REVIEW JURNAL INTERNASIONAL

Judul Jurnal Efficacy of ferrous bis-glycinate versus ferrous glycine sulfate in

the treatment of iron deficiency anemia with pregnancy: a
randomized double-blind clinical trial.
Jurnal The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine
Volume -
Halaman 1-7
Identitas lainnya ISSN: 1467-7058 (Print)
Journal homepage: http://www.tandfonline.com/loi/ijmf20
DOI: 10.1080/14767058.2018.1482871
Tahun 2018
Penulis Ahmed M Abbas, Safaa A. Abdelbadee, Ahmed Alanwar & Sayed
Mostafa
Reviewer Ardhiyani Muslimah
Tanggal Review 1 Oktober 2019

Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan

kemanjuran dan tolerabilitas obat oral berupa ferrous bis-glycinate
dengan ferrous glycine sulfate dalam pengobatan anemia defisiensi
besi atau Iron Deficiency Anemia (IDA) dalam kehamilan.
Subjek Penelitian Peserta dalam penelitian ini adalah semua wanita yang memenuhi
syarat menghadiri klinik rawat jalan di rumah sakit penelitian untuk
periksa kehamilan atau antenatal care (ANC) yang bersedia melalui
pendekatan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Peneliti
memasukkan wanita hamil dengan janin tunggal pada usia
kehamilan 14-18 minggu yang dihitung berdasarkan tanggal yang
dapat dipercaya, dengan Iron Deficiency Anemia (IDA) ringan
hingga sedang (tingkat HB antara 7 dan 10,9 g / dL dan serum feritin
<15mg / L). Peneliti mengecualikan wanita dengan anemia berat
(HB <7g / dL), kehamilan ganda, hati, ginjal, dan penyakit jantung.
Selain itu, wanita dengan anemia karena penyebab lain daripada
kekurangan zat besi dikeluarkan. Akhirnya, peneliti mengecualikan

1
 wanita dengan gastritis yang diketahui, sindrom absorpsi mal,
hipersensitivitas terhadap zat besi, dan mereka yang sudah dalam
perawatan dengan preparat besi lainnya.
Metode Penelitian Percobaan klinis secara acak antar 2 kelompok (A randomized
double-blind clinical trial) (NCT02590224) dilakukan di Rumah
Sakit Universitas tersier dalam periode antara 1 Januari 2016 dan
31 Juli 2017 termasuk wanita hamil pada usia kehamilan 14-18
minggu dengan Iron Deficiency Anemia (IDA) ringan hingga
sedang. Pasien diacak menjadi dua kelompok: (Kelompok I)
menerima tablet oral ferrous bis-glisinat sekali sehari selama
delapan minggu berturut-turut dan (Kelompok II) menerima kapsul
oral ferrous glycine sulfate dalam dosis dan durasi yang sama. Hasil
utama dari penelitian ini adalah tingkat peningkatan kadar
hemoglobin (HB) setelah 8 minggu pengobatan zat besi.
Langkah Penelitian 1. Jenis Penelitian: Percobaan klinis secara acak antar 2
kelompok (A randomized double-blind clinical trial)
(NCT02590224)
2. Cara-cara: Penelitian dilakukan di Rumah Sakit
Universitas tersier. The Institutional Ethical Review Board
(Komisi Kode Etik Penelitian di negara tersebut)
menyetujui protokol penelitian. Semua wanita berpartisipasi
dalam penelitian ini menandatangani persetujuan tertulis
(informed consent) sebelum dimasukkan sebagai responden.
3. Durasi Penelitian: Periode antara 1 Januari 2016 dan 31
Juli 2017.
4. Responden Penelitian: Peserta dalam penelitian ini adalah
semua wanita yang memenuhi syarat menghadiri klinik
rawat jalan di rumah sakit penelitian untuk periksa
kehamilan atau antenatal care (ANC) yang bersedia melalui
pendekatan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.
Peneliti memasukkan wanita hamil dengan janin tunggal
pada usia kehamilan 14-18 minggu yang dihitung
berdasarkan tanggal yang dapat dipercaya, dengan Iron

2
 Deficiency Anemia (IDA) ringan hingga sedang (tingkat HB
antara 7 dan 10,9 g / dL dan serum feritin <15mg / L).
Peneliti mengecualikan wanita dengan anemia berat (HB
<7g / dL), kehamilan ganda, hati, ginjal, dan penyakit
jantung. Selain itu, wanita dengan anemia karena penyebab
lain daripada kekurangan zat besi dikeluarkan. Akhirnya,
peneliti mengecualikan wanita dengan gastritis yang
diketahui, sindrom absorpsi mal, hipersensitivitas terhadap
zat besi, dan mereka yang sudah dalam perawatan dengan
preparat besi lainnya.
5. Pengambilan Responden: Para wanita hamil yang direkrut
dinilai melalui pengambilan riwayat yang terperinci dan
pemeriksaan klinis termasuk penilaian indeks massa tubuh
(IMT). Investigasi laboratorium dilakukan pada awal (hari
perekrutan) termasuk tingkat Hb, nilai hematokrit (Hct),
volume rata-rata sel darah (MCV), konsentrasi rata-rata sel
HB (MCHC), ferritin serum, dan total kapasitas pengikatan
besi (TIBC). Selanjutnya, pemeriksaan urin dan feses
dilakukan untuk mengecualikan okultisme darah.
6. Proses Randomisasi : Pengacakan dilakukan menggunakan
tabel acak yang dihasilkan komputer menggunakan
Microsoft Office Excel 2013 (Microsoft Corporation,
Redmond, WA, USA). Setelah penerimaan perempuan
hamil yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam
penelitian ini, mereka ditugaskan secara acak dalam rasio 1:
1 untuk salah satu kelompok studi. Penyembunyian alokasi
dilakukan menggunakan amplop tertutup bernomor seri.
Konseling untuk berpartisipasi dilakukan sebelum
rekrutmen. Setelah alokasi dilakukan, itu tidak dapat diubah.
Untuk memastikan kebutaan ganda, kedua obat studi
diberikan oleh asisten peneliti dalam paket tertutup yang
identik dalam bentuk dan warna. Oleh karena itu, baik
peneliti dan pasien tidak mengetahui tentang sifat obat yang

3
 digunakan. Randomisasi secara “buta” ini tidak terungkap
sampai akhir penelitian untuk menghindari bias.
7. Intervensi: Semua pasien secara acak terbagi menjadi dua
kelompok: (Kelompok I: ferrous bis-glycinate) menerima
obat oral ferrous bis-glycinate sepenuhnya bereaksi tablet
asam amino 27mg (Pharaferro 27, DEVART Lab, Mesir)
mengandung 27mg zat besi sekali sehari setiap hari selama
delapan minggu berturut-turut. (Kelompok II: ferrous
glycine sulfate) menerima 567.6 mg kapsul ferrous glycine
sulfate (Ferro sanol duodenal, Schwarz Pharma, Jerman)
yang mengandung 100 mg zat besi sekali sehari setiap hari
selama delapan minggu berturut-turut. Para pasien
ditugaskan untuk minum obat secara oral, sekali sehari
setelah makan siang. Pasien disarankan untuk menghindari
asupan teh, kopi, susu, produk susu, dan persiapan kalsium
dalam waktu 2 jam sebelum atau setelah asupan obat.
Peneliti memeriksa kepatuhan pasien terhadap pengobatan
dengan meminta mereka untuk membawa kembali paket
kosong.
8. Follow up/Tindak Lanjut: Kedua kelompok dimonitor
untuk perubahan klinis dan perbaikan di laboratorium
parameter. Pasien ditindaklanjuti pada 4 dan 8 minggu
pengobatan. Sampel darah pada setiap kunjungan untuk
pengukuran kadar HB, nilai Hct, MCV, dan MCHC. Serum
ferritin dan TIBC dinilai pada akhir pengobatan 8 minggu.
Pasien diberitahu untuk mencatat efek samping seperti rasa
logam, sakit perut, mual, muntah, diare, dan sembelit selama
pengobatan. Setiap penghentian terapi karena efek samping
telah dicatat. Pasien yang menyelesaikan ANC mereka di
klinik penelitian ditindaklanjuti sampai melahirkan. Setiap
kejadian postpartum, terutama kebutuhan untuk transfusi
darah dan perdarahan postpartum (PPH) juga dicatat. Usia
kehamilan saat persalinan, berat lahir janin, dan skor Apgar

4
 pada 1 menit setelah kelahiran dicatat. Status zat besi bayi
dievaluasi dengan pengukuran HB darah tali pusat segera
setelah melahirkan.
9. Hasil Studi/Penelitian: Hasil utama dari penelitian ini
adalah tingkat peningkatan kadar Hb setelah 8 minggu
pengobatan zat besi. Hasil sekunder termasuk tingkat
perubahan Hct, MCV, MCHC, TIBC, dan serum feritin
setelah 8 minggu pengobatan, tingkat penyembuhan dari
anemia didefinisikan sebagai persentase wanita dengan
kadar Hb> 11g / dL setelah 8 minggu pengobatan, efek
sampingnya (obat studi), usia kehamilan saat melahirkan,
kebutuhan untuk transfusi darah saat melahirkan, kejadian
PPH, dan hasil neonatal dalam bentuk berat lahir janin, skor
Apgar saat lahir, dan tingkat Hb tali pusat pada kedua
kelompok.
10. Analisis statistik: Data dikumpulkan dan dimasukkan ke
dalam database Microsoft Access kemudian dianalisis
menggunakan Statistical Package for Social Science (SPSS
Inc, Chicago, versi 22). Data kuantitatif disajikan dalam
bentuk rata-rata ± SD kemudian dibandingkan dengan
menggunakan uji-t berpasangan dalam kelompok yang sama
dan uji-t responden antara kedua kelompok. Variabel
kualitatif disajikan sebagai frekuensi dan persentase. Uji
chi-square digunakan untuk perbandingan antar kelompok.
Untuk analisis, p <0,05 dianggap signifikan.
11. Hasil: Dua ratus dua puluh tiga wanita yang didekati untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini. Peneliti mengecualikan
20 wanita karena mereka tidak memenuhi kriteria inklusi
dan 3 wanita menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian
ini. Sisa 200 perempuan diacak untuk kedua kelompok studi
(100 perempuan di setiap kelompok). Pada kelompok I, ada
dua wanita yang menghentikan pengobatan karena
terjadinya efek samping dan lima wanita melewatkan

5
kunjungan tindak lanjut. Pada kelompok II, empat wanita
menghentikan pengobatan karena efek samping dan dua
wanita mangkir. Oleh karena itu, 93 wanita dalam kelompok
I dan 94 wanita dalam kelompok II dimasukkan dalam
analisis akhir seperti yang ditunjukkan dalam diagram alur
penelitian (Gambar 1). Akhirnya, 81 wanita dalam
kelompok I dan 77 wanita dalam kelompok II
menyelesaikan kunjungan ANC mereka di klinik penelitian
dan dikirim ke rumah sakit penelitian; oleh karena itu, hasil
klinis ibu dan bayi baru lahir dibandingkan saat persalinan.
Tabel 1. menunjukkan tidak ada perbedaan statistik yang
signifikan antara kedua kelompok mengenai karakteristik
awal peserta penelitian. Tabel 2. menunjukkan bahwa kedua
kelompok sebanding mengenai tingkat HB, nilai Hct, MCV,
MCHC, TIBC, dan serum feritin pada kunjungan awal (p>
0,05). Di sisi lain, pada kunjungan follow-up 8 minggu,
semua indeks hematologi secara statistik signifikan lebih
tinggi pada ferrous bis-glycinate daripada kelompok ferrous
glycine sulfate. Peningkatan rata-rata kadar HB setelah 8
minggu pengobatan besi pada kelompok ferrous bis-
glycinate adalah 2,48 ± 0,12g / dL dibandingkan 1,32 ±
0,18g / dL pada kelompok ferrous glycine sulfate (p
<.0001). Persentase wanita dengan tingkat HB lebih dari
11g / dL setelah 8 minggu pengobatan adalah 89,2% pada
kelompok bis-glisinat besi dengan 71,3% pada kelompok
besi sulfat sulfat (p <.0001). Mengenai efek samping,
mereka secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
ferrous glycine sulfate (p=.001). Konstipasi adalah efek
samping yang paling umum dilaporkan di antara kedua
kelompok (Tabel 3). Tabel 4. menunjukkan hasil ibu dan
bayi baru lahir di kedua kelompok saat melahirkan. Tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua
kelompok mengenai usia kehamilan saat persalinan, cara

6
 persalinan, terjadinya PPH, kebutuhan transfusi darah saat
persalinan, dan skor Apgar neonatus pada 1 menit (p> 0,05).
Namun, berat lahir rata-rata neonatus yang dilahirkan dari
wanita dalam kelompok ferrous bis-glycinate secara
signifikan lebih tinggi daripada kelompok lain (p = 0,026).
Demikian pula, rata-rata tali pusat HB lebih tinggi pada
kelompok bayi baru lahir dibandingkan ferrous glycine
sulfate (p=.000).
12. Diskusi/Pembahasan: Penelitian ini menunjukkan bahwa
ferrous bis-glycinate efektif dan ditoleransi dengan baik
pada wanita hamil dengan IDA pada trimester kedua. Selain
itu, wanita yang menggunakan ferrous bis-glycinate selama
8 minggu bisa melahirkan bayi yang sehat daripada ferrous
glycine sulfate. Selain itu, ferrous bis-glisinat lebih cepat
dan efektif membentuk kadar HB yang dinormalisasi dan
pengisian ulang cadangan besi daripada ferrous glycine
sulfate. Anemia adalah masalah kesehatan paling umum
yang mempengaruhi wanita hamil di negara maju dan
berkembang [18]. Besi oral dianggap sebagai pilihan
pertama untuk mengoreksi IDA dan mengganti simpanan
zat besi karena hal ini memungkinkan mekanisme
penyerapan yang normal di samping biaya rendah dan
efektifitasnya [19]. Dalam penelitian ini, usia rata-rata
pasien yang disertakan adalah 26,8 tahun. Ini bertepatan
dengan penelitian sebelumnya pada wanita hamil dengan
IDA dan ini mencerminkan tingginya prevalensi IDA pada
wanita hamil muda [20]. Usia dini pada pernikahan dan
kehamilan adalah umum di negara-negara berkembang
sehingga terkait dengan kelelahan toko besi yang sudah
rendah pada remaja [21]. Semua wanita hamil yang direkrut
memiliki IDA ringan hingga sedang pada trimester kedua
karena koreksi anemia pada usia ini menghindari
perkembangan anemia berat pada aterm.

7
Dalam penelitian ini, kami mendiagnosis IDA berdasarkan
tingkat HB dan serum feritin. HB awal pada saat
dimasukkan dalam penelitian adalah <11g / dL; 9,15 ± 0,61
g / dL untuk kelompok ferrous bis-glikinat dan 9,26 ± 0,64g
/ dL untuk kelompok ferrous glycine sulfate tanpa
perbedaan statistik. Selain itu, ferritin serum dasar adalah
11,09 ± 2,97 dan 11,20 ± 3,31 mg / L pada masing-masing
kelompok. Peningkatan rata-rata kadar HB diamati secara
signifikan pada kedua kelompok karena suplementasi besi
terapeutik merangsang erythropoiesis pada wanita yang
kekurangan zat besi. Namun, rata-rata HB dalam kelompok
ferrous bis-glikinat secara signifikan lebih tinggi 11,63 ±
0,53 dibandingkan 10,50 ± 0,52 g / dL pada kelompok
ferrous glycine sulfate (p¼,000) setelah perawatan 8
minggu. Ini mungkin disebabkan oleh tingkat efek samping
yang lebih tinggi yang dilaporkan dengan ferrous glycine
sulfate seperti mual, muntah, sembelit menyebabkan mal-
penyerapan zat besi. Peningkatan rata-rata kadar HB adalah
2,48 g / dL pada kelompok ferrous bis-glycinate dengan
1,32g / dL pada kelompok ferrous glycine sulfate. Hasil
penelitian ini mirip dengan Youssef et al. [22] yang
melaporkan peningkatan rata-rata kadar HB 2,12 g / dL
dengan ferrous bis-glycinate.
Penelitian sebelumnya oleh Szarfarc et al. [23] antara
ferrous bis-glycinate dan ferrous sulfate melaporkan bahwa
kedua kelompok menunjukkan peningkatan kadar HB yang
signifikan; Namun, kelompok ferrous bis-glycinate
mengalami peningkatan yang signifikan dalam serum
ferritin. Selain itu, Youssef et al. [22] melaporkan
peningkatan kadar serum feritin yang signifikan dengan
ferrous bis-glycinate dibandingkan preparat besi lainnya (p
<0,05). Hasil penelitian ini bertepatan dengan penelitian
mereka sebagai serum feritin dalam kelompok ferrous bis-

8
glisinat secara signifikan lebih tinggi setelah pengobatan 8
minggu dibandingkan dengan ferrous glycine sulfate
(p=.000).
Tidak ada perbedaan antara kedua kelompok sehubungan
dengan terjadinya PPH. Jadi, kebutuhan transfusi darah juga
serupa. Ini jelas menyiratkan bahwa dengan mencapai target
level HB pada saat pengiriman, kebutuhan untuk transfusi
darah dalam periode peripartum karena perdarahan secara
rutin berkurang. Efek samping dari terapi besi oral adalah
masalah umum dalam perawatan pasien dengan IDA. Dalam
penelitian ini, ferrous bis-glycinate ditoleransi dengan baik
pada wanita hamil selama trimester kedua dengan lebih
sedikit efek samping GIT daripada ferrous glycine sulfate.
Profil keamanan konsisten dengan apa yang telah
dilaporkan sebelumnya tentang persiapan besi asam
chelated asam amino [24]. Hasil penelitian ini cocok dengan
meta-analisis oleh Tolkien et al. [25] melaporkan bahwa
ferrous sulfate dikaitkan dengan peningkatan efek samping
GIT yang signifikan. Toleransi persiapan asam chelated
asam amino dibandingkan dengan garam besi tradisional
dikonfirmasi dalam banyak penelitian sebelumnya [26,27].
Kekuatan penelitian termasuk bahwa itu adalah uji klinis
acak pada 2 kelompok. Selain itu, peneliti dapat merekrut
ukuran sampel yang dihitung untuk mencapai kekuatan
yang cukup untuk mendeteksi perbedaan signifikan secara
klinis pada hasil utama penelitian. Selain itu, kemampuan
untuk mencatat hasil kebidanan wanita dengan IDA dalam
hal usia kehamilan saat melahirkan, cara melahirkan,
komplikasi ibu dan hasil neonatal (berat neonatal, skor
Apgar, tingkat HB tali pusat) dalam kasus-kasus yang
disampaikan di dalam rumah sakit, namun penelitian ini
tidak cukup berdaya untuk mendeteksi perbedaan dalam
hasil ini. Percobaan masa depan harus fokus pada

9
 penggunaan ferrous bisglycinate pada wanita non-anemia
sebagai suplemen rutin selama trimester kedua untuk
mencegah terjadinya IDA.
Selain itu, penelitian yang dirancang dengan baik
membandingkan efek ferrous bis-glycinate dengan zat besi
yang diberikan secara intravena pada wanita dengan IDA
sedang saat ini harus dilakukan. Kesimpulannya, ferrous
bis-glycinate memiliki khasiat unggul dalam meningkatkan
kadar HB dan serum feritin dibandingkan ferrous glycine
sulfate pada wanita hamil dengan IDA. Secara keseluruhan
efek samping dari ferrous bis-glycinate rendah. Itu juga
memiliki kepatuhan yang baik dan tingkat penghentian yang
rendah.
13. Ucapan Terima Kasih Peneliti: Peneliti ingin
mengucapkan terima kasih kepada tim perusahaan farmasi
Devart lab & Schwartz yang memasok pasien dengan obat
studi gratis tanpa biaya.
14. Pernyataan pengungkapan: Tidak ada potensi konflik
kepentingan yang dilaporkan oleh penulis.
Langkah Terapi Intervensi: Semua pasien secara acak terbagi menjadi dua
(Intervensi) kelompok: (Kelompok I: ferrous bis-glycinate) menerima obat oral
ferrous bis-glycinate sepenuhnya bereaksi tablet asam amino 27mg
(Pharaferro 27, DEVART Lab, Mesir) mengandung 27mg zat besi
sekali sehari setiap hari selama delapan minggu berturut-turut.
(Kelompok II: ferrous glycine sulfate) menerima 567.6 mg kapsul
ferrous glycine sulfate (Ferro sanol duodenal, Schwarz Pharma,
Jerman) yang mengandung 100 mg zat besi sekali sehari setiap hari
selama delapan minggu berturut-turut. Para pasien ditugaskan untuk
minum obat secara oral, sekali sehari setelah makan siang. Pasien
disarankan untuk menghindari asupan teh, kopi, susu, produk susu,
dan persiapan kalsium dalam waktu 2 jam sebelum atau setelah
asupan obat. Peneliti memeriksa kepatuhan pasien terhadap

10
 pengobatan dengan meminta mereka untuk membawa kembali
paket kosong.
Hasil Penelitian Studi/Penelitian ini melibatkan 187 wanita dalam analisis akhir.
Peningkatan rata-rata kadar HB setelah 8 minggu pengobatan dalam
kelompok ferrous bis-glycinate adalah 2,48 ± 0,12g / dL
dibandingkan 1,32 ± 0,18g / dL pada kelompok ferrous glycine
sulfate (p ≤.0001). Persentase wanita dengan tingkat HB lebih dari
11g / dL setelah 8 minggu pengobatan adalah 89,2% pada kelompok
ferrous bis-glycinate dengan 71,3% pada kelompok ferrous glycine
sulfate (p <.0001). Tingkat efek samping secara signifikan lebih
tinggi pada kelompok ferrous glycine sulfate (p=.001).
Kesimpulan Wanita hamil dengan Iron Deficiency Anemia (IDA) pada trimester
Penelitian kedua dapat diberikan dengan ferrous bis-glycinate yang lebih
efisien dalam meningkatkan kadar HB. Selain itu, ia memiliki efek
samping yang dapat ditoleransi dan kepatuhan yang tinggi
dibandingkan ferrous glycine sulfate.

Kekuatan 1. Penelitian ini menunjukkan efektivitas suatu obat dengan

Penelitian penelitian klinis acak yang diuji cobakan langsung pada
perempuan hamil dengan anemia.
2. Penelitian ini tidak hanya melihat efektivitas satu jenis obat
namun membandingkan 2 jenis obat anti anemia pada 2
kelompok percobaan.
3. Besar sampel benar-benar dihitung untuk mendapatkan
kelayakan sampel penelitian yang cukup sehingga bisa
menunjukkan atau mendeteksi perbedaan signifikan secara
klinis pada hasil utama penelitian.
4. Penelitian ini membantu dalam pencatatan hasil kebidanan
wanita dengan IDA dalam hal usia kehamilan saat melahirkan,
cara melahirkan, komplikasi ibu dan hasil neonatal (berat
neonatal, skor Apgar, tingkat HB tali pusat) dalam kasus-kasus
yang disampaikan di dalam rumah sakit tempat penelitian.

11
Kelemahan 1. Penelitian ini belum mencakup seluruh wanita hamil tanpa
Penelitian anemia.
2. Penelitian ini membandingkan efek terapi terhadap anemia dan
perbaikannya, namun belum membandingkan pada wanita hamil
yang tidak anemia dan tersuplementasi obat yang digunakan
dalam penelitian ini.
3. Penelitian ini masih perlu pengembangan untuk selanjutnya
membandingkan efek ferrous bis-glycinate dengan zat besi yang
diberikan secara intravena pada wanita dengan IDA sedang.

12