Efektifitas Vitamin B12 pada Neuropati Diabetik :

Kajian Sistematik pada Uji Klinis Terkontrol

Yu Sun1,2, Mei-Shu Lai2, and Chien-Jung Lu3

Abstrak
Efektivitas klinis vitamin B12 dan bentuk koenzim aktif vitamin ini pada neuropati
diabetes hingga saat ini belum pasti. Oleh karena itu, kami mencari literatur berbahasa Inggris
dan non-Inggris mengenai topik ini dengan menggunakan MEDLINE (Ovid, PubMed),
Register Uji Controller Cochrane, dan makalah terkait. Kami mengidentifikasi tujuh
randomized control trial secara acak sejak bulan Juni 1954 sampai Juli 2004 dan mengkaji
ulang literatur tersebut untuk keefektifan klinis vitamin B12 sesuai dengan parameter berikut:
skala pengukuran tanda dan gejala somatik dan otonom; ambang getaran vibrasi persepsi
getaran; dan, penilaian elektrofisiologis seperti kecepatan konduksi saraf dan bangkitan
potensial. Tiga penelitian melibatkan penggunaan vitamin B kompleks (termasuk B12) sebagai
agen aktif, dan empat penelitian melibatkan penggunaan methylcobalamin. Dua penelitian
menghasilkan kualitas yang cukup baik (skor Jadad = 3/5), dan lima menghasilkan kualitas
buruk (skor Jadad ≤2/5). Baik kombinasi vitamin B12 dan methylcobalamin murni memiliki
efek menguntungkan pada gejala somatik, seperti rasa sakit dan paresthesia. Pada tiga
penelitian, terapi methylcobalamin memperbaiki gejala autonom. Efek pada persepsi getaran
dan pengukuran elektrofisiologis tidak konsisten. Dengan kombinasi vitamin B12 dan
methylcobalamin murni, perbaikan simtomatik lebih besar daripada perubahan hasil
elektrofisiologis. Namun, double blind randomized contol trial yang berkualitas tinggi
diperlukan untuk mengkonfirmasi efek vitamin B12 pada neuropati diabetes.

Kata Kunci: Kajian sistematis, uji coba terkontrol secara acak, Vitamin B12, Methylcobalamin,
neuropati diabetic

PENGANTAR
Pada 40-50% penderita diabetes mellitus tipe 1 atau tipe 2, neuropati perifer yang
terdeteksi berkembang pada 10 tahun pertama timbulnya penyakit, dan neuropati. Nyeri
neuropatik yang timbul sebagai gejala klinis penyakit sering kali sangat mengganggu (1,2).
Ulserasi kaki, yang tergantung pada tingkat insensitivitas kaki (3), dan amputasi adalah sekuele
penting pada diabetes neuropati (4). Disfungsi otonom juga telah dilaporkan sebagai
komplikasi umum pada penderita diabetes (5,6) dan dapat menyebabkan disfungsi seksual serta
hipotensi postural.
Disfungsi otonom ini sulit diterapi dan hanya responsif terhadap sebagian terapi saat ini.
Vitamin B12 berperan penting dalam metabolisme asam lemak yang penting untuk
pemeliharaan selubung mielin saraf. Defisiensi B12 yang berkepanjangan dapat menyebabkan
degenerasi saraf dan kerusakan neurologis yang ireversibel (7). Neuropati diabetik, dengan
atau tanpa defisiensi B12, diterapi dengan vitamin neurotropika selama beberapa dekade.
Dalam praktik klinis, biasanya menggunakan formulasi per oral Vitamin B12 tersedia dalam
tiga bentuk: sianokobalamin, hidrokobalamin, dan methylcobalamin. Yang pertama adalah
yang paling banyak tersedia dan paling murah, namun beberapa ahli lebih menganjurkan
penggunaan dua bentuk lainnya.
Pengobatan neuropati diabetik dapat menjadi pengalaman yang menyulitkan bagi dokter
dan pasien, dan efektivitas klinis terapi vitamin B12 pada neuropati perifer diabetes hingga
saatt ini masih belum jelas. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menyelidiki dan mengevaluasi
efektifitas suplemen vitamin B12 yang dilaporkan untuk memberikan rekomendasi berbasis
bukti untuk keperluan praktik klinis.

METODE

Strategi pencarian
Kami melakukan tinjauan sistematis terhadap artikel berbahasa Inggris dan non-Inggris
dengan menggunakan MEDLINE (Ovid, PubMed), Register Uji Controlled Cochrane, dan
makalah terkait mulai dari bulan Juni 1954 sampai Juli 2004. Referensi tambahan diidentifikasi
dengan mencari bibliografi atau publikasi terkait. Studi yang dilaporkan dalam presentasi
abstrak atau konferensi dieksklusikan dari peninjauan karena studi tersebut tidak melaporkan
metodologi dan hasilnya secara memadai dan karena tidak adanya peer review. Kami
menggunakan tiga Medical Subject Headings: (1) Percobaan: randomized controlled trial atau
controlled-clinical trial atau metode double-blind atau uji klinis; (2) Vitamin B12:
methylcobalamin, sianokobalamin atau hidroksikobalamin; (3) Neuropati: polineuropati
diabetes, neuropati perifer diabetes.
Studi yang memenuhi syarat
Kami menyertakan studi yang menguraikan randomized controlled trial (RCT) dari
semua jenis terapi vitamin B12 pada pasien diabetes neuropati perifer. Kami juga memasukkan
studi tentang bentuk koenzim B12, seperti methylcobalamin, sianokobalamin, atau
hidroksikobalamin baik dalam bentuk oral maupun injeksi. Percobaan yang melibatkan terapi
kombinasi hanya memenuhi syarat jika vitamin B12 atau bentuk koenzimnya adalah salah satu
agen terapi. Neuropati diabetik didefinisikan sebagai neuropati serat saraf besar atau kecil
perifer yang menghasilkan gejala sensoris otonom atau somatik. Ukuran hasil utama kami
adalah efektifitas klinis, seperti yang dinilai dengan menggunakan tiga parameter utama: 1)
Skor klinis gejala dan tanda somatik dan otonom; 2) Ambang persepsi getaran terdeteksi
vibrometer; dan, 3) Tindakan elektrofisiologis seperti kecepatan konduksi saraf (nerve
conduction velocities/NCVs) dan potensial pembangkit somatosensori. Kami mengeksklusikan
uji coba yang tidak terkontrol, penelitian observasional, percobaan hewan, dan penelitian hanya
berfokus pada populasi tertentu seperti pasien uremia. Studi tentang vitamin yang digunakan
untuk tujuan lain (misalnya, ensefalopati, demensia, anemia) juga dieksklusikan.

Penilaian kualitas
Kami menilai fitur metodologi berbagai studi tersebut yang paling relevan dengan
pengendalian bias dengan mengikuti pedoman sistem penilaian Jadad: Randomisasi,
penyembunyian alokasi acak, penyaluran alokasi pengobatan/masking, penyilauan/bllinding,
dan penarikan/withdrawing (8,9). Dua reviewer secara independen menerapkan kriteria inklusi.
Salah satunya mengekstraksi data dan menilai kualitasnya; dan yang lainnya memeriksa hasil
ini, dan setiap perbedaan dicatat dan diselesaikan dengan konsensus.

Informasi yang dikumpulkan

Untuk membandingkan efektifitas klinis di seluruh penelitian, informasi yang konsisten
dipilih bila memungkinkan. Kami mengumpulkan informasi berikut ini: Jumlah pasien yang
diperiksa, intervensi dengan monoterapi atau rejimen kombinasi, rancangan studi, durasi studi
dan tindak lanjut, dan keluaran ukuran dan hasil. Efektivitas klinis dinilai dengan perbandingan
naratif dari berbagai keluaran/outcome, termasuk perubahan rata-rata atau proporsi pasien yang
hasilnya berubah dari skor awal, skor klinis rata-rata, dan perbedaan rata-rata antara kontrol
dan agen aktif.
HASIL

Kualitas dan kuantitas penelitian

Mengidentifikasi tujuh penelitian yag sesuai dengan kriteria inklusi. Penelitian yang
dipublikasi dari Inggris,kecuali satu, dipublikasi dari China. Tiga penelitian menggunakan
vitamin B kompleks (B1, B6, B12) sebagai agen kombinasi. Empat penelitian lainnya
menggunakan metilkobalmin. Pada penelitian yang menggunakan vitamin B kompleks, sintetis
dari derivat thiamin, yaitu Benfotiamine (B1), cyanokobalmin (B12) dengan pemberian 250
ug. Ke enam penelitian menggunakan randomisasi pada penelitiannya, namun salah satu
penelitian tidak melakukan randomisasi karena memaparkan desain yang detail sama dengan
penelitian yang dilakukan randomisasi. Meskipun ke enam penelitian menggunakan
randomisasi,namun tidak ada diskripsi yang adekuat. Tabel 1. Menunjukan kualitas penilaian
masing – masing penelitian. Tabel 2 menunjukan karekteristik dari penelitian. Rata – rata umur
pada subjek penelitian ini 50-60 tahun. Ada dua penelitian yang menggunakan metilkobalmin
dengan subjek diabetes mellitus tipe 2. Subjek dengan defisiensi vitamin B12 akan di eklusi
dari penelitian ini. subjek penelitian ini telah menderita 9-12 tahun diabetes mellitus. Salah satu
subjek penelitian telah lama memiliki gejala neuropatik. Vitamin B kompleks, termasuk B1,
B6, B12 merupakan intervensi pada tiga penelitian. Pada salah satu penelitian menggunakan
injeksi metilkobalmin pada grup intervensi kemudian diikuti dengan pemberian peroral. Tiga
penelitian lainnya memberikan oral metilkobalmin. Durasi intervensi ini selama antara 4-16
minggu.

Efektivitas Klinis
Secara keseluruhan parameter penilaian setiap penelitian berbeda sehingga sulit
dilakukan meta analisis. Keenam penelitian melakukan penilaian nyeri atau sematosensori
dengan skala yang berbeda, secara statistik menunjukan hasil yang signifikan yang
menguntungkan dengan pemberian vitamin B atau metilkobalmin dibandingkan dengan
placebo (tabel 3). Keempat percoban dimana menguji ambang persepsi getaran, hanya tiga
menunjukan hasil perbaikan yang signifikan. Metilkobalmin menunjukan memperbaiki gejala
otonom pada ketiga penelitian. Penilaian fungsi saraf perifer, satu penelitian menggunakan
penilaian neuromotor untuk mengukur ambang persepsi dan memperlihatkan adanya hasil yang
signifikan dengan vitamin B kompleks. Pada penelitian tersebut juga melakukan tes NCV,
dimana melakukan intervensi dengan vitamin B komplek dan metilkobalmin menunjukan hasil
yang baik dibandingkan dengan placebo. Pada salah satu penelitian, hasil lebih signifikan
dengan metilkobalmin daripada vitamin B komplek dalam hal perbaikan gejala otonom,
somatosensori, dan hasil elektrofisiologis. Namun pada salah satu penelitian double blind
placebo – controlled menunjukan tidak ada hasil yang signifikan pada tes NCV antara
pemberian metilkobalmin dengan placebo.

48 percobaan terkontrol secara acak

(randomized controlled trials/RCT) yang
berpotensi relevan diskrining untuk
pengambilan

27 dieksklusi
13 tinjauan/review
2 studi hewan
7 studi observasional
5 laporan kasus

21 diambil untuk evaluasi terperinci

13 dieksklusi
8 non-RCT
5 non-suplemen
vitamin B12

8 berpotensi layak untuk inklusi

1 dieksklusi karena
penelitiannya berfokus pada
polineuropati namun tidak
spesifik pada neuropati
diabetik

7 RCTs

3 dengan vitamin B 4 dengan

kompleks metilkobalamin
Gambar. Diagram menunjukkan bagaimana kami mengidentifikasi RCT yang memenuhi
kriteria kami.
Tabel 1. Penilaian kualitas RCT terinklusi mengenai terapi vitamin B12 untuk neuropati
diabetik
Analisis Laju Skor
Intervensi dan Rando Double Effective
intent-to- dropout Jadad
studi misasi* blinding blinding
treat (%) $
Vitamin B12 kompleks
Winkler dkk Ya Tidak Tidak Tidak 0 1
Simeonov dkk Ya Tidak Tidak Tidak 0 1
Stracke dkk Ya Ya Ya Tidak 0 3
Metilkobalamin
Li Ya Tidak Tidak Tidak 0 1
Shindo dkk Tidak + Tidak Tidak Tidak 0 0
Yaqub dkk Ya Ya Ya Tidak 14 3
Devathasan dkk Ya Tidak Tidak Tidak 12 1
*Tidak ada studi yang mendeskripsikan bagaimana randomisasi/pengacakan dilakukan; +
Karakteristik pasien dari kelompok studi dan kontrol tidak berbeda jauh; ++Penyembunyian
terapi dan plasebo yang sesuai; $ Poin utama dari skor Jadad adalah sebagai berikut:
randomisasi, penyembunyian alokasi secara acak, penyembunyian alokasi terapi, blinding, dan
penarikan.

Tabel 2. Karakteristik dari studi terinklusi mengenai terapi vitamin B12 untuk neuropati
diabetik
Durasi
Usia Durasi gejala Durasi
Intervensi dan Kriteria
pasien penya neurop Intervensi* studi
studi inklusi
(th) kit (th) atik (mgg)
(th)
Vitamin B12 kompleks
Winkler dkk 56 ± 8 DM tipe 1 NA NA Milgamma N 2 6
atau 2, tablet qid (n=12);
gejala Milgamma N 1 tid
neuropatik (n=12);
>1 th; DM Benfotiamine 1 tid
terkontrol (n=12)
(HbA1c <8)

Simeonov dkk 59 DM tipe 1 NA 11 (3- Aktif: Benfotiamine 12

atau 2, 18) (B1) 50 mg +
neuropati cyanocobalamin
perifer 250 µg 2 qid untuk
21 hari kemudian 1
tid (n=30); kontrol:
Neurobex 1 bid
(n=15)
Stracke dkk 59 DM tipe 1 Aktif: NA Aktif: Benfotiamine 12
atau 2, usia 10; 40 mg + vitamin B6
40-60 th; 90 mg +
 gejala kontrol: cyanocobalamin
neuropatik 4 12 250 µg 2 qid untuk
bln hingga 3 14 hari kemudian 1
th tid (n=11); kontrol:
plasebo (n=13)

Metilkobalamin
Li 56 ± 1 DM tipe 2, Aktif: Aktif: Aktif: Metilkobal 12
neuropati 9; 3; injeksi 500 µg
perifer kontrol: kontrol: 3x/minggu selama 4
8 3 minggu kemudian
bentuk oral 500 µg
tid untuk 8 minggu
(n=62); kontrol:
vitamin B12 injeksi
500 µg selama 4
minggu kemudian
bentuk oral 1tid
untuk 8 minggu
(n=46)

Shindo dkk 56 ± 3 DM tipe 2, Kontrol Kontrol Kontrol diet (n=13), 4

neuropati diet: diet: 1; metilkobalamin oral
perifer 12; metilko 500 µg tid (n=13),
metilko balami PGE 1.2 µg/kg/hari
balami n: 1; (n=12)
n: 9 PGE: 2
Yaqub dkk 56 DM tipe 2, 9 (5- NA Aktif: 16
neuropati 20) metilkobalamin 500
perifer, gula mg tid (n=21);
darah kontrol: plasebo
terkontrol (n=22)
(HbA1c 5.5-
8%)
Devathasan dkk 53 DM tipe 1 12 NA Aktif: 12
atau 2, metilkobalamin 500
neuropati mg tid (n=21);
perifer, DM kontrol: plasebo
> 2 th (n=21)
dengan gula
darah
terkontrol
DM mengindikasikan diabetes mellitus; NA: tidak tersedia; PGE: prostaglandin E1. Data
merupakan rata-rata ± standar deviasi, rata-rata, atau rerata (range), kecuali tercatat sebaliknya.
*Milgamma N adalah benfotiamine 40 mg + vitamin B6 90 mg + cyanocobalamin 250 µg;
Neurobex, 100 mg tiamin + vitamin B6 20 mg + vitamin B12 100 µg (bentuk B12 tidak
disebutkan).
Tabel 3. Efektivitas klinis dari terapi vitamin B6 neuropati diabetik
Nyeri atau
Gejala Pengukuran
Studi gejala Persepsi vibrasi
otonom elektrofisiologi
somatosensorik
Winkler dkk Membaik pada Membaik pada Tidak dapat Persepsi saat ini
semua 3 semua 3 diaplikasikan membaik pada
kelompok vs kelompok vs semua 3
kontrol (p<0.01), kontrol (p<0.01), kelompok vs
tidak ada tidak ada kontrol, sebagian
perbedaan antar perbedaan antar besar Milgamma
kelompok (skala kelompok (garpu N (dengan
McGill visual- tala terkalibrasi neurometer)
analog Riedel dan bermakna dengan
dimodifikasi) Seyfer) dosis tinggi
Simeonov dkk Membaik pada Membaik pada Tidak dapat Tidak dapat
kedua kelompok kedua kelompok diaplikasikan diaplikasikan
vs kontrol vs kontrol
(p<0.01); (p<0.01;
bentothiamin biothesiometer
dengan kompleks Riedel dan
cyanocobalamin Seyfer)
lebih baik
dibandingkan
dengan Neurobex
(p<0.001; 0-20
skala penilaian
grafis)
Stracke dkk Tidak dapat Membaik vs Tidak dapat Membaik vs
diaplikasikan plasebo diaplikasikan plasebo (p=0.006)
(vibrometer (oleh studi NCV
Somedic, model pada saraf
tipe III; peroneus dan
Stockholm, medianus)
Swedia)
Li Methycobal lebih Tidak dapat Methycobal NCV membaik
baik dibandingkan diaplikasikan lebih baik pada saraf
kontrol pada dibandingkan peroneus vs
nyeri, kebas, dan kontrol pad kontrol (p=0.033)
sensasi termal mulut kering
(p<0.05; 4-skala dan disuria (4-
nilai) skala nilai)
Shindo dkk Laju perbaikan: Tidak ada Tidak dapat Tidak dapat
kontrol diet, 20%; perbaikan dengan diaplikasikan diaplikasikan
metilkobalamin, metilkobalamin
50%; PGE, 100% atau kontrol diet
(4-skala nilai) (vibrometer,
SMV-5)
Yaqub dkk Membaik pada Tidak dapat Membaik pada Tidak ada
kelompok aktif diaplikasikan kelompok perubahan pada
(p=0.003; skor aktif (p=0.01; skor motorik; skor
neurofisiologi skor sensorik membaik
perifer) neurofisiologi tetapi tidak
perifer) bermakna secara
statistik (oleh
studi NCV)
Devathasan dkk Membaik pada Tidak dapat Membaik pada NCV membaik
kelompok aktif diaplikasikan kelompok pada kelompok
(p<0.01; 4-skala aktif (p<0.01; aktif pada nervus
nilai) 4-skala nilai) medianus dan
 suralis (p<0.05
untuk nervus
medianus SSEP;
p=0.05 untuk
MNCV/H
refleks/SSEP pada
nervus medianus,
tibialis, popliteus,
dan suralis)
MNCV mengindikasikan kecepatan konduksi saraf motorik; Neurobex: 100 mg thiamin +
vitamin B6 20 mg + vitamin B12 100 µg; PGE: prostaglandin E1; SMV-5: vibrometer Suzuki-
Matsuoka, SSEP: potensi pembangkit somatosensorik

METODE

Strategi pencarian

Kami melakukan tinjauan sistematis terhadap artikel bahasa Inggris dan non-Inggris
menggunakan MEDLINE (Ovid, PubMed), Register Uji Controller Cochrane, dan makalah
terkait dari bulan Juni 1954 sampai Juli 2004. Referensi tambahan didapatkan dengan mencari
bibliografi atau publikasi terkait. Studi yang dilaporkan dalam abstrak atau presentasi
konferensi diekslusi dari tinjauan ini karena mereka tidak cukup melaporkan metodologi dan
hasilnya dan juga karena mereka tidak mendapat ulasan dari pengamat. Kami menggunakan
tiga judul Subjek Medis Utama: (1) Uji coba: randomized controlled trial atau controlled-
clinical trial atau metode double-blind atau uji klinis; (2) Vitamin B12: methylcobalamin,
sianokobalamin atau hidroksikobalamin; (3) Neuropati: polineuropati diabetes, neuropati
perifer diabetes.

Studi yang memenuhi syarat

Kami menyertakan laporan jika laporan tersebut menjelaskan randomized controlled

trial (RCT) dari semua jenis terapi vitamin B12 pada penderita neuropati perifer diabetes. Kami
juga memasukkan studi tentang bentuk koenzim B12, seperti methylcobalamin,
sianokobalamin, atau hidroksikobalamin baik dalam bentuk oral maupun injeksi. Percobaan
yang melibatkan terapi kombinasi hanya memenuhi syarat jika vitamin B12 atau bentuk
koenzimnya adalah salah satu agen pengobatan. Neuropati diabetik didefinisikan sebagai
neuropati perifer serat besar–atau kecil– yang menghasilkan gejala otonom atau gejala sensorik
somatik.

Ukuran hasil utama kami adalah efektivitas klinis, seperti yang dinilai dengan
menggunakan tiga parameter utama: 1) Skor klinis gejala atau tanda somatik dan otonom; 2)
Persepsi getaran ambang yang terdeteksi Vibrometer; dan, 3) Ukuran elektrofisiologis seperti
kecepatan konduksi saraf (NCVs) dan potensi bangkitan somatosensori. Kami mengesklusikan
uji coba yang tidak terkendali, studi observasional, eksperimen hewan, dan penelitian yang
hanya berfokus pada populasi tertentu seperti pasien dengan uremia. Studi tentang vitamin
yang digunakan untuk keperluan lain (misalnya, ensefalopati, demensia, anemia) juga
diekslusikan.

Penilaian kualitas

Kami menilai fitur metodologis berikut ini yang paling relevan dengan kontrol bias
dengan mengikuti pedoman sistem penilaian Jadad: Randomisasi, penyembunyian alokasi
random, masking alokasi terapi, blinding, dan withdrawal.(8,9) Dua reviewer secara independen
menerapkan kriteria inklusi. Salah satunya mengekstraksi data dan menilai kualitasnya; dan
reviewer lainnya memeriksa hasil, dan segala perbedaan yang tercatat diselesaikan dengan
konsensus.

Informasi dikumpulkan

Untuk membandingkan keefektifan klinis di seluruh penelitian, sebisa mungkin dipilih

informasi yang konsisten. Kami mengumpulkan informasi berikut: Jumlah pasien yang
diperiksa, intervensi dengan monoterapi atau regimen kombinasi, desain penelitian, lama
penelitian dan tindak lanjut, dan ukuran hasil dan hasilnya. Efektivitas klinis dinilai melalui
narasi perbandingan hasil yang berbeda, termasuk perubahan rata-rata atau proporsi pasien
yang hasilnya berubah dari awal, skor klinis rata-rata, dan rata-rata perbedaan antara kontrol
dan agen aktif.

DISKUSI

Kami melakukan tinjauan sistematis ini untuk mengeksplorasi khasiat terapi vitamin B12
pada neuropati diabetes dalam RCT terbatas dan juga untuk menilai kualitas penelitian yang
terlibat. Uji klinis regimen pengobatan ini diterbitkan sejak 1954 (17). Itu adalah penelitian
observasional tanpa pengacakan atau matched placebo atau proses blinding. Meskipun
neuropati diabetik telah diobati dengan vitamin neurotropika untuk beberapa dekade, RCT
berkualitas tinggi dari intervensi ini masih kurang. Sebagian besar RCT tidak menggunakan
desain double-blind; hal ini adalah masalah karena bias seleksi tidak bisa dikurangi tanpa
pengacakan yang memadai dan penggunaan blind control(8). Selanjutnya, jumlah peserta yang
kecil di kebanyakan RCT dapat mengurangi keabsahan temuan.

Masalah lain dalam tinjauan ini adalah variabilitas intervensinya (termasuk vitamin B
multikomponen, bentuk methylcobaloamin yang disuntikkan, atau bentuk oral
methylcobalamin) dan beragam skor sistem yang digunakan dalam mengukur hasil. Karena itu,
penyatuan data kuantitatif tidak layak untuk analisis hasil kami. Sebagai gantinya, kami
meringkas khasiat vitamin B12 secara terpisah menurut empat item utama: Gejala nyeri dan
somatosensori, gejala otonom, persepsi getaran, dan ukuran elektrofisiologis (terutama NCV).
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa pengobatan dengan vitamin B kompleks atau
methylcobalamin murni memiliki efek menguntungkan pada gejala somatosensori, seperti rasa
sakit dan paresthesia, meskipun pada dua RCT vitamin kompleks dengan sianokobalamin tidak
melibatkan desain double-blind. RCT yang terakhir, oleh karena itu, dapat menyebabkan
overestimasi efek pengobatan(8). Sedangkan untuk terapi methylcobalamin, manfaatnya pada
gejala otonom (meningkat dalam tiga penelitian) sama konsistennya dengan pengaruhnya
terhadap rasa sakit dan gejala somatosensori (meningkat di keempat penelitian), dan mereka
relatif dapat diandalkan, seperti yang ditunjukkan pada satu placebo-controlled trial dengan
desain double-blind. Pengobatan Vitamin B kompleks sedikit meningkatkan ambang batas
persepsi getaran, sedangkan methylcobalamin diketahui tidak ada manfaatnya. Perbaikan
parameter neurofisiologis tidak terbukti sebagai perubahan gejala dan tanda klinis. Penjelasan
yang mungkin adalah bahwa lama pengobatannya tidak cukup lama untuk serat panjang
beregenerasi.

Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa obat-obatan antidiabetes, seperti metformin,

dapat menyebabkan defisiensi B12(18). Oleh karena itu, pengobatan vitamin B12 atau
methylcobalamin54 dapat memperbaiki defisiensi ini dan mungkin mengubah neuropati yang
terkait. Mekanisme ini bisa menjelaskan efek yang tidak konsisten dalam pengobatan neuropati
diabetes. Dalam tinjauan kami, hanya satu RCT yang mengeksklusi subjek yang kekurangan
vitamin B12. Analisis subkelompok penderita diabetes dengan atau tanpa defisiensi B12 dalam
percobaan klinis di masa depan itu penting.

Sebagai kesimpulan, pengobatan dengan kedua kombinasi agen (vitamin B kompleks

dengan sianokobalamin) dan methylcobalamin murni tampak meningkatkan penyembuhan
gejala lebih dari hasil elektrofisiologis pada pasien dengan neuropati diabetes. Namun, RCT
double-blind berkualitas lebih tinggi diperlukan untuk mengkonfirmasi efektivitas klinis
vitamin B12 dan koenzim aktifnya.