Deteksi termogravimetri dari inkompatibilitas

antara atenolol dan eksipien menggunakan teknik multivariat

Marek Wesolowski • Barbara Rojek
Diterima: 13 Oktober 2012 / Diterima: 18 Februari 2013 / Diterbitkan online: 19
Maret 2013
The Author (s) 2013. Artikel ini diterbitkan dengan akses terbuka di
Springerlink.com
Abstrak Tujuan dari penelitian ini adalah evaluasi
dari kegunaan dua teknik multivariat umum,
analisis klaster agglomerative (CA) dan komponen utama
analisis (PCA), sebagai sarana pendeteksian tambahan
tidak kompatibel, yang dapat terjadi antara farmasi aktif
bahan dan eksipien di preformulation
tahap bentuk sediaan padat. Untuk mendeteksi ketidaksesuaian
antara atenolol (beta blocker) dan terpilih
eksipien (mannitol, laktosa, pati, metilselulosa,
b-siklodekstrin, meglumine, chitosan, polivinilpirolidon
dan magnesium stearat), thermogravimetry (TG), diferensial
scanning calorimetry (DSC) dan Fourier transform
spektroskopi inframerah (FTIR) dipilih. Hasil
telah menunjukkan kompatibilitas antara atenolol dan an
eksipien dapat diidentifikasi dalam CA dendrogram oleh dua
kelompok besar, dari mana satu grup menjadi eksipien dan
campuran fisik dengan konsentrasi tinggi dari eksipien.
Cluster lain meliputi atenolol dan campuran
dengan kandungan obat yang tinggi. Di plot PCA, semua
sampel terletak di sepanjang komponen utama pertama
axis (PC1), mulai dari komponen tunggal yang berada
dengan nilai PC1 yang paling negatif, melalui campuran dengan
konsentrasi yang berangsur-angsur bervariasi dari kedua bahan tersebut, hingga
komponen kedua terletak dekat dengan PC1 yang paling positif
nilai-nilai. Hasilnya menunjukkan bahwa CA dan PCA terpenuhi
peran mereka sebagai teknik pendukung dalam interpretasi
data yang diperoleh dari kurva TG, dan yang diperoleh
data yang kompatibel dengan hasil DSC dan FTIR
analisis.
Kata Kunci Atenolol Excipients Incompatibilities
Analisis TG DSC FTIR Cluster Principal
analisis komponen
pengantar
Dalam studi preformulation bentuk sediaan padat (tablet,
kapsul, butiran atau bubuk) yang menjadi perhatian utama
apakah bahan aktif farmasi (API) akan
kompatibel dengan salah satu eksipien, atau dalam kasus
produk obat kombinasi apakah API kompatibel
dengan satu sama lain [1, 2]. Ketidakcocokan mungkin mengarah ke
hilangnya potensi percepatan, pembentukan kompleks, asam / basa
interaksi atau pembentukan eutektik. Ini mode yang berbeda
ketidakcocokan mungkin memiliki signifikansi yang berbeda yang dihasilkan
dalam stabilitas produk yang buruk atau bioavailabilitas yang berubah.
Untuk evaluasi yang cepat dan akurat dari kemungkinan
kompatibilitas API dengan eksipien dan karenanya memilih
eksipien dengan kompatibilitas yang sesuai, berbagai teknik
telah digunakan, termasuk metode analisis termal, yaitu,
diferensial scanning kalorimetri (DSC), diferensial termal
analisis (DTA), dan thermogravimetry (TG) serta panas
stage microscopy (HSM), Fourier mentransformasi spektroskopi inframerah
(FTIR), difraksi serbuk sinar X (XRPD), dan
scanning electron microscopy (SEM) [3-7]. Diantaranya
teknik, metode thermoanalytical telah semakin
digunakan untuk mengevaluasi kompatibilitas melalui perbandingan
kurva termal API saja dengan campuran fisik
mengandung API dan eksipien. Secara umum, evaluasi dan
kesimpulan dibuat atas dasar modifikasi
diamati dalam kurva termal API dalam ketiadaan dan dalam
kehadiran eksipien.
Baru-baru ini, teknik baru terkait dengan metode thermal
analisis telah diperkenalkan untuk mempelajari preformulasi
M. Wesolowski (&) B. Rojek
Departemen Kimia Analitik, Universitas Kedokteran
Gdansk, Jenderal J. Hallera 107, 80-416 Gdansk, Polandia
e-mail: marwes@gumed.edu.pl
tahap dalam pengembangan bentuk sediaan padat. Ini adalah
microcalorimetry isothermal [8, 9], DSC sensitivitas tinggi
(HSDSC) [10] dan analisis mikro-termal [11, 12]. Ini
metodologi analitis canggih berguna untuk
investigasi kompatibilitas, tetapi mereka juga memiliki beberapa
keterbatasan, antara lain, mahal dan tidak
tersebar luas di laboratorium farmasi. Di sisi lain
tangan, survei literatur menunjukkan bahwa DSC adalah yang paling banyak
banyak digunakan metode termal untuk pengujian kompatibilitas.
Dalam hal ini, interaksi antara API dan eksipien adalah
disimpulkan dari scan DSC dengan mengamati perubahan dalam termal
kejadian, seperti eliminasi endotermik atau eksotermik
puncak, penampilan puncak baru, perubahan di puncak,
peak onset atau peak maximum temperature, perubahan pada
puncak rasio tinggi-ke-lebar dan ketinggian puncak relatif [13]. Di
Berbeda dengan DSC, teknik TG hanya menunjukkan persentase
kehilangan massa terhadap suhu, dan oleh karena itu memiliki terbatas
digunakan dalam studi kompatibilitas [14].
Mempertimbangkan fakta bahwa TG menawarkan signifikan
keuntungan dalam menghemat waktu dan substansi dan
memungkinkan penyelidikan langsung pada campuran fisik, itu
tampaknya diinginkan untuk menguraikan pendekatan yang memastikan lebih
banyak
interpretasi efektif dari data TG yang dapat digunakan untuk
deteksi kompatibilitas / ketidaksesuaian langsung dari
kurva TG. Untuk alasan inilah, tujuan penelitian penelitian ini
adalah evaluasi kegunaan dua yang paling populer
metodologi chemometric, analisis klaster aglomeratif
(CA) dan analisis komponen utama (PCA), sebagai
teknik pendukung untuk mendeteksi ketidaksesuaian
yang bisa terjadi pada tahap preformulation yang padat
bentuk sediaan. Dasar untuk perhitungan chemometric adalah
set data yang diperoleh dari analisis TG fisik biner
campuran atenolol dengan eksipien yang biasa digunakan dalam
teknologi obat padat. Analisis DSC dan FT-IR digunakan
untuk verifikasi hasil.
Atenolol dipilih untuk penelitian karena biasanya
diberikan dalam bentuk tablet yang mengandung 20, 50 atau
100 mg obat. Nama sistematis obat adalah (RS) -2-
{4- [2-hydroxy-3- (propan-2-ylamino) propoxy] phenyl} acetamide
dan rumus kimianya disajikan pada Gambar. 1.
Atenolol adalah reseptor b1 selektif yang paling banyak digunakan
antagonis (beta blocker) yang tidak memiliki simpatomimetik intrinsik
dan aktivitas stabilisasi membran [15, 16].
Obat ini dapat digunakan untuk mengobati hipertensi, jantung koroner
penyakit, aritmia dan angina pektoris, dan untuk mengobati atau
mengurangi risiko komplikasi jantung setelah miokardial
infark. Ini juga digunakan untuk mengobati penyakit Graves sampai
obat anti-tiroid dapat berpengaruh. Atenolol tidak
ekstensif dimetabolisme dan diekskresikan terutama di
urine dengan waktu paruh 6 jam, oleh karena itu biasanya tertutup
sekali sehari.
Sebagai bahan tidak aktif untuk investigasi kompatibilitas,
eksipien yang biasa digunakan dalam teknologibentuk sediaan padat yang dipilih,
seperti laktosa, pati,
mannitol dan chitosan (pengisi), pati, metilselulosa,
chitosan dan polivinilpirolidon (agen hidrofilik dengan
sifat mengikat dan disintegrants), b-siklodekstrin dan
meglumine (penstabil dan pengencer), dan magnesium
stearat (pelumas dan antiadheren) [17]. Pati juga
digunakan dalam teknologi farmasi untuk menjaga kelembaban
dan meningkatkan aliran dan pelumasan.
Eksperimental
Material
Atenolol dipasok oleh Polpharma (Starogard Gdanski,
Polandia). Mannitol dan pati dibeli dari POCh
(Gliwice, Polandia). Laktosa diberikan oleh BUFA BV
(Uitgeest, Belanda), sedangkan methylcellulose adalah
diperoleh dari Shin-Etsu Chemical Co. (Tokyo, Jepang).
b-Cyclodextrin, meglumine, chitosan dan polyvinylpyrrolidone
dibeli dari Fluka (Siegen, Jerman),
sedangkan magnesium stearat disumbangkan oleh Faci (Carasco
Genoa, Italia). Semua zat yang digunakan dalam penelitian ini adalah
kemurnian farmakope dan digunakan tanpa lanjut
pemurnian.
Metode
Campuran fisik biner dari atenolol dan eksipien
(pada rasio molar atau massa 9: 1, 7: 3, 1: 1, 3: 7, 1: 9) adalah
disiapkan dengan mencampur jumlah zat yang cukup
dalam mortir porselen. Kandungan dengan molar serupa
massa dicampur dalam rasio molar (atenolol dengan manitol,
laktosa, meglumine, chitosan dan magnesium stearat),
sedangkan mereka yang berbeda secara signifikan dalam massa molar
dicampur dalam rasio massa (atenolol dengan pati, metilselulosa,
polivinilpirolidon dan b-siklodekstrin).
Termogravimetri, turunan TG (DTG) dan DTA
kurva dekomposisi termal atenolol dan
eksipien sendiri dan campuran fisik dari bahan-bahan inidiperoleh dengan
menggunakan derivatografi model OD-103
(IBU, Budapest, Hongaria). Sampel (200 mg) ditempatkan
dalam empat panci platinum datar dan dipanaskan di udara di a
tingkat 5 C min-1 hingga suhu akhir 700 C.
a-Al2O3 digunakan sebagai bahan referensi. Setiap pengukuran
diulang setidaknya dalam rangkap tiga.
Scan kalorimetri scanning diferensial yang dianalisis
sampel dilakukan pada DSC heat-flux, model 822e
(Mettler Toledo, Schwerzenbach, Swiss) instrumen,
dengan sistem pendingin nitrogen cair (Dewar vessel) dan a
Perangkat lunak STARe. Sampel yang diteliti, sekitar. 4-5 mg
ditimbang secara akurat (± 0,01 mg) dan dikemas dalam a
40 lL panci aluminium berujung datar dengan tutup berkerut.
Pengukuran dalam rangkap tiga dilakukan di atas suhu
kisaran 20–300 C dengan laju pemanasan 10 C min-1
di bawah aliran nitrogen pada laju fluks 70 mL min-1.
Indium (In) dan seng (Zn) standar digunakan untuk mengkalibrasi
sel DSC. Nilai referensi untuk suhu awal
dan aliran panas adalah sebagai berikut: 156,6 C dan 28,45 Jg-1
(Di); 419,6 C dan 107,5 Jg-1 (Zn), sedangkan yang diukur
satu: 156,6 C dan 28,80 Jg-1 (Dalam); 420,1 C dan
110,7 J g-1 (Zn).
Spektra FTIR dicatat pada Nicolet 380 FTIR
spektrometer (Thermo Fischer Scientific, Madison, USA),
dengan detektor DTGS KBR dan perangkat lunak OMNIC. Itu
sampel dianalisis disiapkan sebagai pelet KBr dengan bantuan
dari pers hidrolik (Specac, Orpington, UK). Setiap pelet
disiapkan dari sampel 1 mg dan 100 mg spektroskopi-
kelas KBr (Merck, Darmstadt, Jerman). Setiap
pengukuran, setidaknya dalam rangkap tiga, dilakukan di
4.000–400 cm-1 wilayah spektral dengan resolusi spektral
dari 4 cm-1. Sebelum setiap pengukuran, spektrum latar belakang
diambil dengan 16 scan rata-rata.
Perangkat lunak dan perhitungan
Dua teknik pengenalan pola tanpa pengawasan, aglomeratif
CA dan PCA digunakan [18, 19]. Semua statistik
perhitungan dilakukan menggunakan Statistica 7.1 (StatSoft,
Cracow, Polandia) perangkat lunak.
Titik awal untuk semua perhitungan adalah matriks dari
data dengan dimensi n 9 p, di mana n adalah jumlah
baris, yaitu atenolol, eksipien, dan lima campuran keduanya
bahan di molar atau rasio massa 9: 1, 7: 3, 1: 1, 3: 7,
1: 9, dan p adalah jumlah variabel, yaitu suhu
kerugian massa berikutnya yang diperoleh dari kurva TG.
 Suhu, yang mencirikan kurva TG hingga
50% kehilangan massa (hingga 235-340 C untuk dipelajari
zat) dipertimbangkan, dan sebagai tambahan,
dua suhu: untuk 75% kehilangan massa dan untuk final
dekomposisi terjadi selama rentang 460–680 C. Semua
Matriks adalah 7 9 8 dalam dimensi. Semua dendrogram di CA
diplot menggunakan metode Ward dan Euclideanjarak diterapkan sebagai ukuran
kesamaan. Itu
jumlah kelompok signifikan ditentukan menggunakan
Kriteria indeks Sneath, pada 2/3 jarak maksimum.
PCA dilakukan dengan menerapkan matriks korelasi dan
Algoritma tanpa rotasi faktor digunakan.
hasil dan Diskusi
Untuk memeriksa utilitas dari dua yang paling banyak digunakan teknik ultivariat, CA dan
PCA, sebagai pelengkap metode untuk mendeteksi ketidakcocokan yang bisaterjadi antara
obat dan eksipien pada preformulasi tahap bentuk sediaan padat, atenolol sebagai obat dasar
dan sembilan eksipien farmasi yang sering digunakan (mannitol, laktosa, pati, metilselulosa,
b-siklodekstrin, meglumin, chitosan, polivinilpirolidon dan magnesium stearat) dipilih. Zat-
zat itu adalah senyawa organik berbeda secara signifikan dalam konstitusi kimia dan massa
molekul. Karbohidrat diwakili oleh manitol (gula alkohol), laktosa (disakarida), pati dan
metilselulosa (polisakarida). b-siklodekstrin adalah siklik, oligosakarida tidak dapat
direduksi, dibentuk dengan molekul a-D-glukopiranosa, dihubungkan oleh ikatan a-1,4-
glikosidik. Meglumine adalah N-methyl-D-glucosamine, sedangkan chitosan adalah polimer
D-glucosamine dengan N-acetyl-b-glucosamine, diperoleh melalui proses deasetilasi parsial
chitin yang berasal dari kepiting dan kulit udang. Polivinilpirolidon adalah polimer sintetis
yang terdiri dari campuran polimer linier 1-etenil-2-pirolidinon.
Berdasarkan literatur dan hasil DSC dan Analisis TG (Gambar 2, 3), dapat
disimpulkan bahwa zat yang dipelajari bereaksi berbeda ketika dipanaskan. Atenolol mencair
pada 154-158 C, diikuti oleh dekomposisi yang terjadi dalam dua tahap. Tahap pertama
penghancuran termal mulai sekitar 200 C dan diselesaikan pada 390 C. Saat ini tahap, yang
berjalan dengan hilangnya massa 65%, degradasi parsial atenolol dengan formasi intermediet
produk dekomposisi terjadi. Prosesnya berjalan melalui dua atau tiga substansi yang tak
terpisahkan dan itu sulit untuk mengidentifikasi produk ini karena multidirectional proses
penghancuran termal materi organik. Dalam tahap kedua, produk degradasi dari obat ini
adalah mengalami dekomposisi akhir yang disertai dengan total pembakaran residu organik
yang mengandung. Proses ini berjalan berakhir pada 580 C.
Beberapa zat meleleh di atas kisaran 100-200 C (mannitol, meglumine dan magnesium
stearat), yang lain, seperti berbagai bentuk laktosa hidro dan anhidrat meleleh di atas 200 C,
sedangkan b-cyclodextrin meleleh secara praktis pada 300 C. Pati, metilselulosa, chitosan dan
polivinilpirolidon mulai terurai di atas 200 C, menuju ke charring. Residu hangus dibakar
Deteksi termogravimetri dari inkompatibilitas 171 123 suhu yang lebih tinggi (500–700 C).
Magnesium oksida muncul sebagai produk akhir dari dekomposisi magnesium stearat (sekitar
7%). Dalam kasus laktosa, proses peleburan didahului
oleh dehidrasi yang disertai dengan hilangnya massa beberapa persen. Pati dan b-
siklodekstrin juga memiliki massa kehilangan selusin persen pada tahap pertama pemanasan
yang mungkin karena pelepasan air secara kimia terikat dalam struktur molekul zat. Proses
seperti transisi kristal, dehidrasi dan mencair yang disertai dengan puncak endotermik di Scan
DSC, juga terjadi pada rentang temperatur ini.
Kurva DSC dan TG dari atenolol, eksipien dan campuran dari kedua bahan ditunjukkan
dalam Gambar. 4, 5, 6 dan 7. Kurva DSC menggambarkan transisi fase yang terjadi
tempatkan di campuran saat pemanasan, sedangkan kurva TG mencerminkan kehilangan
massa karena degradasi termal. Fisik campuran diperiksa untuk memperkirakan perubahan
fisik dan sifat kimia atenolol dan eksipien atas kisaran suhu, yang harus dipantulkan oleh
panas perubahan yang disebabkan kedua bahan. Setiap kali bahan yang kompatibel, variasi
tidak signifikan dalam area puncak DSC dan bentuk kurva TG hanya terjadi sebagai akibat
dari isi atenolol dan eksipien dalam campuran (Gambar 4, 5). Dengan demikian, penampilan
atau penghilangan satu atau lebih puncak dalam kurva DSC dari drugexcipient campuran,
perluasan dan pergeseran ke arah yang lebih rendah suhu puncak DSC endotermik dari
atenolol berutang ke peleburan atau penyimpangan signifikan dari kurva TG campuran fisik
dari bentuk karakteristik TG kurva kedua bahan dianggap sebagai interaksi indikasi. Seperti
yang ditunjukkan pada Gambar. 6 dan 7, penampilan puncak DSC endotermik baru sekitar
280 C untuk campuran dari kedua bahan dan perubahan substansial dalam bentuk dari kurva
TG menunjukkan interaksi atenolol dengan b-siklodekstrin.
Variasi dalam bentuk kurva TG, yang dianggap sebagai bukti ketidakcocokan antara obat dan
eksipien, tidak berbeda dengan yang di scan DSC (tidak ada puncak yang muncul atau
menghilang seperti dalam kasus DSC melengkung). Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa
kurva TG mencerminkan kehilangan massa yang menyertai transisi fasa (misalnya sublimasi
dan evaporasi) dan reaksi termal yang terjadi dalam bahan dan campuran yang dianalisis.
Oleh karena itu, dari sudut pandang praktis, itu tidak mungkin untuk mengkonfirmasi secara
langsung dari kerugian massal selanjutnya di Kurva TG jika kedua bahan campuran fisik
tidak kompatibel. Berkenaan dengan fakta-fakta ini, diputuskan untuk menggunakan dua
metode pengenalan pola, CA dan PCA, untuk interpretasi data ini untuk memperoleh
sebanyak mungkin informasi mungkin dari kurva TG. Metodologi statistik ini digunakan
untuk membandingkan data diperoleh dari kurva TG dan untuk menilai perbedaannya di
antara mereka sebagai cara untuk mengidentifikasi kompatibilitas atau tidak kompatibelnya
atenolol dengan eksipien.
Ilustrasi grafis dari hasil CA dan PCA perhitungan untuk campuran yang dipilih disajikan
dalam gambar 8 dan 9. Dalam CA dendrogram (Gambar 8a), kompatibilitasnya bahan
diidentifikasi oleh dua kelompok besar di 66% dari jarak maksimum, dari mana satu grup
tersebut eksipien (chitosan) dan campuran fisik dengan tinggi Konsentrasi eksipien (terutama
dengan rasio obat untuk berbagai eksipien 1: 9, 3: 7, juga 1: 1, dan kadang-kadang bahkan 7:
3). Cluster lain meliputi atenolol dan campuran dengan kandungan obat yang tinggi (sering
dengan obat eksipien rasio 9: 1, 7: 3 dan juga 1: 1). Organisasi semacam itu dari Cluster
menunjukkan kemiripan yang dekat dalam dekomposisi termal dari campuran dengan bahan
utama (obat atau eksipien). Ini tidak termasuk yang tidak kompatibel antara bahan campuran,
efeknya adalah penampilan kehilangan massa baru di kurva TG.
Varian dan nilai eigen dihitung oleh PCA untuk matriks yang dipelajari dikompilasi pada
Tabel 1. Nilai-nilai ini menunjukkan bahwa komponen utama pertama (PC1) menjelaskan
dari 54 hingga 77% dari variabilitas yang dipelajari, dan yang lainnya (PC2) dari 14 hingga
37%. Komponen utama ketiga (PC3) hanya mencakup kisaran 4-12% dari variabilitas
dipelajari, oleh karena itu bisa diabaikan di presentasi grafis dari data. Dengan demikian,
hasil PCA paling baik divisualisasikan dalam plot dua dimensi, PC1 versus PC2, di mana
kedua bahan itu sendiri dan campuran fisik buat kluster yang jelas.
Plot skor disajikan pada Gambar. 8b menunjukkan bahwa semua sampel terletak di sepanjang
sumbu PC1, dimulai dari bahan pertama (atenolol) sendiri, terletak paling banyak nilai
negatif PC1, melalui campuran dengan bertahap mengurangi konsentrasi bahan pertama dan
meningkatkan konten yang lain, sampai bahan kedua (chitosan) terletak dekat dengan nilai
PC1 yang paling positif.
Seperti gradasi sifat termal dalam sampel menunjukkan bahwa antara obat dan eksipien tidak
ada reaksi terjadi yang bisa mengubah bentuk TG kurva. Dapat juga diperhatikan bahwa
ketika kedua komponen kompatibel, campuran mereka terletak pada garis yang
menghubungkan komponen murni pada plot skor.
Diagram CA dan PCA dalam hal antisipasi ketidaksesuaian antara atenolol dan yang
dianalisis eksipien berbeda dibandingkan dengan yang diperoleh ketika komponennya
kompatibel. Seperti yang diilustrasikan Gambar. 9a, dua kelompok besar diidentifikasi pada
66% dari jarak maksimum, satu cluster terbentuk dengan eksipien (b-siklodekstrin) dan
campuran fisiknya, dan lainnya adalah atenolol saja. Ada juga kemungkinan kedua dalam
kasus eksipien lainnya: satu cluster terbentuk dengan obat dan campuran fisik, dan yang
lainnya kelompok adalah eksipien sendiri. Plot skor PCA disajikan pada Gambar. 9b
menegaskan kesimpulan yang berasal dari perhitungan CA.
Ada dua kelompok terpisah, satu kelompok b-siklodekstrin dan campuran fisiknya, dan
lainnya atenolol sendiri. Ini menunjukkan ketidakcocokan antara komponen. Hasil yang
menarik diperoleh untuk campuran mengandung atenolol dan polivinilpirolidon. Inspeksi dari
kurva DSC dari campuran mereka menunjukkan bahwa peleburan puncak atenolol lebih luas
dari pada obat saja dan secara signifikan bergeser ke suhu yang lebih rendah. Ini
menunjukkan ketidakcocokan antara obat dan eksipien sebagaimana ditegaskan oleh literatur.
Di sisi lain tangan, bentuk kurva TG bervariasi secara proporsional terhadap kandungan
atenolol dalam campuran, oleh karena itu tidak ada interaksi bisa diharapkan. Selanjutnya,
pola XRPD menunjukkan bahwa dalam campuran dengan jumlah yang lebih tinggi dari
polivinilpirolidon tidak ada puncak difraksi yang terdeteksi atenolol itu berada dalam
keadaan amorf. Perbedaan penafsiran data DSC dan TG terletak pada fakta bahwa scan DSC
menunjukkan transisi fase (kristal atenolol mengkonversi ke fase amorf), tetapi Kurva TG
mencerminkan dekomposisi termal dari obat (ini mustahil untuk membedakan antara
dekomposisi dari kristal dan atenolol amorf). Untuk alasan inilah, berdasarkan pada data TG,
diagram CA dan PCA ditampilkan dengan benar bahwa atenolol dan polivinilpirolidon
kompatibel.
Perbandingan hasil yang diperoleh dengan multivariat metode dengan yang dihasilkan oleh
interpretasi klasik dari kurva TG dan DSC dan spektra FTIR untuk dideteksi kompatibilitas
atau tidak kompatibel antara bahan-bahan, disajikan pada Tabel 2. Data menunjukkan bahwa
dengan pengecualian manitol, laktosa, b-siklodekstrin dan polivinilpirolidon, kehadiran
eksipien lainnya di campuran dengan atenolol tidak menimbulkan ketidaksesuaian. Temuan
ini dikonfirmasi oleh literatur. Di studi dengan menggunakan analisis termal, XRPD dan
Spektroskopi IR, yang tidak kompatibel ditemukan antara atenolol dan manitol (interaksi
fisik dalam campuran 1: 1), mungkin karena kemungkinan pembentukan ikatan hidrogen oleh
kelompok amina atenolol dan -OH atau C-H dan CH2 kelompok mannitol), laktosa
(dekomposisi karena reaksi Maillard terjadi antara keduanya bahan), b-siklodekstrin
(pembentukan suatu inklusi kompleks dalam keadaan padat) dan polivinilpirolidon (Interaksi
yang kuat dalam campuran kaya eksipien karena amorphisation of atenolol). Dalam data yang
dapat diakses, tidak ada informasi yang ditemukan tentang penerapan manitol, metilselulosa,
b-siklodekstrin, meglumin dan kitosan untuk diproduksi formulasi obat komersial dengan
atenolol. Namun, itu hasil penelitian ini menunjukkan bahwa inkompatibilitas antara
mannitol dan b-cyclodextrin dengan atenolol terjadi, sedangkan dalam kasus metilselulosa,
meglumine dan chitosan, yang analisis multivariat, DSC, TG dan FTIR menunjukkan bahwa
bahan campuran tersebut kompatibel. Ini artinya itu komponen yang tercantum di atas tidak
digunakan sebagai eksipien dalam teknologi farmasi dari tablet atenolol untuk alasan lain
selain ketidakcocokan. Di apotek ada banyak farmasi komersial preparat yang mengandung
atenolol dan eksipien, misalnya pati, polivinilpirolidon dan magnesium stearat ditemukan
dalam tablet Atenolol (Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd.); pati dan magnesium
stearat adalah komponen tablet Atenolol (Ranbaxy Pharmaceuticals Inc.), Atenolol (Rebel
Distributors Corp) dan Atenolol (Negara Bagian Florida DOH Central Pharmacy);
magnesium stearat terjadi pada tablet Atenolol dan Chlorthalidone (Mylan Pharmaceuticals
Inc.), Atenolol (Sandoz Inc.) dan Normocard (Polfa Warszawa). Selanjutnya, semua tablet
komersial lainnya yang tercantum dalam Tabel 3 mengandung polivinilpirolidon dan
magnesium stearat fakta bahwa polivinilpirolidon tidak kompatibel dengan atenolol. Namun,
interaksi ini menguntungkan karena meningkatkan tingkat pembubaran yang buruk Tabel 2
Inkompatibilitas antara atenolol dan eksipien berdasarkan analisis termal dan multivariat serta
data spektroskopi FTIR.
Kesimpulan
Studi yang dilakukan pada kompatibilitas atau ketidakcocokan
atenolol dengan eksipien pilihan (manitol, laktosa,
pati, metilselulosa, b-cyclodextrin, meglumine, chitosan,
polivinilpirolidon dan magnesium stearat)
menunjukkan bahwa teknik CA dan PCA memenuhi peran mereka sebagai
tambahan
alat dalam interpretasi data yang diperoleh
menggunakan analisis TG. Berdasarkan metode multivariat ini
mungkin untuk mendeteksi kompatibilitas atau tidak kompatibel
antara atenolol dan berbagai eksipien. Temuan-temuan ini
konsisten dengan hasil analisis DSC dan FTIR dan
telah menemukan konfirmasi dalam literatur.
Buka Akses Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan
Lisensi Atribusi Creative Commons yang memungkinkan penggunaan, distribusi,
dan reproduksi di media apa saja, asalkan yang asli
penulis (s) dan sumbernya dikreditkan.
Referensi
1. Analisis termal Ford JL, Timmins P. Pharmaceutical. Chichester:
Ellis Horwood; 1989.
2. Adeyeye MCh, Brittain HG, editor. Preformulasi dalam bentuk padat
pengembangan bentuk sediaan. New York: Informa, Perawatan Kesehatan; 2008.
3. Nep EI, Conway BR. Studi preformulasi pada gum growia sebagai
formulasi eksipien. J Therm Anal Calorim. 2012; 108: 197–205.
4. Lavor EP, Freire FD, Araga˜o CFS, Raffin FN, de Lima e Moura
TFA. Aplikasi analisis termal untuk studi anti-tuberkulosis
kompatibilitas obat.
Bagian 1. J Therm Anal Calorim.
2012; 108: 207–12.
5. Pani NR, Nath LK, Acharya S, Bhuniya B. Aplikasi DSC,
IST, dan FTIR belajar dalam pengujian kompatibilitas nateglinide
dengan eksipien farmasi yang berbeda. J Therm Anal Calorim.
2012; 108: 219-26.
6. Roumeli E, Tsiapranta A, Pavlidou E, Vourlias G, Kachrimanis
K, Bikiaris D, Chrissafis K, Studi kompatibilitas antara
trandolapril dan eksipien alami yang digunakan dalam bentuk sediaan padat.
J Therm Anal Calorim. doi: 10.1007 / s10973-012-2476-2.
7. Duda-Seiman C, Vlase T, Vlase G, Cinca R, Anghel M, Doca N.
Perilaku termal verapamil dalam bentuk sediaan murni dan padat.
J Therm Anal Calorim. 2011, 105: 851–8.
8. Schmitt EA, Peck K, Sun Y, Geoffroy J-M. Cepat, praktis dan
screening kompatibilitas eksipien prediktif menggunakan isotermal
microcalorimetry. Thermochim Acta. 2001; 380: 175–83.
9. Terada K, Masuda T, Yoshihashi Y, Yonemochi E. Aplikasi
microcalorimetry ke studi formulasi. J Therm Anal
Calorim. 2006; 85: 675–80.
10. McDaid FM, Barker SA, Fitzpatrick S, Petts CR, Craig DQM.
Investigasi lebih lanjut ke dalam penggunaan diferensial sensitivitas tinggi
scanning kalorimetri sebagai sarana memprediksi obat-eksipien
interaksi. Int J Pharm. 2003; 252: 235–40.
11. Harding L, Qi S, Hill G, Reading M, Craig DQ. Pengembangan
analisis mikrothermal dan mikrospektroskopi fototermal sebagai
pendekatan baru untuk studi kompatibilitas eksipien. Int J
Pharm. 2008; 354: 149–57.
12. Royall PG, Craig DQ, Price DM, Reading M, Lever TJ. Sebuah
investigasi ke penggunaan analisis mikro-termal untuk padatan
karakterisasi negara dari formulasi tablet HPMC. Int J
Pharm. 1999; 192: 97–103.
13. Narsai K, De Villiers MM, Du Plessis J. Studi Preformulasi
menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial untuk menentukan
kompatibilitas
asam a-hydroxy. Pharmazie. 1997; 52: 405–6.
14. Bruni G, Amici L, Berbenni V, Marini A, Orlandi A. Drugexcipient
studi kompatibilitas. Pencarian indikator interaksi.
Therm Anal Calorim. 2002; 68: 561-73.
15. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editor. Dasar dan klinis
farmakologi. Edisi 11. New York: McGraw-Hill Comp; 2011.
16. Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, editor. Orang baik &
Gilman. Dasar farmakologi terapeutik. Edisi ke-12.
New York: McGraw-Hill Comp; 2009.
17. Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Buku pegangan farmasi
eksipien. 6th ed. London, Chicago: Pers Farmasi;
Washington, DC: Asosiasi Apoteker Amerika; 2009.
18. Otto M. Chemometrics: statistik dan aplikasi komputer di
kimia Analisis. New York: Wiley; 2007.
19. Hill T, Lewicki P. Statistik, metode dan aplikasi: komprehensif
referensi untuk sains, industri, dan penambangan data.
Tulsa: StatSoft; 2007.
20. Botha SA, Lotter AP. Studi kompatibilitas antara atenolol dan
eksipien tablet menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial. Obat
Dev Ind Pharm. 1990; 16: 1945–54.
21. Marini A, Berbenni V, Pegoretti M, Bruni G, Cofrancesco P,
Sinistri C, studi kompatibilitas Villa-Obat-excipient oleh
teknik fisiko-kimia. Kasus atenolol. J Therm Anal
Calorim. 2003; 73: 547–61.
22. Moneghini M, Carcano A, Zingone G, Perissutti B. Studi di
peningkatan disolusi atenolol. Bagian I. Int J Pharm.
1998; 175: 177–83.
23. Pereira RN, Valente BR, Cruz AP, Foppa T, Murakami FS, Silva
MAS. Studi thermoanalytical dari atenolol dan tablet komersial.
Lat Am J Pharm. 2007; 26: 382–6.
24. Agatonovic-Kustrin S, Markovic N, Ginic-Markovic M, Mangan
M, Glass BD. Studi kompatibilitas antara mannitol dan
isomer natrium omeprazol. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48:
356–60.
25. Stulzer HK, Tagliari MP, Cruz AP, Silva MAS, Laranjeira CM.
Studi kompatibilitas antara piroxicam dan farmasi
eksipien digunakan dalam bentuk sediaan padat. Pharm Chem J. 2008;
42: 215–9.
26. Crowley P, Martini LG. Interaksi obat-eksipien. Pharm
Technol Europe. 2001; 13: 26–34.
27. Ficarra R, Ficarra P, Di Bella MR, Raneri D, Tommasini S,
Calabro ML, Villari A, Coppolino S. Studi tentang inklusi
kompleks atenolol dengan b-cyclodextrins. J Pharm Biomed Anal.
2000; 23: 231–6.
28. Freitas MN, Alves R, Matos JR, Marchetti JM. Analisis termal
menerapkan studi pra-formulasi tablet osmotik. J Therm
Anal Calorim. 2007; 87: 905–11.
29. Pyramides G, Robinson JW, Zito SW. Penggunaan gabungan DSC
dan TGA untuk analisis termal tablet atenolol. J Pharm
Anal Biomed. 1995; 13: 103–10.
Deteksi termogravimetri dari inkompatibilitas 177
123