor
Gleason, ≥7). (A skor Gleason tinggi, yang berkisar 6-10, menunjukkan bentuk
histologis lebih agresif dari kanker prostat.) FDA telah merevisi label untuk agen ini
untuk termasuk informasi tentang risiko ini (Tabel 2). Kanker Ifprostate dicurigai
atau tingkat PSA mulai meningkat selama terapi, pasien harus dirujuk ke urologist.40
inhibitor 5α-reduktase mengurangi konsentrasi PSA sekitar 50% setelah 6 bulan; efek
ini harus diperhitungkan dalam interpretasi tes PSA dilakukan untuk detection.34
kanker Dalam acak, kontrol plasebo membandingkan alpha-blocker (doksazosin),
inhibitor 5α-reduktase (finasteride), dan kombinasi dari dua, tipe 1 5α-reduktase
(dengan atau tanpa terapi alpha-blocker), tetapi bukan terapi alphablocker saja, secara
signifikan mengurangi tingkat hasil sekunder retensi urin dan kebutuhan terapi invasif
untuk hiperplasia prostat benigna (pengurangan risiko relatif dengan terapi kombinasi
vs plasebo, 81% vs 67%). 3
kombinasi α-adrenergik-Reseptor Blockers dan 5α-
Reductase
Dalam sidang disebutkan di atas, terapi kombinasi lebih unggul baik agen
sendiri dalam mengurangi risiko pengembangan klinis hiperplasia prostat benigna,
didefinisikan sebagai memburuknya gejala saluran kemih bawah, retensi urin akut,
inkontinensia urin, insufisiensi ginjal, atau infeksi saluran kemih berulang
(pengurangan risiko relatif vs plasebo, 66%). 3 Tarif ejakulasi normal, edema perifer,
dan dyspnea lebih umum dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan baik agen
sendiri, tapi kondisi ini relatif jarang bahkan pada kelompok kombinasi terapi (rata-
rata , ≤5 kasus per 100 orang-tahun) .3 Sebuah percobaan dutasteride dan tamsulosin
menguatkan manfaat dari terapi kombinasi lebih dari agen tunggal therapy.41
Namun, banyak pria tidak memerlukan terapi kombinasi, dan tingkat yang lebih

6
tinggi efek samping dan lebih besar biaya (dibandingkan dengan terapi tunggal-agen)
harus dipertimbangkan terhadap manfaat. Hal ini masuk akal untuk memulai
pengobatan gejala saluran kemih bagian bawah dengan agen tunggal, menilai
efektivitas, dan menyesuaikan dosis (jika nonselektif alpha-blocker digunakan), dan
kemudian mengganti agen dengan agen kedua atau menambahkan agen kedua
sebagai dibutuhkan.

Terapi antimuskarinik
Agen antimuskarinik menghambat reseptor muscarinic dalam otot detrusor,
sehingga mengurangi komponen terlalu aktif kandung gejala saluran kemih bagian
bawah. Beberapa agen antimuskarinik telah disetujui untuk disfungsi berkemih:
darifenasin, solifenacin, trospium klorida, oksibutinin, tolterodin, dan festosterodine.
Agen antimuskarinik seperti darifenasin dan solifenacin diklasifikasikan sebagai
selektif jika mereka terutama mempengaruhi M3-jenis reseptor muscarinic dalam
kandung kemih detrusor muscle.24 halus Sebaliknya, M2-jenis reseptor muscarinic
juga terletak di kelenjar ludah, sistem kardiovaskular, otak, dan saluran usus; ini
menjelaskan distribusi efek samping yang berkaitan dengan agen antimuskarinik
selektif. Perbedaan dalam profil keamanan yang berkaitan dengan selektivitas belum
dipelajari secara ekstensif pada pria.
Meskipun American Urological Association (AUA) menyatakan bahwa
pedoman terapi antimuskarinik dapat mengambil manfaat subkelompok laki-laki
yang memiliki sebagian besar gejala penyimpanan, data yang kurang memberikan
dukungan untuk keberhasilan kelas ini obat sebagai monoterapi. Dalam percobaan
acak melibatkan laki-laki dengan gejala klinis yang signifikan penyimpanan
(misalnya, ≥8 voidings per hari), penambahan terapi antimuskarinik (vs plasebo)
untuk alphablocker terapi mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam gejala
penyimpanan (penurunan nilai penyimpanan-sub-skala jumlah AUASI, 2 sampai 4
42-44
poin), sedangkan terapi antimuskarinik saja belum terbukti menghasilkan terapi
antimuskarinik benefit.43 klinis yang signifikan tampaknya tidak meningkatkan risiko

7
retensi urin akut dalam persidangan disebutkan di atas, yang termasuk orang-orang
dengan postvoiding volume urin sisa kurang dari 250 ml. Mengingat kurangnya data
untuk pria dengan postvoiding lebih besar volume sisa, dianjurkan bahwa dasar
postvoiding volume residu diperiksa sebelum terapi antimuskarinik dilembagakan.
Efek pada gejala-gejala muncul dalam 2 minggu; Efek samping termasuk mulut
kering, mata kering, dan sembelit.

Phosphodiesterase-5 Inhibitor
Phosphodiesterase-5 inhibitor, awalnya disetujui untuk pengobatan disfungsi
ereksi, juga dapat meningkatkan gejala saluran kemih bagian bawah.
Phosphodiesterase-5 hadir (di samping jaringan reproduksi laki-laki) dalam jaringan
prostat, terutama di zona transisi, kandung kemih detrusor, dan sel-sel vaskular otot
polos yang berkaitan dengan saluran.25 Penghambatan urin phosphodiesterase-5
menghasilkan peningkatan AMP siklik dan siklik guanosin monofosfat,
menyebabkan kelancaran-otot relaksasi, dan juga mungkin memiliki efek
antiproliferatif di prostat dan kandung kemih sel otot polos. Hanya tadalafil telah
menerima persetujuan FDA untuk pengobatan gejala kencing. Dalam acak, kontrol
plasebo melibatkan laki-laki dengan gejala saluran kemih bawah selama minimal 6
bulan, dosis 5 mg tadalafil mengakibatkan penurunan rata-rata dalam skor AUASI
dari 2,8 poin pada 6 minggu dan 3,8 poin pada 12 weeks.45 Khasiat ditunjukkan
sedini 4 minggu.46 efek samping yang umum (Tabel 2) yang biasanya bersifat
sementara namun dapat terjadi dengan onset tertunda.

Terapi lain
Meskipun penggunaan suplemen herbal seperti saw palmetto (Serenoa repens)
untuk hiperplasia prostat benigna telah meningkat, data penelitian yang tersedia tidak
47-49
mendukung efektivitas suplemen tersebut, dan penggunaannya tidak disetujui
oleh pedoman dari AUA. Untuk pria yang tidak tertarik dalam terapi medis, yang
memiliki efek samping yang tidak dapat diterima, atau yang tidak memiliki respon

8
terhadap terapi medis, intervensi bedah, seperti microwave thermotherapy atau
reseksi transurethral dari prostat, adalah pilihan. Penggunaan teknologi laser dan
reseksi transurethral bipolar prostat, dibandingkan dengan standar transurethral
prostat, telah menghasilkan tingkat yang lebih rendah dari efek samping seperti
50,51
disfungsi ereksi. Sebuah diskusi rinci terapi bedah adalah di luar lingkup artikel
ini.

Area Ketidakpastian
Pemahaman yang lebih baik diperlukan faktor risiko yang dapat dimodifikasi
untuk pengembangan dan kemajuan dari gejala saluran kemih bagian bawah. Data
kurang dari percobaan acak menilai manfaat dan risiko menggabungkan inhibitor
phosphodiesterase dengan obat lain yang disetujui untuk gejala saluran kemih bawah
dan efek dari terapi ini pada perkembangan gejala.

Pedoman
The AUA menerbitkan pedoman diperbarui untuk pengelolaan hiperplasia
prostat benigna di 2010,30 dan Asosiasi Eropa Urologi menerbitkan pedoman
diperbarui 2.004,52 Rekomendasi disediakan di bawah ini konsisten dengan
rekomendasi ini kecuali untuk penggunaan phosphodiesterase-5 inhibitor, yang tidak
ditangani oleh tubuh baik. Berbeda dengan pedoman dari AUA, yang
merekomendasikan urine tapi tidak ada pengujian rutin lainnya untuk evaluasi pasien
dengan gejala saluran kemih bawah, pedoman dari Asosiasi Eropa Urologi
merekomendasikan rutin pengukuran kreatinin serum dan kadar PSA, laju aliran urin,
dan postvoiding volume residu sebagai bagian dari evaluasi.

Kesimpulan dan Rekomendasi

Pasien yang dijelaskan dalam sketsa memiliki hiperplasia prostat benigna dan
gejala saluran kemih bawah dengan respon yang tidak memadai untuk dosis
submaksimal dari alpha-blocker. Rata AUASI Nya harus dihitung; sejarahnya

9
menunjukkan bahwa ia memiliki setidaknya moderat gejala. Pendekatan yang wajar
akan meningkatkan dosis doksazosin sebagai ditoleransi hingga 8 mg. Jika gejala
masih mengganggu, inhibitor 5α-reduktase dapat ditambahkan selama tingkat PSA
lebih tinggi dari 1,5 ng per mililiter (menunjukkan pembesaran prostat). Pilihan lain,
terutama jika pasien juga memiliki disfungsi ereksi yang ia inginkan pengobatan,
akan meresepkan phosphodiesterase-5 inhibitor (saat ini hanya tadalafil disetujui
untuk gejala ini), karena agen ini dapat mengatasi kedua masalah. Atau, agen
antimuskarinik mungkin ditambahkan, mengingat data uji coba menunjukkan
penurunan lebih besar pada gejala penyimpanan dengan kombinasi antimuskarinik
dan alpha-blocker terapi dibandingkan dengan alpha-blocker monoterapi. Rujukan ke
seorang ahli urologi dianjurkan untuk kasus-kasus rumit atau untuk pasien dengan
gejala saluran kemih klinis signifikan lebih rendah yang respon terhadap terapi medis
dianggap oleh pasien tidak memadai. Untuk pasien yang tidak tertarik dalam terapi,
menunggu waspada dianjurkan untuk memantau pasien untuk perkembangan gejala
saluran kemih bagian bawah dan retensi urin. .

10