JURNAL READING

Vitamin D Might Improve Headache Characteristics And Protect Against

Inflamatory In Migraine: A Randomized Controlled Trial

Perceptor :
Dr. dr. Roezwir Azhary, Sp.N

Oleh :
Tasya Ellyana Putri 2218012056

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH ABDUL MOELOEK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG
2023
 ABSTRAK
Latar Belakang: Dengan adanya efek anti-inflamasi pada vitamin D3. Penelitian ini
bertujuan untuk mengeksplorasi efek suplementasi vitamin D3 pada karakteristik sakit
kepala dan kadar serum penanda pro/anti-inflamasi pada pasien migrain.

Metode: Pada penelitian double-blind terkontrol plasebo ini melibatkan 80 penderita

migrain episodik yang secara acak dibagi menjadi dua kelompok yang sama untuk
menerima vitamin D3 dosis harian 2000 IU (50 μg) atau plasebo selama 12 minggu. Pada
awal dan setelah percobaan, karakteristik sakit kepala ditentukan menggunakan catatan
harian dan kadar serum interleukin (IL)-10, IL-6, inducible nitric oxide synthase (iNOS),
dan cyclooxygenase-2 (Cox-2) yang dinilai melalui metode ELISA. .
 ABSTRAK
Hasil: Pada akhir percobaan, analisis kovarians (ANCOVA) disesuaikan dengan nilai
dasar, dan perancu yang menunjukkan bahwa kelompok yang diberi suplemen vitamin D3
dengan sakit kepala yang frekuensi lebih rendah per bulan (4,71), pengurangan durasi
serangan (12,99 jam/ serangan), sakit kepala yang lebih ringan (5,47, skala analog visual),
dan penggunaan analgesik/bulan yang lebih rendah (2,85) dibandingkan kelompok plasebo
(masing-masing 6,43, 18,32, 6,38 dan 4,87) (nilai P <0,05).
Dengan menggunakan ANCOVA yang disesuaikan dengan tingkat awal dan variabel
perancu, ditemukan bahwa kadar IL-10 dan Cox-2 serum tidak berbeda secara signifikan
antar kelompok setelah percobaan; sedangkan kadar serum iNOS berkurang secara
signifikan pada kelompok intervensi (106,06 U/L) dibandingkan dengan kontrol (156,18
U/L)P :0,001). Selain itu, pasien yang menerima vitamin D3 menghasilkan konsentrasi
serum IL-6 yang sedikit lebih rendah (76,43 ng/L) dibandingkan dengan plasebo (93,10
ng/L) (nilai P:0,055) hingga 12 bulan dilakukannya follow up.
 ABSTRAK

Kesimpulan: Berdasarkan hasil penelitian ini, didapatkan bahwa suplementasi

vitamin D3 2000 IU (50 μg)/hari selama 12 minggu dapat memperbaiki
karakteristik sakit kepala dan dapat mengurangi peradangan saraf pada migrain
episodik.
 PENDAHULUAN

Migrain merupakan penyumbang kecacatan pertama pada

kelompok usia kurang dari 50 tahun.

Menurut kriteria International Classification of Headache

Disorders 3 (ICHD-3), ada beberapa tipe utama migrain
berdasarkan karakteristik sakit kepala, yaitu sakit kepala
harian per bulan, migrain kronis, dan migrain episodik.
 PENDAHULUAN
Hingga saat ini, beberapa mekanisme mendasar diduga
berperan dalam patogenesis migrain, meskipun mekanisme
pastinya masih belum jelas.

Dalam beberapa dekade terakhir, berbagai penelitian

dikembangkan untuk membahas peran peradangan saraf dalam
perubahan patogenesis migrain.
Peradangan di daerah meningeal dapat mempengaruhi aktivasi
nosiseptor trigeminal dan pelepasan neuropeptida vasoaktif
menyebabkan nyeri kepala pada migrain.
Di sisi lain, sekresi peptida terkait gen kalsitonin (CGRP) dan
polipeptida pengaktif adenilat siklase hipofisis (PACAP)
berperan terhadap peradangan saraf dan patogenesis migrain
termasuk aktivasi sistem trigeminovaskular., kebocoran plasma,
vasodilatasi arteri, serta degranulasi sel mast.
 PENDAHULUAN

Dalam hal ini, agen anti-inflamasi sebagai terapi tambahan

untuk obat profilaksis dalam manajemen farmakologis
migrain mungkin efektif untuk mengobati migrain.

Bukti empiris dan klinis yang muncul menunjukkan bahwa

vitamin D berpotensi berperan dalam menghambat proliferasi
sel, angiogenesis, dan mengatur produksi atau pelepasan
faktor pro/anti-inflamasi, agen antioksidan, prostaglandin E2
(PGE2) dan nitric oxide (NO).
 PENDAHULUAN

Belum ada penelitian yang dipublikasikan yang membahas

efek suplementasi vitamin D3 pada penanda peradangan
pada
pasien migrain episodik.

Adanya peradangan saraf dalam patogenesis migrain dan

efek antiinflamasi pada vitamin D. Penelitian ini bertujuan
untuk mengeksplorasi efek suplementasi 12 minggu dengan
2000 IU (50 μg) vitamin D3/hari vs. plasebo pada migrain
dan kadar serum penanda pro/anti-inflamasi termasuk IL-10,
IL-6, yang dapat diinduksi. nitric oxide synthase (iNOS), dan
cyclooxygenase-2 (Cox-2) pada pasien migrain episodik
melalui double-blind, randomized clinical trial.
METODE
 DESAIN STUDI

Penelitian ini dilakukan di klinik sakit kepala tersier Rumah Sakit

Universitas Sina dari Juni 2018 hingga Juli 2019 di Teheran, Iran.
Percobaan ini dilakukan secara acak, terkontrol plasebo, kelompok
paralel, double-blind untuk menyelidiki efek suplementasi vitamin
D3 2000 IU (50 μg)/hari pada kadar serum penanda pro/anti-
inflamasi dibandingkan dengan plasebo. Masa pengobatan adalah
12 minggu.
 DESAIN STUDI
Protokol penelitian disetujui oleh komite etika wakil rektor dalam
urusan penelitian, Universitas Ilmu Kedokteran Teheran (kode etik:
IR.TUMS.VCR.REC.1397.170). Sebelum menjalani prosedur
penelitian, semua pasien menandatangani persetujuan secara
tertulis. Uji coba ini terdaftar di registrasi uji klinis Iran
(kode:IRCT20151128025267N6). Penelitian ini didukung oleh
hibah Tehran University of Medical Sciences 96-04-16137647dan
96-04-54-36870.
 Peserta
Kriteria Inklusi Kriteria Ekslusi
• Pasien adalah pria dan wanita berusia • Pasien yang mengalami sakit kepala
antara 18 dan 45 tahun yang akibat penggunaan obat selama 3 bulan
memenuhi kriteria beta ICHD-3 sebelum penelitian
dengan diagnosis migrain episodik • Menopause, wanita hamil atau
yaitu memiliki sakit kepala selama menyusui.
≤15 hari dalam sebulan • Mengkonsumsi suplemen vitamin D3
• Minimal menderita migrain dalam 3 bulan sebelum penelitian
setidaknya selama 6 bulan sebelum • Mengkonsumsi obat antiepilepsi seperti
penelitian topiramate, sodium valproate dan
• Memiliki indeks massa tubuh (BMI) carbamazepine, diuretik thiazide,
glukokortikoid, statin atau orlistat, dan
antara 18,5 dan 30 kg/m2
obat antipsikotik.
• Riwayat penyakit kanker, penyakit hati
dan ginjal, sarkoidosis, rakhitis,
osteomalasia.
Setelah dilakukan pemeriksaan oleh dokter spesialis saraf yang
disesuaikan dengan kriteria inklusi dan eksklusi, didapatkan 80 pasien
yang memenuhi syarat. Pasien dialokasikan secara acak ke kelompok A
(suplemen vitamin D3) atau B (plasebo) dengan perbandingan 1:1.
Pengacakan dilakukan menggunakan metode pengacakan empat blok
yang juga distratifikasi berdasarkan jenis kelamin.
 Intervensi
Kapsul vitamin D3 dan plasebo diproduksi oleh produsen yang
sama (Zahravi Pharmaceutical Company, Tabriz, Iran) untuk
mendapatkan tampilan yang identik. Peserta diizinkan untuk
menangani serangan migrain dengan pengobatan akut atau
profilaksis seperti biasa. Namun, mereka diminta untuk tidak
mengubah jenis obat yang dikonsumsi selama masa penelitian.
Kami mendefinisikan kepatuhan melalui peningkatan kadar
serum 25-hidroksi-vitamin D di antara kelompok yang diberi
suplemen vitamin D3 setelah uji coba. Peserta yang
mengkonsumsi 70% dari produk yang diselidiki, dianggap
sebagai subjek yang patuh.
 Pengumpulan Data
Pada kunjungan awal, peneliti melakukan wawancara untuk yang
mengumpulkan data mengenai informasi demografis, riwayat
penyakit dahulu dan data tentang jenis obat/profilaksis yang
digunakan oleh subjek.

Selain itu, peneliti mengevaluasi karakteristik antropometri

termasuk berat dan tinggi badan pada awal dan akhir percobaan.
Berat badan seluruh peserta diukur dengan skala medis kolom dial
Seca 755 saat subjek menggunakan pakaian (akurat hingga 0,5
kg). Tinggi badan diukur menggunakan stadiometer standar tetap
tanpa sepatu (akurat hingga 0,1 cm). Kemudian BMI dihitung
sebagai berat badan (kg) dibagi kuadrat tinggi badan (m2).
 Pengumpulan Data
Karakteristik migrain didokumentasikan dengan menggunakan
buku harian sakit kepala selama 30 hari berbasis kertas yang
dirancang oleh peneliti, MT. Buku harian ini mencakup jumlah
hari sakit kepala per bulan, frekuensi serangan sakit kepala per
bulan, waktu mulai serangan, waktu puncak sakit kepala sejak
permulaan (jam), durasi (jam per serangan), dan tingkat
keparahan serangan berdasarkan skala analog visual (VAS).
 Pengumpulan Data
Awalnya pasien diinstruksikan untuk mengisi catatan harian
tersebut selama satu bulan sebelum dimulainya intervensi
(periode dasar 4 minggu). Di akhir percobaan, mereka juga
diminta untuk melengkapi catatan harian sakit kepala.

Jika ada kendala dalam pengisian buku harian, subjek yang

diteliti dapat menghubungi peneliti. Selain itu, semua peserta
dipantau melalui panggilan telepon mingguan dan kunjungan
bulanan selama 12 minggu.
 Analisis Laboratorium

Pada kunjungan pertama dan akhir penelitian, sampel darah (5

mL) dikumpulkan dari seluruh peserta untuk menilai kadar serum
vitamin D dan IL-10, IL-6, Cox-2, dan iNOS.
Setelah sampel darah disentrifugasi pada suhu 4 C selama 10
menit, sampel serum segera disimpan pada suhu -80 C hingga
pengujian.
Konsentrasi vitamin D serum dalam bentuk 25-hidroksi-vitamin
D diukur melalui metode CLIA. Selain itu, kadar serum L-10, IL-
6, Cox-2, dan iNOS ditentukan dengan metode ELISA
menggunakan Kit komersial Crystal Day.
 Analisis statistik
Data deskriptif dihasilkan untuk semua variabel. Menurut jenis variabel, nilai ditunjukkan
sebagai rata-rata (standar deviasi) untuk variabel kuantitatif dan frekuensi (persentase, %)
untuk variabel kategori. Perbandingan antara kelompok intervensi dan kontrol dilakukan
dengan menggunakan uji t-independen atau analisis kovarians (ANCOVA) yang
disesuaikan dengan nilai dasar dan perancu, dan rata-rata yang disesuaikan (interval
kepercayaan 95%). Korelasi antara perubahan kadar serum 25-hidroksi-vitamin D dan
serum IL-6 dan iNOS adalah ditentukan dengan uji korelasi Pearson. Graph Pad Prism 5.0
digunakan untuk persiapan gambar (Graph Pad Software, Inc.). Tingkat pengujian
signifikansi statistik perbedaan antara kelompok yang diteliti didefinisikan sebagai P 0,05.
Data dianalisis menggunakan perangkat lunak Paket Statistik untuk Ilmu Sosial (versi 19,
SPSS Inc., Chicago, USA).
HASIL
 Hasil
(Partisipan Penelitian)
Hasil
Hasil
DISKUSI
Uji coba terkontrol plasebo double-blind ini mengevaluasi kemanjuran vitamin D3 pada
status inflamasi pada penderita migrain episodik. Setelah disesuaikan dengan tingkat
dasar, usia, jenis kelamin, perubahan BMI, waktu sejak serangan terakhir, dan durasi
penyakit, terungkap bahwa jika dibandingkan dengan plasebo, suplementasi vitamin D3
2000 IU (50 mikrogram)/hari menghasilkan perbaikan yang signifikan.

Penelitian ini menunjukkan hari sakit kepala yang jauh lebih rendah (4,71 hari/ bulan)
dan frekuensi serangan (3,93 serangan/bulan) pada kelompok vitamin D dibandingkan
kelompok plasebo (masing-masing 6,43 hari/ bulan dan 5,60 serangan/bulan) pada akhir
percobaan

Konsentrasi serum IL-6 dan iNOS selama 12 minggu. Selain itu, korelasi negatif yang
signifikan diidentifikasi antara perubahan serum 25-hidroksi-vitamin D dan perubahan
IL-6 dan iNOS dari awal hingga minggu ke-12. Hasil ini kemungkinan besar
berhubungan dengan adanya peradangan pada migrain dan efek anti-inflamasi dari
vitamin D3.
- Kelebihan pada penelitian ini yaitu menggunakan desain prospektif double-
blind dan terkontrol plasebo serta perekrutan penderita migrain episodik
dilakukan melalui wawancara tatap muka oleh ahli saraf berdasarkan
kriteria ICHDIII.
- Keterbatasan pada penelitian ini yaitu dibatasi oleh fakta bahwa karena
pertimbangan etis, tidak mungkin menghentikan pengobatan pasien.
Meskipun perlu diingat bahwa kami meminta semua pasien untuk tidak
mengubah obat profilaksis atau obat akutnya selama penelitian.
Selanjutnya, kami menyesuaikan pengaruh beberapa faktor perancu dengan
ANCOVA meskipun mungkin ada faktor perancu tambahan yang dapat
mempengaruhi efek vitamin D pada karakteristik sakit kepala.
- Saran untuk peneliti selanjutnya yaitu untuk mengevaluasi dan
menyesuaikan faktor-faktor ini harus dipertimbangkan.
Kesimpulan:
• Didapatkan bahwa suplementasi vitamin D3 2000 IU (50
mikrogram)/hari selama 12 minggu dapat memperbaiki
karakteristik sakit kepala migrain termasuk frekuensi, durasi,
tingkat keparahan, dan jumlah obat analgesik yang digunakan
oleh pasien.
• Suplementasi vitamin D3 dapat dianggap sebagai pendekatan
yang efektif dalam memperbaiki kondisi inflamasi terkait nyeri
migrain
PICO VIA
 PICO
• efek anti-inflamasi pada vitamin D3 terkait nyeri kepala pada
Problem pasien migraine

• Dengan melibatkan 80 penderita migrain episodik yang secara

acak dibagi menjadi dua kelompok yang sama untuk menerima
vitamin D3 dosis harian 2000 IU (50 μg) atau plasebo selama 12
Intervention minggu. Pada awal dan setelah percobaan, karakteristik sakit
kepala ditentukan menggunakan catatan harian dan kadar serum
interleukin (IL)-10, IL-6, inducible nitric oxide synthase (iNOS),
dan cyclooxygenase-2 (Cox-2) dinilai melalui metode ELISA. .

• Untuk melihat efek suplementasi vitamin D3 dosis harian 2000

Comparison IU (50 μg) atau plasebo selama 12 minggu.
• Didapatkan suplementasi vitamin D3 2000 IU (50
mikrogram)/hari selama 12 minggu dapat memperbaiki
karakteristik sakit kepala migrain termasuk frekuensi, durasi,
tingkat keparahan, dan jumlah obat analgesik yang digunakan
Outcome oleh pasien.
• Suplementasi vitamin D3 dapat dianggap sebagai pendekatan
yang efektif dalam memperbaiki kondisi inflamasi terkait nyeri
migrain
 VALIDITY
Were the groups similar at the start of the trial?
yes
 VALIDITY
Were the measures objective or were the patients and clinicians kept “blind” to which treatment was being
received?
NO
 IMPORTANCE
What were the results?
How large was the treatment effect?

• Suplementasi vitamin D3 2000 IU (50 mikrogram)/hari selama 12 minggu dapat

memperbaiki karakteristik sakit kepala migrain termasuk frekuensi, durasi,
tingkat keparahan, dan jumlah obat analgesik yang digunakan oleh pasien.
• Suplementasi vitamin D3 dapat dianggap sebagai pendekatan yang efektif dalam
memperbaiki kondisi inflamasi terkait nyeri migrain
 APPLICABLE ?
Apakah pasien kita berbeda dengan pasien penelitian ini
sehingga hasil penelitian tidak dapat diterapkan?
• Tidak, tidak terdapat perbedaan karakteristik di Indonesia dengan pasien
yang dijadikan subyek penelitian

Apakah terapi dapat dilakukan di tempat kita ?

• Ya, terapi dapat dilakukan di Indonesia

Apakah keuntungan terapi lebih besar dibandingkan

kerugiannya?
• Ya, tidak dilaporkan adanya kerugian dalam terapi yang diberikan pada jurnal
ini