PENGARUH BESI SULFAT BERKADAR RENDAH VS BESI POLISAKARIDA

KOMPLEKS KONSENTRASI HEMOGLOBIN PADA ANAK MUDA DENGAN

ANEMIA DEFISIENSI GIZI BESI
Percobaan Klinis Acak

Arti Penting Anemia dengan kekurangan zat besi (IDA) mempengaruhi jutaan orang di
seluruh dunia, dan hal ini berkaitan dengan gangguan perkembangan saraf pada bayi dan
anak-anak. Besi Sulfat (Ferrous sulfate) adalah zat besi oral yang paling sering
diresepkan meskipun ada kemungkinan besi polisakarida kompleks lebih diterima baik.

Sasaran Untuk membandingkan efek besi sulfat dengan besipolisakarida kompleks

terhadapkonsentrasi hemoglobin pada bayi dan anak-anak dengan gizi IDA.

Desain, Pengaturan, Dan Peserta Uji klinis superioritasacak tersamar ganda, padabayi
dan anak usia 9 sampai 48 bulan dengan gizi IDA (dinilai berdasarkan sejarah dan kriteria
laboratorium) yang dilakukan di klinik hematologi rawat jalan di rumah sakit tersier
Amerika dari bulan September 2013 sampai November 2015; Follow up 12 pekan
berakhir pada bulan Januari 2016

Intervensi 3 mg/ kg zat besi satu kali sehari dalam tetes sulfat sulfat atau besiatau tetes
besi polisakarida selama 12 pekan.

Hasil Utama Dan Tindakan Hasil primer yaitu perubahan hemoglobin selama 12 pekan.
Hasil sekunder mencakup resolusi lengkap pada IDA (didefinisikan sebagai konsentrasi
hemoglobin >11 g/ dL, rerata volume corpuskular > 70 fL, ekuivalen retikulosit
hemoglobin >25 pg, kadar serum ferritin > 15 ng/ mL, dan kapasitas pengikatan zat besi
total <425 μg/ dL pada 12 pekan), perubahan kadar serum feritin dan kapasitas pengikat
besi total, efek samping.

Hasil Dari 80 bayi dan anak-anak yang diacak (usia rata-rata, 22 bulan; 55% laki-laki;
61% Kulit putih Hispanik; 40 per kelompok), 59 yang menyelesaikan percobaan (28
[70%] pada kelompok besi sulfat; [78%] dalam kelompok besi polisakarida kompleks).
Dari awal sampai 12 pekan, rerata hemoglobin meningkat dari 7,9 menjadi 11,9 g/ dL
(grup besi sulfat) dibandingkan 7,7-11,1 g/ dL (kelompok besi kompleks), perbedaan
yang lebih besar dari 1,0 g/ dL (95% CI, 0,4 hingga 1,6 g/ dL; P<.001) dengan besi sulfat
(berdasarkan pada model campuran linier). Proporsi dengan resolusi IDA yang lengkap
diketahuilebih tinggi pada kelompok besi sulfat (29% vs 6%; P = .04). Tingkat rerata
serum feritin meningkat dari 3,0 menjadi 15,6 ng/ mL (besi sulfat) vs 2,0 sampai 7,5 ng /
mL (besi kompleks) selama 12 pekan, selisih yang lebih besar 10,2 ng/ mL (95% CI, 6,2
hingga 14,1 ng / mL; P<0,001) dengan sulfat besi. Rerata total kapasitas pengikatan besi
menurun dari 501 menjadi 389 μg/ dL (besi sulfat) vs 506 hingga 417 μg/ dL (besi
kompleks) (perbedaan yang lebih besar dari −50 μg / dL [95% CI, −86 hingga −14 μg /
dL] pada besi sulfat; P<0,001). terdapat laporan diare yang lebih banyak pada kelompok
besi kompleks daripada di kelompok besi sulfat (58% vs 35%, masing-masing; P = .04).
Kesimpulan Dan Relevansi Di antara bayi dan anak berusia 9 sampai 48 bulan yang
menderita Anemia dengan defisiensi zat besi, diperoleh peningkatan konsentrasi
hemoglobin yang lebih besar pada 12 pekan dengan membandingkan hasil dari besi sulfat
dengan besi polisakarida kompleks. Dengan dosis sekali dalam sehari, besi sulfat berdosis
rendah harus dipertimbangkan untuk anak-anak yang menderita anemia dengan defisiensi
besi dan nutrisi.
-------------------------------------------------------------------------------------------------
Anemia dengan kekurangan zat besi (IDA) mempengaruhi lebih dari 1 miliar orang
di seluruh dunia pada tahun 2010,1,2termasuk 3% dari anak-anak usia 1 hingga 2 tahun di
Amerika Serikat. 3-5penyebab paling umumterjadinya IDA pada bayi dan anak kecil yaitu
tidak mencukupinya asupan zat besi akibat asupan susu sapi yang berlebihan, pemberian
ASI berlebih tanpa suplemen zat besi yang tepat, atau keduanya. Biasanya terjadi pada
bayi dan anak-anak muda ketika terjadi pertumbuhan yang cepat dan melampaui
kemampuan asupan zat besi. Konsekuensinya yaitu iritabilitas, malaise, pica, dan
gangguan perkembangan saraf jangka pendek dan panjang.6-8
Pengobatan IDA yang berhasil membutuhkan rekognisidan koreksi dari etiologi
yang mendasari disertai dengan terapi penggantian zat besi untuk menormalkan
konsentrasi hemoglobin dan mengembalikan kandungan zat besi. Kegagalan pengobatan
pada umumnya terjadi karena pengobatan yang non adherence, efek samping akibat dosis
berlebih dan kurangnya pedoman manajemen yang berbasis bukti.9Terdapat beberapa uji
klinis acak yang menginformasikan proses pemilihan meliputi persiapan zat besi, jadwal
pemberian dosis, dan durasi terapi, dengan mengabaikan etiologi yang mendasari, usia,
atau jenis kelamin individu yang terkena.10,11Pada bayi dan anak kecil, rekomendasi dosis
standar adalah 2 hingga 6 mg/ kg/ d unsur besi diberikan 1 hingga 3 kali setiap hari selama
3 hingga 6 bulan.12 Literatur pada orang dewasa menunjukkan bahwa strategi pemberian
dosis terapi yang lebih rendah dapat memungkinkan terjadinya perawatan yang
sukses.13,14
Puluhan persiapan zat besi oral (kebanyakan terdapat pada counter suplement)
tersedia untuk perawatan IDA. Besi Sulfat, yaitu garam besi, adalah agentyang paing
umum dan standar digunakan secara untuk mengobati IDA.15,16 Atau, persiapan besi
polisakarida kompleks yang mengandung zat besi dapat diberikan karena didasarkan pada
tolerabilitas mereka yang berpotensi dapat ditingkatkan dan juga karena rasanya yang
lebih enak. Mengingat tingginya prevalensi IDA pada bayi dan anak-anak, uji klinis acak
double-blind ini dirancang untuk menyelidiki apakah agent besi polisakarida kompleks
lebih berkhasiat daripada besi sulfat dalam meningkatkan konsentrasi hemoglobin pada
bayi dan anak-anak berusia 9 hingga 48 bulan dengan IDA
Metode
Penelitian BESTIRON di acak, dengan desain double blind single-center superiority
dirancang untuk membandingkan kemanjuran besi polisakarida kompleks (NovaFerrum,
Gensavis Pharmaceuticals LLC) dengan besi sulfat untuk pengobatan IDA pada bayi dan
anak kecil yang dirujuk untuk di rawat di Children's Medical Center di Dallas, Texas.
Dewan peninjau institusional di University of Texas Southwestern Medical Center
menyetujui penelitian ini. Persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua dari masing-
masing pasien sebelum mendaftar. Penelitian ini dilakukan dan dianalisa sesuai dengan
Standar Konsolidasi dari Pelaporan Ujian. Tanggal mulai penelitian adalah 3 September
2013, dan berlanjut sampai 5 November 2015. Tanggal tindak lanjut terakhir adalah 28
Januari 2016. Sebuah modifikasi protokol tunggal termasuk kriteria laboratorium
dilakukan sebelum pendaftaran dari setiap pasien dan persetujuan resmi dari dewan
peninjau institusional telah diterima sehari setelah pasien pertama terdaftar. Protokol
penelitian muncul di Supplement 1.

Poin Penting
PertanyaanApakah besi polisakarida kompleks lebih efektif dari pada besi sulfat
dalam meningkatkan konsentrasi hemoglobin pada bayi dan anak-anak yang
menderita anemia dengan defisiensi zat besi?
TemuanDalam uji klinis acak double-blind ini menyertakan 80 pasien, mereka
yang menerima besi sulfat untuk 12 pekan memiliki 1,0 g/dL peningkatan
konsentrasi hemoglobin, lebih besar dari yang menerima besi polisakarida
kompleks.
ArtiAntara bayi dan anak kecil dengan anemia dengan defisiensi zat besi, besi
sulfat dibandingkan dengan besi kompleks polisakarida menghasilkan
peningkatan yang lebih besar dalam konsentrasi hemoglobin pada 12 pekan.

Pasien yang memenuhi syarat adalah bayi dan anak-anak berusia 9 hingga 48 tahun bulan
dengan diagnosis IDA yang merupakan hasil dari asupan susu sapi yang berlebih lebih
dari 720 mL per hari, pemberian ASI tanpa suplementasi zat besi, atau keduanya.
Mengingat bahwa kelompok/ras dan etnis minoritas secara proporsional tidak
mempengaruhi IDA, informasi ini dikumpulkan dan dilaporkan untuk semua pasien. Data
diperoleh dari data elektronik, yang berisi identifikasi ras dan etnis yang dilaporkan
sendiri berdasarkan kategori tertentu. Anemia dengan defisiensi zat besi dikonfirmasi
melalui indeks hematologi berikut: konsentrasi hemoglobin 10 g/ dL atau kurang, rerata
volume corpuscular 70 fL atau kurang, retikulosit hemoglobin setara dengan 25 pg atau
kurang, dan kadar feritin serum 15ng/ mL atau kurang dan kapasitas total pengikatan besi
425 μg/ dL atau lebih besar.

Pasien dikeluarkan dari pendaftaran jika mereka memiliki bukti klinis atau bukti
laboratorium penyebab lain anemia (seluruh daftar kriteria kelayakan muncul di eTable 1
dalam Supplement 2 ). Penerimaan sel darah merah yang dikemas untuk gejala anemia
parah saat presentasi tidak dikecualikan saat pendaftaran. Semua pasien yang menerima
transfusi didindeks hematologi ulang setelah transfusi memastikan kelayakan.

Pasien yang terdaftar diacak dengan alokasi 1: 1 untuk menerima baik besi sulfatsecara
oral (15 mg / mL) atau tetes oral zat besi polisakarida kompleks (15 mg/ mL). Pengacakan
dikelompokkan berdasarkan tingkat anemia (konsentrasi hemoglobin ≥8.0 g/ dL vs <8.0g
/ dL). Dalam setiap strata, pasien secara acak didaftarkan ke salah satu kelompok
eksperimen dengan alokasi 1: 1 melalui jadwal pengacakan yang dihasilkan oleh
komputer menggunakan permutasi blok 4.

Penyembunyian alokasi terjadi setelah setiap peserta terdaftar secara formal dalam, dan
semua pengukuran dasar (riwayat, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium)
dilengkapi. Implementasi rentetan generasi danmekanisme penyembunyian alokasi
dilakukan oleh apoteker vestigasional yang tidak memiliki hubungan langsung dengan
pasien studi. Peneliti ujicoba melakukan pendaftaran dan semua prosedur penelitian
setelah pengacakan dilakukan. Kecuali untuk Apoteker investigasi, anggota tim
penelititidak mengetahui alokasi pengobatan.

Pasien diberi resep satu dosis harian 3 mg/ kg zat besi diberikan melalui jarum suntik oral
oleh orang tua atau pengasuh saat tidur. Dosis harian dibulatkan mendekati 0,5 mL.
Orangtua atau pengasuh diminta untuk tidak menambahkan asupan yang mengandung
besi lainnya dan diinstruksikan untuk tidak mencampurkan pengobatandari penelitian
dengan makanan atau minuman dan secara spesifik menghindari asupan susu dalam
rentang waktu 1 jam setelah pemberian pengobatan dari penelitian. Disediakan konseling
nutrisi tentang perlunya mengurangi asupan susu sapi per hari sampai maksimal 600 mL
per hari. Diary harian diberikan kepada orang tua atau pengasuh dengan instruksi
pemberian dosis pada setiap kunjungan untuk mendata pengobatan dan efek tambahan.

Kunjungan penelitian rawat jalan berikutnya dijadwalkan pada pecan 4, 8, dan 12 setelah
pendaftaran untuk meninjau catatan interval antara dan melakukan pengujian
laboratorium (perhitungan darah lengkap, jumlah retikulosit, rerata retikulosit
hemoglobin, kadar serum feritin, kadar serum besi, kapasitas pengikatan besi total, dan
tingkat timbal darah [yang terakhir dilakukan selama pekan 4 saja]). Kegagalan
pengobatan didefinisikan sebagai peningkatan hemoglobin kurang dari 0,5 g/ dL di atas
konsentrasi dasar pada pekan ke 8.Kunjungan akhir pada pekan ke 12 melibatkan
rangkaian komprehensif, termasuk apakah obat penelitian telah dicampur dengan cairan
atau makanan lain. Efek samping dinilai setiap 2 pekan melalui kontak telepon dan
kunjungan klinik. Pada setiap kunjungan tindak lanjut, Botol obat yang dikembalikan
diserahkan ke investiga-farmasi dan volume obat studi yang tidak digunakan diukur.
Rincian lebih lanjut mengenai penilaian efek samping muncul di eMethods di Supplement
2.

Hasil utama adalah perubahan dalam konsentrasi hemoglobin selama 12 pekan setelah
inisiasi terapi besi oral. Hasil sekunder mencakup proporsi pasien dengan resolusi
lengkap IDA (didefinisikan sebagai konsentrasi hemoglobin >11 g/ dL, rerata volume
corpuskular >70 fL, setara dengan retikulosit hemoglobin> 25 pg, tingkat serum feritin
>15 ng/ mL, dan total kapasitas pengikatan zat besi <425 μg/ dL pada kunjungan 12
pekan), perubahan hasil laboratorium yang lain terkait zat besi, efek samping , rasio
ketidakterlaksanaan follow up, resolusi tanda IDA dan gejalanya, dan kepatuhan
pengobatan sebagaimana diukur oleh buku catatan harian pasien dan volume obat yang
dikembalikan.

Perkiraan untuk konsentrasi hemoglobin rata-rata dasar 7,8 g/ dL (SD, 1,5 g/ dL)
diperoleh dari data pada pasien baru dengan IDA pada pasien rawat jalan hematologi
Children Medical Center selama periode 4½ tahun sebelumnya.9Kami berhipotesis bahwa
pada saat penelitian selesai akan terdapat perbedaan sebesar 1g / dL antara kelompok
dalam rerata nilai konsentrasi hemoglobin (besi sulfat: 11 g/ dL; besi polisakarida
kompleks: 12 g/ dL). Ukuran efek 1 g/ dL dipilih sebagai perbedaan klinis yang signifikan
berdasarkan analisis penelitian mengevaluasi IDA dan hasil neurokognitif oleh
Organisasi Kesehatan Dunia dan pemeriksaan kaitan antara kadar serum ferritin dan
konsentrasi hemoglobin pada anak-anak.17,18 Kami berasumsi korelasi pasien dibawah
0,25. Menggunakan model campuran linier dan dengan asumsi rasio ketidakterlaksanaan
follow up yang sebesar 25%,9 tujuan akrualnya adalah 40 pasien per kelompok (80 total)
untuk memungkinkan kesalahan 2 sisi tipe I sebsar .05 pada daya 80%.

Kami berhipotesis bahwa besi polisakarida kompleks akan menghasilkan respon

hematologi yang lebih besar dibandingkan dengan besi sulfat yang diukur dengan
perubahan konsentrasi hemoglobin selama lebih dari 12 pekan. Analisis utama terdiri dari
model regresi linier campuran dalam populasi intention-to-treat(pemberian perlakuan
khusus). Termasuk perawatan dan waktu sebagai kovariat, dan efek acak pada pasien
untuk memperhitungkan korelasi antara pengukuran longitudinal dari pasien yang sama.
Model campuran linier mengakomodasi data yang hilang sehingga imputasi untuk data
yang hilang tidak dilakukan.19 Perubahan dalam pengukuran kontinu lainnya dimodelkan
dengan metode regresi linier campuran serupa. Pendekatan persamaan estimasi umum
digunakan untuk memperkirakan parameter model, yang mengakomodasi data yang tidak
lengkap dan kuat terhadap penyimpangan dari asumsi normalitas.

Uji χ2 digunakan untuk membandingkan hasil kategoris, mencakup proporsi pasien

dengan respons lengkap, drop out, efek samping, dan ukuran adherence. Persentase
volume dari obat yang tidak digunakan dan dikembalikan pada tiap kunjungan,
dibandingkan dengan menggunakan uji penjumlahan Wilcoxon rank. Semua pengujian
dilakukan 2 sisi dengan tingkat signifikansi 0,05. Penyesuaian untuk beberapa
perbandingan titik akhir sekunder tidak dilakukan. Kesimpulan tentang hasil sekunder
diartikan sebagai bahan eksplorasi. Perbandingan post-hoc antar grup dari pasien yang
mengeluh nyeri perut, sembelit, muntah, dan diare (profil gabungan dari efek samping
gastrointestinal) juga dilakukan dengan menggunakan uji χ 2. Semua analisis dilakukan
menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute Inc).

Hasil
Pada percobaan ini, terdaftar 81 pasien yang memenuhi syarat, dengan 80 peserta yang di
random (40 pada kelompok besi sulfat dan 40 di kelompok besi polisakarida kompleks;
Gambar 1). Garis dasar karakteristik demografi, hasil laboratorium, dan persentase dari
yang menerima transfusi sel darah merah sebelum mendaftar diketahui serupa untuk
kedua kelompok (Tabel 1). Usia rata-rata adalah 23 bulan dan 55% adalah laki-laki. Enam
puluh satu persen adalah Hispanik putih, 9% non-Hispanik putih, dan 11% berkulit hitam.

81 Bayi dan anak-anak terdaftar

1 Dikecualikan (dihapus
sebelumpengacakan karena
menerima paket transfusi sel
darah merah yang mengakibatkan
normalnyakonsentrasihemoglobi

80 yang di random

40 Diacak untuk menerima besi 40 Diacak untuk menerima besi

sulfat polisakarida kompleks
39 Menerima besi sulfat 40 menerima besi polisakarida
1 Menerima polisakarida besi kompleks
kompleks
6 tidak menerima tindak lanjut
7tidak menerima tindak lanjut 3 pemberian obat dihentikan dan
3 pemberian obat dihentikan dan tidak mencakup 12-pekan
tidak mencakup 12-pekan a
kunjungana kunjungan
2 Mengundurkan diri dari
penelitian
40 yang termasuk dalam analisi s
40 yang termasuk dalam analisi s primer
primer

Jumlah keseluruhan pasien yang disaring dan alasan pengecualian tidak tersedia
a
Dianggap sebagai kegagalan pengobatan (yang telah ditetapkan sebelumnya dalam protokol penelitian
sebagai kenaikan hemoglobin <0,5 g/ dL di atas konsentrasi dasar pada pekan ke 8, yang mengakibatkan
penghentian obat penelitian oleh tim studi).

Satu anak dalam kelompok besi sulfat dengan salah menerima besi polisakarida
kompleks. Pasien ini mengalami kegagalan pengobatan pekan ke 8, dan telah dikeluarkan
dari penelitian pada saat itu, dan dianalisis dalam kelompok besi sulfat.
79 pasien lainnya menerima perawatan yang diinginkan.
Tabel 1. Karakteristik Dasar
Kelompok besi
Kelompok besi sulfat
polisakarida
(n=40)a
kompleks (n=40)a
Usia saat pendaftaran, rerata (range), bulan 22 (10-37) 23 (11-34)
Jenis kelamin laki-laki 18 (45) 18 (45)
Ras/ Etnik
Hispanik Putih 23 (58) 26 (65)
Non-Hispanik Putih 4 (10) 3 (8)
Kulit Hitam 5 (13) 4 (10)
Asia 2 (5) 2 (5)
Suku Hawai/ Kepulauan Pasifik 0 1 (3)
>1 ras/etnisitas 6 (15) 4 (10)
Etiologi anemia dengan defisiensi zat besi dan
nutrisi
ASI tanpa suplementasi zat besi 11 (27) 8 (20)
Susu sapi berlebih 29 (73) 32 (80)
Jumlah harian susu sapi, rata-rata (SD), mL 1230 (330) 1260 (330)
Tanda dan gejala anemia dengan defisiensi zat
besib
Muka pucat 18 (45) 18 (45)
Berkurangnya tenaga 13 (33) 16 (40)
Pica 18 (45) 21 (53)
Nilai dasar
Konsentrasi Hb, rerata (SD), g/dL 7,9 (1.5) 7.7 (1.6)
Volume korpuskular, rerata (SD), fL 13 (33) 16 (40)
Serum ferritin, median (rentang
3,0 (1,7 – 6,0) 2,0 (1,0 – 4,3)
interkuartil), ng/mL
Kapasitas total pengikatan zat besi, rerata
501 (100) 506 (85)
(SD), g/dL
Ekuivalen retikulosit Hb, rerata (SD), pg 16,8 (3,8)c 17,1 (3,8)c
Penerima paket transfuse sel darah merahd 10 (25) 8 (20)
Faktor konversi Standar Internasional: Untuk mengkonversi feritin ke pmol/ L, kalikan dengan2.247;
hemoglobin ke g/ L, kalikan dengan 10,0; total kapasitas pengikatan besi ke μmol / L, kalikan dengan 0,179.
a
Data dinyatakan sebagai No (%) kecuali dinyatakan lain. Jumlah persentase mungkin tidak sampai 100%
karena pembulatan
b
Dilaporkan oleh orang tua atau pengasuh.
c
Ada 26 bayi dan anak-anak pada variabel ini di setiap kelompok.
d
Terjadi sebelum pendaftaran pada penelitian.
 Rerata konsentrasi Hb, g/dL

Bar kesalahan menunjukkan 95% CIs. Dengan menggunakan model campuran linier, diketahui terdapat
perbedaan signifikan pada perubahan konsentrasi hemoglobin tiap waktu (1,0 g / dL [95% CI, 0,4-1,6 g /
dL]; P<.001) antara 2 grup, cenderung ke besi sulfat.

Hasil Utama
Konsentrasi hemoglobin rata-rata meningkat dari 7,9 g/ dL menjadi 11,9 g/ dL pada
kelompok besi sulfat jika dibandingkan dengan peningkatan dari 7,7 g/ dL menjadi 11,1
g/ dL pada kelompok besi polisakarida kompleks selama lebih dari 12 pekan (Gambar 2).
Hasil utama (menggunakan model campuran linier) menunjukkan perbedaan yang
signifikan dalam perubahan konsentrasi hemoglobin 1,0 g/ dL (95% CI, 0,4-1,6; P<0,001)
antara 2 kelompok, cenderung mendukung sulfat besi.

Hasil Sekunder
59 pasien yang menyelesaikan semua kunjungan studi (28 di kelompok besi sulfat dan 31
di kelompok besi polisakarida kompleks) dianalisis untuk menetapkan resolusi lengkap
dari IDA (Tabel 2), yang terjadi dengan proporsi yang lebih besar pada pasien penerima
besi sulfat (29%, n = 8) dibandingkan dengan pasien yang menerima besi polisakarida
kompleks (6%, n = 2) ( P = .04). Tidak ada perbedaan antar kelompok yang signifikan
dalam pengukuran awal zat besi.
Tingkat rerata serum feritin meningkat dari 3,0 ng/ mL sampai 15,6 ng/ mL pada
kelompok besi sulfat dibandingkan dengan peningkatan dari 2,0 ng/ mL menjadi 7,5ng/
mL di kelompok besi polisakari kompleks selama lebih dari 12 pekan (perbedaan yang
lebih besar dari 10.2 ng/ mL [95% CI, 6,2 hingga 14,1 ng/ mL] dengan besi sulfat,
P<0,001; Tabel 3). Rerata kapasitas total pengikatan besi menurun dari 501 μg/ dL hingga
389 μg/ dL pada kelompok besi sulfat dibandingkan dengan penurunan dari 506 μg/ dL
hingga 417 μg/ dL pada kelompok besi polisakarida kompleks selama 12 pekan
(perbedaan yang lebih besar dari −50 μg/ dL [95% CI, −86 hingga −14 μg/ dL] dengan
besi sulfat, P<.001; Tabel 3).
 Tabel 2. Hasil Sekunder
No./Total (%)a Perbedaan Antar Nilai P
Klp Besi Klp. Besi Grup, % (95%Cl)
Sulfat Polisakarida
Kompleks
Resolusi lengkap anemia dengan 8/28 (29) 2/31(6) 22 (3 to 4) .04
defisiensi zat besib
Kehilangan follow up 7/40 (18) 6/40 (15) 3 (-14 sampai 19) .07
Tanda dan gejala IDA pada
pecan ke 12
Resolusi kepucatan 21/28 (75) 26/31 (84) -9 (29 sampai 12) .39
Peningkatan Energi 25/28 (89) 27/31 (87) 2 (-14 sampai 18) >.99
Ketahanan pica 5/27 (19) 6/31 (19) -1 (-21 sampai 19) .93
Kerutinan Pengobatan
Kesuksesan administrasic 27/33 (82) 34/36 (94) -13 (-25 sampai -1) .009
Pencampuran pengobatan 5/28 (18) 4/31 (13) 5 (-13 sampai 23) .73
dengan cairan atau makanan
Dosis yang diberikan, %d
Pekan 0-4e 93 99 -6 (-15 sampai 4) .25
Pekan 4-8f 94 100 -6 (-15 sampai 3) .18
Pekan 8-12g 93 98 -6 (-17 sampai 7) .17
a
Kecuali dinyatakan lain.
b
Ditetapkan sebagai konsentrasi hemoglobin yang lebih besar dari 11 g/ dL, rerata volume korpuskular
lebih besar dari 70 fL, rerata retikulosit hemoglobin lebih besar dari 25 pg, kadar serum feritin lebih besar
dari 15 ng/ mL, dan kapasitas total pengikatan-besi kurang dari 425 μg/ dL pada kunjungan pekan ke 12
c
Bayi atau anak tidak memuntahkann obat.
d
Diukur melalui volume obat yang dikembalikan
e
Data tersedia untuk 32 dikelompok sulfat besi dan 37 dikelompok kompleks polisakarida besi.
f
Data tersedia untuk 30 dikelompok besi sulfat dan 32 dalam kelompok besi polisakarida kompleks.
g
Data tersedia untuk 28 dalam kelompok besi sulfat dan 30 dalam kelompok besi polisakarida kompleks.
Tabel 3. Hasil Sekunder dari Tingkat Serum Feritin dan Kapasitas Total Pengikatan Besi
Klp Besi Sulfat Klp Besi Polisakarida Kompleks
Jumlah Pasien Hasil Jumlah Pasien Hasil
Tingkat Serum Feritin, rerata (rentang interkuartil), ng/mLa
Pekan 0 40 3,0 (1,7 - 6,0) 40 2,0 (1,0 – 4,3)
Pekan 4 35 17,8 (9,9 - 24,8) 38 4,7 (3,5 – 12,9)
Pekan 8 31 17,7 (12,2 - 25,0) 34 6,6 (3,5 – 12,9)
Pekan 12 28 15,6 (8,8 - 27,7) 31 7,5 (5,0 – 11,4)
Kapasitas Total Pengikatan Besi, rerata (95%Cl), g/dLb
Pekan 0 40 501 (469 - 533) 40 506 (479 – 533)
Pekan 4 35 413 (380 - 448) 38 473 (447 – 499)
Pekan 8 31 400 (375 - 425) 34 445 (418 – 473)
Pekan 12 28 389 (360 - 418) 31 417 (391 – 444)
Faktor konversi SI: Untuk mengkonversi feritin ke pmol/ L, kalikan dengan 2.247; kapasitas total
pengikatan-besi ke μmol/ L,kalikan dengan 0.179.
a
Berdasarkan model campuran linier, pengobatan dengan besi sulfat menghasilkan perbedaan yang lebih
besar 10,2 ng/ mL (95% CI, 6,2 untuk 14,1 ng/ mL) selama 12 pekan vs zat besi polisakarida kompleks (
P<0,001).
b
Berdasarkan model campuran linier, pengobatan dengan besi sulfat menghasilkan perbedaan yang lebih
besar dari −50 μg / dL (95% CI, −86 hingga -14 μg/ dL) selama 12 pekan vs zat besi polisakarida kompleks
( P<.001).

Efek Samping dan Peristiwa Negatif

Efek samping menunjukkan secara signifikan banyaknya laporan orang tua mengenai
diare dengan pengobatan besi polisakarida kompleks (Tabel 4). Laporan orang tua
diterima lebih banyak mengenai muntahnya pasienpada kelompok besi sulfat; Namun,
perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Sebuah gabungan efek samping post-
hocgastrointestinal(sakit perut, sembelit, muntah, dan diare) tidak menunjukkan
perbedaan antar kelompok yang signifikan. Satu pasien yang menerima besi sulfat
mengalamikondisi transien methemoglobinemia yang tidak diketahui penyebabnya
selama pada 4. Pasien berhasil diobati dengan metilen biru dan dilanjutkan dalam
penelitian.

Kehilangan follow up
Enam belas persen pasien mangkir (7 [18%] di kelompok besi sulfat vs 6 [15%] dalam
kelompok besi polisakarida kompleks; P = .72). Tidak ada perbedaan yang signifikan
pada karakteristik dasar (eTable 2 dalam Tambahan 2 ) atau efek samping (eTable 3 di
Suplemen 2 ) antara pasien yang melesaikan penelitian dengan pasien yang kehilangan
follow up.

Tanda dan Gejala IDA

Kedua kelompok mengalami peningkatan hasil seperti tingkat energi meningkat,
penurunan pica, dan resolusikepucatan yang tidak berbeda secara signifikan (Tabel 2).
Tak satu pun dari pasien memiliki tingkat timbal darah yang tinggi di pekan 4.

Tabel 4. Efek Samping

 No./Total (%) efek samping yang dilaporkan Nilai P
Klp Besi Sulfat Klp Besi Polisakarida Kompleks
Kesulitan pemberian obat
Yang pernah dilaporkan 26/40 (65) 20/40 (50) .17
Pekan 2 13/30 (43) 12/30 (40) .88
Pekan 4 14/35 (40) 11/38 (29) .32
Pekan 6 11/22 (50) 3/22 (14) .01
Pekan 8 13/31 (42) 3/34 (9) .002
Pekan 10 8/18 (44) 2/20 (10) .03
Pekan 12 8/28 (29) 4/31 (13) .14
Sakit Perut
Yang pernah dilaporkan 9/40 (23) 13/40 (33) .32
Pekan 2 4/30 (13) 2/30 (7) .67
Pekan 4 5/35 (14) 5/38 (13) >.99
Pekan 6 4/22 (18) 2/22 (9) .66
Pekan 8 4/31 (13) 4/34 (12) >.99
Pekan 10 1/18 (6) 2/20 (10) >.99
Pekan 12 4/28 (14) 5/31 (16) >.99
Muntah
Yang pernah dilaporkan 23/40 (58) 18/40 (45) .26
Pekan 2 10/30 (33) 5/30 (17) .14
Pekan 4 12/35 (34) 7/38 (18) .13
Pekan 6 6/22 (27) 2/22 (9) .24
Pekan 8 8/31 (26) 2/34 (6) .04
Pekan 10 3/18 (17) 1/20 (5) .33
Pekan 12 3/28 (11) 5/31 (16) .71
Diare
Yang pernah dilaporkan 14/40 (35) 18/40 (58) .04
Pekan 2 8/30 (27) 5/30 (30) .77
Pekan 4 7/35 (20) 7/38 (16) .64
Pekan 6 4/22 (18) 2/22 (23) >.99
Pekan 8 4/31 (13) 2/34 (15) >.99
Pekan 10 3/18 (17) 1/20 (10) .65
Pekan 12 2/28 (7) 5/31 (26) >.08
Gastrointestinala
Yang pernah dilaporkan 29/40 (65) 32/40 (80) .43
Pekan 2 16/30 (53) 12/30 (40) .30
Pekan 4 21/35 (60) 16/38 (42) .13
Pekan 6 12/22 (55) 7/22 (32) .13
Pekan 8 14/31 (45) 10/34 (29) .19
Pekan 10 6/18 (33) 5/20 (25) .57
Pekan 12 10/28 (36) 13/31 (42) .62
a
sakit perut, muntah, diare, atau sembelit

Kerutinan Pengobatan
Orang tua melaporkan banyaknyapemberian obat yang sukses dari semua dosis besi
invidual (yaitu, yang tidak memuntahkan obat) dengan menggunakan besi polisakarida
kompleks (94% vs 82% dalam kelompok besi sulfat; P = 0,009). Tidak terdapatantara
perbedaan lain yang signifikan antar kelompok untuk kerutinan pengobatan melalui
catatan harian pasien, 78% keluarga melaporkan tidak ada dosis terbuang padabesi
polisakarida kompleks dibandingkan dengan 53% pada kelompok besi sulfat ( P = .12).

Lima puluh persen orang tua melaporkan kesulitan pemberian obat dengan besi kompleks
polisakarida pada setiap aspek dalam penelitian ini dibandingkan dengan 65% pada
kelompokbesi sulfat ( P = .17; Tabel 4). volume obat-obatan yang
dikembalikanmenunjukkan tidak ada perbedaan signifikan dalam kerutinan dengan besi
polsakarida kompleks dibandingkan dengan besi sulfat. Sebagai penanda kesulitan
dengan pemberian obat, tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam proporsi orang
tua yang melaporkan pencampuran persiapan pemberian zat besi.

Diskusi

Dalam percobaan klinis acak ini, bayi dan anak-anak berusia 9 sampai 48 bulan yang
menderita IDA dengan gizi yang diobati pada satu pusat medis academik, tetes besi sulfat
dibandingkan dengan tetes besi polisakarida kompleks menghasilkan peningkatan yang
lebih besar dalam konsentrasi hemoglobin pada 12 pekan. Studi tentang hasil
neurokognitif pada anak-anak dengan IDA17telah menunjukkan pentingnya temuan klinis
terkait beda antar-kelompok pada konsentrasi hemoglobin yang diketahui sebesar 1 g/ dL.

Di antara hasil sekunder, proporsi pasien dengan resolusi lengkap IDA (yaitu, tidak
adanyaterapi besi lanjut yang dibutuhkan) diketeahui lebih tinggi pada kelompok besi
sulfat. Mirip pada hasil primer, perubahan indeks besi cenderung mendukung kelompok
besi sulfat. Lebih banyak orang tua melaporkan tentang diare dalam kelompok besi
polisakarida kompleks tetapi tidak ada yang perbedaan signifikan dalam efek samping
yang ditemukan. Pasien lebih cenderung menelan besi polisakarida kompleks selama
pemberian obat dibandingkan dengan besi sulfat, tapi tidak ada perbedaan antar kelompok
yang signifikan dalam rasio ketidakterlaksanaanfollow-up, gejala resolusi IDA, atau
kerutinan minum obat.

Garam besi sudah lama digunakan untuk pengobatan IDA, dengan besi sulfat menjadi
pilihan paling umum untuk anak-anak dari segala usia.16,20 Laporan rasa yang tidak enak
dan efek samping gastrointestinal seringkali ditemukan pada rekomendasi yang garam
besi lain (misalnya, besi glukonat dan fumarat) atau zat persiapan besi polisakarida
kompleks.16,21,22 Dalam percobaan saat ini, sebuah agen besi polisakarida kompleks yang
dikembangkan secara khusus untuk meningkatkan rasa obat dan tolerabilitas,
dihipotesiskan untuk menyediakan respons hematologis yang lebih efektif. Meskipun
kedua preparasi tersebut efektif dan dapat ditoleransi dengan baik, besi sulfat
menghasilkan peningkatan konsentrasi hemoglobin yang lebih besar dan
meningkatkankeragaman ukuran homeostasis besi.

Studi radioisotop sebelumnya telah menunjukkan penggunaan zat besi lebih efektif ketika
diberikan dalam bentuk obat-obatan untuk membandingkan dengan makanan yang
diperkaya zat besi.23Penelitian kecil pada orang dewasa menunjukkan bahwa garam
bivalen seperti besi sulfat lebih efektif diserap dibandingkan yang trivalen.24,25 Data
terbatas dari penelitian sebelumnya menyarankan peningkatan penyerapan yang lebih
baik dengan besi sulfat dibandingkan dengan besi polisakarida kompleks.24,25Sebuah seri
kasus kecil oleh Diamond dkk26membandingkan karbohidrat besi kompleks yang enak
dengan besi sulfat, dan yang terakhir (besi sulfat) menghasilkan konsentrasi hemoglobin
yang lebih cepat selama 3 pekan.

Tes penyerapan zat besi oral dilakukan dan pasien yang menerima besi sulfat
menunjukkan peningkatan lebih tinggi dariserum zat besi, mendukung gagasan tentang
penyerapan yang lebih efektif.Oleh karena itu, uji coba ini gagal menunjukkan hipotesis
awal yang mengatakan bahwa senyawa besi polisakarida kompleks lebih efektif daripada
besi sulfat, kemungkinan karena besi sulfat diserap lebih effektif.

Dosis terapeutik dari unsur besi yang direkomendasikan untuk anak-anak berkisar antara
2 sampai 6 mg/ kg/d yang diberikan dari 1 sampai 3 kali sehari.12 Dalam percobaan ini,
dosis zat besi harian pada ujung bawah dari kisaran yang disarankan (3 mg / kg unsur
besi) diberikan hanya sekali sehari, menjelang tidur,dengan kondisi perut kosong. Dua uji
klinis acak sebelumnya yang dilakukan pada anak-anak10,11 menginformasikan strategi
minimalis ini bertujuan untuk meningkatkan kerutinan minum obat dan membatasi efek
samping. Satu percobaan10 membandingkan sekali dosis besisulfate (3 mg/kg besi
elemental) dengan plasebo pada bayi berusia 12 bulan dan tidak menunjukkan perbedaan
yang signifikan dalam efek gastrointestinal yang merugikan. Uji coba lain11 yang
dilakukan di pedesaan Ghana mendokumentasikan keberhasilan serupa dalam mengobati
anemia ketika besi sulfate adalah diberikan sekali atau 3 kali sehari. Rekomendasi
didasarkan secara umum bersumber dari pada pendapat ahli dari Pusat Kontrol dan
Pencegahan untuk Penyakit AS dan Organisasi Kesehatan Dunia telah mengesahkan
terapi zat besi dengan dosis rendah, sekali sehari.27,28

Studi yang melibatkan orang dewasa dengan IDA juga mendukung penggunaan obatan
zat besi oral berdosis rendah. Dalam 1 percobaan,14oktogenarian dengananemia diacak
hingga 15 mg, 50 mg, atau 150 mg garam besi (glukonat atau sitrat) diberikan sekali
sehari dan memiliki respon hematologi yang identik, tapi efek toksik gastrointestinal
diketahui jauh lebih sedikit pada kelompok yang menerima 15 mg. Sebuah penelitian
pada wanita dengan defisiensi zzat besi menggunakan isotop besi stabil menunjukkan
bahwa dosis tunggal zat besi menimbulkan peningkatan kadar serum hepsidin yang cepat
secara signifikan mengurangi penyerapan dosis zat besi berikutnya 12 jam atau bahkan
24 jam kemudian.13 Secara bersama-sama, temuan ini menyarankan bahwa terapi besi
yang berdosis rendah sekali sehari dapat menghasilkan penyerapan pecahan zat besi yang
lebih besar sebagai pengganti beberapa dosis besi setiap hari.13,29

Tidak seperti hampir semua penelitian terapeutik sebelumnya tentang agent besi oral,
percobaan ini dirancang dalam, uji klinis acak double-blind. Dalam perbandingan dengan
literatur lain,13,14hasil ini akan membantu menstimulasievaluasi perilaku uji klinis lebih
lanjut mengenai apakah digunakan dosis yang lebih rendah atau pemberian yang lebih
jarang. Hasil yang diantisipasimelibatkan peningkatan kerutinan pengobatan pasien
seperti halnya peningkatan penyerapan zat besi yang kemungkinan mengarahkan ke yang
respons hematologi yang lebih menguntungkan.

Keterbatasan
Percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, dilakukan pada satu rumah sakit
perawatan tersier untuk anak-anak. Kedua, ada jumlah yang tidak proporsional dari
pasien dengan penghasilan rendah dan minoritas yang anemia nya sering parah, dengan
sekitar 23% yang membutuhkan transfusi darah sebelum pendaftaran. Ketiga, percobaan
ini memiliki tingkat follow up (tindak lanjut) yang hilang sebesar 25% pada kunjungan
12 pekan terakhir. Keempat, hasil ini mungkin tidak dapat digeneralisasikan ke populasi
umum anak-anakdikarenakanadanya pemantauan ketat yang dilakukan dalam uji coba
klinis, jika dibandingkan dengan praktik standar masyarakat. Namun dengan memilih
menggunakanpemberian dosis resimen (regimen) yang disederhanakan, tujuan yang ingin
di capai adalah untuk menciptakan strategi pengobatan praktis yang bisa meningkatkan
hasil pengobatan bahkan bila hanya diterapkan dalam standar rumah sakit.

Kesimpulan

Di antara bayi dan anak-anak berusia 9 sampai 48 bulan yang menderita anemia dengan
defisiensi zat besi, besi sulfate jika dibandingkan dengan besi polisakarida kompleks
menghasilkan peningkatan konsentrasi hemoglobin yang lebih besar pada 12 pekan.
Dengan aturan sekali sehari, besi sulfat berdosis rendah dapat dipertimbangkan untuk
diberikan kepada anak-anak yang menderitaanemia dengan defisiensi zat besi