Zinc Dalam Pengobatan Diare: Efek Diare Pada Morbiditas, Mortalitas Dan Kejadian Episode Diare Mendatang

Christa L Fischer Walker_ and Robert E Black Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Department of International Health, Baltimore, MD, USA. _Corresponding author. Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Department of International Health, 615 North Wolfe St. Rm E5535, Baltimore, MD, 21205, USA. E-mail: cfischer@jhsph.edu

Latar Belakang Suplementasi zinc dalam pengobatan diare telah terbukti mengurangi durasi dan keparahan dari episode diare, angka rawat inap diare, dan dalam beberapa penelitian, mengurangi semua penyebab dari mortalitas. Menggunakan beberapa pengukuran, peneliti berusaha untuk memperkirakan efek pemberian zink pada pengobatan diare terhadap mortalitas akibat diare dan kemudian mortalitas akibat pneumonia. Metode Peneliti melakukan pemeriksaan secara sistematis terhadap keberhasilan dan efektivitas penelitian. Peneliti menggunakan standar abstraks dan tingkat ukuran dan melakukan metaanalisis untuk semua hasil dengan data 2 poin. Memperkirakan efek mortalitas diare dengan menerapkan standar Child Health Epidemiology Reference Group untuk beberapa hasil yang telah ditentukan. Hasil Peneliti mengidentifikasi 13 penelitian untuk abstraks. Suplemen zink menurunkan proporsi episode diare yang berlangsung lebih dari 7 hari, risiko rawat inap, semua penyebab mortalitas dan mortalitas diare. Menggunakan kasus diare rawat inap sebagai kasus yang terdekat dan paling konservatif yang mungkin bagi mortalitas diare, penggunaan zink dalam pengobatan diare diperkirakan menurunkan angka kematian akibat diare sebesar 23%. Kesimpulan Zink merupakan terapi yang efektif untuk diare dan akan menurunkan morbiditas dan mortalitas akibat diare ketika diperkenalkan dan ditingkatkan penggunaannya di negaranegara berpenghasilan rendah. Kata kunci: Diare, mortalitas, pengobatan, zink

Latar belakang Zink dalam pengobatan diare telah direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan United Nations Children Fund (UNICEF) sejak 2004,1 namun akses terhadap pengobatan penting ini masih terbatas. Ketika diberikan selama 10-14 hari selama dan setelah episode diare, zink telah terbukti menurunkan durasi dan keparahan diare,2 serta menurunkan angka kejadian diare dan episode pneumonia 2-3 bulan.3 Penelitian terbaru menemukan penurunan durasi dan keparahan dari episode diare yang telah diberikan pengobatan diare klinis dan rawat inap.4 kemudian dalam penelitian skala besar, peneliti secara acak memasukkan zink di samping pemberian larutan rehidrasi oral (oralit) atau hanya pemberian oralit5,6 dan diamati efek yang sama pada durasi diare, kejadian pneumonia serta penurunan angka rawat inap dan mortalitas pada percobaan secara acak yang dilakukan pada kelompok yang lebih kecil (RCT) tidak bertujuan untuk mendeteksi. Sangat sedikit penelitian yang bertujuan atau mendukung untuk mendeteksi perbedaan semua penyebab mortalitas atau mortalitas spesifik akibat diare. Meskipun data penyebab mortalitas yang spesifik ideal yang memperkirakan kemungkinan efek dari intervensi dalam menyelamatkan nyawa, dalam diare, terdapat hasil tambahan seperti rawat inap dan diare berkepanjangan.7,8 Pengobatan diare segera di rumah untuk mencegah dan mengatasi dehidrasi jarang menyebabkan kematian, sehingga dengan memasukkan kriteria inklusi seperti rawat inap akibat diare dan episode berlangsung lebih dari 7 hari, peneliti dapat fokus pada episode yang lebih parah dan lebih cenderung mengakibatkan kematian. Meninjau kembali secara sistematis dari efek pemberian zink untuk pengobatan diare telah dirancang untuk memenuhi sarana penyelamatan hidup (LiST) dan oleh karena itu telah dirancang berbeda dibandingkan dengan penelitian sistematis yang telah dilakukan sebelumnya,9-11 dalam LiST, didapatkan peningkatan hasil intervensi dalam penurunan satu atau lebih penyebab kematian. Oleh karena itu, di dalam penelitian ini dilakukan penelitian dan metode yang sistematis sama baiknya dengan proses GRADE untuk menguraikan suplemen dalam jurnal ini,12 dirancang untuk mengembangkan perkiraan efek intervensi dalam mengurangi mortalitas akibat diare. Bersama dengan ORS osmolaritas-rendah dan terus mengkonsumsi zink, zink bermanfaat mengurangi morbiditas dan mortalitas diare dan juga bermanfaat menurunkan morbiditas dan mortalitas pneumonia dalam 2-3 bulan setelah pemberian terapi.13,14 Meskipun telah banyak

tinjauan sistematis dan kesimpulan meta-analisis mengenai pengaruh pemberian zink,

2,3,15,16

tidak ada satupun penelitian yang menganggap efek zink pada terapi diare dalam mortalitas diare. Peneliti memberikan bukti yang mendukung serta bukti yang menunjukkan penurunan episode diare berikutnya. Metode Peneliti secara sistematis meneliti semua literatur yang diterbitkan dari tahun 1990-2009 untuk mengidentifikasi penelitian mengenai suplementasi zinc dalam pengobatan diare akut dan persisten pada anak-anak dibawah usia 5 tahun. Berdasarkan Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG) pedoman pemeriksaan sistematis,12 kami melakukan pencarian di PubMed, Cochrane Library dan semua database daerah WHO dan termasuk publikasi dalam setiap bahasa yang tersedia dalam database ini. Pencarian awal dilakukan pada tanggal 31 Januari 2009 dan terbaru pada tanggal 15 Oktober 2009. Peneliti menggunakan Medical Subject Heading Terms (MESH) dan menggunakan berbagai kombinasi strategi kata kuncipencarian: zink, pengobatan, dan diare. Semua usaha telah dilakukan untuk mengumpulkan data yang tidak dipublikasikan ketika laporan yang didapat pada abstrak yang lengkap. Penelitian yang dimasukkan apabila ditemukan salah satu data sebagai berikut diberikan: semua penyebab mortalitas, mortalitas akibat diare, rawat inap diare, rawat inap pneumonia, diare berkepanjangan (episode berlangsung > 7 hari), angka kejadian diare dan pneumonia pada periode 3 bulan setelah pengobatan. Semua hasil pengukuran dimasukkan prioritas yang ditentukan. Kriteria inklusi / eksklusi Peneliti membatasi pencarian untuk penelitian RCT yang dilakukan di negara berpenghasilan rendah dan menengah (LMICs) di mana zink diberikan sebagai pengobatan diare selama 7 hari untuk bayi dan anak-anak antara usia 1- 59 bulan.17 Penelitian dimasukkan jika zink diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan vitamin. Penelitian yang memberikan zat besi termasuk kriteria ekslusi karena zat besi diketahui mengganggu penyerapan zink dan formula yang mengandung zat besi tidak dianjurkan untuk pengobatan diarrhea.18 Semua penelitian yang temasuk kriteria inklusi menggunakan plasebo atau kelompok kontrol yang sesuai yang identik dengan kelompok eksperimen, kecuali jika tidak di kombinasikan dengan zink. Penelitian yang dilakukan 'hanya' dalam populasi khusus (yaitu hanya pasien kolera, dll) termasuk kriteria ekslusi. Penggunaan dosis zink yang termasuk dalam penelitian adalah antara 10 dan 40 mg/ hari yang sesuai dengan rekomendasi WHO 2004 yaitu 20 mg / hari dalam

untuk anak usia 6-59 bulan dan 10 mg / hari selama untuk anak usia 1-5 bulan.1 Formulasi yang diterima termasuk sirup dan tablet. Penelitian oralit yang diperkaya zink termasuk kriteria eklusi karena dosis zink tidak memenuhi pedoman WHO untuk dosis harian atau dosis minimal harian. Abstraksi, Analisis dan Hasil Ringkasan Semua penelitian yang memenuhi semua kriteria inklusi dan kriteria eksklusi adalah data ganda yang diringkas menjadi standar untuk hasil akhir. 12 Peneliti memisahkan variabel utama yang berkaitan dengan penelitian yang berhubungan dengan penelitian ini, desain penelitian dan keterbatasan, intervensi spesifik dan hasil. Setiap penelitian dinilai dan dikelompokkan sesuai dengan adaptasi CHERG dari tehnik GRADE.19 Peneliti menerima nilai awal yang tinggi jika sample adalah RCT atau cluster-RCT (cRCTs). Tingkatan ini diturunkan satu tingkat untuk mengurangi setiap bentuk penelitian. Selain itu, penelitian ini juga menganalisa tujuan dari pengobatan atau secara statistik terjadi peningkatan signifikan ( turun >80%) menerima peningkatan 0,5-1,0. Setiap penelitian dengan nilai akhir yang sangat rendah dikeluarkan berdasarkan kualitas penelitian yang tidak adekuat. Untuk setiap hasil dengan lebih dari satu penelitian, peneliti melakukan meta-analisis dan dilaporkan oleh Mantel-Haenszel berdasarkan kelompok risiko relatif dan interval kepercayaan (CI) 95% dari koresponden atau DerSimonian-Laird dikumpulkan berdasarkan kelompok risiko relatif dan 95% CI yang mana tidak dapat dijelaskan heterogenitasnya seperti perbedaan utama dalam design penelitian. 12 Semua data dianalisa menggunakan STATA 9.0 statistik software.20 Peneliti menyimpulkan berdasarkan bukti dari hasil penelitian berdasarkan kriteria inklusi dari penilaian kualitas dan kuantitatif setiap hasil penelitian sesuai pedoman standar.
12

Untuk

hasil yang sesuai, yaitu efek zink dalam pengobatan diare pada penurunan mortalitas akibat diare, peneliti menerapkan aturan CHERG untuk meninjau kembali bukti 12 hasil morbiditas dan mortalitas akibat diare untuk menghasilkan estimasi akhir menurunkan angka mortalitas akibat diare dan mortalitas pneumonia. Hasil Peneliti mengidentifikasi 251 judul dari pencarian yang dilakukan di semua database (Gambar 1). Setelah dilakukan pemeriksaan awal judul dan abstrak, peneliti mendapatkan 35

penelitian untuk diidentifikasi hasil yang sesuai dan terpilih 13 penelitian yang termasuk dalam database akhir. Untuk memperkirakan efek pemberian zink pada pengobatan diare pada mortalitas akibat diare, peneliti menemukan empat penelitian yang melaporkan data tentang semua penyebab mortalitas4,5,21,22 satu penelitian melaporkan angka mortalitas akibat diare yang spesifik,5 dua penelitian melaporkanan angka rawat inap diare 5,6 dan tujuh penelitian yang melaporkan tentang data diare berkepanjangan ( 7 hari)23-29 (Tabel 1). Untuk memperkirakan efek zink pada pengobatan diare pada kasus diare, peneliti menemukan tiga penelitian yang melaporkan data tentang insiden diare. 5,6,21 Untuk memperkirakan efek zink dalam pengobatan diare pada morbiditas dan mortalitas pneumonia dalam beberapa bulan setelah pengobatan, kami menemukan satu penelitian yang melaporkan data mortalitas pneumoni,5 dua penelitian yang melaporkan data pneumonia yang dirawat5,6 dan tiga penelitian data yang melaporkan prevalensi pneumonia.5,6,21 Semua penelitian disimpulkan secara acak, percobaan pengobatan terkontrol-acak atau percobaan intervensi cluster-acak. Disini ada beberapa keterbatasan berdasarkan desain penelitian dan eksekusi; satu penelitian termasuk bayi usia 1-5 bulan,21,25 satu penelitian memiliki <6 kluster setiap penelitian6 dan beberapa penelitian termasuk dosis zink harian yang kurang dari rekomendasi WHO untuk anak-anak 6 bulan.23, 24,28,29 Pada Tabel 1 kami melaporkan penilaian kualitas penelitian dengan hasil, serta hasil dari kesesuaian meta-analisis. Dari empat hasil yang berkaitan dengan mortalitas diare, efek ukuran berkisar antara 23% (Gambar 2) untuk rawat inap diare sampai 66% untuk mortalitas diare.5 Kami menerapkan Aturan CHERG untuk review keempat hasil tersebut. Karena data mortalitas diare yang terbatas (kurang dari 50 mortalitas) kami menggunakan hasil morbiditas berat untuk memperkirakan efek pada mortalitas. Dua besar cRCTs melaporkan 23% perbedaan > 300 rawat inap (Gambar 3). Ada dua penelitian skala besar di kalangan anak-anak segala usia dan satu penelitian skala kecil pada bayi usia 1-5 bulan yang menunjukkan bahwa zink yang diberikan sebagai pengobatan untuk diare dapat menurunkan prevalensi diare sebesar 19% dan menurunkan prevalensi infeksi akut saluran pernapasan bawah (ALRI)/episode pneumonia beberapa bulan setelah suplementasi sebesar 23%.5,6,21 Selain itu, efektivitas dua penelitian skala besar menemukan bahwa pengenalan zink dapat menurunkan rawat inap pneumonia sebesar 50%. Namun, perkiraan ini tidak signifikan secara statistik dan dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa disini tidak ada bukti yang bermanfaat.

Kesimpulan Diare tetap menjadi penyebab utama kedua mortalitas diantara anak-anak di bawah 5 tahun di negara berkembang.30 Dalam Tinjauan sistematis kami, 11 dari 13 penelitian, kami mengidentifikasi bahwa hasil yang dilaporkan menunjukkan manfaat dari zink pada morbiditas dan mortalitas diare berat. Menerapkan Aturan CHERG sebagai review pada tinjauan dan penilaian penelitian dari beberapa hasil morbiditas dan mortalitas, kami memperkirakan bahwa pengunaan zink untuk pengobatan diare akan menurunkan angka mortalitas diare sebesar 23%. Dengan > 1.000 rawat inap, ada ketidakpastian kekurangan pada efek zink terhadap hasil ini dibandingkan dengan hasil mortalitas. Selain itu, efek ukuran terkait dengan rawat inap diare (menurun 23%) lebih konservatif daripada pengurangan diamati pada semua penyebab mortalitas atau penyebab spesifik dan diare berkepanjangan seperti yang diamati dalam penelitian yang sejenis.5,6 Karena semua perkiraan ini konsisten, dapat dipercaya bahwa 23% merupakan perkiraan yang realistis untuk pengurangan angka mortalitas yang kita harapkan dalam penggunaan zink untuk pengobatan diare. Karena perkiraan ini tidak semata-mata berasal dari data mortalitas, disini terdapat beberapa keterbatasan. Dua besar cRCTs,5,6 yang memberikan kontribusi data rawat inap adalah penelitian efektivitas, karena itu, cakupan adalah tidak 100%. Meskipun cakupan tidak mencapai level yang relatif tinggi (>80% di Bangladesh dalam waktu 7 bulan), tidak ada penyesuaian yang dibuat pada hasil untuk account untuk <100% tingkat cakupan yang akan membuat perkiraan efek konservatif. Namun, bisa juga dikatakan bahwa ini masih dalam fakta penelitian dan dengan demikian negara-negara menggelar program masyarakat yang lebih besar mungkin tidak mencapai efek yang sama karena kurangnya kepatuhan, kurangnya pelatihan penyedia layanan kesehatan atau masalah pelaksanaan lainnya. Satu batasan tambahan adalah ketidakmampuan untuk benar-benar memisahkan efek zink dari efek oralit dalam percobaan efektivitas skala besar. Dalam penelitian ini pengenalan zink juga meningkatkan tingkat intervensi penggunaan oralit di masyarakat. Meskipun pemrograman ideal, tidak mungkin dapat memisahkan efek zink dari efek oralit pada rawat inap dan mortalitas yang disebabkan diare. Namun, dalam enam penelitian tinjauan kami, zink dapat menurunkan diare berkepanjangan sebesar 33%. Perkiraan ini dihasilkan dari uji coba dimana ORS yang digunakan adalah konstan pada kelompok zink dan control dan dengan demikian efek zink lebih akurat mewakili manfaat tambahan suplemen zink. Untuk ini alasan penurunan 23% tidak akan membuat efek perkiraan penggunaan zink terhadap mortalitas diare.

Selain berpengaruh pada durasi dan keparahan dari episode yang diobati, zink telah terbukti menurunkan prevalensi diare di kedua survey dalam 24-jam dan 2 minggu. Meskipun dalam review kami menemukan penurunan 19% pada prevalensi diare episode yang diobati, penelitian skala besar berasal dari prevalensi antara anak-anak yang menerima zink vs mereka yang tidak menerima zink. Efek ini akan secara logis lebih besar yang hanya diukur pada semua anak yang berada di masyarakat di mana zink tersedia. Dengan demikian, penurunan 19% bisa menjadi perkiraan konservatif manfaat dari pencegahan pada prevalensi diare. Beberapa penelitian telah menemukan bahwa bila digunakan sebagai pengobatan diare, zink juga memiliki efek pencegahan pada morbiditas dan mortalitas pneumonia di masa depan tetapi efek ini yang tidak signifikan secara statistik, karena itu, kesimpulan yang pasti berkaitan dengan efek ukuran tidak dapat dibuat saat ini. Suplementasi zink telah terbukti mengurangi morbiditas dan mortalitas diare, dan saat ini direkomendasikan sebagai pengobatan tambahan untuk semua episode diare. 1 Metode yang berasal terhadap mortalitas diare adalah novel/paparan, melibatkan beberapa hasil dan secara inheren didasarkan pada keterbatasan dalam data yang tersedia. Beberapa akan menantang gagasan bahwa memberikan perkiraan untuk efek pada mortalitas berdasarkan apa pun kecuali RCT dengan mortalitas sebagai hasil tidak harus dilakukan. Namun, karena dari kekuatan bukti zink pendukung untuk pengobatan diare, RCT tidak lagi etis; data yang ideal mungkin tidak akan tersedia. Metode dan hasil yang kami usulkan dalam artikel ini transparan dan memberikan konservatif yang sebanding dalam memperkirakan efek ukuran zink pada pengobatan diare dan mortalitas diare. Zink dalam pengobatan diare merupakan intervensi penting dalam kelangsungan hidup anak dan, mengkombinasikan dengan oralit merupakan kunci dalam menurunkan angka mortalitas anak secara keseluruhan. Data Tambahan Semua data tambahan tersedia di IJE online. Pendanaan Karya ini didukung sebagian oleh hibah ke AS Dana untuk UNICEF dari Bill & Melinda Gates Yayasan (hibah 43.386) untuk'' Promosikan pengambilan keputusanberdasarkan evidence based dalam merancang ibu, neonatal dan intervensi kesehatan anak di negara-negara rendah dan berpenghasilan menengah''.

Ucapan Terima Kasih Kami berterima kasih kepada rekan-rekan kami di WHO dan UNICEF untuk kajian mereka tentang naskah dan umpan balik yang berharga. Key message
- Terdapat bukti yang mendukung bahwa pemberian zink dalam pengobatan diare termasuk

12 penelitian tertinggi yang dilakukan secara random nenunjukkan keberhasilan dan uji efektivitas menurunkan keparahan dari morbiditas dan mortalitas diare - Pemberian zink pada pengobatan diare menurunkan mortalitas diare 23%
- Ketika diberikan sebagai pengobatan diare, supplementasi zink tidak hanya mengurangi

keparahan diare episode awal, tetapi dapat mencegah diare episode kedepan dalam 2-3 bulan setelah pemberian suplementasi zink

Daftar Pustaka 1. WHO/UNICEF. Joint Statement: Clinical Management of Acute Diarrhoea (WHO/FCH/CAH/04.07). Geneva and New York: World Health Organization, Department of Child and Adolescent Health and Development, and United Nations Childrens Fund, Programme Division, 2004. 2. Zinc Investigators Collaborative Group. Therapeutic effects of oral zinc in acute and persistent diarrhea in children in developing countries: pooled analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2000;72: 151622. 3. Zinc Investigators Collaborative Group. Prevention of diarrhea and pneumonia by zinc supplementation in children in developing countries: pooled analysis of randomized controlled trials. Zinc Investigators Collaborative Group. J Pediatr 1999;135:68997. 4. Roy SK, Tomkins AM, Mahalanabis D et al. Impact of zinc supplementation on persistent diarrhoea in malnourished Bangladeshi children. Acta Paediatr 1998;87:123539. 5. Baqui AH, Black RE, el Arifeen S et al. Effect of zinc supplementation started during diarrhoea on morbidity and mortality in Bangladeshi children: community randomised trial. BMJ 2002;325:1059. 6. Bhandari N, Mazumder S, Taneja S et al. Effectiveness of zinc supplementation plus oral rehydration salts compared with oral rehydration salts alone as a treatment for acute diarrhea in a primary care setting: a cluster randomized trial. Pediatrics 2008;121:e127985. 7. Bhan MK, Arora NK, Ghai OP et al. Major factors in diarrhoea related mortality among rural children. Indian J Med Res 1986;83:912. 8. Griffin PM, Ryan CA, Nyaphisi M et al. Risk factors for fatal diarrhea: a case-control study of African children. Am J Epidemiol 1988;128:132229. 9. Lazzerini M, Ronfani L. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD005436.

10. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analysis: zinc supplementation for acute gastroenteritis in children. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:71323. 11. Haider BA, Bhutta ZA. The effect of therapeutic zinc supplementation among young children with selected infections: a review of the evidence. Food Nutr Bull 2009;30: S4159. 12. Walker N, Fischer Walker CL, Bryce J et al. Standards for CHERG reviews of intervention effects on child survival. Int J Epidemiol. 13. Jones G, Steketee RW, Black RE et al. How many child deaths can we prevent this year? Lancet 2003;362:6571. 14. WHO/UNICEF. Expert Consultation on Oral Rehydration Salts (Ors) Formulation. WHO/UNICEF: New York, 2001. 15. Fontaine O. Effect of zinc supplementation on clinical course of acute diarrhoea. J Health Popul Nutr 2001;19:33946. 16. Lazzerini M, Ronfani L. Oral zinc for treating diarrhoea in children (Review). Cochrane Database, Systematic Review 2008; Issue 3:CD005436. 17. World Bank. World Development Report 2004: Equity and Development. Washington, DC, 2006. 18. WHO. Implementing the New Recommendations on the Clinical Management of Diarrhoea, Guidelines for Policy Makers and Programme Managers. Geneva, 2006. 19. Atkins D, Best D, Briss PA et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004; 328:1490. 20. STATA 9.0 Statistical Program. 2005.College Station, TX: STATA Corporation. 21. Fischer Walker CL, Bhutta ZA, Bhandari N et al. Zinc during and in convalescence from diarrhea has no demonstrable effect on subsequent morbidity and anthropometric status among infants <6 mo of age. Am J Clin Nutr 2007;85:88794. 22. Roy SK, Tomkins AM, Akramuzzaman SM et al. Impact of zinc supplementation on subsequent morbidity and growth in Bangladeshi children with persistent diarrhoea. J Health Popul Nutr 2007;25:6774.

23. Bhatnagar S, Bahl R, Sharma PK et al. Zinc with oral rehydration therapy reduces stool output and duration of diarrhea in hospitalized children: a randomized controlled trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:3440. 24. Faruque AS, Mahalanabis D, Haque SS et al. Doubleblind, randomized, controlled trial of zinc or vitamin A supplementation in young children with acute diarrhoea. Acta Paediatr 1999;88:15460. 25. Fischer Walker CL, Bhutta ZA, Bhandari N et al. Zinc supplementation for the treatment of diarrhea in infants in Pakistan, India and Ethiopia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:35763. 26. Khatun UH, Malek MA, Black RE et al. A randomized controlled clinical trial of zinc, vitamin A or both in undernourished children with persistent diarrhea in Bangladesh. Acta Paediatr 2001;90:37680. 27. Sazawal S, Black RE, Bhan MK et al. Zinc supplementation in young children with acute diarrhea in India. N Engl J Med 1995;333:83944. 28. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R et al. Effectiveness and efficacy of zinc for the treatment of acute diarrhea in young children. Pediatrics 2002;109:898903. 29. Patel A, Dibley MJ, Mamtani M et al. Zinc and copper supplementation in acute diarrhea in children: a doubleblind randomized controlled trial. BMC Med 2009;7:22. 30. Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K et al. WHO estimates of the causes of death in children. Lancet 2005;365: 114752.