JOURNAL READING

A Randomized, Open Labeled Study Comparing The Serum Levels Of

Cobalamin After Three Doses Of 500 Mcg Vs. A Single Dose Methylcobalamin
Of 1500 Mcg In Patients With Peripheral Neuropathy

Pembimbing :

dr. Linda Carolin, Sp.S

Disusun oleh :

Pegi Milawati

2016730083

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT NEUROLOGI

RSUD R SYAMSUDIN SH

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2020
Sebuah studi acak, berlabel terbuka membandingkan kadar
serum cobalamin setelah tiga dosis 500 mcg vs metilkobalamin
dosis tunggal 1500 mcg pada pasien dengan neuropati perifer

Latar belakang: Kekurangan vitamin B12 telah dikaitkan dengan neuropati perifer, hilangnya
sensasi pada saraf perifer, dan kelemahan pada ekstremitas bawah. Methylcobalamin adalah
analog vitamin B12 yang paling efektif digunakan untuk mengobati atau mencegah
komplikasi yang terkait dengan kekurangan vitamin B12. Penelitian saat ini bertujuan untuk
membandingkan kadar serum cobalamin setelah pemberian dua rejimen berbeda dari
methylcobalamin pada pasien neuropati perifer.

Metode: Penelitian ini adalah studi banding prospektif, acak, dan komparatif. Penelitian ini
terdiri dari dua kelompok paralel, kelompok A (injeksi methylcobalamin 500 μg
intramuskuler tiga kali seminggu) dan kelompok B (injeksi methylcobalamin 1500 μg
intramuskuler seminggu sekali). Kelompok kontrol sukarelawan sehat juga dimasukkan.

Hasil: Sebanyak 24 pasien (12 dalam setiap kelompok) dilibatkan dalam penelitian ini. Lima
sukarelawan sehat juga dimasukkan sebagai kontrol di setiap kelompok. Pada akhir
pengobatan, kadar cobalamin serum secara signifikan (P = 0,028) lebih tinggi pada kelompok
A (1892,08 ± 234,50) dibandingkan dengan kelompok B (1438,5 ± 460,32). Tingkat serum
cobalamin pada sukarelawan sehat Grup A juga dua kali lebih tinggi dari pada kelompok B
(P = 0,056). Baik skala LANSS dan kuesioner DN4 melaporkan hasil yang sama pada akhir
pengobatan.

Kesimpulan: Rejimen metilkobalamin 500 μg tiga kali seminggu lebih efektif dalam
meningkatkan kadar kobalamin serum dibandingkan dengan rejimen metilkobalamin 1500
regimen sekali seminggu. (Korean J Pain 2018; 31: 183-190)

Kata Kunci: Protokol klinis; Cobalamin (vitamin B12); Hubungan dosis-respons obat; Injeksi
intramuskular; Methylcobalamin; Nyeri neuropatik; Neuropati perifer; Studi prospektif; Uji
klinis terkontrol acak; Survei dan kuesioner; Kekurangan vitamin B12.
INTRODUCTION

Vitamin B12, umumnya dikenal sebagai cobalamin, adalah vitamin yang larut dalam air
terutama diperoleh dari asupan protein hewani, terutama daging dan telur. Vitamin B12
berperan penting dalam produksi sel darah merah, sintesis DNA, dan fungsi neurologis.
Menurut National Health and Nutrition Survey, seseorang dengan konsentrasi vitamin B12
serum ≥ 200-300 pg / mol didefinisikan sebagai kekurangan vitamin B12. Prevalensi
kekurangan vitamin B12 pada populasi umum tidak diketahui. Namun, angka kejadian
tampaknya meningkat dengan bertambahnya usia.

Kekurangan vitamin B12 menyebabkan demielinasi saraf di sistem saraf pusat dan perifer
dan telah dikaitkan dengan neuropati perifer, hilangnya sensasi pada saraf perifer, dan
kelemahan pada ekstremitas bawah. Patogenesis kondisi ini dapat dihubungkan dengan
gangguan dalam transfer gugus metil ke protein dasar mielin, mungkin dalam produksi lipid
mielin. Pengakuan kondisi ini pada tahap awal diperlukan, karena dapat dibalik dan dicegah.

Methylcobalamin adalah bentuk vitamin B12 aktif dan efektif yang mengobati atau
mencegah komplikasi yang terkait dengan kekurangan vitamin B12. Methylcobalamin
membantu dalam sintesis metionin dan S-adenosylmethionine. Methylcobalamin diperlukan
untuk integritas mielin (meliputi dan melindungi serabut saraf), fungsi saraf, pembentukan sel
darah merah, dan sintesis DNA. Methylcobalamin adalah satu-satunya bentuk vitamin B12
yang dapat melintasi sawar darah otak tanpa biotransformasi. Studi sebelumnya melaporkan
bahwa methylcobalamin memiliki potensi untuk meregenerasi sel-sel saraf.

Diagnosis defisiensi vitamin B12 didasarkan pada pengukuran kadar serum cobalamin,
namun, sekitar 50% pasien dengan penyakit subklinis memiliki kadar B12 normal.
Methylcobalamin menyumbang 90% dari total kadar cobalamin dalam cairan serebrospinal
(CSF), menunjukkan korelasinya dengan sistem saraf dan membuatnya lebih tepat untuk
digunakan dalam neuropati yang terkait dengan defisiensi vitamin B12 daripada analog
lainnya. Rute utama pemberian adalah oral, meskipun telah diberikan melalui suntikan
intramuskuler. Metilkobalamin yang dapat disuntikkan terdaftar sebagai satuan dosis 500 μg
dan direkomendasikan dalam rejimen satu injeksi setiap hari. Rekomendasi tiga kali
seminggu ini sesuai dengan informasi resep yang diberikan oleh inovator, obat-obatan Eisai,
Jepang. Akhir-akhir ini, ada ampul dosis lebih tinggi dari 1500 mcg tersedia, yang
mengklaim untuk mengganti 3 suntikan mingguan dengan hanya satu. Perbedaan kadar serum
cobalamin mungkin mempengaruhi efektivitas terapi. Di India, kedua rejimen tersebut diikuti
oleh dokter, namun, belum ada penelitian yang membandingkan kedua rejimen untuk menilai
kadar kobalamin setelah pemberian pada pasien dengan neuropati perifer dan sukarelawan
sehat. Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi kadar serum cobalamin setelah pemberian
rejimen pada pasien dengan neuropati perifer dan sukarelawan sehat.

MATERIAL AND METHODS

1. Study design

Ini adalah studi prospektif, acak, komparatif. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika dari
Institute of Neurosciences, Kolkata dan terdaftar di Clinical Trials Registry, India dengan
nomor registrasi CTRI / 2017/02/007804. Semua subjek direkrut selama dua minggu dengan
izin sebelum studi. Seluruh durasi studi adalah enam bulan.

2. Study characteristic

Pasien yang menyetujui dari kedua jenis kelamin yang didiagnosis dengan neuropati perifer,
berusia 18 tahun atau lebih, dan menghadiri departemen rawat jalan Neurology (OPD) dari
Institute of Neurosciences, Kolkata, dilibatkan dalam penelitian ini. Wanita hamil dan
menyusui dan subjek dengan riwayat paparan sebelumnya dari metabolik, hepatik, ginjal,
hematologis, paru, kardiovaskular, gastrointestinal, urologis, neurologis atau gangguan
kejiwaan secara klinis dikeluarkan dari penelitian.

Populasi penelitian dikategorikan ke dalam dua kelompok paralel, Grup A (injeksi

methylcobalamin 500 mcg intramuskuler tiga kali seminggu) dan Grup B (injeksi
methylcobalamin 1500 mcg intramuskular sekali seminggu). Ampul obat studi disimpan di
tempat yang sejuk dan gelap dari cahaya. Kelompok kontrol dari subyek sehat (anggota
keluarga pasien berusia ＞ 18 tahun) juga dimasukkan. Pengacakan dilakukan dengan
bantuan komputer yang menghasilkan tabel angka acak menjadi dua kelompok paralel untuk
24 pasien, dan 10 sukarelawan sehat diacak dengan pengacakan tidak seimbang yang
disahkan menggunakan perangkat lunak Winpepi, program ETCETERA versi 2.32.
Penyembunyian alokasi dilakukan dengan teknik amplop tertutup buram nomor (SNOSE)
berurutan. Semua pasien ditindaklanjuti selama 2 minggu (Gambar 1).
Ukuran hasil primer (serum cobalamin) dievaluasi pada awal (BL), pada hari ke 8, dan pada
akhir pengobatan (ET), yaitu pada hari ke-15. Pasien diminta untuk melaporkan pada jam 10
pagi, dan sampel darah dikumpulkan jam 11 pagi. Suntikan methylcobalamin dilakukan pada
jam 12 siang. Penilaian Leeds terhadap Gejala dan Tanda Nyeri Neuropatik (LANSS: nilai ＞
12 menunjukkan mekanisme neuropatik berkontribusi terhadap nyeri pasien) yang
merupakan skala untuk menilai sumber nyeri pasien dan kuesioner diagnostik (DN4: nilai ＞
4 menyarankan neuropatik nyeri) untuk mendiagnosis nyeri neuropatik dievaluasi pada BL
dan ET. Semua efek samping (AE) yang dilaporkan oleh pasien atau didapatkan oleh dokter
dicatat pada setiap kunjungan.

3. Statistical analysis

Data kontinu dilaporkan sebagai mean ± standar deviasi (SD) dan dikategorikan sebagai
persentase (%). Analisis normalitas dilakukan dengan menggunakan uji Kolmogorov-
Smirnov (K-S). Parameter klinis-demografis dianalisis dengan chi-square / Nelayan (untuk
data kategorikal) atau uji-t Student (untuk data numerik).

Parameter antar kelompok dianalisis dengan menggunakan uji Mann-Whitney U. Perubahan

intra-kelompok cobalamin dilakukan menggunakan Friedman's ANOVA, diikuti oleh post-
hoc Dunn's test. Medcalc versi 10.2 (Mariakerke, Belgia: MedCalc Software, 2011)
digunakan untuk analisis statistik. Nilai P kurang dari 0,05 (P ＜ 0,05) dianggap signifikan
secara statistik. Perhitungan ukuran sampel dilakukan dengan pengambilan sampel yang
mudah, karena studi banding adalah yang pertama dari jenisnya.
RESULTS

1. Study participants

Sebanyak 24 pasien dengan nyeri neuropatik dan 10 sukarelawan sehat dilibatkan dalam
penelitian ini (Gbr. 1). Kedua kelompok, A dan B terdiri dari 12 pasien masing-masing
memiliki usia rata-rata 61,31 ± 9,11 tahun dan 60,25 ± 12,44 tahun, masing-masing.

Lima sukarelawan sehat di setiap kelompok juga dimasukkan sebagai kontrol. Mayoritas
pasien adalah laki-laki (62,5%). Sebagian besar pasien melek huruf (95,8%) dan penduduk di
daerah perkotaan (66,7%). Semua peserta studi menyelesaikan studi dan tidak ada yang
mangkir. Karakteristik klinis-demografis dari semua mata pelajaran disajikan pada Tabel 1.
 2. Treatment outcomes
a. Changes in serum cobalamin level

Perubahan kadar serum cobalamin disajikan pada Gambar. 2. Pada ET, kedua kelompok
menunjukkan peningkatan yang signifikan (P ＜ 0,001) dalam kadar serum cobalamin dari
BL. Namun, Grup A menunjukkan peningkatan yang signifikan dari Hari 8, sedangkan Grup
B menunjukkan peningkatan yang signifikan dari Hari 15 jika dibandingkan dengan BL.
Ditemukan bahwa kadar serum cobalamin secara signifikan lebih tinggi di Grup A (1892,08
± 234,50 IU) dibandingkan dengan Grup B (1438,5 ± 460,32 IU) pada ET (P = 0,028). Di
Grup A, peningkatan kadar cobalamin dari BL adalah 3 kali lipat dibandingkan dengan
peningkatan 1,87 kali lipat di Grup B. Relawan sehat di kedua kelompok menunjukkan
peningkatan yang signifikan (P = 0,093 di Grup A, P = 0,009 di Grup B) dalam kadar serum
cobalamin pada ET dari BL. Peningkatan kadar kobalamin serum adalah 2,76 dan 1,33 kali
nilai BL rata-rata di Grup A dan Grup B, masing-masing. Ketika kedua kelompok
dibandingkan, diamati bahwa kadar kobalamin serum pada sukarelawan Grup A adalah dua
kali lipat dari Grup B dan hampir signifikan (P = 0,056) (Gambar 2).
 b. Changes in the LANSS scale and DN4 questionnaire after treatment

Baik skala LANSS dan kuesioner DN4 menunjukkan hasil yang serupa di ET. Data untuk
perubahan dalam skala LANSS dan kuesioner DN4 disajikan pada Tabel 2. Di BL, skala
nyeri LANSS sebanding pada kedua kelompok pasien dan nilainya ＞ 12 menunjukkan
mekanisme neuropatik cenderung berkontribusi terhadap rasa sakit pasien. Pada ET,
penurunan yang signifikan dalam skala nyeri LANSS diamati pada kedua Grup A (P = 0,004)
dan Grup B (P = 0,001). Namun, perbandingan antarkelompok pada ET menunjukkan
perubahan yang sebanding (P = 0,751).

Pada BL, nilai kuesioner DN4 adalah ＞ 4 pada kedua kelompok yang mengindikasikan nyeri
neuropatik. Pada ET, kedua kelompok menunjukkan penurunan yang signifikan (Grup A, P =
0,002 dan Grup B, P ＜ 0,001) dari nilai BL. Perbandingan antar kelompok antara kedua
kelompok menunjukkan hasil yang sebanding pada ET (P = 0,908).

c. Adverse drug reactions after the treatment

Empat pasien (33,3%) di Grup A dan satu pasien (8,3%) di Grup B mengeluh tentang rasa
sakit selama injeksi. Hanya satu pasien di setiap kelompok yang mengeluhkan rasa sakit di
tempat suntikan dan sakit kepala. Diamati bahwa AE tidak signifikan secara statistik antara
kelompok. Di antara sukarelawan yang sehat, satu orang di setiap kelompok mengeluh
tentang rasa sakit selama injeksi (Tabel 3).
DISCUSSION

Vitamin B12 adalah mikronutrien yang memainkan peran penting dalam berbagai proses
biologis. Ini wajib untuk metabolisme folat dan biosintesis nukleotida. Kekurangan vitamin
B12 yang berkepanjangan dapat menyebabkan degenerasi saraf dan kerusakan neurologis
yang ireversibel. Neuropati yang terkait dengan defisiensi vitamin B12 sudah dikenal luas
pada manusia. Administrasi Makanan dan Obat Amerika Serikat (US-FDA)
merekomendasikan asupan harian vitamin B12 6,0 g. Makanan yang menyediakan 20% atau
lebih dari kebutuhan harian dianggap sebagai sumber vitamin B12 yang kaya. Institute of
Medicine (IOM) melaporkan bahwa tidak ada AE yang dikaitkan dengan asupan vitamin B12
yang berlebihan baik dari makanan atau suplemen.

Methylcobalamin, bentuk aktif vitamin B12, memainkan peran penting dalam transmetilasi
dan bertindak sebagai koenzim metionin sintetase. Diperlukan untuk sintesis metionin dari
homocysteine yang melibatkan metilasi DNA atau protein. Ini diangkut dengan baik ke
organel sel saraf dan mempromosikan asam nukleat dan sintesis protein. Kemanjuran
methylcobalamin telah didokumentasikan dalam berbagai studi eksperimental dan klinis
sehubungan dengan regenerasi saraf perifer dalam neuropati akrilamid, neuropati uremik,
neuropati perifer yang terkait dengan polineuropati diabetik dan neuralgia kusta. Semua efek
ini datang bersama dalam efektivitas methylcobalamin dalam neuropati perifer.

Studi sebelumnya telah menunjukkan peran protektif methylcobalamin pada pasien dengan
neuropati perifer. Yagihashi et al. mengamati bahwa pengobatan berkelanjutan dengan
methylcobalamin memiliki efek perlindungan pada lesi saraf perifer pada neuropati diabetes
eksperimental. Yamazaki et al. mengamati bahwa methylcobalamin menstimulasi regenerasi
terminal saraf motorik yang mengalami degenerasi pada otot grasil anterior dari tikus mutan
distrofi akson aksonal. Naik et al. melaporkan bahwa methylcobalamin diperlukan untuk
berfungsinya saraf perifer kritis dengan gangguan pada berbagai jenis neuropati dan
bertindak sebagai alat penting dalam terapi. Okada et al. melaporkan bahwa vitamin B12
dapat memberikan dasar untuk pengobatan yang lebih menguntungkan dari gangguan saraf
melalui pemberian metilkobalamin dosis tinggi secara sistemik atau lokal ke organ target.

Namun, cara pemberian vitamin B12 mempengaruhi kadar serum cobalamin yang, pada
gilirannya, memiliki efek pada kemanjuran cobalamin aktif. Methylcobalamin dapat
diberikan melalui rute intranasal, oral, dan parenteral. Pemberian methylcobalamin
parenteral, biasanya injeksi intramuskular, terutama digunakan dalam pengobatan defisiensi
vitamin B12 yang disebabkan oleh kondisi yang mengarah pada malabsorpsi dan defisiensi
vitamin B12 yang parah.

Setelah penyerapan, vitamin B12 sangat terikat dengan transcobalamin II, protein pembawa
spesifik (yang membantu transportasi cepat cobalamin ke jaringan) dan didistribusikan dan
disimpan terutama di hati sebagai koenzim B12. Sejumlah besar vitamin B12 yang diserap
juga disimpan dalam sumsum tulang. Waktu paruh methylcobalamin adalah sekitar 6 hari dan
eliminasi terjadi melalui empedu; Namun, methylcobalamin dalam jumlah berlebih
diekskresikan tidak berubah dalam urin. Penyerapan methylcobalamin optimal dengan injeksi
intramuskular dibandingkan dengan pemberian oral, dan oleh karena itu beberapa suntikan
diperlukan setelah kadar serum kobalamin mencapai tingkat yang dapat diterima. Injeksi
methylcobalamin intramuskular mencapai konsentrasi plasma puncak dalam satu jam
dibandingkan dengan dosis oral (3 jam). Jadi, lebih baik menggunakan injeksi intramuskular
daripada dosis oral untuk efek yang lebih cepat.

Dalam penelitian ini, kami mengamati bahwa kenaikan kadar kobalamin serum secara
signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima 500 μg tiga kali seminggu daripada
kelompok yang menerima 1500 mcg mingguan. Peningkatan kadar kobalamin serum juga
dikonfirmasi pada sukarelawan sehat di mana rejimen mingguan tiga kali methylcobalamin
menghasilkan kenaikan yang lebih signifikan daripada rejim mingguan. Diamati bahwa
rejimen 500 ug, tiga kali seminggu menghasilkan peningkatan kadar cobalamin serum yang
signifikan secara cepat setelah minggu pertama itu sendiri dibandingkan dengan rejimen 1500
ug mingguan pada pasien dan sukarelawan sehat. Hasil yang sama diamati dengan kuesioner
DN4 dan skala LANSS. Mekanisme bagaimana methylcobalamin menghasilkan efek positif
pada kerusakan saraf masih belum dipahami. Kami berspekulasi bahwa akumulasi
methylcobalamin eksogen merangsang regenerasi atau remielinasi saraf. Temuan biokimia
menunjukkan bahwa dalam metabolisme DNA, methylcobalamin langsung bertindak sebagai
donor metil yang dapat meningkatkan sintesis protein untuk regenerasi saraf. Hanya beberapa
pasien yang melaporkan AE selama penelitian, seperti nyeri di tempat suntikan dan sakit
kepala, yang tidak mempengaruhi kemanjuran obat. Karena, AE sebanding dan
didistribusikan di kedua kelompok, rejim mingguan tiga kali menawarkan tingkat cobalamin
serum yang lebih tinggi. Mempertahankan dosis tinggi yang seragam adalah langkah pertama
dalam mencapai respons klinis yang lebih baik. Penelitian kami dibatasi oleh fakta bahwa
setiap pasien dipelajari untuk durasi dua minggu karena alasan logistik, yang tidak cukup
untuk mengomentari peningkatan klinis mereka. Kemudahan injeksi metilkobalamin dosis
tinggi sekali seminggu dinetralkan oleh kadar cobalamin serum yang lebih rendah. Oleh
karena itu, dokter harus menyadari kemudahan versus efektivitas dalam mempertahankan
nilai serum cobalamin dari kedua rezim methylcobalamin sambil memberikannya kepada
pasien mereka. Namun, studi klinis dengan ukuran populasi yang besar dan durasi yang lebih
lama diperlukan untuk hasil yang konklusif.

ACKNOWLEDGEMENTS

Para penulis mengakui kerja sama direktur, konsultan, staf keperawatan, dan mahasiswa The
Institute of Neurosciences atas kerja sama mereka selama pelaksanaan penelitian. Penulis
mengakui Knowledge Isotop Pvt. Ltd. (http://www.knowledgeisotopes.com) untuk bantuan
penulisan medis.

CONFLICT OF INTEREST

Para penulis menerima dana penelitian dalam bentuk "Investigator Initiative Study" untuk
melakukan penelitian dari Wockhardt India Pvt. Ltd. Tidak satu pun dari penulis atau kerabat
tingkat pertama dari penulis memiliki kepentingan keuangan dalam materi yang dibahas.
Penelitian ini murni bersifat akademis.