Journal Reading

Treatment of Iron Deficiency Anemia in Pregnancy with Intravenous versus

Oral Iron: Systematic Review and Meta-Analysis

Penyusun :
Selvira Pratiwi
202020401011127

Dosen Pembimbing :
dr. Indri Hapsari, Sp.OG

KSM OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

R U M A H S A K I T U M U M D A E R A H D r. S O E D O M O K A B U P A T E N T R E N G G A L E K
F A K U LT A S K E D O K T E R A N U N I V E R S I T A S M U H A M M A D I YA H M A L A N G
2021
LATAR BELAKANG
• Anemia diakui sebagai salah satu bentuk kekurangan nutrisi penting yang berdampak pada kesehatan ibu
secara global.
• WHO memperkirakan bahwa 32 juta wanita hamil terkena anemia pada tahun 2011 50% dikaitkan dengan
kekurangan zat besi  mereka disarankan untuk menerima suplementasi zat besi.

• Anemia juga menjadi perhatian utama di Amerika Serikat. Data dari National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) memperkirakan bahwa 8,8% wanita hamil di Amerika Serikat menderita
anemia (hemoglobin <11 g / dL), dengan 3,5% mengalami anemia tingkat sedang sampai berat (hgb < 10 g /
dL).

• Terapi lini pertama untuk anemia defisiensi besi pada kehamilan adalah suplementasi dengan zat besi oral
 Namun, hampir setengah dari wanita hamil menderita efek samping zat besi oral, seperti sembelit, mual,
ketidaknyamanan epigastrium, dan muntah

seringkali membatasi toleransi dan absorbsi zat besi di usus  menunda upaya pemenuhan kebutuhan zat
besi dalam tubuh

Pemberian zat besi secara intravena (IV)  mengatasi absorpsi formulasi oral yang terbatas di usus, dan
dapat meningkatkan simpanan zat besi lebih cepat.
 TUJUAN PENELITIAN
 Penelitian ini berusaha untuk melakukan meta-analisis dari RCT yang membandingkan besi oral dengan besi IV
untuk pengobatan anemia defisiensi besi dalam kehamilan
 Hasil yang dilihat adalah efikasi pengobatan (respon hemoglobin, pencapaian target hemoglobin) dan timbulnya efek
samping antar kelompok.
 METODE DAN BAHAN PENELITIAN

 Meta-analisis ini dilakukan sesuai dengan pernyataan PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews
and Meta Analysis).
 Review tersebut terdaftar di International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO; nomor
registrasi CRD42018083579).

Sumber Database
• PubMed, MEDLINE, Web of Science, ClinicalTrials.gov, Cochrane Library, dan Google Cendekia ditelusuri
hingga Oktober 2017.
• Peneliti melakukan penelusuran bahasa Inggris, dengan istilah “Pregnancy” AND “Anemia, iron deficiency” serta
kata kunci : “iron,” “oral,” “intravenous iron,” “intravenous iron therapy,” “pregnancy,” “anemia,” “treatment,”
“randomized control trial,” “iron sucrose,” “ferrous sulfate,” “anemia in pregnancy,” “treatment of anemia in
pregnancy,” dan “intravenous iron in pregnancy.”
• Referensi kutipan juga disaring untuk mengidentifikasi studi tambahan yang bisa dimasukkan.
KRITERIA KELAYAKAN
Kriteria Inklusi :
1. Semua penelitian RCT, open-label atau blinded,
yang membandingkan zat besi IV dengan zat besi
oral untuk pengobatan anemia defisiensi besi dalam
kehamilan.
Kriteria Eksklusi :
1. Studi dengan desain deskriptif atau observasional, seperti
studi kohort, kasus kontrol atau retrospektif;
2. Studi dengan desain studi crossover
3. Studi yang lebih menggunakan besi secara intramuskular
daripada IV
4. Studi yang membandingkan antara 2 IV atau 2 rejimen
oral
5. Studi yang melakukan pengobatan terbatas pada wanita
pasca persalinan
6. Studi dengan penggunaan zat besi IV dengan tujuan
untuk profilaksis daripada untuk terapeutik
7. Studi dengan data yang tidak cukup efisien untuk inklusi.
SELEKSI STUDI

 Kedua penulis (SG, RMB) secara independen meninjau studi dan membuat penilaian independen
terhadap keputusan apakah sesuai dengan kriteria inklusi.
 Strategi pencarian yang sudah dilakukan menghasilkan 11 studi RCT untuk dimasukkan dalam meta-
analisis
 Satu penulis (SG) mengekstraksi data dari studi RCT yang disertakan, menggunakan formulir abstraksi
data standar.
 Validitas data dikonfirmasi oleh penulis kedua (RMB).
 PENILAIAN RISIKO BIAS

 Risiko bias dalam setiap studi yang disertakan dinilai dengan kriteria yang diuraikan dalam Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions.
Tujuh domain yang dinilai terkait dengan risiko bias :
1. Random sequence generation ,
2. Allocation concealment,
3. Blinding pada peserta dan peneliti,
4. Blinding penilaian hasil;
5. Data hasil yang tidak lengkap;
6. Selective Reporting
7. Bias lainnya.
STUDY END-POINTS

 Titik akhir pimer pada studi disebutkan sebagai berikut: (1) Subjek mencapai target hemoglobin
sebagai respons terhadap pengobatan; (2) Peningkatan hemoglobin setelah 4 minggu pengobatan; dan
(3) Subjek yang mengalami efek samping.
 Studi dimasukkan dalam meta-analisis jika diperoleh setidaknya 1 titik akhir primer.
 Untuk studi di mana 3 titik akhir tidak dapat ditentukan, maka penulis akan dihubungi untuk
mendapatkan data yang yang dibutuhkan, dengan 2 kali percobaan, dengan jarak 4 minggu.
ANALISIS DATA
 Peneliti melakukan analisis sub-kelompok untuk membandingkan perubahan kadar hemoglobin antara subjek
dengan hemoglobin dasar (pre-treatment) <8.0 g / dL versus mereka yang memiliki hemoglobin > 8,0 g / dL.
 Indeks hemoglobin dan feritin untuk studi yang disertakan disajikan sebagai standar deviasi standar (SD), dengan
perbandingan antara besi IV dan kelompok zat besi oral dengan uji-t berpasangan.
 Semua subjek penelitian dari penelitian yang disertakan diacak setelah trimester pertama (>14 minggu
kehamilan).

 Besi sukrosa adalah formulasi besi IV yang diberikan dalam semua studi kecuali 2 studi (Satu studi menggunakan
ferric carboxy maltose (FCM), dan lainnya menggunakan low molecular weight (LMW) iron dextran.
 Analisis sensitivitas dilakukan untuk menjelaskan variasi formulasi besi IV antar studi.
 Dalam studi besi sukrosa IV dan LMW iron dextran, dosis (mg / kg) dihitung menggunakan rumus standar
menggunakan berat badan pasien dan perkiraan simpanan zat besi (500 mg):
berat aktual (kg) (target hgb - hgb aktual dalam g / dL) x 0,24 + 500 mg.

 Dosis dibulatkan ke kelipatan terdekat dari 100 mg.

 Target hemoglobin adalah 11 g / dL atau 12 g / dL dalam semua penelitian.
 Dosis total zat besi IV diinfuskan dalam dosis terbagi setiap hari, dengan dosis harian maksimum 200 mg.
 Dalam studi oleh Bayoumeu et al, 18 wanita diberi 6 infus pada hari ke 1, 4, 8, 12, 15, dan 21.
 Breymann et al memberikan IV besi FCM dengan dosis 1.000 mg sekali seminggu, sementara Darwish et al
memberikan LMW iron dextran sebagai infus dosis total satu kali.
 Formulasi besi oral yang digunakan oleh peneliti dalam studi RCT yang disertakan adalah ferrous sulfate, ferrous
fumerate, dan ferrous ascorbate.
 Besi elemental diberikan dengan dosis 100 hingga 200 mg setiap hari selama minimal 4 minggu.
 Indeks hemoglobin dan efek samping paling sering dinilai pada 4 minggu setelah pengobatan.
 SINTESIS DATA

 Data yang diabstraksi diimpor ke perangkat lunak Stata (Stata Versi 10.0, College Station, TX) untuk meta-analisis
dan pembuatan forest plots.
 Meta-analisis dilakukan dengan random effect model menggunakan metode DerSimonian and Laird, dengan
estimasi heterogenitas diambil dari Mantel–Haenszel model.
 Perkiraan varian penelitian ditentukan dengan Tau-squared test.
 Untuk hasil dikotomis (subjek mencapai target hgb; subjek dengan efek samping), ringkasan odds ratio (OR) yang
dikumpulkan dan signifikansi statistik dinilai dengan tes OR = 1 (Z-statistics).
 Untuk hasil yang berkelanjutan (peningkatan hgb pada 4 minggu), signifikansi dinilai dengan uji WMD.
 Untuk semua analisis, signifikansi yang dipakai adalah p <0,05.
HASIL PENELITIAN
Secara total,
599 subjek
menerima
zat besi IV
dan 591
menerima
zat besi oral.
1. HASIL PENILAIAN RISIKO BIAS
 2. INDEKS ANEMIA DEFISIENSI BESI (SEBELUM DAN SESUDAH
PENGOBATAN)

 Kadar hemoglobin dan feritin awal masing-masing adalah <10 g / dL dan <20 mcg / L, di semua penelitian.
 Hemoglobin pre-treatment (rata-rata SD yang dikumpulkan)  sama antara kelompok zat besi IV dan oral (8.24
1.2 vs. 8,35 1,3 g / dL, p = 0,20).
 Hemoglobin post-treatment  lebih baik pada subjek yang menerima zat besi IV (10,8 1,0 vs. 10,1 0,8 g / dL, p =
0,008).
 Feritin pre-treatment (rata-rata SD yang dikumpulkan)  serupa antara kelompok IV dan oral (8,92 4,5 vs 9,6 4,5
μg / L, p = 0,45).
 Feritin post-treatment  lebih baik pada subjek yang menerima zat besi IV (108,2 85 vs 50,4 50 μg / L, p =
0,011).
 Rata-rata kadar hemoglobin dasar sebelum pengobatan adalah <8,0 g / dL dalam 5 penelitian dan > 8.0 g / dL dalam
6 studi.
3. PERSENTASE SUBJEK YANG MENCAPAI TARGET
HEMOGLOBIN YANG DIINGINKAN SETELAH 4 MINGGU
4. PENINGKATAN HEMOGLOBIN SETELAH 4 MINGGU
PENGOBATAN

 Sembilan studi memberikan data tentang peningkatan konsentrasi hemoglobin (g / dL) setelah 4 minggu
pengobatan (besi IV vs besi oral).
 Peningkatan hemoglobin lebih besar pada subjek yang menerima zat besi IV dibandingkan dengan zat besi
oral (DerSimonian and Laird pooled WMD 0.84 g/dL [95% CI: 0.59–1.09] p < 0.001)  Gambar 4
 Peneliti juga melakukan analisis sub-kelompok, membandingkan efek besi IV, dikelompokkan berdasarkan rata-
rata hemoglobin awal <8,0 g/dL atau > 8,0 g/dL di antara subjek penelitian  Peningkatan hemoglobin sebagai
respons terhadap besi IV lebih tinggi di antara mereka yang memiliki hemoglobin awal <8,0 g/dL (Gbr. 5A
dan 5B).
5. EFEK SAMPING TERHADAP PENGOBATAN

 Data tentang efek samping dalam respon terhadap besi IV versus besi oral tersedia dari semua 11 studi yang
termasuk dalam meta-analisis.
 Tidak ada reaksi hipersensitivitas mayor yang ditemukan dalam subjek apa pun yang termasuk dalam analisis.
 Wanita yang menerima besi IV mengalami efek samping yang lebih sedikit secara signifikan dibandingkan dengan
mereka yang menerima besi oral (DerSimonian dan Laird pooled OR 0,35 [95% CI: 0,18-0,67], p = 0,001), Gbr.
6.
DISKUSI / KOMENTAR PENELITI

 Dalam meta-analisis dari 11 studi RCT ini, peneliti menemukan bahwa zat besi IV lebih unggul daripada zat besi
oral untuk wanita hamil dengan anemia defisiensi besi.
Secara khusus, penelitian ini menemukan bahwa wanita yang menerima zat besi IV :
1. 2,7 kali lebih mungkin untuk mencapai target kadar hemoglobin dalam waktu 4 minggu
2. Mencapai peningkatan kadar hemoglobin 0,84 g/dL lebih tinggi pada 4 minggu, dibandingkan dengan mereka
yang mengonsumsi zat besi oral;
3. Memiliki peluang yang jauh lebih rendah (OR 0,35) dari efek samping.
4. Tak satu pun dari pasien dalam uji coba ini telah mengalami reaksi hipersensitivitas
 Zat besi oral adalah pengobatan lini pertama untuk anemia defisiensi besi ringan pada kehamilan
 Namun terdapat keterbatasan pada zat besi oral, terutama tentang penyerapan zat besi oral oleh usus yang buruk,
mengakibatkan efek samping gastrointestinal  tertundanya keberhasilan terapi.
 Hal ini dapat diperburuk oleh kondisi ibu seperti adanya penyakit radang usus atau infeksi Helicobacter pylori.

Peningkatan dosis zat besi oral tidak meningkatkan efikasinya.

Hal ini sesuai dengan penelitan RCT yang membandingkan pemberian 1 vs 2 kapsul harian besi sulfat (34 mg unsur besi
per kapsul) untuk pengobatan anemia defisiensi besi pada kehamilan  Setelah 18 minggu pengobatan, tidak ada
perbedaan kadar hemoglobin dan feritin antara wanita yang mengonsumsi 1 atau 2 kapsul setiap hari.

 Anemia defisiensi besi adalah kondisi yang dapat diobati.

 Kadar hemoglobin yang ditargetkan harus >10 g / dL pada saat persalinan.
 KETERBATASAN PENELITIAN
1. Meta-analisis ini terutama dibatasi oleh kurangnya studi Blinding RCT  Hal ini dapat menyebabkan bias,
dengan hasil yang cenderung lebih baik (mendukung) pada wanita yang menerima zat besi secara IV.
 Blinding study kedepannya dapat dipertimbangkan, tetapi akan membutuhkan plasebo IV dan plasebo oral pada
kedua kelompok. Namun pada penelitian ini sudah dilakukan upaya untuk mengontrol bias, dengan melakukan uji
sensitivitas.

2. Penelitian ini tidak dapat memberikan gambaran tentang manfaat zat besi IV pada wanita dengan anemia
post-partum
3. Penelitian ini juga tidak dapat menganalisis output pada neonatal setelah pengobatan anemia karena hasil ini
tidak tersedia dalam penelitian yang disertakan.
KESIMPULAN

 Penelitian ini menyimpulkan bahwa besi IV memiliki efikasi yang lebih tinggi, bekerja lebih cepat, dan
memiliki efek samping yang lebih sedikit, jika dibandingkan dengan besi oral untuk pengobatan anemia
defisiensi besi pada kehamilan.
 Jumlah wanita yang diobati dengan besi IV lebih banyak yang berhasil mencapai kadar hemoglobin target dalam
waktu 4 minggu pengobatan.
 Besi IV harus disarankan kepada wanita hamil dengan anemia terutama saat mendekati waktu persalinan.
CRITICAL APPRAISAL
PICO

P
(Population or Problem) Ibu hamil dengan anemia defisiensi besi.

I
(Intervention) Formulasi besi intravena (FCM dan LMW iron dextran).

C Formulasi besi oral (ferrous sulfate, ferrous fumerate, dan ferrous

(Comparator) ascorbate).
O
(Outcome) Efikasi pengobatan dan terjadinya efek samping pada setiap kelompok.
LEVEL OF EVIDENCE
1. APAKAH TUJUAN PENELITIAN INI JELAS?
 Ya, tujuan dalam penelitian ini sudah disebutkan dengan jelas, yaitu untuk melakukan meta-analisis dari RCT
yang membandingkan besi oral dengan besi IV untuk pengobatan anemia defisiensi besi dalam kehamilan
 Hasil yang dilihat adalah efikasi pengobatan (respon hemoglobin, pencapaian target hemoglobin) dan timbulnya
efek samping antar kelompok.
2. APAKAH PENCARIAN LITERATUR MENGGUNAKAN
DATABASE PENELITIAN YANG JELAS?

 Ya, pencarian literatur menggunakan database penelitian yang jelas, yaitu dari PubMed, MEDLINE, Web of
Science, ClinicalTrials.gov, Cochrane Library, dan Google Cendekia ditelusuri hingga Oktober 2017
3. APAKAH DALAM PENCARIAN LITERATUR, ISTILAH
PENCARIAN JUGA DISEBUTKAN ?
 Ya, istilah picarian juga telah disebutkan sebagai berikut :
4. APAKAH KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI
DIDEFINISIKAN DENGAN JELAS?

 Ya, kriteria inklusi dan eksklusi didefinisikan dengan jelas.

5. APAKAH KUALITAS METODOLOGI DARI SETIAP STUDI DINILAI MENGGUNAKAN
KRITERIA YANG TELAH DITENTUKAN SEBELUMNYA?

 Ya, kualitas metodologi dinilai menggunakan pernyataan PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta Analyses).
 Review tersebut terdaftar di International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO; nomor
registrasi CRD42018083579).
6. APAKAH DILAKUKAN PENILAIAN TERHADAP RISIKO BIAS
PADA PENELITIAN INI?

 Ya, risiko bias dalam setiap studi yang disertakan dinilai dengan kriteria yang diuraikan dalam Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions.
7. APAKAH HASIL YANG DIDAPATKAN DALAM SYSTEMATIC
REVIEW SESUAI DENGAN TUJUAN PENELITIAN?
 Ya, hasil yang didapatkan dalam systematic review sesuai dengan tujuan penelitian yang bertujuan untuk menilai
efikasi dari besi IV dan terjadinya efek samping pada setiap kelompok.
 Dari penelitian ini didapatkan hasil bahwa besi IV mempunyai efikasi yang lebih tinggi, bekerja lebih cepat, dan
memiliki efek samping yang lebih sedikit, jika dibandingkan dengan besi oral untuk pengobatan anemia defisiensi
besi pada kehamilan. Lebih banyak wanita yang diobati dengan besi IV mencapai kadar hemoglobin target dalam
waktu 4 minggu pengobatan.
TERIMA KASIH