Keluaran klinis jangka panjang pada penggunaan

Losartan pada pasien dengan Sindrom Marfan:

follow-up dari studi multisenter Randomized
Controlled Trial COMPARE
Isi Makalah
• Tujuan:
Studi COMPARE menunjukkan efek benefisial yang bermakna dari
terapi Losartan selama 3 tahun pada aortic root dilatation rate pada
orang dewasa dengan Sindrom Marfan. Akan tetapi, tidak didapatkan
hasil yang signifikan pada clinical endpoints, kemungkinan disebabkan
oleh pendeknya periode follow-up. Tujuan dari studi ini adalah untuk
menginvestigasi keluaran klinis jangka panjang setelah terapi Losartan.
• Metode dan Hasil
Pada studi COMPARE, pasien dewasa dengan Sindrom Marfan (n= 233)
secara random dialokasikan ke dalam grup Losartan yang mendapat
terapi Losartan, di samping terapi reguler mereka (beta blocker pada 71%
pasien), dan grup kontrol yang hanya mendapat terapi reguler. Setelah
periode studi COMPARE selama 3 tahun, subjek studi dapat meilih untuk
melanjutkan pengobatan Losartan ataupun tidak melanjutkan. Pada
periode follow-up dengan median selama 8 tahun, 75 pasien
melanjutkan pengobatan Losartan, sedangkan 78 pasien yang pada
awalnya dialokasikan pada grup kontrol, tidak pernah menggunakan
losartan.
• Tidak terdapat perbedaan pada karakteristik baseline di antara kedua grup, kecuali usia pada
saat inklusi (losartan 34 (interquartile range, IQR 26-43) tahun, kontrol 41 (IQR 30-52) tahun;
p= 0,031), dan penggunaan beta-blocker (losartan 81%, control 64%; p= 0,022). Mutasi
patologis FBN1 terdapat pada 76% pasien dan 58% pasien berjenis kelamin laki-laki. Clinical
endpoints, didefinisikan sebagai all-cause mortality, diseksi/ruptur aorta, elective aortic root
replacement, reoperasi, dan vascular graft implantation beyond the aortic root, dibandingkan
di antara kedua gup. Composite endpoint per pasien juga dianalisis. Lima kematian, 14 diseksi
aorta, 23 aortic root replacement, 3 reoperasi, dan 3 vascular graft implantation beyond the
aortic root, terjadi selama periode follow-up. Grup pasien yang mendapat Losartan pada
periode follow up mengalami kejadian yang lebih sedikit dibandingkan grup kontrol
(kematian: 0 vs 5, p= 0,014); diseksi aorta: 3 vs 11, p= 0,013; elective aortic root replacement:
10 vs. 13, p= 0,264; reoperasi: 1 vs 2, p= 0,463; vascular graft implantations beyond the aortic
root 0 vs. 3, p= 0,071; dan composite endpoint: 14 vs. 26, p= 0,019). Hasil serupa didapatkan
dengan analisis multivariate yang disesuaikan umur dan penggunaan beta-blocker.
• Kesimpulan:
Hasil-hasil tersebut menunjukkan manfaat klinis terapi kombinasi
losartan dan beta blocker pada pasien Sindrom Marfan.
Diskusi
Patient
• COMPARE trial mengikutsertakan pasien-pasien dari 4 Rumah Sakit
Akademik di Belanda dengan klinik spesialistik Sindrom Marfan
(Aacdemic Medical Center, Amsterdam; Radbound University Medical
Center, Nijmegen; University Medical Center Groningen, Groningen;
dan Leiden University Medical Center, Leiden) pada tahun 2008 dan
2009.
• Kriteria inklusi:
• usia > 18 tahun
• Didiagnosis dengan Sindrom Marfan dengan Kriteria Ghent 1996.
• Kriteria eksklusi:
• Intoleransi terhadap ACE inhibitor dan/atau ARB
• Sedang menggunakan ACE inhibitor dan/atau ARB
• Diameter aorta > 50mm
• Riwayat diseksi aorta
• Adanya lebih dari satu vascular prosthesis
Intervention
• Pada studi COMPARE, dilakukan randomisasi pasien dengan
perbandingan 1:1 menjadi grup pasien yang mendapat losartan di
samping pengobatan rutin (71% pasien mendapat Beta blocker sebagai
obat rutin) vs grup pasien yang hanya mendapat pengobatan rutin.
• Pasien pada grup losartan mendapat dosis inisial 50mg per hari, dosis
dinaikkan dua kali lipat setelah 14 hari. Setelah itu, bila keadaan pasien
menoleransi, pasien dilanjutkan diberi losartan 100mg per hari. Periode
follow-up awal adalah 3 tahun.
• Pada studi ini, dilakukan studi retrospektif pada pasien-pasien yang
diikutsertakan pada studi COMPARE.
• Setelah studi COMPARE selama 3 tahun, pengobatan dikembalikan
kepada dokter dan pasien.
• Dari 233 pasien yang awalnya diikutsertakan dalam randomisasi studi
COMPARE, 220 pasien dapat ditelusur dan dianalisis setelah periode
follow-up median selama 8 tahun.
Pada grup losartan post-
COMPARE (terdiri dari 96
pasien), 14 pasien berhenti
menggunakan losartan, 7 pasien
menggunakan losartan secara
intermiten, dan 75
menggunakan losartan dan
diikutsertakan pada analisis
utama.

Pada grup kontrol post-

COMPARE (terdiri dari 124
pasien), 43 pasien kemudian
memulai terapi dengan losartan,
3 pasien kemudian
menggunakan losartan secara
intermiten, dan 78 pasien tidak
pernah menggunakan losartan
dan diikutsertakan dalam
analisis utama.
Comparison
• Pada studi COMPARE, grup kontrol tidak mendapat losartan, hanya
mendapat pengobatan rutin.
• Pada grup kontrol post-COMPARE (terdiri dari 124 pasien), 43 pasien
kemudian memulai terapi dengan losartan, 3 pasien kemudian
menggunakan losartan secara intermiten, dan 78 pasien tidak pernah
menggunakan losartan dan diikutsertakan dalam analisis utama.
Outcomes
• Primary clinical endpoints:
• All-cause mortality
• Elective aortic root replacement
• reoperation
• Implantation of vascular grafts beyond the aortic root
• One patient-specific composite endpoint: Each individual pastient
with multiple primary endpoints could reach only one composite
endpoint
Analisa Makalah
1a. Was the assignment of patients to
treatments randomised?
• Yes
1b. Where the groups similar at the start of
the trial?
• Yes
• Tidak terdapat perbedaan yang
bermakna antara grup losartan
dan grup kontrol pada
karakteristik baseline: jenis
kelamin, mutasi FBN1, Native
Aortic Root, dan Aortic
dimension by MRI.
• Perbedaan yang bermakna
pada karakteristik baseline
hanya pada usia (p-value
0,031), dan penggunaan beta-
blocker (p-value 0,002).
2a. Aside from the allocated treatment, were
groups treated equally?
• Yes
• Semua partisipan baik di grup
kontrol maupun intervensi
mendapat terapi reguler.
2b. Were all patients who entered the trial
accounted for? • Loss to follow-up
tidak lebih dari
20%.
3. Were measures objective or were the patients and clinicians
kept “blind” to which treatment was being received?
• No. Pada studi COMPARE, tidak
dilakukan blinding (randomized
open-label).
• Tidak disebutkan blinding pada
studi retrospektif follow-up studi
COMPARE untuk menilai clinical
endpoints.
What were the results?
• All-cause mortality tidak terjadi pada pasien grup losartan vs 5 pada pasien grup kontrol (HR 0,01, p=0,014)
• Cardiovascular mortality juga berbeda antara grup losartan vs grup kontrol (HR 0,09, p= 0,0033)
• Diseksi aorta terjadi pada 3 pasien grup losartan vs 11 pasien pada grup kontrol (HR 0,23, p= 0,013)
• Pada 97 pasien dengan native aortic root pada randomisasi, 23 (20%) menjalani aortic replacement pada follow-up, 10 (20%)
pasien grup losartan vs 13 (28%) pasien grup kontrol (HR 0,63, p=0,264)
• Reoperasi (n=3) terjadi lebih sering pada grup kontrol (n=2) dibandingkan grup losartan (n=1) (HR 0,42, p=0,463)
• Vascular grafts beyond the aortic root juga terjadi lebih sering pada grup kontrol (n=3) dibandingkan grup losartan (n=0) (HR
0,42, p=0,071)
• Terapi losartan juga menghasilkan penurunan composite endpoint (HR 0,47, p= 0,019).
• Pada analisis statistik pada clinical endpoints yang disesuaikan dengan
usia, jenis kelamin, MAP, penggunaan beta blocker, dan native aortic root,
didapatkan kejadian diseksi aorta dan all-cause mortality yang secara
bermakna lebih rendah pada grup losartan dibandingkan dengan grup
kontrol.
How large was the treatment effect?
• All-cause mortality tidak terjadi pada pasien grup losartan vs 5 pada pasien grup kontrol (HR 0,01)
• Cardiovascular mortality juga berbeda antara grup losartan vs grup kontrol (HR 0,09)
• Diseksi aorta terjadi pada 3 pasien grup losartan vs 11 pasien pada grup kontrol (HR 0,23)
• Pada 97 pasien dengan native aortic root pada randomisasi, 23 (20%) menjalani aortic replacement pada follow-up, 10
(20%) pasien grup losartan vs 13 (28%) pasien grup kontrol (HR 0,63)
• Reoperasi (n=3) terjadi lebih sering pada grup kontrol (n=2) dibandingkan grup losartan (n=1) (HR 0,42)
• Vascular grafts beyond the aortic root juga terjadi lebih sering pada grup kontrol (n=3) dibandingkan grup losartan (n=0)
(HR 0,42)
• Terapi losartan juga menghasilkan penurunan composite endpoint (HR 0,47).
How precise was the estimate of the
treatment effect?
• Cardiovascular mortality terjadi lebih rendah pada grup losartan vs grup kontrol
(HR 0,09, 95% CI 0,00-0,86)
• Diseksi aorta terjadi pada 3 pasien grup losartan vs 11 pasien pada grup kontrol
(HR 0,23, 95% CI 0,06-0,81)
• Terapi losartan juga menghasilkan penurunan composite endpoint (HR 0,47, 95%
CI 0,24-0,90).
Will the result help me in caring for my
patients?
Is the treatment feasible in my setting?
• Yes
Will the potential benefits of the treatment outweigh the potential
harms of treatment of my patient?
• Yes