Penatalaksanaan gejala neuropati perifer

dengan kombinasi vitamin B1 dosis tinggi, B6

dan B12 : A dosis tetap, studi prospectif non-
intevensi 12 minggu di Indonesia
Hakim et al., 2017
Latar Belakang: Neuropati perifer adalah kondisi umum yang dapat berdampak
signifikan pada kualitas hidup. Kondisi ini terjadi sebagai komponen dari
beberapa penyakit umum dan langka atau dapat menjadi idiopatik dan dapat
muncul dengan berbagai gejala. Maksud dan Tujuan: Penelitian ini bertujuan
untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan kombinasi vitamin B1, B6 dan B12
dosis tetap pada neuropati perifer ringan hingga sedang dari berbagai etiologi pada
penduduk Indonesia. Bahan dan Metode: studi observasional prospektif, open
label, multi-center, single arm (Indonesian Clinical Trial Registry No: INA-
KPAODYA). Sebanyak 411 subjek dengan neuropati perifer ringan hingga
sedang dari berbagai etiologi, yang memenuhi kriteria kelayakan, dimasukkan
dalam penelitian. Subyek dianggap telah "menyelesaikan" studi jika prosedur
studi, hingga kunjungan 3 (satu bulan pengobatan) telah selesai. Hasil prosedural
dan outcome klinis dilaporkan setelah 12 minggu. Hasil: Pengobatan dengan
kombinasi vitamin B1, B6 dan B12 pada subjek dengan gejala NP menunjukkan
peningkatan Total Symptom Score (TSS) yang signifikan dalam 14 hari. Perlakuan
juga berhasil menurunkan komponen TSS dari baseline hingga kunjungan 5. Juga
ditemukan penurunan persentase semua parameter Visual Analogue Scale (VAS)
pada akhir 12 minggu yang signifikan, sedangkan skor Quality of Life (QoL)
meningkat dari baseline sampai akhir perawatan. Kesimpulan: Kombinasi
vitamin B1, B6 dan B12 dosis tetap efektif dan dapat ditoleransi dengan baik pada
subjek dengan neuropati perifer ringan hingga sedang, dari berbagai etiologi.
Kata kunci: Neuropati perifer, Vitamin B1, B6 dan B12, Kesemutan, Kebas,
Studi prospektif, defisiensi vitamin, TSS, VAS, SF-8, QoL.

PENDAHULUAN
Neuropati perifer (NP) adalah kondisi klinis, di mana sistem saraf perifer rusak.1
Gejala NP dapat beragam, pasien sering merasa tertusuk, kesemutan, kebas,
berkurangnya kemampuan untuk merasakan nyeri atau perubahan suhu, nyeri
terbakar, dan allodynia.2-5 Penyebab umum PN meliputi penyakit sistemik seperti
diabetes, lingkungan toksik, defisiensi vitamin dan nutrisi, cedera traumatik akibat
induksi obat, konsumsi berlebihan atau penyalahgunaan alkohol, penyakit sistem
imun atau infeksi virus, hipotiroidisme, genetik dan idiopatik.5-9 Meskipun
insidensi NP yang tepat tidak terdokumentasi dengan baik, ada data yang
menunjukkan prevalensi 8,1% pada populasi umum pada usia 40-49.9 Diagnosis
dan pengobatan dini sangat penting untuk mempertahankan kualitas hidup/quality
of life (QoL) dan mencegah perkembangan penyakit lebih lanjut serta
perkembangan keparahan gejala. Ketika gejala menjadi parah atau irreversibel,
NP dapat menyebabkan penurunan QoL.10
Berbagai pilihan pengobatan untuk manajemen neuropathy telah tersedia.11 Studi
telah menunjukkan efektivitas Vitamin B, Alpha Lipoic Acid (ALA) dan Acetyl L
Carnitine dalam pengelolaan PN derajat ringan hingga sedang9,12-16 dan Vitamin B
juga dapat digunakan sebagai pengobatan bersama dalam stadium lanjut.17-19
Kekurangan vitamin B (B1, B6, B12), dapat menyebabkan gangguan sistem
saraf.20 Tiga vitamin ini bersifat komplementer karena mereka bertindak melalui
mode tindakan yang berbeda.19 Tiamin difosfat adalah bentuk aktif dari vitamin
B1 dan berfungsi sebagai kofaktor beberapa enzim yang terlibat terutama dalam
katabolisme karbohidrat21 dan dapat mencegah komplikasi mikrovaskuler pada
pasien diabetes.21 Vitamin B6 juga merupakan koenzim dalam berbagai reaksi
metabolik termasuk transaminase dan dekarboksilase asam L-amino, yang sangat
penting untuk sintesis neurotransmitter seperti dopamine, serotonin dan γ
aminobutyric-acid (GABA).22 Vitamin B12 dapat meningkatkan regenerasi saraf
dan mengembalikan fungsi saraf, menurunkan sitokin neurotoksik, dan
memperbaiki struktur mielin.21
Kombinasi dosis tetap produk vitamin B1, B6 dan B12 ditemukan efektif, aman
dan ditoleransi dengan baik dalam pengobatan NP pada studi sebelumnya.13,14,23,24
Kombinasi vitamin B1, B6 dan B12 biasanya digunakan dalam praktek klinis
selama beberapa dekade untuk mengobati neuropati perifer, namun, tingkat bukti
ilmiah yang dipublikasikan tidak tinggi tetapi pengobatan ini dipandang sebagai
pengobatan berbasis pengalaman yang sudah pas. Meskipun sebagian besar
penelitian menunjukkan efektivitas kombinasi vitamin B tersebut dalam
pengobatan NP, namun ketika dilakukan pada pasien diabetes tidak memberikan
informasi tentang efeknya pada NP karena sebab etiologi lain.25 Tujuan dari
penelitian non-intervensional ini adalah untuk mengevaluasi efektivitas dan
keamanan kombinasi vitamin B1 (100 mg), B6 (100 mg) dan B12 (5000 mcg)
dosis tetap per hari, dalam praktek klinis rutin pada NP ringan hingga sedang dari
berbagai etiologi selain diabetes, pada penduduk Indonesia.

BAHAN DAN METODE

Subyek
Studi ini merupakan studi prospektif, open-label, non-intervensi (pengamatan)
kelompok tunggal, studi multi-center yang dilakukan pada populasi penduduk
Indonesia dari 8 pusat layanan kesehatan. Penelitian dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki (1964) dan mendapat persetujuan dari Komite Etika
Independen/Dewan Peninjau Kelembagaan/Peraturan Lokal; semua subjek
diberikan informed consent sebelum berpartisipasi (Indonesian Clinical Trial
Registry No: Neurobion Non-Interventional (NENOIN) Study INA-KPAODYA).
Subyek dengan NP dari berbagai etiologi, meliputi Diabetes Mellitus, gizi,
alkoholik neuropati, sindrom carpal tunnel, idiopatik dan lain-lain, serta bersedia
menandatangani informed consent dimasukkan dalam penelitian. Subyek berusia
≥18 tahun dan ≤ 65 tahun serta subjek dengan neuropati perifer yang didiagnosis
menggunakan skor Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) ≥7, Patient Administered
Questionnaire and Health care Professional Score ≥ 2,5 atau Toronto Clinical Neuropathy Score
(TCNS) ≥6 dimasukkan dalam penelitian.

Subyek dengan penyakit kardiovaskular, paru-paru, gastrointestinal, hematologi,

hepar, ginjal atau endokrin yang diketahui secara klinis (kecuali diabetes mellitus)
atau mereka dengan riwayat/tanda/gejala yang menunjukkan neuropati genetik
atau mereka yang menjalani operasi gastrointestinal dalam 6 bulan terakhir
sebelum persetujuan atau pasien yang memiliki rencana pembedahan selama
periode penelitian atau mereka yang memiliki kondisi medis atau psikiatri yang
secara klinis signifikan atau tidak stabil yang menurut pendapat Peneliti dapat
akan mempengaruhi kemampuan subjek untuk berpartisipasi dalam penelitian
atau mereka juga menjadi peserta dalam uji klinis lainnya di satu bulan terakhir
dieksklusi dari penelitian.
Selanjutnya, subjek dengan asupan produk vitamin B kompleks selama lebih dari
1 minggu berturut-turut dalam 3 bulan terakhir sebelum persetujuan atau mereka
yang diketahui hipersensitivitas terhadap setiap komponen Neurobion® Forte
tablet dan subjek dengan neuropati berat [TCNS ≥12 atau skala analog visual
(VAS) ≥7 untuk nyeri] yang menggunakan terapi NSAID, gabapentin, pregabalin,
atau obat anti-inflamasi lainnya juga dieksklusi dari penelitian. Subyek yang
menjalani pengobatan seperti metotreksat yang mengganggu neuropati atau
pengobatan obat sitostatik lainnya dikeluarkan. Subyek dengan kehamilan,
berencana untuk hamil atau menyusui juga dikeluarkan dari penelitian.
Obat Studi
Subyek yang memenuhi kriteria penelitian menerima obat penelitian (Vitamin
B1/Thiamine Mononitrate, 100 mg, Vitamin B6/Pyridoxol Hydrochloride 100 mg
dan Vitamin B12/Cyanocobalamin 5000 mcg yang dipasarkan sebagai
Neurobion® Forte di Indonesia) secara oral sekali sehari selama 12 minggu.
Subyek ditindaklanjuti, setelah 14 hari pengobatan, dan setiap bulan selama 3
bulan.

Pengukuran Outcome
Outcome primer
Total Symptom Score (TSS): TSS (nyeri menusuk, nyeri terbakar, paresthesia, dan
kebas) dinilai oleh dokter atau perawat terlatih dalam hal frekuensi dan
intensitasnya.24 Total Skor Gejala dicatat pada awal dan pada setiap kunjungan
studi. Perbandingan TSS untuk setiap kunjungan dibuat dengan skor awal yang
berkisar dari 0 (tidak ada gejala) hingga maksimum 14,64 poin (semua gejala
berat dan [hampir] terus-menerus muncul).
Outcome sekunder
1. Skor Visual Analogue Scale (VAS): Perubahan tingkat keparahan dari setiap
gejala neuropati (misalnya nyeri, rasa terbakar, paresthesia, kebas, dll) dari
baseline hingga 3 bulan perawatan dicatat oleh subjek menggunakan VAS
 mulai dari 0 -10 (0 menunjukkan tidak ada gejala dan 10 kemungkinan gejala
terburuk).
2. Short Form-8 (SF-8) Health Survey Questionnaire (QoL): Pada awal dan pada
interval 4 minggu dicatat pada Kunjungan 1, 3, 4 dan 5.25
3. Evaluasi keamanan obat didasarkan pada ada tidaknya efek samping/adverse
effect (AE) selama periode studi 12 minggu dan dinilai berdasarkan tingkat
keparahan, onset dan perjalanan AE.
Analisis statistik
Setiap perbedaan yang signifikan dalam perubahan dari baseline ke kunjungan
tindak lanjut lainnya untuk variabel seperti TSS, skor QoL dan skor VAS dinilai
dengan analisis eksplorasi, menggunakan tes statistik yang sesuai meliputi
Wilcoxon signed rank test, uji t independen, uji Cochran-Armitage Trend Chi-
square, dll. Sesuai dengan jenis dan distribusi data. Rata-rata persentase
penurunan dari baseline keseluruhan TSS dan skor gejala individu, skor VAS
untuk setiap gejala, dan data QoL juga dirangkum. Analisis regresi logistik
univariat dan multivariat dilakukan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang
berkontribusi terhadap kualitas hidup [(ringkasan komponen fisik (PCS) dan
ringkasan komponen mental (MCS), fungsi fisik, peran fisik, nyeri badan,
kesehatan secara umum, vitalitas, fungsi sosial, peran emosional dan kesehatan
mental]. Analisis statistik dilakukan dengan bantuan software SAS Versi 9.1.3
(NC, USA).
Ukuran sampel sebanyak 411 subjek diperkirakan sesuai dengan asumsi
peningkatan 50% pada gejala klinis PN sebagaimana yang dievaluasi oleh TSS
(baseline hingga 3 bulan pengobatan) dan presisi 5,5%, interval kepercayaan 95%,
tingkat signifikansi 5% dan tingkat drop out 20%. Semua uji statistik dilakukan
secara dua sisi dan dilakukan dengan Statistical Package for Social Science (SPSS
Inc., Chicago, AS; versi 15.0 for Windows).
HASIL
Dari 414 subjek yang diskrining, 411 subjek (297 perempuan dan 114 laki-laki)
yang memenuhi kriteria kelayakan studi dimasukkan dalam penelitian.
Karakteristik dasar subjek penelitian ditunjukkan pada Tabel 1. Sebanyak 399
subjek menyelesaikan penelitian dan 12 subjek tidak menyelesaikan. Usia rata-
rata subjek adalah 50,9 ± 8,25 tahun (22 hingga 65 tahun).
Total symptom score
Mean (±SD) TSS baseline adalah 5,45 (± 2,036) dan 4,35 (± 1,914) pada
Kunjungan 2. Perubahan rata-rata TSS dari baseline ke Kunjungan 2 (1,090 ±
1,4097) secara statistik signifikan (p <0,0001). Mean (± SD) TSS pada Kunjungan
3, 4 dan 5 masing-masing adalah 3,551 (± 1,6919), 2,786 (± 1,4801) dan 2,020 (±
1,2808). Mean (± SD) perubahan TSS dari baseline ke Kunjungan 2, 3, 4 dan 5 (p
<0,0001) masing-masing adalah 1.090 (± 1.4097), 1.892 (± 1.652), 2.677 (±
1.873) dan 3.448 (± 2.066). Penurunan TSS sebesar 62,9% dari baseline ke
Kunjungan 5 teramati selama penelitian.
Gambar 1 dan 2 masing-masing menunjukkan skor rata-rata dan penurunan
persentase rata-rata gejala individu serta skor total keseluruhan dinilai oleh
kuesioner TSS, dari baseline ke Kunjungan 5. Sebagaimana terlihat pada Gambar
1, penurunan skor total keseluruhan yang signifikan (p <0,0001) diamati dalam 14
hari pengobatan, penurunan juga teramati pada semua kunjungan tindak lanjut.
Kebas
Secara keseluruhan, teramati penurunan persentase rata-rata kebas adalah sebesar
55,9 dari baseline ke Kunjungan 5. Pada setiap kunjungan, perubahan dari nilai
baseline adalah signifikan secara statistik (p <0,0001).
Nyeri tusuk
Secara keseluruhan, diperoleh penurunan rata-rata nyeri tusuk sebesar 64,7% dari
baseline ke Kunjungan 5. Pada setiap kunjungan, perubahan nyeri tusuk dari
baseline adalah signifikan secara statistik (p <0,0001).
Nyeri terbakar
Secara keseluruhan, diperoleh penurunan rata-rata persentase rasa nyeri terbakar
sebesar 80,6% dari baseline ke Kunjungan 5. Pada setiap kunjungan, perubahan
dari nilai baseline juga signifikan secara statistik (p <0,0001).
Parestesia
Secara keseluruhan, diperoleh penurunan rata-rata persentase parestesis sebesar
61,3% dari baseline ke Kunjungan 5. Pada setiap kunjungan, perubahan parestesia
dari baseline juga signifikan secara statistik (p <0,0001).

Skala analog visual

Skor mean (± SD) dan penurunan persentase rata-rata VAS dari baseline ke
Kunjungan 5 untuk kebas, nyeri terbakar, kesemutan, nyeri, dan paresthesia,
masing-masing ditunjukkan pada Gambar 3 dan Gambar 4.

Kebas
Penurunan rata-rata skor (±SD) VAS untuk kebas diamati dari awal, 4,24 (±
1,380) ke Kunjungan 5, 1,79 (±1.012) secara statistik signifikan (p <0,0001).
Penurunan persentase rata-rata sebesar 57,8 dalam VAS untuk kebas dari baseline
ke Kunjungan 5 diamati selama penelitian.
Rasa terbakar
Penurunan rata-rata (± SD) skor VAS total untuk rasa terbakar diamati dari
baseline, 4,11 (± 1,499) ke Kunjungan 5, 1,50 (± 1,402) yang secara statistik juga
signifikan (p <0,0001). Penurunan persentase rata-rata VAS untuk rasa terbakar
sebesar 63,5 dari baseline ke Kunjungan 5 juga diamati selama penelitian.

Kesemutan
Penurunan rata-rata (± SD) skor VAS secara total untuk kesemutan yang teramati
dari baseline, 4,48 (± 1,461) hingga Kunjungan 5, 1,56 (± 1,001) secara statistik
signifikan (p <0,0001). Penurunan persentase rata-rata VAS untuk kesemutan
sebesar 65,2% dari baseline ke Kunjungan 5 juga diamati selama penelitian.
Nyeri
Penurunan skor rata-rata (± SD) VAS secara total untuk nyeri diamati dari
baseline, 4,50 (± 1,578) ke Kunjungan 5, 1,39 (± 1.051) secara statistik juga
signifikan (p <0,0001). Penurunan persentase rata-rata VAS untuk kesemutan
sebesar 69,1 dari baseline ke Kunjungan 5 juga diamati selama penelitian.

Parestesia
Penurunan rata-rata (± SD) skor VAS secara total untuk parestesia diamati dari
baseline, 3,85 (± 1,662) ke Kunjungan 5, 0,40 (± 0,563). Penurunan persentase
rata-rata VAS untuk paresthesia sebesar 89,6 dari baseline ke Kunjungan 5
diamati selama penelitian.

Kualitas hidup
Peningkatan domain QoL (PCS dan MCS) serta delapan subdomain yang
signifikan juga teramati dari baseline ke Kunjungan 5. Nilai rata-rata PCS
baseline dan Kunjungan 5 masing-masing adalah 43.965 ± 6.4726 dan 50.847 ±
6.0778. Rata-rata skor MCS baseline dan Kunjungan 5 masing-masing adalah
49.226 ± 8.5435 dan 54.190 ± 6.0594. Peningkatan kualitas hidup konsisten di
semua etiologi NP.
Keamanan
Dari 411 subjek yang terdaftar dalam penelitian ini, 14 subjek (3,4%) mengalami
setidaknya satu AE selama masa studi. Satu subjek melaporkan satu AE serius
(rawat inap atau perpanjangan rawat inap), tiga subjek mengalami setidaknya satu
AE terkait pengobatan dan tiga subjek mengalami setidaknya satu AE yang
mengarah ke terminasi studi. Dari 3 subjek setidaknya dengan (satu AE yang
berhubungan dengan pengobatan, 2 AE berupa gangguan gastrointestinal yaitu
dispepsia dan mual, serta gangguan kulit dan jaringan subkutan (kaki diabetik) di
satu subjek.

PEMBAHASAN
Studi non-intervensional ini meneliti keefektifan dan keamanan obat penelitian
dalam penatalaksanaan NP ringan sampai sedang. Perawatan ini dikaitkan dengan
peningkatan signifikan pada TSS, VAS untuk gejala PN dan QoL terkait yang
diukur dengan kuesioner SF-8. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan
efektivitas Vitamin B1 baik secara tunggal atau dalam kombinasi dengan Vitamin
B6 dan B12 terutama pada subyek dengan neuropati diabetes atau neuropati
alkoholik.14,23,25 Namun penelitian ini meneliti dan menunjukkan efektivitas obat
studi secara lebih luas yaitu pada pasien NP dari berbagai etiologi.
Hubungan langsung diamati antara pengurangan TSS dan durasi pengobatan dari
awal sampai tiga bulan. Penurunan yang signifikan secara statistik dan klinis skor
TSS secara keseluruhan dan skor untuk masing-masing komponen diamati lebih
dini yaitu 14 hari setelah pengobatan dengan obat studi. Kami meneliti dalam
beberapa titik waktu (30, 60, 90 hari) dan mengamati peningkatan skor yang
signifikan pada setiap kunjungan [(nyeri tusuk (64,7%), nyeri terbakar (80,6%),
paresthesia (61,3%) dan kebas (55,9%) (p <0,0001)]. Dengan terapi lanjutan,
skor-skor tersebut terus meningkat sampai akhir penelitian. Perbaikan linier dalam
skor gejala dari kunjungan baseline menunjukkan peran penting dari obat
penelitian dalam mengurangi gejala. Hal ini juga menunjukkan dan mendukung
penggunaan terapi lanjutan untuk manajemen gejala NP. Peningkatan gejala yang
konsisten telah dianggap sebagai tujuan paling penting dari manajemen neuropati
dari sudut pandang pasien. Selain itu, penurunan 1 poin yang diamati pada TSS
selama 5 kunjungan menunjukkan bahwa setidaknya satu gejala ringan sembuh
atau satu gejala “sedang” dapat dikategorikan sebagai perubahan keparahan
menjadi “ringan” pada pasien yang diobati dengan dosis tetap. Pada akhir periode
penelitian, skor TSS keseluruhan berkurang > 50%. Penurunan TSS sebesar 30%
atau ≥ 2 poin dianggap relevan secara klinis.28
Sebuah penelitian yang melibatkan pengobatan dengan ALA pada subjek dengan
neuropati diabetik (600 mg, 1200 mg, dan 1800 mg) dikaitkan dengan penurunan
signifikan pada TSS dan komponen individualnya seperti nyeri tusuk dan nyeri
terbakar. Namun pada dosis yang lebih tinggi, tidak ada perubahan skor
paresthesia dan kebas yang signifikan.25 Dalam penelitian ini, kami mengamati
peningkatan semua (keempat) gejala. Peningkatan skor VAS untuk masing-
masing parameter dikuatkan dengan pengamatan TSS yang menunjukkan
kredibilitas lebih tinggi terhadap efektifitas kombinasi. Pengobatan dengan obat
studi juga dikaitkan dengan peningkatan parameter kualitas hidup baik pada PCS
maupun MCS. yang signifikan.
Manfaat dari penelitian ini adalah sesuai dengan penelitian sebelumnya yang
menunjukkan efikasi vitamin B dalam mengobati NP.17,29,30 Efek menguntungkan
dari terapi kombinasi ini dapat dikaitkan dengan berbagai cara kerja Vitamin B
namun aksi yang tepat dari vitamin B belum dapat dipahami dengan baik, dan
beberapa kemungkinan penjelasan dari aksi vitamn B tersebut dapat ditemukan
dalam literatur. Cobalamin telah terbukti dapat memperbaiki gejala neuropati
dengan menetralkan superoksida dan peroksinitrit serta memulihkan kadar
glutathione normal. Pyridoxal telah dilaporkan dapat mencegah pembentukan
produk akhir glikasi lanjut atau advanced glycation end products (AGEs) sehingga dapat
menurunkan penyakit mikrovaskular.31 Tiamin difosfat juga berperan dalam
mencegah komplikasi mikrovaskular pada diabetes. Dalam analisis keamanan
penelitian, satu subjek mengalami AE serius dan dinilai sebagai tidak terkait
dengan obat studi. Tiga subjek mengalami setidaknya satu AE terkait pengobatan
dan ada 3 subjek yang dilakukan penghentian penelitian terkait obat. Secara
keseluruhan obat yang diteliti ditoleransi dengan baik.
Keterbatasan penelitian ini adalah non-interventional, studi dengan desain satu
kelompok, tidak ada blind atau dikontrol dengan plasebo. Namun, ukuran
sampelnya tinggi dan hasilnya jelas membuktikan keefektifan dari obat studi.
Dalam studi lanjutan, durasi studi dapat dilakukan lebih lama untuk mengetahui
efek pengobatan setelah tiga bulan, mempertimbangkan kondisi penyakit kronis
dan kualitas hidup dari pasien. Sebagai kesimpulan, kombinasi vitamin B1, B6,
dan B12 dalam dosis tetap efektif dan dapat ditoleransi dengan baik pada subjek
dengan NP ringan hingga sedang yang berasal dari berbagai etiologi.