PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini, kami mengeksplorasi strategi formulasi yang berbeda untuk
senyawa obat yang larut dalam air yang buruk ke dalam formulasi cairan oral yang
jelas, menggunakan lorazepam sebagai obat model. Dengan aplikasi yang
dimaksudkan pada pasien anak, perhatian khusus diberikan pada eksipien yang ramah
anak dan palatabilitas yang memadai. Kami mengembangkan larutan oral lorazepam
pada konsentrasi 1 mg / ml dengan stabilitas fisik dan kimia yang memadai, dan
kehidupan rak paling sedikit 12 bulan. Solusi yang jelas ini dapat diharapkan untuk
memberikan ketepatan dosis yang baik dalam formulasi akhir pelarut organik, volume
kecil (3% m / v) propilen glikol masih diperlukan untuk memastikan stabilitas yang
memadai. Baru-baru ini European Medicines Agency telah mempublikasikan laporan
penilaian baru tentang keamanan propilen glikol dalam formulasi pediatrik (Komite
Produk Obat Manusia (CHMP), 2014b).

Dalam laporan ini, batas keamanan baru ditetapkan, dinyatakan dalam dosis
harian maksimum yang dianggap aman apa pun durasi dan rute administrasi. Untuk
neonatus hingga 28 hari, batas ini ditetapkan sebesar 1 mg / kg, untuk anak-anak 1
bulan hingga 4 tahun ditetapkan pada 50 mg / kg, dan untuk anak-anak berusia lima
tahun ke atas ditetapkan pada 500 mg / kg . Bahkan dalam kesempatan langka bahwa
dosis maksimum 0,6 mg / kg / hari diperlukan, batas asupan untuk pasien di atas 28
hari tidak akan tercapai dengan formulasi kami. Jika administrasi untuk neonatus
diperlukan, batas propilen glikol dari 1 mg / kg / hari dapat terlampaui, dan karena itu
penggunaannya tidak y. ml) dengan rekomendasi untuk neonatus.

Dalam beberapa dekade terakhir, semakin banyak penelitian yang dilakukan.

terbentuk menjadi siklodekstrin sebagai eksipien farmasi. Contoh terbaik yang
diketahui dari siklodekstrin dalam formulasi komersial adalah itraconazole (Tri
poral®) 10 mg / ml larutan oral, mengandung 40% HP- -CD dan propilen glikol 25%,
yang digunakan off-label pada anak-anak. HP-B-CD tampaknya menjadi pilihan yang
menjanjikan untuk solusi lorazepam. Namun, hasil kami menunjukkan stabilitas
terbatas maksimum 5 bulan, kemungkinan besar karena hidrolisis lorazepam. Metode
penggabungan, membutuhkan 4 jam ultrasonifikasi, terbukti tidak praktis untuk
persiapan individu. Tingginya jumlah HP-B-CD yang dibutuhkan dalam komposisi ini
juga membuatnya mahal. Solusi yang mungkin saat ini sedang dipelajari adalah
pengeringan semprot kompleks lorazepam-cyclodextrin 1: 1, untuk menyediakan
produk yang kering, dan stabil, setengah jadi, yang dapat diperparah oleh apoteker
untuk masing-masing pasien. Selain tantangan teknis, ada juga ketidakpastian seputar
keamanan siklodekstrin pada anak-anak di bawah usia 2 tahun. Bioavailabilitas oral
HP-B-CD sangat rendah, dan dosis tinggi dapat menyebabkan diare. Untuk anak-anak
di bawah usia 2 tahun, saat ini n disarankan diperbolehkan paparan harian HP- (3-CD
diatur pada 16 mg / kg / hari untuk konsumsi oral (Komite untuk Produk Obat
Manusia (CHMP), 2014a). Ini adalah ditetapkan pada sepersepuluh dari nilai dewasa,
karena ada data yang tidak memadai dalam kelompok ini. Ini sesuai dengan asupan
lorazepam maksimum yang diizinkan 0,16 mg / kg / hari, yang dapat dilampaui dalam
praktek klinis.

Singkatnya, formulasi siklodekstrin adalah pilihan yang layak, tetapi akan

membutuhkan penelitian tambahan yang cukup. Upaya kami untuk menciptakan
solusi micellar dari lorazepam menghasilkan produk yang stabil secara fisik dan kimia,
dan tingginya jumlah sur- factants yang diperlukan untuk mendapatkan solusi yang
stabil tidak akan melebihi batas Acety Daily Intake (ADI) untuk aditif makanan yang
ditetapkan oleh WHO Joint FAO / WHO Expert Committee tentang Pertemuan Aditif
Makanan, Organisasi Kesehatan Dunia, Program Internasional tentang Keamanan
Kimia, editor, 1982; Gabungan FAO / WHO Expert Committee on Food Additives,
editor, 1974). Namun, rasa formulasi membuatnya tidak dapat diterima untuk
digunakan pada anak-anak. Pengembangan formulasi ini adalah menggunakan am e
cesial 8 sebelum dimatikan. Berkenaan dengan penilaian palatabilitas oleh
sukarelawan yang sehat, diketahui bahwa anak-anak mengalami sensasi rasa yang
berbeda dari orang dewasa (Mennella dan Beauchamp, 2008).

Dalam tahap perkembangan ini kita mempertimbangkan skrining pertama oleh

panel mencicipi orang dewasa diterima. Penilaian kemampuan palat dimasukkan
dalam uji klinis yang saat ini dilakukan dengan formulasi kami pada pasien ICU
pediatrik. Kesimpulannya, kami telah mempelajari berbagai pilihan untuk solusi oral
dari obat yang larut dalam air yang buruk, menggunakan lorazepam obat model.
Formulasi berbasis pelarut organik menunjukkan stabilitas yang cukup, rasa dan
fleksibilitas dosis, membuatnya cocok untuk populasi pediatrik di atas usia satu bulan.
Formula akhir organik berbasis pelarut kami saat ini digunakan dalam uji klinis
pediatrik untuk mempelajari farmakokinetik oral lorazepam pada pasien PICU dari
agbof 1 bulan hingga 12 tahun. Formulasi ini lebih disukai untuk manipulasi bentuk
sediaan komersial dan formulasi yang tidak distandarisasi secara non-standar, dan
dapat berfungsi sebagai contoh untuk pengembangan zat obat yang sebanding ke
dalam formulasi cairan oral.