Kriteria kelayakan pasien

Kriteria kelayakan dari tahap 1 akan tetap sama, dengan beberapa kriteria
tambahan. Karena bedaquiline dikenal untuk berkontribusi pada prolong QT [17],
kriteria eksklusi untuk tahap 2 termasuk faktor risiko untuk prolong QT ; selain
itu, ambang batas di mana pasien di eksklusikan karena bukti kemungkinan
prolong QT yang diperbaiki telah diturunkan dari 500 menjadi 450 ms.
Selanjutnya, pasien yang telah menerima pengobatan MDR-TB baru-baru ini,
rifampisin atau bedaquiline sebelumnya akan dieksklusikan, seperti halnya pasien
dengan Jumlah CD4 <50 sel · mm − 3, mereka dengan kerusakan hati atau ginjal
berat atau tingkat kalium yang tidak normal, magnesium atau kalsium pada saat
dilakukan penyaringan.
Alokasi Pengobatan
Pasien yang memenuhi syarat akan dialokasikan ke rejimen yang saat ini disetujui
oleh WHO (rejimen A), 9 bulan rejimen yang dipelajari pada tahap 1 (yang
menjadi kontrol rejimen baru untuk tahap 2: rejimen B) atau salah satu dari dua
rejimen studi baru (C atau D), dengan rasio masing-masing 1: 2: 2: 2. Pengacakan
akan dikelompokkan berdasarkan letak, status HIV dan jumlah CD4 (<350 atau
50350 sel · mm - 3).
Durasi follow up dan penilaian hasil primer
Karena perbandingan utama pada tahap 2 adalah antara rejimen studi baru, C dan
D, masing-masing dengan rejimen kontrol untuk tahap 2, rejimen B, dan tidak
dengan rejimen A, hasil utama untuk tahap 2 adalah pada titik waktu awal 76
minggu dari pengacakan (36 minggu setelah selesai pengobatan untuk rejimen B
dan C, dan 48 minggu untuk rejimen D). Ini diharapkan untuk menangkap
mayoritas kekambuhan yang mungkin terjadi terjadi pasca perawatan berdasarkan
bukti dari percobaan pada penyakit yang peka terhadap obat [20]. Seperti pada
tahap 1, pasien akan terus ditindaklanjuti hingga 132 minggu dari pengacakan,
ketika perbandingan sekunder akan dilakukan antara rejimen C dan D, dengan
rejimen B dan dengan rejimen A.
Asumsi ukuran sampel
Penilaian efikasi primer tahap 2 adalah perbandingan non inferioritas, seperti pada
tahap 1. Dengan asumsi hasil kemanjuran yang menguntungkan pada minggu 76
dalam rejimen B 75% (konsisten dengan stadium 1), dan outcome hasil non
inferioritas yang sama dalam rejimen C dan D, diberi batas non inferioritas 10%
dan asumsi bahwa sebagai sebanyak 10% pasien tidak akan dinilai dalam analisis
primer, maka total 990 pasien (330 masing-masing untuk rejimen B, C dan D)
akan diminta untuk menunjukkan noninferioritas, dengan daya 80% dan
Signifikansi 2,5% (satu sisi). 165 pasien akan diacak bersamaan dengan rejimen
A.
Analisis titik akhir primer
Untuk analisis efikasi primer, perbedaan dalam proporsi hasil yang
menguntungkan antara rejimen C dan B, dan antara rejimen D dan B, dengan
interval kepercayaan 95% dan nilai-p, akan diperkirakan menggunakan analisis
bertingkat/ statified analisis atas perbedaan dari masing-masing strata
menggunakan bobot Cochran – Mantel – Haenszel. Analisis ini akan
dikelompokkan berdasarkan status HIV, dan, jika HIV-positif, dengan jumlah CD4
<350 atau 50350 sel · mm − 3. Batas atas interval kepercayaan 95% dari
perbedaan dalam proporsi pasien baik antara rejimen B dan C, dan antara rejimen
B dan D harus <10% pada semua populasi dengan analisis intention to treat dan
per-protokol untuk rejimen C atau D dinyatakan sebagai tidak inferior terhadap
rejimen B.
Selain hasil noninferiority, jika rejimen C atau D ditentukan menjadi noninferior
terhadap B di waktu primer yaitu 76 minggu dari pengacakan, maka keunggulan
rejimen C atau D dibandingkan dengan B akan dinilai. Analisis efikasi sekunder
akan dilakukan pada titik waktu 132 minggu setelah pengacakan, dan akan
mencakup perbandingan antara rejimen C dan D dengan rejimen A dan B. Jika
rejimen B tidak ditemukan lebih rendah daripada rejimen A pada tahap 1 atau
dalam tahap 2, rejimen B dan C akan dinilai dibandingkan dengan rejimen A
menggunakan kriteria yang sama untuk noninferioritas seperti dijelaskan di atas.
Pemantauan medis
Seperti pada tahap 1, pemantauan keselamatan pasien merupakan aspek penting
dari uji coba karena beberapa obat yang digunakan berpotensi toksik. Selain itu,
karena pengalaman klinis dengan bedaquiline terbatas, tahap 2 melibatkan
pemantauan ketat keamanan reaksi obat yang merugikan, interaksi obat-obat,
kelainan QT dan hati, toksisitas ginjal dan pankreas.
Status
Perekrutan untuk tahap 2 dijadwalkan akan dimulai pada awal 2016, dengan
pendaftaran diperkirakan akan berlanjut 3 tahun. Hasil primer diharapkan pada
tahun 2020, dengan hasil sekunder akan tersedia pada tahun berikutnya.
Diskusi
Regimen suboptimal dan toksik yang saat ini direkomendasikan untuk TB-MDR
telah menghambat keberhasilan manajemen pasien yang terkena, mengakibatkan
hasil pengobatan yang buruk terkait dengan penyakit ini sehingga sebagian besar
penyakit terabaikan. Selain itu, tidak adanya data dari uji RCT untuk TB-MDR
mencegah WHO untuk dapat menghasilkan rekomendasi yang kuat untuk
memandu pengobatan TB-MDR. Studi kohort yang dilakukan di Bangladesh
menunjukkan bahwa hasil pengobatan yang lebih baik dimungkinkan untuk
digunakan rejimen alternatif yang lebih pendek dari obat yang tersedia saat ini.
Namun, meskipun hasilnya menjanjikan dalam penelitian kohort di Bangladesh,
desain penelitian observasional ini menunjukan banyak yang mempertanyakan
generalisasi dari hasil ini, dan menjamin penelitian lebih lanjut dari rejimen ini
dalam uji coba secara acak. Selanjutnya, potensi toksisitas obat MDR-TB sangat
penting untuk pasien dan program perawatan.
STREAM stadium 1 adalah uji coba terkontrol acak pertama untuk mengevaluasi
rejimen TB-MDR alternatif di beberapa tempat dengan prevalensi tinggi. Jika
rejimen studi berhasil, diharapkan untuk memberikan standar baru perawatan
untuk TB-MDR. Namun, batasan potensial dari rejimen adalah bahwa
keberhasilannya dapat merugikan dipengaruhi oleh prevalensi tinggi resistensi
fluoroquinolon dan pirazinamid di beberapa tempat tersebut, sebuah hal yang saat
ini sedang dalam pengawasan oleh WHO
Tahap 2 membandingkan keefektifan dari dua rejimen baru jangka pendek yang
mengandung bedaquiline, semua rejimen oral dan rejimen 6 bulan yang lebih
pendek. Jika ini terbukti tidak inferior atau lebih unggul dari studi rejimen tahap
1, ini akan mewakili kemajuan yang lebih besar untuk pasien dengan TB-MDR
dan program kontrol TB secara global.