VARIABILITAS

INTERNAL (GANGGUAN
Grup D HATI)
Anggota Kelompok :
• Ega Ariyaningtiyas I1C021047
• Arina Nur Fadzillah I1C021051
• Dizha Armavea Muchid I1C021055
• Putri Apriliasari I1C021057
• Kania Wulan Utari I1C021059
• Aulia Rahmayati Fiadi I1C021063
• Aisy Prita Syafina I1C021097
 IBRUVICA/ IBRUTINIB
Indikasi :
• Gangguan neoplastik sel B
• Penyakit autoimun
Pendahuluan • Mantle cell lymphoma (MCL)
• Leukimia limfoma kronis
Mekanisme Aksi :
Ibrutinib merupakan golongan Tec Kinase yang secara
selektif menghambat Bruton’s tyrosine kinase (BTK).
BTK adalah molekul pensinyalan reseptor antigen sel-B
yang mengatur mekanisme proliferasi, diferensiasi,
apoptosis, dan migrasi sel B. Obat ini menghambat
aktivitas enzimatik BTK dan proliferasi sel B ganas.
(Merck Mannuals, 2023; Jong, et.al., 2016)
 GANGGUAN HATI
Metabolisme obat dipengaruhi oleh aliran
darah hati, pengikatan protein, tingkat
penyerapan obat oleh hepatosit, dan kapasitas
fungsional hepatosit. Penyakit hati dapat
menunda laju eliminasi obat dari plasma dan
menyebabkan perpanjangan waktu paruh dan
akumulasi obat. Penurunan fungsi hepar
dapat menurunkan keseragaman aktivitas
metabolisme obat (Kallend, et. al., 2022).
PENELITIAN
Ibrutinib dimetabolisme di hati oleh sitokrom
P450 dan terikat oleh protein plasma. Metabolit
aktif, dihydrodiol PCI-45227, memiliki
penghambatan terhadap BTK 15 kali lebih rendah
daripada ibrutinib. Ibrutinib memiliki klirens yang
sangat rendah yaitu 0,003 L/jam. Metabolisme dan
eliminasi obat ini dapat terganggu oleh pasien
dengan gangguan hati. Penelitian dilakukan untuk
dan mengevaluasi efek dari berbagai tingkat
kerusakan hati pada paparan ibrunitib dan
metabolit dihidropidinnya (Jong, et.al., 2016).
 Bahan & Metode
Populasi Studi
Dewasa (18-75 tahun), BMI 18-40 kg/m2, BB 50 kg
• Peserta tanpa riwayat medis
• Peserta dengan gangguan hati METODE ANALITIS
Gangguan hati ringan, Sampel plasma dianalisis menggunakan kromatografi cair tervalidasi yang
sedang, atau berat
dipadukan dengan metode spektrometri massa tandem (LC-MS/MS).
Desain Studi dan Pengobatan
• Fase skrining
• Fase pengobatan label terbuka
• Fase akhir studi Metode diadaptasi dan
• Fase tindak lanjut divalidasi ulang
Semua subjek menerima 140 mg ibrutinib sebagai dosis oral tunggal setelah
puasa semalam minimal 10 jam.

Pengumpulan Sampel Metode yang diadaptasi digunakan untuk kuantifikasi PCI-45227. Kisaran
• Sampel darah (2 mL) dikumpulkan pada predosis, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 16, kuantifikasi adalah 0,100–25,0 ng/mL.
24, 36, 48, 72 dan 96 jam pasca dosis dan pada akhir penelitian (hari ke-5/penarikan
dini) selama setiap periode pengobatan.
• Pada hari 1, sampel darah (6 mL) juga dikumpulkan, predosis, untuk penentuan
pengikatan protein plasma ibrutinib. Sampel didinginkan dengan sentrifugasi (15
menit pada 1300G) dan plasma yang diperoleh disimpan di - 70 C.
Analisis Farmakokinetik Penilaian Keamanan

Parameter plasma farmakokinetik (PK) ditentukan berdasarkan

profil waktu-konsentrasi plasma individu menggunakan waktu
pengambilan sampel aktual dengan analisis non kompartemen.
• Pemeriksaan fisik
• Tanda-tanda vital
• Keamanan laboratorium (hematologi, kimia serum,
Pada awal penelitian ini, batas 1000 ng.h/mL ditetapkan untuk analisis urin)
AUC. • Tingkat keparahan efek samping (AE)
Hasil : Peserta dengan gangguan hati mengalami peningkatan
paparan sistemik yang lebih tinggi dibandingkan dengan
peserta sehat. Nilai rata-rata AUC pada peserta gangguan hati
akan melewati batas yaitu lebih besar dari 1000 ng.h/mL.
 Metode Statistik
Set Analisis Analisis Statistik

Analisis PK
Peserta yang menyelesaikan dan
memiliki penilaian PK yang
memadai serta dapat menghitung
parameter PK nonkompartemen dari
ibrutinib.
Penentuan Ukuran Sampel
Analisis Keamanan Analisis statistik dilakukan pada estimasi parameter PK yang
ditransformasi log menggunakan model analisis varians (ANOVA).
Rasio rata-rata geometrik (GMR) dan interval kepercayaan 90%
terkait AUC dan C maks dikategorikan menjadi :
Peserta yang menerima • Ringan
obat studi • Sedang
• Gangguan hati berat versus fungsi hati normal
Kelompok Partisipan
Konsentrasi plasma ibrutinib dan PCI-45227 pada setiap titik
waktu, parameter PK, dan pengikatan protein plasma dirangkum
dalam mean, median, standar deviasi, nilai minimum, nilai
maksimum, dan koefisien variasi (CV).

Berdasarkan pedoman FDA, subjek direncanakan sekitar 30 dengan Kelompok Peserta

peserta gangguan hati (n=24) dan peserta sebagai kontrol (n=6). Individu dan petak pencar profil konsentrasi-waktu plasma diplot
pada skala asli dan skala log.

Temuan keamanan dirangkum secara deskriptif.

 HASIL
Disposisi Pasien dan Karakteristik Awal Tabel 1

Sebanyak 30 pasien terdaftar dalam penelitian ini dengan rincian, yaitu

kelompok gangguan hati sebanyak 24 pasien (ringan: 6, sedang: 10, dan
berat: 8) dan kelompok kontrol sebanyak 6 pasien. Pada tabel 1
ditunjukkan bahwa secara keseluruhan karakteristik demografi relatif
seimbang antara kelompok gangguan hati dan kelompok kontrol.

Penggunaan obat-obatan secara bersamaan diamati lebih banyak pada

pasien dengan gangguan sedang hingga berat. Obat yang paling sering
digunakan bersamaan adalah diuretik (47%), obat beta blocker (30%),
obat pencahar (27%), psikoleptik (20%), antianemia (13%), antidiare
(13%), obat untuk gangguan terkait asam (13%), suplemen mineral
(13%), dan vitamin (13%).
HASIL; Farmakokinetika
Ibrutinib
Mengikuti dosis tunggal ibrutinib oral yaitu 140 mg, terjadi peningkatan rata-rata konsentrasi ibrutinib dalam plasma dengan peningkatan derajat kerusakan
hati, sedangkan klirens oral (CL/F) menurun (tabel 2).

Tmaks dari ibrutinib hampir serupa antara pasien gangguan hati dan pasien kelompok kontrol (tabel 2). Pada tabel 2, dibandingkan waktu paruh (t1/2) pada
masing-masing kelompok, dengan rincian, yaitu kelompok kontrol (9,4 jam) ; kelompok gangguan hati ringan (8,8 jam) ; kelompok gangguan hati sedang
(10,6 jam) ; dan kelompok gangguan hati berat (10,2 jam).

Tabel 2
HASIL; Farmakokinetika
Ibrutinib
Berdasarkan GMR, terjadi 5,2 ; 8,8 ; dan 7 kali lipat peningkatan plasma Cmaks pada masing-masing pasien dengan gangguan ringan, sedang, dan berat,
dibandingkan dengan kelompok kontrol, dengan variabilitas antar pasien 87,8-153,9% pada kelompok gangguan hati (tabel 3).

Peningkatan AUC∞ 2,7 ; 8,0 ; dan 9,5 kali lipat diamati pada masing-masing pasien dengan gangguan ringan, sedang, dan berat, dengan variabilitas antar
pasien 31,6%-180,8% pada kelompok gangguan hati (tabel 3), ditunjukkan menjadi klirens (CL/F) yang lebih rendah pada pasien dengan gangguan fungsi
hati.

Setelah disesuaikan dengan pengikatan protein, peningkatan Cmaks (5,7 ; 9,9 ; dan 9,7 kali lipat) dan AUC∞ (4,4 ; 9,6 ; dan 13,1 kali lipat) dari ibrutinib
yang tidak terikat diamati pada gangguan hati ringan, sedang, dan berat, kemudian masing-masing dibandingkan dengan pasien fungsi hati normal. Sampel
urin dianalisis dan hasilnya sesuai dengan data yang diperoleh dalam studi.

Tabel 3

Salah satu pasien kelompok gangguan hati

sedang memiliki Cmaks dan AUC∞ tertinggi
masing-masing sebesar 110ng/mL dan 971
ng.h/mL.
 HASIL; Farmakokinetika
Tabel 2
PCI-45227
Berdasarkan GMR untuk PCI-45227, Cmaks menjadi 1,7 ; 1,1 ; dan 0,9
untuk masing-masing kelompok dengan gangguan ringan, sedang, dan
berat, dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan AUC∞ sebesar 1,6 ;
1,5 ; dan 1,5 (tabel 3).

Rata-rata metabolit (M/P) Cmaks menurun dari 3,49 pada kelompok

kontrol menjadi 0,409 pada pasien dengan gangguan berat dan M/P
AUC∞ menurun dari 4,22 pada kelompok kontrol menjadi 0,728 pada
gangguan berat. Waktu paruh (t1/2) meningkat dari 11,4 jam pada
kelompok kontrol menjadi 16,7 jam pada pada kelompok gangguan hati
berat (tabel 2).

Tabel 3
HASIL; Ikatan Protein, Hubungan Patofisiologi dan Paparan, Adverse
Event
Tabel 4
Ikatan Protein
Terjadi penurunan konsentrasi albumin dan α1-asam
glikoprotein (AAG) sebagai fungsi pada pasien gangguan
hati dibersamai dengan peningkatan fraksi ibrutiib non-
bonding.

Hubungan Patofisiologis - Paparan Obat Tabel 5

Paparan ibrutinib meningkat dan klirens oral menurun karena
kondisi fisiologis hati yang buruk. Pada pasien gangguan
hati, kadar albumiin yang rendah berhubungan dengan
meningkatnya paparan ibrutinib non-bonding.

Keamanan/Adverse Event (AE)

Tidak ada peningkatan keparahan gangguan hati yang
tercatat.
CTCAE yang tercatat:
• 1 pasien AE grade 1 (mata kering)
• 3 pasien AE grade 2 (selulit, diare, sakit kepala)
Tidak AE serius, kematian, atau penghentian.
PEMBAHASAN
Ibrutinib
• Rata-rata pajanan plasma ibrutinib (konsentrasi ibrutinib
dalam plasma) secara signifikan meningkat seiring dengan
tingkat gangguan hati. Hal ini terlihat dari nilai AUC yang
naik hingga 9,5x lipat.
• Waktu paruh hanya sedikit meningkat seiring dengan
meningkatnya kerusakan hati.
• Terjadi peningkatan 13,1x lipat dalam AUCunbond pada
subjek dengan gangguan hati berat. Pada subjek dengan
gangguan hati, albumin lebih rendah berkorelasi dengan
peningkatan paparan ibrutinib yang tidak terikat.
PCI-45227
• Ibrutinib dimetabolisme oleh sitokrom P450 CYP 3A4 di usus
dan hati. Metabolit utamanya, PCI-45227, memiliki daya
hambat aktivitas 15 kali lebih rendah dari ibrutinib (Tapaninen
et al., 2020).
• Pembentukan metabolit PCI-45227 terhambat oleh
meningkatnya gangguan hati, yang memengaruhi metabolisme
hati.
• Rasio Cmax rata-rata metabolit-to-parent (M/P) menurun dari
3,49 pada subjek kontrol menjadi 0,409 pada subjek yang
mengalami gangguan hati parah.
• Rasio M/P AUC menurun dari 4,22 menjadi 0,728.
PEMBAHASAN • simulasi potensi interaksi
ibrutinib
Model Fisiologi Berbasis Farmakokinetika (PBPK) • memprediksi efek
farmakokinetik yang
Interaksi disebabkan oleh gangguan
ibrutinib+makanan = meningkatkan aktivitas ibrutinib 2 kali lipat hati.
pada pemberian ibrutinib setelah dosis 140 mg-lebih serta dengan
pengikatan protein PCYC-(x) ---> pasien gang. hati
Karena efek makanan pada aliran darah usus mengurangi first pass • Cmaks meningkat 4,7; 14;
effect (Efek lintas pertama). dan 21 kali lipat pada
pasien gangguan hati
ringan; sedang; berat.
HASIL Ciri-ciri gangguan hati berat:
• Gang. hati sedang: dosis 140 • volume hati berkurang
mg/hari signifikan (33%)
• Gang. hati ringan: dosis maks 2x • berkurangnya jumlah CYP3A4
(75%)
280 mg/hari
• efek portacaval shunting yang
• Gang. hati kelas C (Child-pugh:
luas.
tidak dianjurkan
 KESIMPULAN
Studi dosis tunggal ini dirancang untuk mengkarakterisasi profil
farmakokinetik dan keamanan ibrutinib pada subjek dengan gangguan hati.
Setiap subjek menerima ibrutinib dosis tunggal oral setelah puasa semalam.
Subjek dengan gangguan hati menunjukkan peningkatan yang signifikan
terhadap paparan plasma ibrutinib. Dosis yang dianjurkan untuk pasien
dengan gangguan hati ringan dan sedang adalah 280 mg/hari dan 140
mg/hari. penggunaan ibrutinib harus dihindari pada pasien dengan
gangguan hati berat (kelas C).
 Daftar Pustaka
de Jong, J., Skee, D., Hellemans, P., Jiao, J., de Vries, R., Swerts, D., .& Mannaert, E. (2017). Single-dose Pharmacokinetics Of
Brutinib in Subjects with Varying Degrees of Hepatic Impairment. Leukemia & Lymphoma, 58(1), 185-194.
Kallend, D., Stoekenbroek, R., He, Y., Smith, P. F., & Wijngaard, P. (2022). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of
Inclisiran, a Small Interfering RNA Therapy, in Patients with Hepatic Impairment. Journal of Clinical Lipidology, 16(2),
208-219.
Tapaninen, T., Olkkola, A. M., Tornio, A., Neuvonen, M., Elonen, E., Neuvonen, P. J.,& Backman, J. T. (2020). Itraconazole
Increases Ibrutinib Exposure 10‐fold and Reduces Interindividual Variation—a Potentially Beneficial Drug‐drug
Interaction. Clinical and Translational Science, 13(2), 345-351.
Terima Kasih