Jurnal Reading

Prevalence of hyperthyroidism with hypercalcemia in Xindu

district and the efficacy of vitamin D3 treatment in these patients :
a randomized trial

Oleh :

Aulina Putri D. (22360178)

Dhea Ayu M. (21360129)
Wulan Mulyani (21360095)

Preceptor :

dr. Yenni, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RSUD JENDRAL AHMAD YANI KOTA METRO
FK UNIVERSITAS MALAHAYATI
2023
 HALAMAN PENGESAHAN

Jurnal Reading :
Prevalence of hyperthyroidism with hypercalcemia in Xindu
district and the efficacy of vitamin D3 treatment in these patients :
a randomized trial

Oleh :
Aulina Putri D. (22360178)
Dhea Ayu M. (21360129)
Wulan Mulyani (21360095)

Telah diterima dan disetujui sebagai salah satu syarat dalam

mengikuti ujian Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam, Rumah Sakit
Umum Daerah Jendral Ahmad Yani Kota Metro, Fakultas Kedokteran
Universitas Malahayati, Periode 09 Januari 2023 – 18 Maret 2023.

Metro, Februari 2023

Pembimbing

dr. Yenni, Sp.PD

DAFTAR ISI
A. Latar Belakang

Hipertiroidisme biasanya ditandai dengan gejala seperti lekas

marah, berkeringat, jantung berdebar tanpa penyakit jantung, penurunan

berat badan meskipun nafsu makan baik, dan gondok. Hipertiroidisme

dengan gangguan elektrolit merupakan manifestasi klinis yang umum.

Namun, penyakit Graves (GD) disertai dengan hiperkalsemia jarang

diamati, dengan kejadian klinis 15-20%. Namun, perubahan kadar kalsium

darah atau 25-hidroksivitamin D (25-OHVit D) selama pengelolaan

tirotoksikosis masih belum jelas. Juga, sulit untuk memberikan diagnosis

dan pengobatan yang memadai pada pasien hiperkalsemia karena masalah

mengesampingkan penyebab lain. Salah satu alasannya adalah

hiperkalsemia disebabkan oleh tirotoksikosis, mungkin karena tingginya

kadar hormon tiroid yang menyebabkan peningkatan pergantian tulang.

Dalam penelitian ini, perubahan dinamis dalam kalsium serum

(Ca2+) konsentrasi relatif terhadap antibodi reseptor hormon tirotropin

(TRAb) dan kadar 25OHVit D pada pasien hipertiroidisme selama terapi

pengobatan oral antitiroid konvensional dengan penambahan vitamin D3.

Efek suplemen vitamin D3 pada hiperkalsemia pada GD belum pernah

diteliti sebelumnya. GD adalah penyakit tiroid autoimun multifaktorial

(AITD) yang disebabkan oleh interaksi kompleks faktor lingkungan dan

genetik. Tanda dan gejala khas hipertiroidisme meliputi hiperhidrosis,

tremor, palpitasi, atau takikardia. Namun, gejala hiperkalsemia jarang

muncul sebagai manifestasi awal hipertiroidisme. Hipertiroidisme

menyebabkan hiperkalsemia karena mobilisasi kalsium tulang ke dalam

darah dan peningkatan kadar kalsium darah.

Studi terbaru menemukan bahwa vitamin D memiliki hubungan

yang mapan dengan berbagai jenis penyakit autoimun, dan telah

dibuktikan sebagai modulator imunitas bawaan dan adaptif. Selain itu,

telah diamati bahwa suplementasi dengan vitamin D dapat mencegah

timbulnya dan atau berkembangnya berbagai gangguan autoimun pada

manusia dan model hewan.

Dengan demikian, penelitian ini bertujuan untuk menganalisis

hubungan antara hipertiroidisme dan tingkat morbiditas hiperkalsemia di

distrik Xindu, Chengdu, Sichuan. Kami mengamati tingkat kalsium serum

dan indeks metabolisme tulang selama pengobatan dengan vitamin D3

yang dikombinasikan dengan OAT tradisional. Selain itu, kami juga

menyelidiki tingkat morbiditas hiperkalsemia dengan manifestasi pertama

gejala gastrointestinal pada pasien hipertiroidisme, serta korelasi antara

pengobatan vitamin D3 hipertiroidisme dan hiperkalsemia.

B. Metode

1) Desain Studi

Subjek penelitian ini menggunakan studi acak, single-blinded

(Semua pasien dibutakan selama percobaan), percobaan kelompok paralel

tentang efek 12 bulan vitamin D3 versus vitamin D3 yang tidak

ditambahkan yang diberikan sebagai suplemen untuk pengobatan ATD

untuk pasien GD yang baru didiagnosis dikombinasikan dengan

hiperkalsemia.
2) Pasien

Pasien yang didiagnosis di Klinik Rawat Jalan Endokrin dan

Departemen Rawat Inap Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Perguruan Tinggi

Kedokteran Chengdu dari Desember 2019 hingga Desember 2020

direkrut, dan tindak lanjut selesai pada Juni 2021. Semua pasien

hipertiroidisme didiagnosis melalui tes fungsi tiroid dan tes antibodi

reseptor hormon tirotropin (TRAb), dan memiliki riwayat medis dan data

klinis yang lengkap. Titik akhir primer adalah untuk mengamati prevalensi

hiperkalsemia pada pasien dengan hipertiroidisme dan perubahan indeks

antibodi terkait autoimun tiroid setelah terapi intervensi dengan

suplementasi vitamin D3. Titik akhir sekunder adalah perubahan kalsium

darah, penanda tulang, dan kepadatan mineral tulang. Hipertiroidisme

didefinisikan sebagai kadar hormon perangsang tiroid (TSH) di bawah

batas bawah kisaran referensi (0,56–5,91 mIU/L) dan kadar

triiodothyronine (FT) bebas atau total atau bebas. Dan tiroksin bebas

(FT4) di atas batas atas kisaran normal (FT33,53–7,37 pmol/L; FT4 7.98–

16.02 pmol/L), serta peningkatan kadar TRAb (kisaran normal≤1,75

IU/L). Hiperkalsemia didefinisikan sebagai Ca serum2+>2,52 mmol/L

(kisaran normal 2,11–2,52 pmol/L).

3) Kriteria Inklusi dan Kriteria Ekslusi

Kriteria inklusi adalah sebagai berikut : (I) pasien berusia antara 18

dan 70 tahun, (II) diagnosis GD pertama kali, (III) hipertiroidisme

dikombinasikan dengan hiperkalsemia pada kunjungan pertama, dan (IV)

memulai atau merencanakan OAT sebagai pengobatan pilihan. Kriteria

eksklusi adalah sebagai berikut : (I) pasien dengan penyakit non-

hipertiroidisme atau hipertiroidisme sebelumnya, (II) pasien dengan serum

Ca2+<2,52 mmol/L atau gangguan fungsi ginjal (perkiraan laju filtrasi

glomerulus (eGFR) <45 mL/min), (III) pasien dengan tumor atau adanya

penyakit ganas, (IV) pasien dengan penyakit hiperparatiroidisme, (V)

pasien dengan krisis hipertiroidisme, (VI) penderita diabetes insipidus,

(VII) mereka yang sedang hamil dan (VIII) pasien dengan penyakit mental

atau ketidakmampuan untuk bekerja sama.

Selama masa studi, berdasarkan deskripsi eksklusi dan dropout

yang dijelaskan di atas, 184 pasien GD yang baru didiagnosis diskrining.

Singkatnya, 36 peserta dimasukkan dalam penelitian dan diacak (rasio

alokasi dalam percobaan ini adalah 1:1) ke dalam kelompok vitamin D3

(Vitamin D3 800–1.200 IU/hari, n=18) dan kelompok ATD (methimazole

15– 30 mg/hari, n=18). Informasi dasar dari dua kelompok pasien

ditunjukkan pada Tabel 1. Semua pasien hipertiroidisme dengan

hiperkalsemia dianalisis, dan perubahan kadar Ca serum2+, hormon

 paratiroid (PTH), fungsi tiroid, antibodi terkait autoimun tiroid (termasuk

TRAb, antibodi peroksidase tiroid (TPOAb), dan antibodi tiroglobulin

(TGAb)), dan 25OHVit D selama pengobatan tirotoksikosis dengan

tambahan vitamin D3 diselidiki.

Obat-obatan dan alat uji klinis : Kapsul Lunak Vitamin D3 (400

μg/pil) dibeli dari Sinopharm Holding Star Shark Pharmaceutical

(Xiamen) Co. Ltd, Cina, dan tablet tiamazol (10 mg/tablet) diperoleh dari

Merck KGaA, Jerman. Tes untuk fungsi tiroid (termasuk TSH, FT3, dan

FT4) dan semua pengukuran biokimia lainnya dilakukan di laboratorium

klinis Rumah Sakit Afiliasi Pertama dari Perguruan Tinggi Kedokteran

Chengdu (Beckman Coulter, Inc., USA). Kepadatan mineral tulang

(BMD) diukur menggunakan GE Dual X-ray Bone Density Tester

(LUANR iDXA, GE Corporation of USA). Tingkat plasma PTH (Abnova,

Walnut, CA, USA, kisaran normal, 10–65 pg/mL) dan 25OHVit D

(termasuk D2 dan D3, Guangzhou Jinqirui Biological Technology Co. Ltd,

Tiongkok; kisaran normal, dewasa (>14 tahun) : <50 nmol/L (setara

dengan <20 ng/mL) : defisiensi vitamin D, 50,0-75,0 nmol/L (setara

dengan 20–30 ng/mL) : defisiensi vitamin D, 75–250 nmol/L (setara

dengan 30–100 ng/mL) : vitamin D normal, >250 nmol/L (setara dengan

>100 ng/mL) : overdosis vitamin D) diukur dengan immunoassay

electrochemiluminescence menggunakan Cobas 6000 analyzer.

4) Analisis Statistik

Semua data yang dikumpulkan dimasukkan dalam analisis statistik.

Nilai P <0,05 dianggap signifikan. Data dianalisis menggunakan perangkat

 lunak SPASS 23.0.

C. Hasil Penelitian

Insiden hiperkalsemia dan hormon calciotropic

Dari 184 pasien dengan hipertiroidisme, dari Desember 2019

hingga Desember 2020 direkrut, dan tindak lanjut selesai pada Juni 2021,

seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 dan Tabel 1 , 36 pasien dikaitkan

dengan hiperkalsemia (terhitung 19,57%). Dua belas (6,52%) dari 36

kasus ini melaporkan gejala pencernaan sebagai manifestasi pertama,

sementara empat (2,17%) menunjukkan krisis hiperkalsemia sebagai

manifestasi pertama. serum Ca2+ dari empat pasien ini kembali normal

setelah pengobatan dengan putaran ganda fosfat dan cairan. Mengikuti

penambahan vitamin D3 ke terapi obat anti-tiroidisme konvensional,

serum Ca2+dan kadar PTH pada kelompok vitamin D3 menurun secara

signifikan dibandingkan pada kelompok ATD (P<0,05), sedangkan

konsentrasi 25-OHVit D pada kelompok vitamin D3 meningkat ke kisaran

normal dibandingkan pada kelompok ATD (P <0,05).

Indeks fungsi tiroid dan autoantibodi tiroid

FT3 dan FT4 kadar pada kelompok vitamin D3 menurun secara

signifikan dibandingkan dengan kelompok ATD (P<0,05), sedangkan

kadar TSH dan TRAb pada kelompok vitamin D3 meningkat ke kisaran

normal dibandingkan dengan kelompok ATD (P<0,05, Tabel 3 dan 4 ).

Selanjutnya, tingkat 25OHVit D dan FT4 menurun secara paralel (Gambar

2), kadar serum 25-OHVit D dari dua kelompok lebih rendah dari kisaran

normal, sedangkan kadar serum PTH berada dalam kisaran rendah normal
 tetapi tidak ditekan sebelum pengobatan anti-tiroid (Gambar 3).

Dibandingkan dengan kelompok ATD, tingkat nilai PTH dan 25-

hidroksivitamin D meningkat ke kisaran tinggi normal setelah

penambahan vitamin D3 pada pengobatan anti-tiroid oral konvensional,

dan hiperkalsemia benar-benar berkurang (Gambar 4). Juga, dibandingkan

dengan kelompok ATD, serum Ca2+dan FT4kadarnya menurun secara

paralel dengan pengobatan vitamin D3 yang ditambahkan ke terapi anti-

tiroid oral, sementara konsentrasi PTH, TRAb, dan 25-hidroksivitamin D

dinormalisasi.

Kepadatan mineral tulang (BMD)

BMD adalah saya sebagai pasien 36 GD dengan hiperkalsemia.

Kami menemukan bahwa indeks BMD pada kelompok vitamin D3

dinormalisasi dengan penambahan vitamin D3 (P<0,05).

D. Diskusi

Pada tahun 1891, Von Recklinginghausen pertama kali melaporkan

bahwa hipertiroidisme memulai gangguan pada metabolisme tulang dan

mineral. Namun, dalam kasus ini, kalsium darah jarang meningkat

melebihi 2,7 mmol/L. Meskipun hiperkalsemia dikenal sebagai salah satu

komplikasi tirotoksikosis, tingkat morbiditas dan patogenesisnya masih

belum jelas. Oleh karena itu, gejala khas hiperkalsemia jarang terjadi.

Penyebab hiperkalsemia bervariasi, dan dapat dibagi menjadi

ketergantungan PTH dan ketergantungan non-PTH. Namun, dalam

penelitian kami, hasil ini tidak mendukung hiperparatiroidisme. Dengan

demikian, kami menganggap bahwa kadar PTH yang rendah disebabkan

oleh peningkatan Ca serum yang signifikan2+, yang memberikan umpan

balik negatif terhadap penghambatan PTH. Biasanya, penyebab

hiperkalsemia yang tidak tergantung PTH adalah tumor ganas, yang

tingkat kejadiannya menempati urutan kedua setelah hiperparatiroidisme.

Alasan lain termasuk multiple myeloma, keracunan vitamin A atau D,

glukokortikoid, penyakit ginjal, hipertiroidisme, dan sebagainya. Dalam

semua kasus dalam penelitian kami, hasilnya tidak mendukung penyakit

ini. Studi sebelumnya telah melaporkan bahwa prevalensi hiperkalsemia

pada pasien dengan hipertiroidisme adalah 17-50%. Namun, kebenaran

prevalensinya mungkin sulit untuk dievaluasi. Di satu sisi, banyak laporan

kasus telah menunjukkan bahwa hiperkalsemia mungkin bukan

manifestasi klinis umum yang terjadi pada kondisi tirotoksikosis akut, dan

dengan demikian dapat menyebabkan kita mengabaikan pengujian Ca

serum 2+konsentrasi. Di sisi lain, banyak laporan kasus juga

menggambarkan hipertiroidisme yang dikombinasikan dengan penyakit

lain, seperti tumor, insufisiensi ginjal, atau hiperparatiroidisme. Dalam

penelitian kami, kami mengamati total 184 pasien dengan hipertiroidisme,

36 di antaranya dikaitkan dengan hiperkalsemia (terhitung 19,57%).