Journal Reading

Efek Pemberian Zinc Secara Oral terhadap Hiperbilirubinemia

Pada Neonatus Cukup Bulan

Oleh:

Satria Jaya Perkasa

1110312038

Preseptor:

dr. Eni Yantri, Sp.A(K)

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

RSUP DR. M. DJAMIL PADANG

2017
 Efek Pemberian Zinc Secara Oral terhadap Hiperbilirubinemia
Pada Neonatus Cukup Bulan

Latar Belakang : Zinc secara oral telah terbukti menurunkan kadar serum

bilirubin tak terkonjugasi pada hewan, remaja dan neonatus dengan berat badan

lahir rendah. Namun, penelitian pada neonatus cukup bulan yang sehat yang

diberikan zinc secara oral tidak menunjukkan penurunan hiperbilirubinemia

berdasarkan pengukuran waktu dalam hari. Untuk meningkatkan akurasi,

hiperbilirubinemia dapat ditentukan berdasarkan waktu pengukuran dalam jam.

Tujuan : Untuk mengetahui pengaruh oral zinc terhadap hiperbilirubinemia pada

neonatus cukup bulan, berdasarkan pada waktu pengukuran jam, bukan hari.
Metode : Kami melakukan, percobaan klinis acak tersamar ganda pada neonatus

cukup bulan yang sehat lahir secara spontan atau melalui elektif operasi caesar di

Rumah Sakit Hasan Sadikin dari bulan Juni-Juli 2010. Subyek diambil secara

acak, dibagi menjadi dua kelompok: mereka yang menerima 5 mg zinc sulfat dan

mereka yang menerima plasebo, sukrosa, masing-masing dua kali sehari. Kadar

total bilirubin serum diperiksa saat lahir dan di follow-up pada 5 hari kehidupan.

Faktor-faktor yang mungkin berhubungan dengan hiperbilirubinemia seperti usia

ibu, bayi jenis kelamin, kadar bilirubin tali pusar dan jenis makan, dianalisis

dengan uji chi-square. Hiperbilirubinemia yang menetap dan perbandingan

distribusi survival dianalisis dengan analisis survival Kaplan-Meier dan uji Log-

rank.
Hasil : Dari 60 subjek, 26 mengalami hiperbilirubinemia. Durasi rata-rata

hiperbilirubinemia dalam 15 subjek dalam kelompok yang diberikan zinc dan 11

pada kelompok yang diberikan plasebo adalah 116,5 jam dan 117,3 jam, masing-

masingnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada durasi hiperbilirubinemia

antara 2 kelompok tersebut (P=0,496, 95% CI 111,5-122,7). Selain itu, analisis

chi-square faktor yang mungkin berhubungan dengan hiperbilirubinemia

menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara 2 kelompok tersebut.

Kesimpulan: Pemberian oral zinc 5 mg dua kali sehari tidak memberikan

perbedaan yang signifikan dalam durasi hiperbilirubinemia pada neonatus cukup

bulan meskipun diukur dalam jam. [Paediatr Indones. 2011; 51: 107- 10].
Kata kunci: neonatus cukup bulan, hiperbilirubinemia, oral zinc, analisis survival

Pendahuluan
Sirkulasi bilirubin secara enterohepatik merupakan salah satu penentu

hiperbilirubinemia neonatal. Penelitian pada hewan, remaja dan neonatus berat

badan lahir rendah menunjukkan bahwa asupan zinc secara oral menurunkan

kadbilirubin serum, mungkin melalui penghambatan sirkulasi bilirubin secara

ernterohepatik. Sebaliknya, penelitian pada neonatus cukup bulan yang berisiko

menunjukkan bahwa oral zinc tidak mengurangi hiperbilirubinemia pada minggu

pertama kehidupan. Sejak hasil ini tidak tetap, kami melakukan penelitian ini

untuk mengetahui pengaruh oral zinc terhadap hiperbilirubinemia pada neonatus

cukup bukan menggunakan durasi waktu diukur dalam jam.

Metode
Percobaan klinis acak tersamar ganda pada neonatus cukup bulan yang

sehat lahir secara spontan atau melalui elektif operasi caesar di Rumah Sakit

Hasan Sadikin dari bulan Juni-Juli 2010. Kriteria inklusinya adalah neonatus usia

kehamilan dari kehamilan tunggal, dengan bilirubin total tali pusar > 2 mg/dL.

Kriteria eksklusinya adalah ibu dengan faktor Rhesus negatif, golongan darah O

atau kehamilan dengan komplikasi, dan bayi dengan kelainan kongenital.

Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik Rumah Sakit Hasan Sadikin/

Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran.

Karena kesulitan dalam menentukan durasi rata-rata hiperbilirubinemia,

kami menggunakan dua proporsi rumus untuk menentukan ukuran sampel sebagai
ganti analisis survival. Sampel yang diperlukan adalah 30 subjek untuk setiap

kelompok untuk mendapatkan 95% Interval kepercayaan dan 80% uji kekuatan.

Subjek dikumpulkan secara berurutan dan acak dengan blok permutasi.

Kami mewawancarai ibu untuk mendapatkan informasi pada usia ibu,

penyakit masa lalu, riwayat kehamilan, obat konsumsi, sejarah ikterus pada anak-

anak sebelumnya, golongan darah dan faktor Rhesus. Informed consent diperoleh

dari orang tua. Setelah melahirkan, kami mencatat skor APGAR dan berat badan

lahir, dilakukan pemeriksaan fisik, memeriksa kadar bilirubin total tali pusar dan

menentukan usia kehamilan bayi dengan menghitung dari hari pertama haid

terakhir dan skor New Ballard.

Subjek terdaftar dan dibagi menjadi dua kelompok: kelompok intervensi

menerima sirup zinc dan kelompok plasebo menerima sirup sukrosa, masing

masing diberikan dua kali sehari selama lima hari. Suplemen sirup disusun oleh

Departemen Farmasi Rumah Sakit Hasan Sadikin, 1,25 mL zinc sirup (kode A)

yang mengandung 5 mg zinc sulfat dan 1,25 mL sirup plasebo (koden B) yang

mengandung sukrosa. Plasebo itu identik dengan warna, penampilan dan kemasan

untuk zinc sulfat. Suplemen sirup diberikan segera setelah makan yang pertama

dan dilanjutkan selama 5 hari oleh perawat untuk subjek yang di bangsal

perinatologi, atau dengan ibu setelah keluar dari rumah sakit. Serum bilirubin total

subjek diperiksa pada saat lahir dan 5 hari kehidupan. Pada hari ke-5, kami

mengukur berat badan subjek, melakukan pemeriksaan fisik, menanyakan ibu

tentang jenis makanan, diperiksa kepatuhan mereka dalam memberikan tambahan

dengan mengukur volume sirup yang tersisa, dan riwayat subjek yang muntah

atau diare di rumah yang mungkin merupakan efek samping zinc. Kami juga

berkunjung ke rumah subjek yang tidak kembali pada pengecekan hari ke-5.
Ukuran hasil primer, yang dikatakan hiperbilirubinemia adalah jika total kadar

bilirubin serum > 13 mg/dL kapan saja antara hari 1 sampai hari ke-5. Ukuran

hasil sekunder adalah durasi rata-rata hiperbilirubinemia dan proporsi subjek yang

membutuhkan fototerapi.
Faktor-faktor yang mungkin berhubungan dengan hiperbilirubinemia

seperti usia ibu, bayi jenis kelamin, kadar bilirubin tali pusar dan jenis makan,

dianalisis dengan uji Pearsons chi-square. Hiperbilirubinemia yang menetap dan

perbandingan distribusi survival dianalisis dengan analisis survival Kaplan-Meier

Kami membandingkan distribusi survival kedua kelompok dengan analisi Log-

rank. P<0.5 dianggap signifikan secara statistik. Semua analisa statistik dilakukan

dengan SPSS versi 13.0 untuk Windows, SPSS Inc,Chicagom Illinois, USA.
Hasil
Kami membagi dalam dua kelompok masing-masing terdiri dari 30 subjek,

satu kelompok mendapatkan zinc dan yang lainnya mendapatkan sukrosa sebagai

plasebo. Karakteristik umum subjek terdapat pada Tabel 1.

Tabel 1. Karakteristik Subjek

Dari 60 subjek, 26 subjek mengalami hiperbilirubinemia: 15 pada

kelompok yang mendapat zinc, dan 11 pada kelompok yang mendapat plasebo.

Faktor yang berhubungan dengan hoperbilirubinemia dianalisi menggunakan chi-

square dan terdapat pada Tabel 2.

Tabel 2. Karakteristik 26 Subjek dengan Hiperbilirubinemia

 Dengan analisis survival Kaplan-Meier, kami menemukan

hiperbilirubinemia yang pertama terjadi pada 58 jam dan yang terakhir pada 130

jam dengan durasi rata-rata 116.5 jam pada kelompok yang mendapatkan zinc.

Pada kelompok yang mendapatkan plasebo, hiperbilirubinemia pertama terjadi

yaitu pada 59 jam dan terakhir terjadi pada 125 jam dengan durasi rata-rata 117.3

jam. Analisis survival ditunjukkan dalam Gambar 1. Uji kesetaraan distribusi

survival dengan tes Log-rank menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang

signifikan pada kedua kelompok (P=0.496)

 Gambar 1 : Analisis survival Hiperbilirubinemia pada kelompok yang
mendapatkan Zinc dan Plasebo

Diskusi

Bilirubin dihasilkan dari katabolisme heme yang terdapat pada sistem

retikuloendotelial. Bilirubin ini dalam bentuk tak terkonjugasi dan dilepaskan ke

dalam sirkulasi dan diangkut ke hepatosit dimana akan bergabung secara

enzimatik dengan asam glukuronat, dan menghasilkan bilirubin mono dan

diglukuronides. Reaksi konjugasi dikatalisis oleh uridin difosfat

glukuronotransferase (UGT-1A1). Mono dan diglukuronides diekskresikan ke

dalam empedu dan usus. Pada bayi baru lahir, banyak bilirubin terkonjugasi dalam

usus dihidrolisis kembali ke dalam bentuk bilirubin tak terkonjugasi (UCB),

reaksi ini dikatalisis oleh enzim beta-glucuronidase yang terdapat dalam mukosa

usus. UCB diserap ke dalam aliran darah dengan cara sirkulasi enterohepatik.

Penelitian sebelumnya telah mengemukakan bahwa oral zinc akan mengikat UCB

dalam usus untuk membentuk struktur yang tidak bisa diserap oleh usus ke dalam

aliran darah, sehingga struktur tersebut akan diekskresikan melalui feses yang

nantinya akan menurunkan kada UCB dalam darah. Berdasarkan teori ini kami

mengharapkan pemberian zinc secara oral akan mengurangi hiperbilirubinemia.

Namun, hal ini tidak terjadi, karena tidak terdapat perbedaan yang signifikan

durasi hiperbilirubinemia pada kedua kelompok. Hal ini mungkin disebabkan oleh

beberapa faktor yang mempengaruhi neonatal hiperbilirubinemia, misalnya usia

ibu, subjek jenis kelamin, kadar bilirubin total tali pusar, dan jenis makanan.

Namun, kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam dua

kelompok untuk setiap faktor ini.

Farmakokinetik dan farmakodinamik juga dapat mempengaruhi respon

subjek untuk zinc. Kami berasumsi tidak ada faktor farmakokinetik yang

mempengaruhi hasil kami, karena semua subjek berada dalam kondisi fisiologis

yang sama, semua orang tua memberikan sirup suplemen secara teratur dan dalam

dosis yang sama, tidak ada yang efek samping yang dilaporkan pada kelompok

zinc dan subjek berada dalam kesehatan yang baik selama penelitian. Juga, tidak

ada subjek yang mendapat obat lain, sehingga interaksi obat yang mempengaruhi

hasil dapat dikesampingkan. Namun, farmakodinamik mungkin mempengaruhi

penelitian kami. Mendez-Sanchez dkk memberikan dosis tunggal zinc sulfat

secara oral 40 mg dan 10 mg selama 7 hari pada pasien dewasa yang menderita

Gilberts sindrom. Hasilnya menunjukkan penurunan kadar bilirubin serum. Pada

penelitian kami, kami memberikan 5 mg zinc sulfat secara oral dua kali sehari

selama lima hari, hasillnya tidak terdapat penurunan yang signifikan pada

hiperbilirubinemia. Ada kemungkinan bahwa hasil penelitian ini dipengaruhi oleh

dosis rendah dari zinc sulfat yang yang diberikan atau ukuran sampel penelitian

yang sedikit. Berbeda dengan penelitian sebelumnya yang meneliti efek oral zinc

dalam mengurangi kadar serum UCB berdasarkan waktu diukur dalam hari,

sedangkan kami mengukur waktu dalam jam. Dalam penelitian Rana di India, zinc

glukonat diberikan kepada subyek dimulai pada hari kedua kehidupan, sedangkan

kami memberikan oral zinc segera setelah pemberian makanan pertama dan

menilai hiperbilirubinemia berdasarkan waktu di jam dan durasi

hiperbilirubinemia dengan analisis survival. Kami menemukan 2 dan 4 subjek

pada kelompok zinc dan di kelompok plasebo, masing-masing memerlukan foto

terapi. Dalam penelitian Rana, yang membutuhkan fototerapi tidak memberikan

perbedaan secara signifikan pada kedua kelompok. Ada keterbatasan dalam

penelitian kami. Contohnya kami tidak memeriksa kadar bilirubin serum sebelum

dan sesudah intervensi. Kami juga tidak memeriksa kadar zinc dan kadar bilirubin

dalam tinja subjek kami karena keterbatasan fasilitas laboratorium. Kami

menyimpulkan tidak ada perbedaan dalam durasi hiperbilirubinemia pada

neonatus cukup bulan yang menerima oral zinc dibandingkan dengan mereka

yang menerima plasebo.