PERBANDINGAN ANTARA TERAPI KOMBINASI ZINK-PROBIOTIK DAN TERAPI ZINK TUNGGAL DALAM MENGURANGI KEPARAHAN DIARE AKUT Abstrak

Latar belakang: Insidensi diare di Indonesia telah menurun dalam lima tahun terakhir, namun tingkat kematian anak berumur di bawah lima tahun masih tinggi. Sehingga manajemen dan penanganan yang tepat merupakan hal yang penting. Telah banyak penelitian tentang peran terapi zink dan terapi probiotik dalam mengurangi keparahan diare akut, tetapi tidak banyak penelitian yang membandingkan penggunaan kombinasi dua terapi tersebut atau terapi zink saja. Tujuan: Untuk membandingkan khasiat terapi kombinasi zink-probiotik dan zink tunggal dalam mengurangi keparahan diare akut. Metode: Kami menggunakan metode acak, terbuka, dan percobaan terkontrol dari bulan Juli 2009 hingga Januari 2010 di Rumah Sakit Adam Malik dan Sumah Sakit Pirngadi Medan. Anak-anak yang berumur satu bulan hingga lima tahun yang memenuhi kriteria dibagi dalam dua kelompok. Kelompok I menerima terapi zink sulfat (umur < 6 bulan: 10 mg/hari; umur 6 bulan: 20 mg/hari) dikombinasikan dengan Lactobacillus acidophilus (3x1010 CFU/hari) selama sepuluh hari. Kelompok II hanya mendapatkan zink sulfat dengan dosis yang sama seperti kelompok I. Pengukuran tingkat keparahan diare berdasarkan frekuensi per hari dan durasi diare (jam) setelah konsumsi obat. Hasil: Delapan puluh peserta dilibatkan, diacak dan dibagi rata menjadi dua kelompok. Sebanyak empat puluh anak menerima terapi kombinasi zink-probiotik dan empat puluh anak lainnya menerima terapi tunggal zink. Kami telah mengamati adanya perbedaan signifikan dari frekuensi diare (2,1 : 3,1 kali/hari, P=0,001, indeks kepercaraan 95%; 1,62 terhadap 0,49), dan durasi diare (52,1 jam : 72,6 jam, indeks kepercayaan 95%, 30,91 terhadap 10,18) dalam dua kelompok. Kesimpulan: Terapi kombinasi zinz-probiotik lebih efektif dalam mengurangi tingkat keparahan diare akut daripada terapi tunggal zink pada anak di bawah lima tahun. [Paediatr Indones. 2011;51:1-6] Kata kunci: diare akut, zink, probiotik, Lactobacillus acidophilus

Diare diartikan sebagai kotoran yang lembek atau berair, minimal dalam 24 jam, dengan perubahan dari konsistensi kotoran, dengan atau tanpa darah atau lendir pada kotoran, kadang-kadang disertai muntah1. Biasanya episode kemunculan diare adalah akut, namun dapat dapat terjadi hingga empat minggu, yang disebut diare persisten. Di Indonesia, diare masih menduduki peringat atas sebagai penyebab kematian pada bayi dan anak-anak. Berdasarkan Survei Kesehatan Rumah Tangga tahun 2001, diare berada pada peringkat ketiga dari sepuluh penyebab kematian pada anak usia di bawah lima tahun3. Telah banyak penelitian mengenai penatalaksanaan diare akut dalam lima tahun terakhir, terutama dengan menggunakan zink dan probiotik. Terapi dengan menggunakan zink telah terbukti dapat menurunkan tingkat keparahan, frekuensi dan kematian akibat diare akut4-6. WHO merekomendasikan terapi dengan menggunakan zink sebagai terapi diare akut dengan dosis 10 mg untuk anak usia < 6 bulan, dan 20 mg untuk anak 6 bulan, selama sepuluh hingga 14 hari7. Pemberian probiotik (Lactobacillus sp) juga telah terbukti efektif sebagai terapi diare akut8. Kombinasi dari zink dan probiotik sebagai terapi diare akut dalam diet pada anak usia di bawah satu tahun juga telah menunjukkan penurunan secara signifikan dari tingkat keparahan dan durasi diare akut9. Zink dan probiotik bekerja dengan mekanisme berbeda dalam mengurangi tingkat keparahan diare10-14, tetapi belum diketahui terapi manakah yang lebih baik antara kombinasi zink-probiotik dibandingkan terapi zink tunggal dalam menurunkan tingkat keparahan diare akut. Penelitian ini didesain untuk membandingkan kemanjuran terapi kombinasi zinkprobiotik dan terapi tunggal, dalam mengurangi keparahan diare akut. Metode Kami menggunakan metode penelitian terbuka, acak, dan terkontrol selama bulan Juni 2009 hingga januari 2010 di ruang pediatri Rumah Sakit Adam Malik dan Rumah Sakit Pirngadi Medan, Sumatra Utara. Kami melibatkan anak berumur 1 bulan hingga 5 tahun dengan diare akut. Kriteria eksklusi penelitian ini adalah malnutrisi berat, encephalitis, meningitis, sepsis, bronkopneumonia, kondisi immunocompromised, atau anak yang telah diberikan zink atau probiotik dalam sepuluh hari terakhir. Subyek kemudian dibagi menjadi dua kelompok, dengan pengacakan sederhana menggunakan tabel acak. Kelompok I menerima zink sullfat (10 mg/ hari untuk anak usia < 6 bulan, dan 20 mg/hari untuk anak 6 bulan) dan probiotik /Lactobacillus acidophilus ( 3x1010 CFU/ hari) per oral selama sepuluh hari. Kelompok II menerima zink sulfat dengan dosis sama dengan kelompok I. Probiotik

dicampur ke dalam susu atau air matang. Zink sulfat dilarutkan dalam 5 ml air matang. Dokter dan orang tua mengetahui tentang terapi yang diberikan. Penelitian ini tidak melakukan uji feses karena membutuhkan biaya tinggi. Penyebab diare dibedakan berdasarkan konsistensi kotoran. Diare yang disebabkan disentri memiliki karakter kotoran yang bercampur darah, sementara diare yang disebabkan oleh kolera dan rotavirus memiliki karakter kotoran yang berair. Kami menduga diare akibat kolera jika: 1) Gejala terjadi selama wabah diare diketahui melibatkan anak-anak dan orang dewasa; atau 2) frekuensi, jumlah, keluarnya kotoran secara cepat menyebabkan dehidrasi berat dengan syok hipovolemik; atau 3) dehidrasi berat terjadi dan pemberian antibiotik memperpendek durasi diare. Pemantauan durasi dan frekuensi diare dilakukan selama rawat inap dan setelah pasien dipulangkan. Toksisitas dan efek samping dari pemberian zink dan probiotik juga diobservasi ( mual, muntah, nyeri perut, dan sepsis). Kesembuhan dari diare diartikan ketika delapan jam setelah tinja berbentuk dan/atau pasien pulang. Pemantauan kondisi di rumah dilakukan dengan cara berkomunikasi dengan orang tua atau pengasuh melalui telepon. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Utara. Kami menggunakan SPSS 15 untuk menganalisis data. Uji T bebas digunakan untuk menilai hubungan antara terapi kombinasi znc-probiotik dan terapi tunggal zink sebagai skala nominal dan durasi serta frekuensi diare sebagai skala numerik. Perbedaan dianggap signifikan apabila nilai probabilitas P< 0,05 dengan indeks kepercayaan 95%. Penelitian kami merupakan penelitian barbasis analisis pengobatan. Hasil Terdapat delapan puluh anak yang memenuhi kriteria. Kemudian kami membagi mereka ke dalam dua kelompok dengan masing-masing kelompok berjumlah empat puluh anak; mereka mendapatkan terapi kombinasi zonc-probiotik (kelompok I) dan terapi zink tunggal (kelompok II). Gambar I

88 peserta (berdasarkan kriteria diare menurut WHO, 2005) 8 peserta tidak dilibatkan: - 3 malnutrisi berat - 1 diare persisten - 2 encephalitis - 2 orang tidak mengizinkan 80 anak dilibatkan Zink-probiotik Group I n=40 Sesuai ketentuan dan ikut penelitian Zink tunggal Group II n=40 Sesuai ketentuan dan ikut penelitian

Gambar 1. Algoritma penelitian Frekuensi diare rata-rata sebelum dilakukan terapi kombinasi adalah 8,2 kali/hari, dan 9,2 kali/hari pada kelompok terapi tunggal zink. Durasi diare pada kelompok terapi kombinasi sebelum pengobatan adalah 62,4 jam (2,6 hari), dan 56 jam (2,3 hari) pada kelompok terapi tunggal (Tabel I).

Selama pengobatan, terdapat perbedaan signifikan pada frekuensi diare pada kedua kelompok sejak hari pertama hingga keempat (Tabel 2). Tidak ada laporan dari orang tua atau pengasuh mengenai kekambuhan diare atau laporan mengenai keracunan atau efek samping yang berhubungan dengan zink dan probiotik.

Pada penelitian ini, frekuensi dan durasi diare lebih rendah pada kelompok dengan terapi kombinasi zink-probiotik dibandingkan kelompok terapi tunggal zink (P=0,001) (Tabel 3).

Diskusi Usia rata-rata anak dengan diare akut pada kelompok dengan terapi kombinasi adalah 27,4 bulan, dan 21,5 pada kelompok terapi tunggal. Mayoritas anak dengan jenis kelamin laki-laki pada masing-masing kelompok (Tabel 1). Penelitian epidemiologi sebelumnya menemukan bahwa anak dengan diare akut yang disebabkan oleh rotavirus berusia 0-12 bulan15,16. Sebagian besar penellitian sebelumnya tidak menganalisa perbedaan insidensi diare menurut umur. Satu penelitian terhadap anak yang dirawat inap berusia 0-36 bulan menemukan data bahwa insidensi diare akut lebih banyak pada anak laki-laki, tetapi penelitian tersebur tidak membahas mengenai teori kemungkinan terhadap kejadian tersebut. Pada anak dengan usia di bawah lima tahun, diare akut biasanya disebabkan oleh infeksi rotavirus15,18. Penelitian sebelumnya dengan menggunakan Lactobacillus achidopilus hidup melaporkan adanya keuntungan yang signifikan dalam mengurangi keparahan diare akut yang disebabkan oleh rotavirus. Sayangnya, masyarakat Indonesia sering kali mencampur susu atau makanan dengan air panas yang menyebabkan Lactobacillus achidopilus mati. Kebiasaan ini mungkin bukan menjadi sebuah masalah, beberapa penelitian menemukan Lactobacillus achidopilus yang mati akibat dipanaskan masih bisa menstimulasi sistem imun gastrointestinal20,21. Lebih lanjut, sebuah penelitian menemukan Lactobacillus achidopilus yang mati akibat dipanaskan lebih efektif dalam menurunkan gejala diare persisten dibandingkan Lactobacillus achidopilus hidup. Selain meningkatkan sistem kekebalan gastrointestinal, Lactobacillus achidopilus diperkirakan juga dapat mencegah adhesi enteropatogen terhadap enterosit. Selain itu, kejadian sepsis pada bayi prematur, atau yang lebih tua, dan pada pasien dengan immunocommpromised, telah dilaporkan setelah pemberian Lactobacillus achidopilus

hidup. Karena alasan inilah, kami menggunakan Lactobacillus achidopilus yang telah dimatikan dengan pemanasan, selain itu juga karena efektif dan memiliki efek samping yang lebih rendah dibandingkan Lactobacillus achidopilus hidup. Belum ada standar dosis untuk pemberian Lactobacillus achidopilus dalam terapi diare akut. Pemberian sesuai dosis yang dianjurkan oleh produsen probiotik yang digunakan. Dalam penelitian ini, kami memberikan satu kali perhari dengan dosis 1010 CFU, selama sepuluh hari sesuai dengan pemberian zink. Karacunan zink dapat terjadi jika konsumsi zink lebih dari 2 gram perhari untuk waktu yang lama. Manifestasi klinis dari keracunan zink adalah mual, muntah, nyeri perut dan demam2-4. Kami memberikan zink dengan dosis 10-20 mg perhari. Kemungkinan terjadinya keracunan pada obyek penelitian kami adalah kecil, tapi sulit untuk menghubungkan antara gejala dan keracunan zink pada saat diare. Kami menemukan perbedaan signifikan dalam penurunan tingkat keparahan pada kedua kelompok. Shamir et al, melaporkan hasil yang serupa, tetapi dengan durasi lebih pendek dan frekuensi lebih rendah. Kemungkinan alasan untuk perbedaan ini adalah mereka menggunakan multi strain probiotik hidup (Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus achidopilus), yang mungkin lebih efektif dibandingkan single strain Lactobacillus achidopilus yang dimatikan dengan cara dipanaskan9. Sebuah penelitian in vitro menyimpulkan bahwa Lactobacillus achidopilus hidup meningkatkan transportasi elektrolit pada sel epitel intestinal, lebih baik dari Lactobacillus achidopilus yang dimatikan dengan dipanaskan26. Bagaimanapun juga, Lactobacillus achidopilus yang dimatikan dengan pemanasan masih berguna sebagai terapi diare akut pada anak, karena masih tetap efektif walau dicampurkan ke dalam dengan air panas, dan lebih murah jika dibandingkan multistrain probiotik
20,21,27

. Kami belum menemukan alasan mengapa frekuensi diare pada hari

kelima hingga ke tujuh terapi tidak ada perbedaan pada kedua kelompok. Anggarwal et al, menggunakan suplemen zink dan menemukan bahwa durasi diare setelah terapi adalah tiga hari. Kami memiliki hasil yang sama dengan penelitian ini. Lama menginap di Rumah Sakit tidak bisa menjadi patokan keberhasilan terapi karena faktor lain yang mempengaruhi lama pasien menginap di Rumah Sakit, seperti penundaan kepulangan dari Rumah Sakit karena permintaan orang tua atau masalah pembayaran. Pada penelitian kami, kami hanya memantau hasil hingga hari ke tujuh karena diare sudah tidak ada pada hari ke delapan terapi. Namun pemberian terapi tetap selama sepuluh hari. Hal tersebut

memperlihatkan perbaikan intestinal pada diare akut terjadi pada hari ke tujuh hingga ke sepuluh. Batasan penelitian ini adalah bahwa penyebab diare tidak diketahui, dan bukan

penelitian ganda tersamar, walaupun pengacakan dilakukan untuk mengurangi bias. Kami menyimpulkan bahwa terapi kombinasi dari zink-probiotik lebih efektif daripada terapi tunggal zink dalam mengurangi tingkat keparahan diare akut pada anak di bawah lima tahun. Penghargaan Kami berterima kasih kepada PT. Kalbe Farma yang telah menyediakan zink sulfat dab probiotik dalam penelitian ini. Semua penulis tidak memiliki kepentingan dalam penyajian data dan kesimpulan yang dilaporkan pada penelitian ini.