Antipsikotik atipikal (antipsikotik generasi 2) didefinisikan dalam bagian dari atypical, sifat

klinis yang membedakan dengan obat psikotik konvensional (tipikal).

Kerja pada gejala positif, tetapi gejala eps rendah dan jarang terjadi hiperprolaktinemia
dibandingkan antipsikotik konvensional.

Dari perspektif farmakologis, antipsikotik atipikal digolongkan sebagai serotonin-dopamine

antagonis, dengan stimulan serotonin 5HT2A antagonis reseptor yang menyertai d2
antagonis.

 Sintesis Serotonin dan Penghentian Tindakan

-Serotonin dikenal sebagai 5-hydroxytryptamin (5HT)
-Sintesis 5HT dimulai dengan asam amino triptofan yang diangkut ke otak dari plasma
sebagai prekursor 5HT. Dua sintesis enzim kemudian mengubah triptofan menjadi serotonin
-Pertama, triptofan hidroxylase (TRY-OH) mengubah triptofan menjadi 5-hydroxytryptophan
(5HTP) dan kemudian aromatik dekarboksilase asam amino (AAADC) mengkonversi 5HTP
mennjadi 5HT.
-setelah sintesis, 5HT dimasukkan ke dalam vesikel sinaptik oleh vesicular monoamine
transporter(VMAT2) dan disimpan sampai digunakan selama neurotransmisi.

Triptofan hidroksilase Mengubah triptofan menjadi

(TRY-OH) 5-hydroxytripthophan (5HTP)

Aromatik dekarboksilase asam amino

(AAADC)
5HT dimasukkan dalam vesikel
Mengkonversi 5HTP menjadi
sinaptik oleh vesicular monoamine
5HT
transporter (VMAT2)

-5HT dihancurkan oleh monoamine oxidase (MAO) dan diubah menjadi metabolit yang tidak
aktif
- neuron serotonergik mengandung MAO-B yang memiliki afinitas rendah untuk 5HT,
sehingga sebagian besar 5HT dianggap terdegradasi secara enzimatis oleh MAO-A di luar
neuron setelah 5HT dilepaskan dan diubah menjadi metabolis yang tidak aktif
-5HT juga memiliki transporter pump presinaps yang disebut serotonin transporter (SERT)
dengan mengakhiri kerja serotonin dengan memompa keluar dari sinaps dan kembali ke
terminal saraf presinaps dan akan disimpan kembali dalam vesikel sinaptik untuk
penggunaan selanjutnya di neurotransmisi lain.
JALUR MESOKORTIKAL

Gambar 15-A (normalnya sepertiini)

Mekanisme serotonin yang rilis di korteks dapat menyebabkan

penurunan pelepasan dopamine di striatum.
1. Serotonin dirilis di korteks dan mengikat 5HT2A reseptor pada
neuron glutamatergic piramidal dan menyebabkan aktivasi neuron-neuron (kotak 1)
2. Aktivasi glutamatergic neuron piramidah menyebabkan pelepasan glutamat di
batang otak dan merangsang pelepasan GABA
3. GABA mengikat neuron dopaminergik memproyeksikan dari subtansia nigra ke
striatum, menghambat pelepasan dopamin (garis putus” dari neuron dopaminergik)

Gambar 15B (ini APGII bekerja)

Blocking Cortical 5HT2A receptor dapat meningkatkan

pelepasan dopamin.
1. Jika 5HT2A reseptor pada neuron piramidal diblokir,
maka tidak dapat diaktifkan oleh serotonin di korteks
(ditandai dengan garis putus”dari neuron glutamatergic
2. Jika glutamat tidak dilepaskan dari neuron pyramidal
glutamatergic ke batang otak, sehingga pelepasan GABA tidak dirangsang dan tidak
dapat menghambat pelepasan dopamin dari substansia nigra ke striatum

APG II lebih berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian
meningkatkan pelepasan dopamin dan dopamin yang dilepas daripada dihambat di jalur
mesokortikal. Hal ini menyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi
penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.

Gambar 15 C
Stimulasi reseptor 5HT1A secara fungsional analog dengan kortikal reseptor blokade 5HT2A
yang menyebabkan peningkatan pelepasan dopamin di striatum
JALUR NIGROSTRIATAL

Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur nigrostriatal
adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi kelainan pergerakan
seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi
antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia atau
bradikinesia

Pelepasa dopamina = mengurangi gejala EPS

Gambar 5-16A (normalnya)

Neuron serotonin yang berada di raphe midbrain dapat menginervasi neuron dopamin
nigrostriatal baik di tingkat badan sel saraf neuron dopamin di subtransia nigra (kotak 2) dan
pada dopamin terminal akson neuron di striatum (kotak 1)

1. Dalam striatum, proyeksi serotonergik sinaps langsung dengan neuron dopaminergik

dan secara tidak langsung melalui neuron GABAergic. Pada neuron GABAergic,
serotonin mengikat 5HT2A, menyebabkan penurunan pelepasan dopamin
2. Serotonin dirilis pada inti raphe mengikat 5HT2A reseptor padainterneuron
GABAergic, GABA akan dirilis ke neuron dopaminergik di subtansia nigra dan
menghambat pelepasan dopamin ke dalam striatum.

Gambar 5-16B (kerja APG II)

Blocking nigral and striatal 5HT2A reseptor meningkatkan pelepasan dopamin

1. Reseptor 5HT2A di interneuron GABAergic di striatum yang di blokir, maka serotonin
tidak dapat merangsang reseptor ini menyebabkan pelepasan GABA. Dengan
demikian GABA tidak dapat menghambat pelepasan dopamine. Blokade 5HT2A
reseptor langsung pada neuron dopaminergic striatal mencegah inhibisi pelepasan
dopamine sehingga meningkatkan dopamin striatal.
 2. Pada batang otak, Blokade 5HT2A pada interneuron GABAergik mencegah pelepasan
GABA ke neuron dopaminergik di subtansia nigra. Dengan demikia, dopamine dapat
dilepaskan ke striatum

Gambar 5-16C
Stimulasi Raphe 5HT1A reseptor meningkatkan pelepasan dopamin.
Serotonin mengikat 5HT1A pada inti raphe dan menghambat pelepasan serotonin.
1. Dalam striatum, pelepasan sertoonin berkurang -> reseptor 5HT2A pada GABAergik
dan neuron dopaminergik tidak dirangsang, sehingga pelepasan dopamine tidak
terhambat
2. Reseptor 5HT2A pada interneuron GABAergic tidak dirangsang, dan karena itu GABA
tidak dirilis dan dopamine dapat dilepaskan ke striatum

5HT2A reseptor antagonis dapat membuat antipsikotik atipikal : Low EPS

JALUR MESOLIMBIK

APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2 di

jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di
mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II
dapat memperbaiki gejala positif. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat
pelepasan dari dopamin.

Gambar 5-17 (NORMALNYA)

5HT menghambat DA(dopamin) rilis

A. Dopamin dirilis karena tidak ada 5HT(serotonin) yang menghentikan
B. Dopamin yang rilis dihambat oleh 5HT di jalur nugrostriatal, ketika 5HT mencapai
reseptor 5HT2A, akan menghambat DA rilis sehingga tidak ada DA di sinaps.

Pada keadaan normal serotonin akan menghambat pelepasan dari dopamin.

Gambar 5-18A
- Pelepasan dopamin oleh antagonis 5HT2A mengurangi gejala EPS
- Jika kerja hanya seperti gambar A dan ini adalah satu”nya aksi obat, akan ada gejala
EPS jika D2 reseptor lebih dari 80% (seperti di antipsikotik konvensional)

- Kerja dari antipsikotik atipikal dengan memblock reseptor D2 dan reseptor 5HT2A.
- Reseptor D2 diblokir oleh D2 antagonis dari antipsikotik atipikal (gambar A)
- - Antipsikotik atipikal memiliki 2 sifat, memblock reseptor 5HT2A yang meningkatkan
pelepasan dopamin di striatum dan bersaing dengan reseptor antagonis D2 di
 striatum dan mengurangi pengikatan reseptor D2 yang cukup untuk mengurangi
gejala EPS.

APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2 di

jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di
mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II
dapat memperbaiki gejala positif.

Bagaimaa 5HT2A reseptor antagonis membuat antipsikotik atipikal : hiperprolaktinemia

rendah?

TUBEROINFUNDIBULAR PATHWAYS

APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat mengalahkan

antagonis reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter serotonin dan dopamin sifatnya
antagonis dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise. Dopamin akan
menghambat pengelepasan prolaktin, sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan
prolaktin. Pemberian APG II dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A
sehingga menyebabkan pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan
prolaktin menurun sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.

Serotonin dan dopamin memiliki peran timbal balik dalam sekresi prolaktin dari sel hipofisis
lactotrof. Artinya dopamin menghambat prolaktin

Gambar 5-24

(Clozapine, olanzapine, quetiapine, asenapine) semua mengikat jauh lebih poten ke 5HT 2A reseptor
daripada yang mereka lakukan untuk D 2 reseptor. (B) The “ dones ”

(Risperidone, paliperidone, ziprasidone, iloperidone, lurasidone) juga mengikat lebih poten ke 5HT
2A reseptor daripada D 2 reseptor, atau menunjukkan potensi
 serupa di kedua reseptor. (C)
Aripiprazole dan cariprazine baik mengikat lebih poten ke D 2 reseptor daripada ke 5HT 2A

reseptor, sementara brexpiprazole memiliki potensi yang sama di kedua reseptor.

5HT1A parsial agonis juga dapat membuat antipsikotik aitipikal

Postsynaptic 5HT 1A reseptor di prefrontal cortex adalah akselerator
 untuk pelepasan dopamin di
striatum


Stimulasi 5HT2A : memberhentikan pelepasan dopamine

Antagonis 5HT2A : meningkatkan pelepasan dopamine

Akselerator untuk pelepasan dopamine di striatum adalah postsinaps reseptor 5HT1A. Stimulasi
reseptor 5HT1A di korteks merangsang pelepasan dopamine di striatum, dengan mengurangi
pelepasan glutamate di otak dan akhirnya gagal untuk memicu pelepasan GABA pada neuron
dopamine. Neuron dopmin kemudian dihambat, karena mereka reseptor 5HT2A secara teori akan
menyebabkan pelepasan dopamine di striatum dan mengurangi EPS.

Presinaps reseptor 5HT1A di raphe juga akselerator untuk pelepasan dopamin di striatum

Kurangnya pelepasan serotonin karena stimulasi reseptor 5HT1A presinaps sehingga memungkinkan
neuron dopamin nigrostriatal untuk aktid dan melepaskan dopamin di striatum.
Pre dan postsinaps reseptor 5HT1A bekerja sama untuk memingkatkan pelepasan dopamin di
striatum dan ketika keduanya dirangsang oleh antipsikotik atipikal tertentu, secara teoritis
meringankan EPS.
B. Farmakodinamik
Kerja obat antipsikotik atipikal pada dopamine pathway.
1. Mesokortikal Pathways
Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyebabkan berkurangnya blokade terhadap
antagonis D2 tetapi juga menyebabkan terjadinya aktivitas dopamin pathways sehingga
terjadi keseimbangan antara serotonin dan dopamin. APG II lebih berpengaruh banyak
dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian meningkatkan pelepasan dopamin dan
dopamin yang dilepas daripada dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini menyebabkan
berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di jalur
mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.
APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I karena di
jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor D2, dan APG II
lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A dan sedikti memblok reseptor D2
akibatnya dopamin yang di lepas jumlahnya lebih banyak, karena itu defisit dopamin di
jalur mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia.
2. Mesolimbik Pathways
APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2 di
jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di
mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II
dapat memperbaiki gejala positif. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat
pelepasan dari dopamin.
3. Tuberoinfundibular Pathways
APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat mengalahkan
antagonis reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter serotonin dan dopamin sifatnya
antagonis dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise. Dopamin akan
menghambat pengelepasan prolaktin, sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan
prolaktin. Pemberian APG II dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A
sehingga menyebabkan pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan
prolaktin menurun sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.
4. Nigrostriatal Pathways
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur
nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi
kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction (EPR).
Gejala yang terjadi antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher),
rigiditas, dan akinesia atau bradikinesia.3