98

FISIOLOGI DAN BIOKIMIA HATI

RifaiAmirudin

EMBRIOLOGI

Hati, duktus bilier dan pankreas mempunyai hubungan

yang erat. Secara embriologi, stnrktur-struktur ini berasal Hati
Tepiiga
dari struktur embriologi yang sama. Kelainan pada struktur Kandung empedu
embriologi ini bisa menyebabkan gangguan pada
kehidupan di kemudian hari. (Gambar 1) tas terluar selapul
s bagian kan

Duodonum

Dultus bliari! tomunis

Gambar 2. Gambaran anatomi permukaan hati
fr,
/i
HEti ./
Permukaan posterior hati berbentuk cekung dan terdapat
l^
,J)
aar"v -"-".,"^r,
"" "l celah transversal sepanjang 5 cm dari sistem porta hepatis.
Omentum minor terdapat mulai dari sistem porta yang
Pankreas dorsal
Duktus sistikus dan vgnlrel
eislilus mengandung arteri hepatika, vena porta dan duktus
PanlErs ronbal Duttus biil.ris koledokus. Sistem porta terletak di depan vena kava dan
di balik kandung empedu.
Gambar t.
Embriologi hati, traktus biliaris dan p6nkreas. (a) Permukaan anterior yang cembung dibagi menjadi 2
Perkembangan anatomi ttraktus biliaris pada kehamilan 5 minggu. lobus oleh adanya perlekatan ligamentum Jb-lqlfo-rm yaitu
(b) Pada kehamilan 7 minggu, setelah tefladi fusi antara duktus lobus kiri dan lobus kanan yang berukuran kira-kira 2 kali
pankreatikus dorsalis dan ventralis.
lobus kiri. Pada daerah antara ligamentum falsiform dengan
kandung empedu di lobus kanan kadang-kadang dapat
ditemukan lobus kuadratus dan sebuah daerah yang
ANATOMI disebut sebagai lobus kaudatus yang biasanya tertutup
oleh vena kavainferior dan ligamentum venosum pada
permukaan posterior. Hati terbagi aahm.8;igrcl dengan
Hati fungsi yang berbeda. Pada dasamya, garis Qanllie yang
Hati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara terdapat mulai dari vena kava sampai kandung empedu telah
1,2-1,8 kg atau kurang lebih 25% berat badan orang dewasa
membagi hati menjadi 2 lobus fungsional, dan dengan
yang menempati sebagian besar kuadran kanan atas adanya daerah dengan vaskularisasi relatif sedikit, kadang-
abdomen dan merupakan pusat metabolisme tubuh dengan kadang dijadikan batas feseksi. Pembagian lebih lanjut
fungsi yang sangat kompleks (Gambar 2). Batas atas hati menjadi 8 segmen didasarkan pada aliran cabang pembuluh
berada sejajar dengan ruang interkostal V kanan dan batas darah dan saluran empedu yang dimiliki oleh masing-masing
bawahmenyerongke atas dari iga IXkananke igaVIII kiri. segmen. (Gambar3)

627
628
Gambar 3. Gambaran segmen-segmen fungsional hati. Hati
dapat dibagi menjadi 8 segmen berdasarkan pada suplai darah
dan saluran empedu
Secara mikroskopis di dalam hati manusia terdapat
50.000-100.000 lobuli, setiap lobulus berbentuk heksagonal
yang terdiri atas sel hati berbentuk kubus yang tersusun
radial mengelilingi vena sentralis. Di antaru lembaran sel
hati terdapat kapiler yang disebut sinusoid yang
merupakan cabang vena porta dan arteri hepatika.
Sinusoid dibatasi oleh sel fagositik (sel kupffer) yang
merupakan sistem retikuloendotelial dan berfungsi
menghancurkan bakteri dan benda asing lain di dalam
tubuh, jadi hati merupakan salah satu organ utama
pertahanan tubuh terhadap serangan bakteri dan organ
toksik.
Selain cabang-cabang vena porta dan arteri hepatika
yang mengelilingi bagian perifer lobulus hati, juga terdapat
saluran empedu yang membentuk kapiler empedu yang
dinamakan &gdl@ empedu yang berjalan diantara
lembaran sel hati. (Gambar 4)
Gambar 4. Lobulus hati
Sistem Bilier dan Kandung Empedu
Empedu yang dihasilkan hepatosit akan diekskresikan ke
dalam kanalikuli dan selanjutnya ditampung dalam suatu
saluran kecil empedu yang terletak di dalam hati yang
secara perlahan akan membentuk saluran yang lebih besar
lagi. Saluran kecil ini memiliki epitel kubis yang bisa
HEPATQIBII IE'R
mengembang secara bertahap bila saluran empedu
membesar.
Saluran empedu intrahepatik secara perlahan menyatu
membentuk Saluran yang lebih besar yang dapat
menyalurkan empedu ke delapan segmen hati. Di dalam
segmen hati kanan, gabungan cabang-cabang ini
membentuk sebuah saluran di anterior dan posterior yang
kemudian bergabung membentuk duktus hepatikus kanan.
Pada beberapaorarg, duktus hepatikus kanan berada t I
cm di luar hati. Duktus ini kemudian bergabung dengan 3
segmen dari segmen hati kiri (duktus hepatikus kiri)
menjadi duktus hepatikus komunis.
Setelah penggabungan dengan duktus sistikus dari
kandung empedu, duktus hepatikus menjadi duktus
koledokus. Pada beberapa keadaan, dinding duktus
koledokus menjadi besar dan lumennya melebar sampai
mencapai ampula. Biasanya panjang duktus koledokus
sekitar 7 cm dengan diameter berkisar anlara 4-12 mm.
Kandung empedu menerima suplai darah terbesar dari
jalinan pembuluh darah cabang arteri hepatika kanan.
(Gambar5)
Gambar 5. Anatomi dari kandung empedu dan traktus
biliaris
Kandung empedu dapat menampung + 50 ml cairan
empedu dengan ukuran panjang 8-10 cm dan terdiri atas
fundus, korpus dan kolum. Lapisan mukosanya membentuk
cekungan kecil dekat dengan kolum yang disebut kantong
Hartman, yang bisa menjadi tempat tertimbunnya batu
empedu.
HISTOLOGI
Hati terdiri atas bermacam-macam sel. Hepatosit meliputi
+ 60% sel hati, sedangkan sisanya terdiri atas sel-sel
epitelial sistem empedu dalam jumlah yang bermakna dan
sel-sel non parenkimal yang termasuk di dalamnya
endotelium, sel Kupffer dan sel Stellata yang berbentuk
FISIOLOCI DAT{ BIOKIMIA HATI 629

seperti bintang. FISIOLOGI

Hepatosit sendiri dipisahkan oleh sinusoid yang
tersusun melingkari eferen vena hepatika dan duktus
hepatikus. Saat darah memasuki hati melalui arteri hepatika Hati
dan vena porta serta menuju vena sentralis maka akan Hati mempunyai fungsi yang sangat beraneka ragam.
didapatkan pengurangan oksigen secara bertahap. Sebagai Sirkulasi vena porta yang menyuplai 7 5% dai suplai asinus
memegang peranan penting dalam fi sisiologi hati, terutama
konsekuensiny a, akan didapatkan variasi penting
kerentanan j aringan terhadap kerusakan asinus. Membran dalam hal metabolisme krlllohidrat, protein dan asam
hepatosit berhadapan langsung dengan sinusoid yang lemak. Telah dibuktikan bahwa pada zona-zona hepatosit
mempunyai banyak mikrofili. Mikrofrli juga tampak pada
yang memperoleh oksigenasi yang lebih baik (zona l)
sisi lain sel yang membatasi saluran empedu dan mempunyai kemampuan glukoneogenesis dan sintesis
merupakan penunjuk tempat permulaan sekresi empedu.
glutation yang lebih baik dibandingkan dengan zona 3.
Permukaan lateral hepatosit memiliki sambungan (Gambar6)
penghubung dan desmosom yang saling bertautan dengan
sebelahnya.
Sinusoid hati memiliki lapisan endotelial berpori yang
dipisahkan dari hepatosit oleh ruang Dlsse (ruang
perisinusoidal). Sel-sel lain yang terdapat dalam dinding
sinusoid adalah sel fagositik Kupffer yang merupakan
bagian penting sistem retikuloendotelial dan sel Stellata
(uga disebut sel Ito, liposit atau perisit) yang memiliki
aktivitas miofibroblastik yang dapat membantu pengaturan
aliran darah sinusoidal disamping sebagai faktor penting
dalam perbaikan kerusakan hati. Peningkatan aktivitas sel-
sel Stellata tampaknya menjadi faktor kunci dalam
pembentukan fibrosis di hati.
fofi8l
,Gin {er{rd./ein

Gambar 6. Asinus hati. tampak oksigenasi pada

Fungsi Hati zona 1 lebih baik dibandingkan zona 3
Metabolisme Karbohidrat
Apolipoprotein
Fungsi utama hati adalah pp"lsbentuk4n dan elskresi
Asam lemak
Asam amino transaminasi dan deaminasi
e4qedu. Hati mengekskresikan empedu sebanyak gqtu
Simpanan vitamin larut dalam lemak tlter_pq han ke dalam rry,s.-halus. Unsur utama empedu
Obalobatan dan konjugasinya adalah $_QA), elektrolit, CC&m-empg{u. Walaupun
Sintesis Urea bilirubin (pigmen empedu) merupakan hasil akhir
Albumin metabolisme dan secara fisisiologis tidak mempunyai peran
Faktor pembekuan
Komplemen C3 dan C4
aktif, tapi penting sebagai indikator penyakit hati dan
Feritin & transferin saluran empedu, karena bilirubin @pat memberi warna pada
Protein C reaktif jaringan dan cairan yang berhubungan dengannya.
Haptoglobin
Hasil metabolisme monosakarida dari usus halus diubah
o1-antitripsin
o-fetoprotein menjadi glikogen dan disimpan di hati (glikogsnesjs). Dari
o2-makroglobulin depot glikogen ini disuplai glulosa secara konstan ke darah
Seruloplasmin
lglikogenali_sis) untuk memenuhi kebutuhan tubuh.
Ekskresi Sintesis empedu
Sebagian glukosa dimetabolisme dalam jaringan untuk
Metabolit obat
menghasilkan tenaga dan sisanya diubah menjadi glikogen
Endokrin Sintesis 2S-hidroksilase vitamin D
(yang disimpan dalam otot) atau lemak (yang disimpan
lmunologi Perkembangan limfosit B fetus
Pembuangan kompleks imun sirkulasi dalam j aringan subkutan).
Pembuangan limfosit T CD8 teraktivasi Fungsi hati dalam metabolisme Lrotein adalah
Fagositosis dan presentasi antigen erupa albr.rm:n (yang
Produksi li popolysaccha ride-bi nd ing prote i n
Penglepasan sitokin, seperti TNFo,
dip erlukan untuk memp ertahankan tgkarur-o,:motik
interferon kolgld), prolrouhin, @!ggge!, dan fakfor-bekuan lainnya.
Transpor imunoglobulin A Fungsi hati dalam metabolisme-lema\ adalah menghasil-
Lain-lain Kemampuan untuk regenerasi sel-sel hati
Pengaturan angiogenesis
kan liooorotein. kolesterol- fosfolioid dan asam
asetoasetat.

-
630 HEPATOBIUER

Regenerasi Hati
Berbeda dengan organ padat lainnya, hati orang dewasa
Komposisi Empedu
tetap mempunyai kemampuan untuk beregenerasi. Ketika
Konstituen Keterangan
kemampuan hepatosit untuk beregenerasi sudah telbgllas,
maka sekelompok sel ph4:ipo_tensial oval yang berasal dari Asam Empedu Berikatan dengan taurin, glisin atau
sulfat
duktulus-duktulus empedu akan berproliferasi sehingga Asam kolat Terutama efisien pada sirkulasi
terbentuk kembali sel-sellepatosit dan sel-sel bilier yang enterohepatik
tetap mempunyai kemampuan untuk beregenerasi. Asam
kenodeoksikolat
Kemampuan hati untuk beregenerasi setelah perlukaan Asam deoksikolat
jaringan atau reseksi bedah sangat mencengangkan. Dari Asam
penelitian pada model binatang ditemukan bahwa hepatosit ursodeoksikolat
(umlah kecil)
tunggal dari tikus dapat mengalami pembelahan hingga + Bilirubin Terutama berikatan dengan glukoronid
34kali, atau memproduksi jumlah sel yang mencukupi sel- Kolesterol Sepertiga direabsorbsi kembali di usus
sel untuk membentuk 50 hati tikus. Dengan demikian dapat Trace metal Besi, mangan, zink, tembaga & timbal
Metabolit Obat Cenderung mempunyai berat molekul
dikatakan sangatlah memungkinkan untuk melakukan yang lebih besar dibandingkan yang
hgp4lekQltli hingga r/? rlari seluryh hati. diekskresikan dalam urin
Metabolit lipofi lik biasanya berkonjugasi

Fungsi lmunologi
Hati merupakan komponen sgntral sistem imun. Sel Kt,fffer, ditransport ke dalam sirkulasi sebagai sebuah kompleks
yang meliputi l5%o darl massa hati serta 80% dari total dengan albumin, walaupun sejumlah kecil dialirkan ke
populasi fagosit tubuh, merupakan sel yang sangat dalam sirkulasi secara terpisah. Bilirubin larut lemak akan
penting dalam menanggulangi antigen yang berasal dari diubah menjadi larut air oleh hati melalui beberapa langkah
luar tubuh dan mempresentasikan antigen tersebut kepada yang terdiri atas fase pengambilan spesifft, konjugasi dan
limfosit. ekskresi. (GambarT)
Sebenamya bilirubin terkonjugasi tidak direabsorbsi
dari duktus biliaris atau usus melainkan pada kolon. Kolon
SEKRESI EMPEDU, SISTEM BILIER DAN dapat mengkonjugasi bilirubin dan mengkonversi menjadi
KANDUNG EMPEDU tetrapirol larut air yang dikenal sebagai urobilinogen. Kira-
kira setengah dari urobilinogen akan direabsorbsi dan
diekskresi oleh ginjal dan dikeluarkan bersama feses
E!!edu sebagai sterkobilin.
Empedu berperan dalam membantu p_enrql4qrtn dan
absomsi lemak, ekskresi metabolit hati dan produk-sisa
seperti kolesterol, bilirubin dan logam berat. Sekresi f D".trrt s' -_l IKatrbol,sm;l f Entropoiffil
lsel darah merahllprotein Hem llsuinsum tulang I
empedu membutuhkan aktivitas hepatosit (sumber empedu
primer) dan kolangiosit yang terletak sepanjang duktulus
B iliru b in
empedu. Epitel bilier berperan dalam menghasilkan 40%
dari 600 ml produksi empedu setiap hari.
Ciculating albumin
Asam-asam empedu dibentuk dari kolesterol di dalam b ili ru b in (u n c o n ju g ate d )
hepatosit, diperbanyak pada struktur cincin hidroksilasi
B iliru b in
dan bersifat larut dalam.air akibat konjugasi dengan glisin, te rko nju gas
H ali i

taurin dan sulfat. Asam empedu mempunyai kegrrnaan te rko nju g as i yang
be rs irku la si
seperti deterj en dalam mengemulsi lemak, membantu ke{a
enzim pankreas dan penyerapan lemak intraluminal.
Konjugasi garam-garam empedu selanjutnya direabsorbsi
oleh transpor aktif spesifik dalam ileum terminalis,
walaupun sekitar 20o/o empedu intestinal dikonjugasi oleh
bakteri ileum. Empedu yang tidak direabsorbsi akan
memetabolisme bakteri dalam kolon dan + 50oZ akan
direabsorbSi kembali. (Tabel 2)
B-dinLin, suatu pigmen kuning dengan sebuah struktur Sterkobilinogen feses
tetrapirol yang tidak larut dalam air berasal dari sel-sel Dekonjugasi bakteri
darah yang telah hancur (75%), katabolisme protein-
protein hem lain (22"/o) daninaktivasi erihopoiesis sumsum Gambar 7. Metabolisme bilirubin
tulang (3%). Bilirubin yang tidak terkonjuga'si akan
FISIOI.OGI DAIY BIOKIMIA TIITTI
Peranan Traktus Biliaris
Sesaat setelah empedu diekskresi oleh hepatosit, empedu
tersebut akan mengalami modifikasi pada saat melalui
saluran biliaris. \{g(i{fuisi tersebut meliputi, penarikan air
melalui proses osmosis paraselular ke dalam empedu,
pemisahan glutation menjadi asam amino ya;rg dapat
diabsorbsi kembali (seperti glukosa dan beberapa asam
organik), dan sekresi bikarbonat dan ion-ion klorida secara
aktif ke dalam empedu oleh mekanisme yang bergantung
pada regulator transmembran fibrosis sistik (RTFC).
Kandung Empedu
Kandung empedu mempunyai peranan penting dalam
pencernaan lemak. Kandung empedu menampung + 50 ml
empedu yang dapat dibuat kembali dalam merespons
pencernaan makanan. Dalam keadaan puasa kira-kira
setengah dari empedu secara terus-menerus dialirkan
kedalam kandung empedu untuk disimpan. Selama empedu
berada dalam kandung empedp, maka akan terjadi
peningkatan konsentrasi empedu oleh karena terjadinya
proses reabsorpsi ion-ion natrium, kalsium, klorida dan
bikarbonat, diikuti oleh difusi air sehingga terjadi
penurunan pH intrasistik. Kandung empedu mampu
menurunkan volumenyajika diisi empedu 80-90%.
Kontrol Motilitas dan Sekresi Bilier
Kandung empedu, saluran empedu ekstrahepatik dan
sfinkter Oddi merupakan struktur yang berperanan penting
pada pergerakan dan pengaliran empedu. Hormon
Petanda Nilai lnterpretasi
Normal
Bilirubin 5-18 umol/l Tidak spesifik untuk penyakit hati,
meningkat juga pada Bemplisis dan
obS!ruXst-bjliCr Jika berdiri sendiri,
pertimbangkan hiperbilirubinemia
herediter
SGOT/AST 5.40 IU/I Meningkat sesuai inflamasi atau
SGPT/ALT 5-35 IU/I qqlpSts hepatosit. Biasanya tidak
diperlukan untuk mengukur kedua-
nya, namun rasio AST:ALT > 2
cenderung ke penyakit bgstjlis
alkoholik
Fosfatase 30-130 lU/l ffis-an-ya meningkat bersamaan
Alkali obstruksi bilier atau
y-GT 5-50 lU /l . Fosfatase alkali
oleh tglgrg, urus,
dan g!eselta
Albumin 3,5-4,5 gr/L Menunjukkan lgrysi sintesis hati
Konsentrasi dapat mgllurun pada
malgEselpsi, protein-losing entero-
pafhy, penyakit kritis (kebalikan dari
fase akut protein), luka [aKar, dan
sindrom nefrotik.
LDH 240-524 SensitifitaE-dan spesifisitasnya
tu/t rendah pada penyakit hati. Mungkin
meningkat pada fie.patilis-S@ik.
Kadarnya juga tp4jng[at setelah
kerusakan tulang atau hemolisis
631
kolesistokinin (CCK) merupakan stimulus fisisiologis yang
paling potensial bagi kontraksi kandung empedu
disamping adanya komponen saraf otonom dan saraf
parasimpatis lainnya yang dapat menyebabkan rela]sasi
kandungempedu. Kadar CCK dapat pedngkat sebagai
tanggapan terhadap diet asam amino rantai panjang dan
karbohidrat. Efek utama hepatobilier pada hormon sekretin
adalah meningkatkan sekresi cairan dan elek!rclit oleh
eoitelium biliaris.
Hasil Laboratorium Kemungkinan Penyakit
Hanya transaminase yang Pertimbangkan asal non-
meningkat hepatik, misalnya miositis,
infark miokard, hemolisis
Hanya y GT yang Pertimbangkan intoksikasi
meningkat alkohol, enzim terinduksi obat-
obatan, fase awal intiltrasi
hepatik dan fatfy /lver (steatosis
hepatik)
Fosfatase alkali Pertimbangkan asal ekstra
hepatik. Biasanya dihubungkan
meningkat namun y GT
normal dengan kelainan tulang, periksa
kadar kalsium, fosfat, hormon
paratiroid.
Hanya hiperbilirubinemia Bukan hemolisis dan sindrom
Gilbert.
BIOKIMIAWIHATI
Kimia Darah
Pemeriksaan kimia darah digunakan untuk mendeteksi
kelainan hati, menentukan diagnosis, mengetahui berat
ringannya penyakit, mengikuti perjalanan penyakit dan
penilaian hasil pengobatan.
Pengukuran kadar bilirubin serum, aminotransferase,
alkali fosfatase, 1CT dan albumin sering disebut sebagai
tes fungsi hati atau LFTs. Pada banyak kasus, tes-tes ini
dapat mendeteksi penyakit hati dan empedu asimtomatik
sebelum munculnya manifestasi klinis. Tes-tes ini dapat
dikelompokkan dalam 3 kategori utama, antara lain: 1).
Peningkatan enzim aminotransferase (uga dikenal sebagai
transaminase), SGPT dan SGOT, biasanya mengaruh pada
perlukaan hepatoselular atau inflamas|' 2). Keadaan
patologis yang memengaruhi sistem empedu intra dan
ekstrahepatis dapat menyebabkan peningkatan fosfatase
alkali dan yGl 3). Kelompok ketiga merupakan kelompok
yang mewakili fungsi sintesis hati, seperti produksi
albumin, urea dan faktor pembekuan. Pada keadaan
terjadinya gagal hati akut, gluko-s-a darah dan pn-q.rtlgri
dapat juga dipertimbangkan sebagai petanda bantuan
cadangan fungsional hati. Bilirubin dapat meningkatpada
hampir semua tipe patologis hepatobilier.
Nilai tes tersebut di atas biasanya saling tumpang tindih
antara berbagai kelainan hati dan kolestasis. Sebagai
632 HEFAI1OBILIER

contoh, q}$1rrksr ekstrahepatis akan menyebabkan terjadi pada saat minggu IV defisiensi dari diet. Keakuratan
peningkatan bilirubin, alkali fosfatase dan y Gl namun dari pemanjangan waktu protrombin dalam mengukur
juga dapat ditemukan iritasi dan inflamasi sekunder kapasitas sintesis hati sangat baik dikonfirmasi dengan
hepatosit sebagai akibat obstruksi bilier sehingga sebagai pemberian vitamin K injeksi L0- mg pada pasien yang
konsekuensiny a, akar. terj adi peningkatan transaminase defisiensi vitamin K, minimal 12 jam sebelum dilalarkan tes
serum. Hal sebaliknya juga sering terjadi. Beberapa bentuk ulangan. (Tabel 5)
teftentu hepatitis dapat menimbulkan berbagai derajat
kolestasis dan sebagai konsekuensinya terj adi peningkatan
e dan 1GT. Oleh karena itu, klinisi harus
Penurunan sintesis faktor Disfungsi hepatoselular
sarkan pada pola yang ada, dan memilih pembekuan Defisiensi vitamin K ( Diet atau
peningkatan e r-zim mata y ang namp aknya p aling dominan. malabsorpsi)
Sangat penting untuk mengingat kemungkinan Penurunan produksi Anti trombin lll
penghambat koagulasi Protein C
penyakit-penyakit ekstrahepatis, terutama jika pola LFT Protein S
nampaknya berbeda dari biasanya atalu jika hanya Peningkatan fibrinolisis Penurunan produksi lissue
ditemukan satu abnormalitas. Merupakan hal yang sangat P al sminogen Activator I nhi bitor
(rPA-t)
jarang, sebagai contoh, ditemukan peningkatan kadar Faktor Pembekuan Disf ibrinogenemia (sialisasi
SGOT hingga 20 kali normal tanpapeningkatanparameter Abnormal Kualitatif berlebihan molekul fibrinogen)
lain sehingga faktor ekstrahepatis harus dipertimbangkan mungkin karena peningkatan
waktu trombin
(misalnya otot) dan selalu ada kemungkinan terjadi DIC Low-grade DIC biasanya pada
kesalahan laboratorium. sirosis hati
Oleh karena itu, kombinasi beberapa tes fungsi hati Mungkin refl eks endotoksemia
dan klirens yang rendah dari
sangat diperlukan pada saat pasien dalam observasi dan faktor pembekuan teraktifasi.
disesuaikan dengan tanda klinis. Kadang-kadang Trombositopenia Hipersplenisme, infeksi hepatitis
diperlukan bantuan pemeriksaan lain, seperti pemeriksaan C kronis
Fragilitas kapiier Defisiensi vitamin C
radiologis (ultrasonografr, CT-scan, MRI), histopatologis Peningkatan risiko Antibodi anti fosfolipid (antibodi
dan serologis. trombosis anti kardiolipin, antikoagulan)
lupus.
Hemostasis dan Hati Umumnya pada hepatitis kronik
Gangguan hemostasis dan penyakit hati merupakan hal
yang beriringan. Hal ini bukan hanya menggambarkan
peranan hati sebagai sumber protein plasma dan faktor
Tes lmunologi
pembekuan, namun juga produksi protein-protein yang
Pengukuran autoantibodi sangat berperan dalam penyakit
secara normal akan menghambat koagulasi, kontrol
hati dan empedu. Nilai antibodi anti-smyth muscleyatg
hbrinolisis, atau aktivasi fibrinolisis. Banyak pasien dengan
positif dapat mengarahkan adanya hep'atitis autoimun
penyakit hati mengalami trp@!{gpgnia dan defisisiensi
vitamin K atau vitaminC.
Waktu protrombin (atau INR) merupakan parameter
yang banyak digunakan untuk tujuan prognosis,
pada sclerosing cholangills. Beberapa autoantibodi lain
sebagaimana skor 9!jL&1r.. Perpanjangan waktu
yang biasa ditemukan pada kelenjar tiroid juga ditemukan
protrombin juga merupakan salah satu kriteria yang
pada hepatitis C kronik. Sehingga sering terjadi tumpang
digunakan dalam menentukan perlunya transplantasi hati
tindih antara berbagai autoantibodi dan beberapa penyakit.
pada pasien gagal hati akut. Waktu protrombin secara
Pasien dengan hqpglLitl$ autoimun dapat menunjukkan
khusus sangat sensitif terhadap defisiensi faktor
peningkatan kadar IgG serum, sedangkan IgM sering
pembekuan seperti faktor V, VII dan X. Vitamin K
meningkat pada sirosis bilier primer dan IeA oa<h-!-enyakit
dibutuhkan r.rntuk sintesis faktor II, VII, IX dan X, bertindak
t uttgttot otit -'
sebagai kofaktor untuk y-karboksilase residu glutamat. ---r
ini terjadi, akan terbentuk epoxide
Setiap kali reaksi
vitamin K. Enzim yitamin K epoxide reductase yang Petanda Penyakit Hati Metabolik
mengubahnya kembali menjadi vitamin K merupakan Pada keadaan defisisiensi cr,-antitripsin, diagnosis
target terapi warfarin. ditegakkan berdasarkan pengukuran kadar enzim serum.
Defisiensi vitamin K aktif, baik disebabkan oleh Pada keadaaa hemokromatosis dan penyakit Wilson, tes
antikoagulan, defisiensi dari diet atau malabsorpsi, juga ini menjadi lebih rumit. Hemokromatosis genetik ditandai
akan mempunyai efek yang sama dalam memperpanjang dengan muatan besi berlebihan yang akan mempengaruhi
waktu protrombin. Oleh karena cadangan vitamin di hati semua sistem organ. Konsentrasi besi dan fgritin serum
sangat terbatas, sehingga keadaan defisiensi ini akan biasanya meningkat, namun dapat berflukhrasi tergantung
FISIOLOGI DAN BIOKIMIA TIISI
keadaan penyakit. Pengukuran saturasi transferin dapat
sangat membantu, dan sekarang dapat dilakukan tes
genetik dengan memakai darah perifer.
Pada penyakit Wilson, konsentrasi tembaga dan
seruloplasmin serum biasanya juga menurun, namun
konsentrasinya sangat berfluktuasi tergantung pada
keadaan penyakit hatinya. Sebagaimana pada
hemokromatosis, bioJsr h4ti dapat sangat bermanfaat,
namun pengukuran lain yang sensitifdan spesifik terhadap
penyakit Wilson adalah pengukuran ekskresi tembaga urin
24 jam, sebelum dan sesudah pemberian penisilin.
Petanda Tumor
Petanda tumor yang paling banyak digunakan pada
penyakit hati adalah g-felsgalein (AFP), dimana akan
terjadi peningkatan hingga 80o/o pada karsinoma
hepatoselular. Protein ini diekspresikan dari pembelahan
hepatosit dan sel oval peribilier sehingga biasanya dapat
ditemukan peningkatan sedang dari regenerasi hati selama
hepatitis kronik. Peningkatan kadar AFP yang terus
menerus, harus mengarahkan kecuri gaan pada terjadinya
karsinoma. Petanda ini juga dihasilkan oleh tumor sel
g.erminasiyup lairurya.
Akhir-akhir ini, beberapa petanda tumor yang
berdasarkan pada musin epitelial juga ditemukan pada
adenokarsinoma saluran empedu dan pankreas. Salah satu
;6"til;y"=---aa;1ah CA l9-9 yang dapat dihasilkan oleh
berbagai epitel gastrointestinal. Peningkatan kadar serum
ini dapat ditemukanpadaT}o/okanker saluran empedu, 50%
karsinoma hepatoselular, 40o/o adenokarsinoma lambung
dan 30o/o kanker kolon. Sebagaimana tes-tes lainnya,
sensitivitas dan spesifisitasnya ditentukan oleh nilai cut-
ffinamtn jka ditemukan kadar dari QA !9-9 lebih dari 40
IU/l maka mempunyai sensitivitas 1 5 -9 0% dan spesifi sitas
80-95% untuk kanker duktus pankreatikus. Perlu
diperhatikan bahwa nilai dari CA 19-9 akan menurun sangat
cepat jika ditemukan ikErus, sedangkan pada penyakit non
633
neoplasma lainnya yang dapat mengiritasi traktus empedu
(seperti kolangitis atau koledokolitiasis) atau pankreas
(seperti pankreatitis kronis) dapat menyebabkan
peningkatan CA 19-o. Petanda lainnya,^QAVlJ7 1, biasa
dinilai pada penelitian klinis dan nampaknya mempunyai
potensi untuk dapat digunakan dalam deteksi kanker
pankreas.
TES KUANTITATIF FUNGSI HATI
Meskipun metode ini sering digunakan dalam penelitian,
namun sebagian besar metode yang digambarkan hanya
mempunyai sedikit dampak klinis. Skor Child-Pugh dan
tes darah sebagaiman disebut diatas lebih banyak
digunakan.
Tes kuantitatif biasanya berdasarkan pada kemampuan
hati untuk membersihkan substansi yang dimasukkan ke
dalam darah. Pada kasus-kasus pemberian obat yang
banyak mengalami metabolisme di hati (seperti lignokain)
maka akan mempengaruhi aliran darah-hati. Oleh karena
itupembersihan dengan substansi yang sedikit mengalami
metabolisme di hati (seperti ag@jglg) biasanya mer4berikan
hasil yang lebih akurat.
REFERENSI
Aspinali R, Tyler-Robinson, SD. Gastroenterology and Liver
Disease. Mosby International Limited, 2002
Husada Y. Fisiologi dan pemeriksaan biokimia hati. Dalam : Noer S
(ed.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, jilid I edisi III. Balai
Penerbit FKUI. Jakarta 1996: 224-31
Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of liver function. In : Kasper
DL, Fauci AS, Longo DL (eds.) Harrison's Principle of Intemal
Medicine. 16'l ed. Mc Graw Hill, New York. 2005 : 1813-16
Sherlock S. Disease of the liver and biliary system. 5s ed. Blackwell
Science Publ. Oxford & edinburg. 1975.
 99
PENDEI(ATAN KLINIS PADA PASIEN IKTERUS
AliSulaiman
PENDAHULUAN
Ikterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau
jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi kuning
pewar
karena yang meningkat
konsentrasinya . Bilirubin dibentuk
sebagai akibat pemecahan cincin hem, biasanya sebagai
akibat metabolisme sel darah merah. Kata ikterus
Qaundice) berasal dari kata Perarcisjauneyang berarti
kuning. Ikterus sebaiknya diperiksa di bawah cahaya terang
siang hmi, dengan melihat sklera mata. Ikterus yang ringan
dapat dilihat paling awal pada sklera mata, dan kalau ini
terjadi konsentrasi bilirubin sudah berkisar antara 2-2,5
mgldL (34 sampai 43 umol/L) Jika ikterus sudah jelas dapat
dilihat dengan nyata maka bilirubin mungkin sebenarnya
sudah mencapai angka 7 mgYo.
PATOFISIOLOGI
Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme
bilirubin yang berlangsung dalam 3 fase; prehepatik,
intrahepatik, dan pascahepatik masih relevan, walaupun
diperlukan penjelasan akan adanya fase tambahan dalam
tahapan metabolisme bilirubin. Pembagian yang baru
menambahkan 2 fase lagi sehingga tahapan metabolisme
bilirubin menjadi 5 fase. yaitu fase l). Pembentukan biliru-
bin,2). Transpor plasma, 3). Liver uptake,4). Konjugasi,
dan 5). Ekskresi bilier.
Fase Prahepatik
l. Pembentukan Bilirubin. Sekitar 250 sampai 350 mg bi-
lirubin atau sekitar 4 mg per kg berat badan terbentuk
setiap harinya; 70-80% berasal dari pemecahan sel
darah merah yang matang. Sedangkan sisanya 20-30%
(early labelled bilirubin) datang dari protein hem
634
lainnya yang berada terutama cli dalam sumsum tulang
dan hati. Sebagian dari protein hem dipecah menjadi
besi dan produk antara biliverdin dengan perantaraan
enzim hemeoksigenase. Enzim lain, biliverdin reduktase,
mengubah biliverdin menjadi bilirubin. Tahapan ini
terjadi terutama dalam sel sistem retikuloendotelial
(mononuklir fagositosis). Peningkatan hemolisis sel
darah merah merupakan penyebab utama peningkatan
pembentukan bilirubin. Pembentukan early labelled
bilirubin meningkat pada beberapa kelainan dengan
eritropoiesis yang tidak efektif namun secara klinis
kurang penting.
2. tidaklarutdalamair,karenanya
ni transporbrya dalam plasma
terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membran
glomerulus, karenanya tidak muncul dalam air seni.
Ikatan melemah dalam beberapa keadaan seperti
asidosis, dan beberapa bahan seperti antibiotika
tertentu, salisilat berlomba pada tempat ikatan dengan
albumin.
Fase lntrahepatik
3. Liver uptake. Proses pengambilan bilirubin tak
terkonjugasi oleh hati secara rinci dan pentingnya
protein pengikat seperti ligandin atau protein Y, belum
jelas. Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif
dan berj alan cepat, namun tidak termasuk pengambilan
albumin.
4 Konjugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam
sel hati mengalami konjugasi dengan asam glukuronik
membentuk bilirubin diglukuronida atau bilirubin
konjugasi atau bilirubin direk. Reaksi ini yang
dikatalisasi oleh enzim mikrosomal glukuronil-trans-
ferase menghasilkan bilirubin yang larut air. Dalam
beberapa keadaan reaksi ini hanya menghasilkan
bilirubin monoglukuronida, dengan bagian asam
PENDEKITTAT{ KIJNIS PADA PASIEN IKTERUS
glukuronik kedua ditambahkan dalam saluran empedu
melalui sistem enzim yang berbeda, namun reaksi ini
tidak dianggap fisiologik. Bilirubin konjugasi lainnya
selain diglukuronid juga terbenhrk namun kegunaannya
tidakjelas.
Fase Pascahepatik
5. Ekskresi Bilirubin. Bilirubin konjugasi dikeluarkan ke
dalam kanalikulus bersama bahan lainnya. Anion
orgurik.-ii-iooyu-otauobatdapatmempengaruhiproses
yang kompleks ini. Di dalam usus flora bakteri
men"dekonjugasi" dan mereduksi bilirubin menj adi
sterkobilinogen.dan mengeluarkannya sebagian besar
ke.dalam tinja yang memberi warna coklat. Sebagian
diserap dan dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan
dalam jumlah kecil mencapai air seni sebagai
urobilinogen. Ginjal dapat mengeluarkan
diglukuronida tetapi tidak bilirubin unkonjugasi. Hal
ini menerangkan warna air seni yang gelap yang khas
pada gangguan h€p3joselular atau kolestasis
intrahepatik. Bilirubin tak terkonjugasi bersifat tidak
larut dalam air namun larut dalam lemak. Karenanya
bilirubin tak terkonjugasi dapat melewati barier darah-
otak atau masuk ke dalam plasenta. Dalam sel hati,
bilirubin tak terkonjugasi mengalami proses konjugasi
dengan gula melalui enzim glukuroniltransferase dan
larut dalam empedu cair.
PENYAKIT GANGGUAN METABOLISME BILIRUBIN
1. Hiperbilirubinemiatakterkonjugasi
2. Hiperbilirubinemiakonjugasi
Hiperbilirubiemia Tak Terkonjugasi
Ilemolisis. Walaupun hati yang normal dapat
memetabolisme kelebihan bilrubin, namun peningkatan
konsentrasi bilirubin pada keadaan hemolisis dapat
melampaui kemampuannya. Pada keadaan hemolisis yang
berat konsentrasi bilirubin jarang lebih dari 3-5 tng/dl (>
5 I -86 umol/L) kecuali kalau terdapat kerusakan hati juga.
Namun demikian kombinasi hemolisis yang sedang dan
penyakit hati yang ringan dapat mengakibatkan keadaan
ikterus yang lebih berat; dalam keadaan ini
hiperbilirubinemia bercampur, karena eksresi empedu
kanalikular terganggu.
Sindrom Gilbert. Gangguan yang bermakna adalah
hiperbilirubinemia indirek (tak terkonjugasi), yang menjadi
penting secara klinis, karena keadaan ini sering disalah-
artikan sebagai penyakit hepatitis kronik. Penyakit ini
menetap, sepanjang hidup dan mengenai sejumlah 3-5%
penduduk dan ditemukan pada kelompok umur dewasa
muda dengan keluhan tidak spesifik secara tidak sengaja.
635
Beberapa anggota keluarga sering terkenatetapi bentuk
genetika yang pasti belum dapat dipastikan.
Patogenesisnya belum dapat dipastikan Adanya gangguan
(defek) yang kompleks dalam proses pengambilan
bilirubin dari plasma yang berfluktuasi antara 2-5 m{dL
(34-86 umoVl) yang cenderung naik denganberpuasa dan
keadaan stres lainnya. Keaktifan enzim glukuronil-
transferase rendah; karenanya mungkin ada hubungan
dengan sindrom Crigler-Najj ar tipe II. Banyak pasien juga
mempunyai masa hidup sel darah merah yang berkurang,
namun demikian tidak cukup untuk menjelaskan keadaan
hiperbilirubinemia.
Sindrom Gilbert dapat dengan mudah dibedakan dengan
alhati al:tYa
dan Yang
dominan. II"-oliqit dibedakan dengan tidak terdapatrya
.*"r"lg atau retikulositosis. Histologi hati normal, namun
biopsi hati tidak diperlukan untuk diagnosis. Pasien harus
diyakinkan bahwa tidak ada penyakit hati.
Sindrom Crigler-Najjar. Penyakit yang diturunkan dan
jarang ini disebabkan oleh karena adanya keadaan
kekurangan glukuro- niltransferase, dan terdapat dalarrt 2
bentuk. Pasien dengan penyakit put6ggltesc,sillipe I
(lengkap:komplit) mempunyai hiperbilirubinemia yang
berat dan biasanya meninggal pada ugttllahun. Pasien
(sebagian:parsial)
angberut(<20m!
dL, < 342 umol/L) dan biasanya bisa hidup sampai masa
dewasa tanpa kerusakan neurologik. Feuobarbital, yang
dapat merangsang kekurangan glukuronil transferase,
dapat mengurangi kuning.
Hiperbilirubinemia sh unl primer. Keadaan yan g jarang,
yang bersifat jinaldan familial dengan ptoduksi early
labeled bilirubin yang berlebihan.
Hiperbilirubiemia Konjugasi
1. Nonkolestasis
2. Kolestasis
Hiperbilirubinemia Konjugasi Non-kolestasis
Sindrom Dubin-Johnson. Penyakit autosom resesif
ditandai dengan ikterus yang ringan dan tanpa keluhan.
Kerusakan dasar terjadinya gangguan skskreilberbagai
?nion organik seperti juga bilinrbjn, namun ekskresi garam
empedu tidak terganggu. Berbeda dengan sindrom Gilbert
hiper-bilirubinemia yang te{adi adalah bllrubin koniggasi
dan errooedu lerdapat dalam urin.
Hati mengandung pigmen sebagai akibat bahan seperti
melani4, namun gambaran histologi normal. Penyebab
iGposisi pigmen belum diketahui. Nilai aminotransferase
dan fosfatase alkali pnrm?l. Oleh karena sebab yang belum
diketahui gangguan yang khas ekskresi korpoporfirin urin
dengan rasio reversal isomer I; III menyertai keadaan ini.
636
Sindrom rotor. Penyakit yangjarang ini menyerupai sindrom
Dubin-Johnson, tetapi hati tidak mengalami pigmentasi dan
perbedaan metabolik lain yang nyata ditemukan.
Hiperbilirubinemia Konjugasi Kolestasis
l.
Kolestasis intrahepatik
2. kolestasis ekstrahepatik (sumbatan pada duktus bilier,
di mana terjadi hambatan masuknya bilirubin ke dalam
usus).
Kolestasis intrahepatik. Istilah kolestasis lebih disukai
untuk pengertian ikterus qbstruktif sebab obstruksi yang
bersifat mekanis tidak perlu selalu ada. Aliran empedu
dapat terganggu pada tingkat mana saja dari mulai sel hati
(kanalikulus), sampai ampula&ter. Untuk kepentingan
klinis, membedakan penyebab sumbatan intrahepatik atau
ekstrahepatik sangat penting. Penyebab paling sering
kolestatik tg!13hgpatlk adalah Sgpatitis, kr,raclruarlgbat,
penyakit hati karena alkqlol dan penyakit h€EI{lS
Penyebab yang
@q_Sqing adalah sirosis
hatlbitialpruner, kglegLasis pada kehamilan, karsinoma
metastatik dan penyakit-penyakit lain yang jarang
Virus hepatitis, alkohol, keracunan obat(drug induced
hepatilis), dan kelainan autoimun merupakan penyebab
yang tersering. Peradangan intrahepatik mengganggu
transport bilirubin konjugasi dan menyebabkan ikterus.
Hepatitis A merupakan penyakit self limited dan
dimanifestasikan dengan adanya ikterus yang timbul
secara AkUt. Hepatitis B dan C akut sering tidak
menimbulkan ikterus pada tahap awal (akut), tetapi bisa
berjalan kronik dan menahun dan mengakibatkan gejala
hepatitis menahun atau bahkan sudah menjadi sirosis hati.
Tidakjarang penyakit hati menahunjuga disertai gejala
kuning, sehingga kadang-kadang didiagnosis salah
sebagai penyakit hepatitis akut.
{lksbgl bisa mempengaruhi gangguan pengambilan
empedu dan sei<resinya, dan mengakibatkan kolestasis.
Pemakaiang@lql secara terus menerus bisa menimbulkan
perlemakan (steatosis), hepatitis, dan sirosis dengan
berbagai tingkat ikterus. Perlemakan hati merupakan
penemuan yang sering, biasanya dengan manifestasi yang
ringan tanpa ikterus, tetapi kadang-kadang bisa menjurus
ke sirosis. Hepatitis karena alkohol biasanya memberi
gejala ikterus sering timbul akut dan dengan keluhan dan
gejalayanglebih berat. Jika ada nekrosis sel hati ditandai
dengan peningkatan transaminase yang tinggi.
Penyebab yang lebih jarang adalah hepatitis autoimun
yang biasanya sering mengenai kelompok muda terutama
perempuan. Data terakhir menyebutkan juga kelompok
yang lebih tua bisa dikenai. Dua penyakit autoimun yang
berpengaruhpada sistem bilier tanpa terlalu menyebabkan
reaksi hepatitis adalah sirosis bilier primer dan kolangitis
sklerosing. Sirosis bilier primer merupakan penyakit hati
bersifat progrgsif dan terutama mengenai perempuan paruh
baya. Gejala yang mencolok adalah rasa lelah dan glgLl
HEPAIIOBILIER
yang sering merupakan penemuan awal, sedangkan kuning
merupakan gejala yang timbul kemudian.
Kolangitis sklerosis primer (Primary sclerosing
cholangitis IPSG) merupakan penyakit kolestatik lain, lebih
sering dijumpai pada laki-laki, dan sekitar 70'% menderita
penyakit peradangan usus. PSG bisa menjurus ke kolangio-
karsinoma. Banyak obat mempunyai efek dalam kejadian
ikterus kolestatik,seperti asetaminofpn, pptruijlin, obat
kg$rasspql_gal, klplplglqazgaTorazin) dan stergid
estrogenik atau anabolik.
Kolestasis ekstrahepatik. Penyebab paling sering pada
kolestasis ekstrahepatik adalah batu duktus koledokus dan
kanker pankreas. Penyebab lainnya yang relatif lebih jarang
adalah striktur jinak (operasi terdahulu) pada duktus
koledokus, karsinoma duktus koledokus, pankreatitis atau
pseudocyst pankreas dan kolangitis sklerosing. Kolestasis
mencerminkan kegagalan sekresi empedu. Mekanismenya
sangat kompleks, bahkan juga pada obstruksi mekanis
empedu.
Efek patofisiologi mencerminkan efek backup
konstituen empedu (yang terpenting bilirubin, garam
empedu, dan lipid) ke dalam sirkulasi sistemik dan
kegagalannya untuk masuk usus halus untuk ekskresi.
Retensi bilirubin menghasilkan campuran hiperbilirubiemia
dengan kelebihan bilirubin konjugasi masuk ke dalam urin.
Tinja sering berwama pucat karena lebih sedikit yang bisa
mencapai saluran cerna usus halus.Peningkatan garam
empedu dalam sirkulasi selalu diperkirakan sebagai
penyebab keluhan gatal (pruritus), walaupun sebenarnya
hubungannya belum jelas sehingga patogenesis gatal
masih belum bisa diketahui dengan pasti.
Garam empedu dibutuhkan untuk penyerapan lemak,
dan v-ilamin-I(, gangguan ekskresi garam empedu dapat
berakib at s t e at o r r h e a dan hlp_aplglromburcqlia. P ada
keadaan kolestasis yang berlangsung lama Qtrimary
biliary cirrhosis), gangguan penyerapan Ca dan vitamin
D dan vitamin lain yang larut lemak dapat terjadi dan dapat
menyebabkan @prcis atau Steooak€ia. Retensi
kolesterol dan fosfolipid mengakibatkan hiperlipidemia,
walaupun sintesis kolesterol di hati dan esterifikasi yang
berkurang dalam darah turut berperan; Konsentrasi
trigliserida tidak terpengaruh. Lemak beredar dalam darah
sebagai lipoprotein densitas rendah yang unik dan
abnormal yang disebut sebagai lipoprotein X.
Manifestasi Klinis Kolestasis lntrahepatik dan
Ekstrahepatik
Tidak jarang kolestasis ekstrahepatik sukar dibedakan
dengan kolestasis intrahepatik, padahal membedakan
keduanya sangat penting dan urgen. Gejala awal terjadinya
perubahan wama urin yang menjadi lebih kuning, gelap,
tinja pucat, dan gatal (pruritus) yang menyeluruh adalah
tanda klinis adanya kolestasis. Kolestasis kronik bisa
menimbulkan pigmentasi kulit kehitaman, ekskoriasi karena
PENDEKIIiTAN KLINIS PADA PASIEN IKTERUS
pruritus, perdarahan diatesis, sakit fulang, dan endapan
lemak kulit (xantelasma atau xantoma). Gambaran seperti
di atas tidak tergantung penyebabnya. Keluhan sakit perut,
gejala sistemik (seperti, anoreksia, muntah, demam atau
tambahan tanda gejala mencerminkan penyebab penyakit
dasarnya daripada kolestasisnya dan karenanya dapat
memberi petunj uk etiologinya.
DIAGNOSIS
Riwayat penyakit yang rinci dan pemeriksaan jasmani
sangat penting, karena kesalahan diagnosis terutama
dikarenakan penilaian klinis yang kurang atau penilaian
gangguan laboratorium yang berlebihan. Kolestasis
ekstrahepatik dapat diduga dengan adanya keluhan sakit
bilier atau kandung empedu yang teraba. Jika sumbatan
karena keganasan pankreas (bagian kepala/kaput) sering
timbul kuning yanc ti@i gejala keluhan sakit perut
Qtainless jaundice). Kadang-kadang bila bilirubin telah
mencapai konsentrasi yang lebih tinggi sering warna
kuning skleramatamemberi kesanberbeda di mana ikterus
lebih memberi kesan kehijauan (greenish iaundice) pada
kolestasis q$trahepatik dan ke@]gqan Q't e l l ow i s h
dice) pada kolestasis ig[phepatik.
TES LABORATORIUM
Mempunyai keterbatasan diagnosis. Kelainan
laboratorium yang khas adalah pBqinggian nilai fosfatase
alkali, yang terutama diakibatkan peningkatan sintesis
daripada gangguan ekskresi, namun tetap belum bisa
menjelaskan penyebabnya. Nilai biJiubin juga
mencerminkan heratnya tetapi bukan penyebab
kolestasisnya, juga fraksionasi tidak menolong
membedakan keadaan intrahepatik dari ekstrahepatik.
Nilui ryl@.ug bergantung terutama pada
penyakit dasamya, namun seringkali pqenmgkut tidaklrygi
Jika peningkatan tinggi sangat mungkin karena proses
h-epatoselular, namun kadang-kadang terjadi juga pada
kolestasis ekstrahepatik, terutama pada sumbatan akut yang
diakibatkan oleh adanya batu di duknrs koledokus.
Peningkatan alqlase serym menunjukan sumbatan
ekstrahepatik. Perbaikan waktu protrombin setelah
pemberian vitamin K mengarah kepada adanya bendungan
ekstrahepatik, namun hepatoselular juga dapat berespons.
Ditemukannya antibodi terhadap antimitokondria
mendukung keras kemungkinan sirosis bilier primer.
PENCITRAAN
Pemeriksaan saluran bilier sangat penting. Pemeriksaan
sonografi, CT, dan MRI memperlihatkan adanya pelebaran
637
saluran bilier, yang menunjukkan adanya sumbatan
mekanik, walaupun jika tidak ada tidak selalu berarti
sumbatair intrahepatik, terutama dalam keadaan masih akut.
Penyebab adarya sumbatan mungkin bisa diperlihatkan,
umumnya batu kandung empedu dapat dipastikan dengan
ultrasonografi, lesi pankreas dengan CT. Kebanyakan
pusat menggunakan terutama USG untuk mendiagnosis
kolestasis karena biayanya yang rendah.
Endoscopic Retrograde Cholangio-Pancreatography
(ERCP) memberikan kemungkinan untuk melihat secara
langsung saluran bilier dan sangat bermanfaat untuk
menetapkan sebab sumbatan ekstrahepatk. Percutaneous
Transhepatic Cholangiography (PTC) dapat pula
dipergunakan untuk maksud ini. Kedua cara tersebut diatas
mempunyai potensi terapeutik. Pemeriksaann MRCP dapat
pula untuk melihat langsung saluran empedu dan
mendeteksi batu dan kelainan duktus lainnya dan
merupakan cara non-invasif alternatif terhadap ERCP.
BIOPSI HATI
Biopsi hati akan menjelaskan diagnosis pada kolestasis
i aun- intrahepatik; walaupun demikian, bisa timbul juga
kesalahan, terutama jika penilaian dilakukan oleh yang
kurang berpengalaman. Umumnya, biopsi aman pada kasus
dengan kolestasis, namun berbahaya pada keadaan
obstruksi ekstra-hepatik yang berkep anjangan, karenanya
harus disingkirkan dahulu dengan pemeriksaan pencitraan
sebelum biopsi dilakukan.
Kecuali pasien dalam keadaan kolangitis kolestasis
supurativa, bukan keadaan emergensi. Diagnosis
sebaiknya ditegakkan melalui penilaian klinis, dengan
bantuan alat penunjang khusus jika ada. Jika diagnosis
tidak pasti, ultrasonografi atau CT akan sangat membantu.
Obstruksi mekanis dapat ditegakkan jika ditemukan tanda
pelebaran saluran bilier, terutama pada pasien dengan
kolestasis yang progresif. Pemeriksaan lebih lanjut dengan
kolangiografi langsung (ERCP, PTC, MRCP) dapat
dipertimbangkan. Jika pada pemeriksaan ultrasonografi
tidak ditemukan pelebaran saluran empedu, sangat
mungkin lebih cenderung ke masalahiuJr-ahepallk, dan
Qiggsi sangat dianjurkan.
Jika alat penunj ang tersebut di atas tidak terdapat, maka
agnosis harus dipertimbangkan, jika
klinis lebih menjurus ke sumbatan
ekstrahepatik dan kolestasis memburuk pro gresif.
PENDEKATAN KLINIS
Warna kekuningan pada kulit atau telapak tangan
Qtseudoikterus) dapat terjadi karena memakan terlalu
banyak makanaan yang mengandung beta-carotin (seperti
squash, melon, pepaya, dan wortel); berbeda dengan
 638
ikterus yang sesungguhnya, keadaan di atas (karotenemi)
tidak mengakibatkan warna kuning di sklera atau
peningkatan bilirubin.
Ikterus disebabkan oleh gangguan pada salah satu dari
5 fase metabolisme bilirubin. Ikterus dapat disebabkan oleh
karena berbagai sebab mulai dari yang bersifatjinak sampai
kepada keadaan yang bisa membahayakan jiwa. Tahap awal
ketika akan mengadakan penilaian klinis seorang pasien
dengan ikterus adalah tergantung kepada apakah
hiperbilirubinemia bersifat terkonjugasi atau tak
terkonjugasi.
Tes paling sederhana adalah melihat apakah terdapat
bilirubin di dalam urin atau tidak, dan kemudian dipastikan
oleh pemeriksaan bilirubin dalam darah. Pemeriksaan
jasmani awal harus memusatkan terhadap keluhan utama
dan perjalanan penyakitnya, kemudian dilihat adanya
tanda-tanda penyakit akut atau kronik. Jika ikterus riugan
tanoa warna air seni yang gg!4p harus dipikirkan
kemungkinan adanya hiperbilirubinemia illslll:ek yang
mungkin disebabkan oleh penyakit sindrom Gilbert dan
bukan oleh karena penyakit hepatobilier. Keadaan ikterus
yang lebih berat dr4gan disertai warna air seni yang gelap
jelas menandakan penyakit hati atau bil&r.
Pembagian diagnosis banding ke dalam penyebab
prehepatik, intrahepatik, dan posthepatik walaupun
mempunyai kekurangan namun masih dapat membuat
penatalaksanaan menjadi lebih mudah. Misalnya
penyebab ikterus yang tergolong prehepatik termasuk
hemolisis dan penyerapan hematom, akan menyebabkan
peningkatanbilirubinlgflerkonjugasi(indirek).Kelainan
intrahepatik dapat berakibat hiperbilirubinemia tak
terkonjugasi maupun konjugasi. Peningkatan bilirubin
konjugasi (@k) bisa diakibatkan hepatitis infeksiosa,
alkohol, reaksi obat dan kelainan autoimun. Kelainan
posthepatik dapat pula meningkatkan bilirubin konjugasi.
Pembentukan batu merupakan keadaan yang paling sering
yang bersifat jinak dalam kelompok kelainan posthepatik
yang menyebabkan kuning.
Diagnosis banding akan mengikutsertakan juga
berbagai keadaan lain seperti infeksi di saluran empedu,
pankreatitis, dan keganasan. Jika terdapat penyakit
hepatobilier, apakah kondisinya akut atau kronik. Apakah
penyakitnya disebabkan penyakit hati primer atau
diakibatkan penyakit sistemik yang mengikutkan hati.
Apakah penyakit penyebab kuning ini adalah hepatitis
virus, alkohol atau karena obat. Jika mengarah ke kolestasis
apakah intra atau ekstrahepatik. Apakah dibutuhkan
tindakan operasi. Apakah ada komplikasi anamnesis.
Riwayat penyakit yang rinci sangat dibutuhkan, sebab
kesalahan diagnosis dapatterladi akibat keputusan klinis
yang kurang tepat dan terlalu mempercayai data
laboratorium.
Jika terdapat tanda-tanda adanya hjpertenli_pp4al,
agiles, perubahan kulit seyogyanya mengarah ke penyakit
kronis daripada proses akut. Seringkali pasien melihat
HEFA'IIOBILIER
gejala warna gelap air seni lebih dahulu dari pada warna
kuning kulit, karenanya wama gelap urin lebih bisa dipakai
sebagai ukuran awal mulainya penyakit. Jika terdapat
keluhan mual dan rnglgh yang mendahului terjadinya
warna kuning pada kulit, keadaan tersebut lebih
menandakan ke arah -f€patitis akut atau s_umbatanduktus
@Ss oleh karena !gtu. Jika ada qakit perut atau
ryAggi&Ll lebih cenderung yang terakhir. Adanya anqEksia
dan malaise yang timbul perlahan dan tidak begitu nyata
lebih menjurus ke heoatitis kronis.
Penyakit sistemik patut dicurigai, misalnya, jika terdapat
peninggian tekanan vena jugularis yang menjurus ke
adany a,@rnpC4iasl-kodis atau perikarditis kpnstriktif
pada pasien dan asglqs. Status gizi
kurang yang daan kakeksia dengan
hati yang membesar dan keras dan iregular sering
disebabkan o
Limfaden ada adanya
mononukleosis infeksiosa pada kasus ikterus yang akut
dan leukemia pada penyakit kronis. Adanya
hepatosplenomegali tanpa tanda adanya penyakit hati
kronik bisa diakibatkan oleh penyakit infittratif (seperti
limfoma, amiloidosis), walaupun biasanya ikterus bersifat
minimal atau bahkan tidak ada; dalam keadaan ini perlu
dipikirkan skistosomiasis dan malaria yang sering
memberikan gambaran seperti itu jika te{adi di daerah
endemik.
Jika ikterus berjalan sangat progresif perlu dipikirkan
segera bahwa kolestasis lebih bersifat ke arah sumbatan
ekstrahepatik (batu saluran empedu atau keganasan kaput
pankreas).
PENEMUAN LABORATORIUM
Hiperbilirubinemia dengan nilai aminotransferase dan
fosfatase alkali yang normal menunjukan kemungkinan
proses hemolisis atau penyakit sindrom Gilbert; ini
dipastikan dengan fraksionasi bilirubin. Sebaliknya
beratnya ikterus dan fraksionasi bilirubin tidak bisa
membantu untuk membedakan ikterus hepatoselular dari
keadaan ikterus kolestatik. Peninggian aminotransferase
>500 U lebih mengarah kepada hepatitis atau keadaan
hipoksia akut; peninggian fosfatase alkali yang tidak
proporsional mengarah kepada kolestatik atau kelainan
infiltratif. Pada keadaan yang disebut belakangan biliru-
bin biasanya normal atau hanya naik sedikit saj a. Bilirubin
di atas 25 sampai 30 mgldL (428-513 umol/L) seringkali
disebabkan adanya hemolisis atau disfungsi ginjal yang
menyertai pada keadaan penyakit hepatobilier berat.
Penyakit yang disebut terakhir sajajarang mengakibatkan
keadaan ikterus yang berat.
Konsentrasi alb"U_mjnyanegdah dan gbhuliqlqng
tinggi menunjukan adanya penyakit kronis. Peningkatan
waktu protrombin yang membaik setelah pemberian vita-
PENDEKATAN KLINIS PADA PASIEN IKTERUS
minK (5-10 mgIM selama2-3 hari) lebihmengarahkepada
keadaan kolestatik daripada proses hepatoselular. Namun
hal ini tidak bisa terlalu dipastikan karena pada pasien
dengan penyakit hepatoselular pun pemberian vitamin K
bisa juga memberikan perbaikan.
PEMERIKSAAN PENCITRAAN
Pemeriksaan pencitraan (imaging) sangat berharga untuk
mendiagnosis penyakit infiltratif dan kolestatik.
Pemerikasaan sonografi perut, CT, dan MRI sering bisa
menemukan metastatik dan penyakit fokal pada hati dan
telah menggantikan pemeriksaan nuklir scar untuk maksud
tersebut. Namun demikian pemeriksaan ini kurang
bermanfaat dalam mendiagnosis penyakit hepatoselular
(seperti sirosis) sebab penemuannya bersifat tidak
spesifik.
Pemeriksaanbiopsi hati perkutan mempunyai arti yang
sangat penting, namun jarang dibutuhkan pada pasien
ikterus. Pemeriksaan peritoneoskopi (laparoskopi)
memungkinkan untuk memeriksa langsung hati dan
kandung empedu dan bermanfaat untuk pasien tertentu.
Laparatomi diagnostik jarang diperluk4n pada pasien
dengan kolestatik atau hepatosplenomegali yang belum
bisa diterangkan penyebabnya.
PENGOBATAN
Pengobatan ikterus sangat tergantung penyakit dasar
penyebabnya. Beberapa gejala yang cukup mengganggu
misalnya gatal (prwitu$ pada keadaan kolestasis intahepatik,
pengobatan penyakit amya sudah mencukupi. Pruritus
pada keadaaaireversibel (seperti sirosis bilier primEr) biasanya
responsif terhadap e$Jrynm 4-16 glhartPQdalam dosis
.terbagi dua yang akan mengikat gararr. empedu di usus.
Kecuali jika terjadi kerusakan hati yang berat,
hipoprotrombinemia biasanya membaik setelah pembqrian !
mgl hari SK rurtuk 2-3 har,.
kalsium dan vitamin D dalam
keadaan koJestasis yang ireversibel, namun pencegahan
penyakit tulang metabolik mengecewakan. Suplemen vit A
dapat mencegah kekurangan vitamin yang larut lemak ini
dan steqtorrhea yar,g berat dapat dikurangi dengan
pemberian sebagian lemak dalam diet dengan medium
chain trigliceride.
639
Sumbatan bilier ekstra-hepatik biasanya
membutuhkan tindakan pembedahan, ekstraksi batu
empedu diduktus, atau insersi stent, dan drainase via
kateter untuk striktur (sering keganasan) atau daerah
penyempitan sebagian. Untuk sumbatan maligna yang
non-operabel, drainase bilier paliatif dapat dilakukan
melalui stentyang ditempatkan melalui hati (transhepatik)
atau secara endoskopik. Papilotomi endoskopik dengan
pengeluaran batu telah menggantikan laparatomi pada
pasien dengan batu di duktus koledokus. Pemecahan
batu di saluran empedu mungkin diperlukan untuk
membantu pengeluaran batu di saluran empedu.
REFERENSI
Fallon MB, Anderson JM and Boyer JI. Intrahepatic cholestasis.
In: Schiff L and Schiff ER, editors. Philadelphia: JB Lippincott
Co; 1993. p.343-54.
Johnston DE. Special considerations in interpreting liver function
tests. Am Fam Physician. 1999;59:2223-30.
Kalloo AN, Kantsevoy SV. Gallstones and biliary disease. Prim Care.
2001;28:7:591-606.
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am.
2000;84:lO:127 5-311.
Pasanen PA, Partanen K, Pikkarainen P, Alhava E, Pirinen A,
Janatuinen E. A prospective sfudy on the value of ultrasound,
computed tomography and endoscopic retrograde.
Pasha TM, Lindor KD. Diagnosis and therapy of cholestatic liver
disease. Med Clin North Am. 1996;80:995-1019.
Pashankar D, Schreiber RA. Jaundice in older children and adoles-
cents. Pediatr Piev. 2001;22:279-26.
MD' Hepatocellular
Pauli-Magnus, Christiane MD, Meier, Peter J
transporters and cholestasis. J Clin Gastroenterol.
2005;39:4(S):S 103-S I 0.
-Pintg F, Mognol D, Garbelotto G, Dannhauser
D, Grava G, Sanzuol
F. Carotenodermia: an erroneous diagnosis ofjaundice [in
Italianl. Recenti Prog Med. 2000;91:70-1.
Pyrsopoulos NT, Reddy K. Extrahepatic manifestations of chronic
viral hepatitis. Curr Gastroenterol Rep. 2001;3:71-8'
Roche SP and Kobos R. Am Farp Physician. 2004;69:299-304.
Sackgy K. Hemolytic anem.ia: par 1. Pediatr Rev' 1999;20:152-8'
SchiffL. Jaundice: a clinical approach. Diseases of the liver. ln: Schiff
L and Sciff ER, eds. Philadelphia: JB Lippincott Co; 1993. p.
334-40.
Schramm C, Kanzlel, S, zum Buschenfelde KH, Galle PR, Lohse AW
Autoimmrine hepatitis in the elderly. Am J Gastroenterol.
. 2001;96:1587 91.
Tung BY, Carithers RL Jr. Cholestasis and alcoholic liver disease.
Clin Liver Dis. 1999;3:585-601.
 100
KELAINAN ENZIM PADA PENYAKIT HATI
Nurul Akbar
DEFINISI
Enzim adalahprotein dan senyawa organikyang dihasilkan
oleh sel hidup. Enzim merupakan katalisator biologis yang
mempercepat reaksi kimia di dalam sel hidup. Reaksi itu
bisatimbal balik. Enzim tersebut adayang spesifikuntuk
suatu reaksi tetapi ada pula satu reaksi yang dapat
dikatalisasi oleh bermacam-macam enzim. Sekarang sudah
dikenal ribuan enzim pada proses kimia dalam tubuh. Berat
molekulnya antara 12.700- 1.000.000.
STRUKTUR DAN KLASIFIKASI
Enzim terdiri atas bagian protesis yaitu bagian yang
atas polipeptida.
E diri atas 6 kelas yaitu : l).Oksidoreduktase
gase misalnya piruvat
Enzim umumnya terdapat di dalam sel dan bisa berada dalam
Dalam keadaan normal terdapat ke analtara
pembentukan enzim dengan penghancurannya. Walaupun
terdapat keseimbangal autara penghancuran dengan
pembentukan enzim, akan selalu terdapat sedikit enzim
yang keluar ke ruangan ekstraselular. Apabila terjadi
sel apu peningkatan permeabilitas membran sel,
l-=
/
/
640
enzim akan banyak keluar ke ruang ekstra selular dan dapat
digunakan sebagai sarana untuk membuat diagnosis.
DTAGNOSIS FNZr MATrK PADA PENYAKIT HAT!
Gejala penyakit hati sangat bervariasi dari yang tanpa
gejala sampai pada yang berat sekali. Kadang-kadang
dapat ditemukan keadaan dengan kelainan hati sangatberat
tetapi gejala yang dikeluhkan sangat sedikit. Untuk
menegakkan diagnosis pasti penyakit hati, kita tidak bisa
hanya melihat salah satu pemeriksaan saja tetapi harus
dimulai dengan membuat anamnesis yangbaik, melakukan
pemeriksaan fisis yang teliti dan diikuti dengan
Pemeriksaan enzim dapat dibagi dalambeberapa
: 1). Enzim yang berhubungan dengan kerusakan sel yaitu
Pemeriksaan-pemeriksaan lain yang diperlukan untuk
menegakkan diagnosis bisa berrnacam-macam, mulai dari
bilirubin, bromsulfoftalein, indosianin hijau, galaktosa,
pemeriksaan s untuk melihat imunoglobulin
dan juga pemeriksaan untuk penanda virus. Di
samping itu masih diperlukan juga pemeriksaan untuk
amoniak, besi, tembaga, porFrrin, antibodi mitokondria, alfa
feto protein dan sebagainya.
Untuk pemeriksaan penyaring, dari sekian banyak
enzim-enzim itu agaknya yang paling diperlukan adalah
KELAINAN ENZIM PADA PENYAKIT HATI 641

SGOT/ SGOT/
SGOT SGPT
Dalam menilai kelainan enzim kita harus berhati-hati SGPT GGT
oleh karena seringkali tidak terdapat hubungan antara Hepatitis akut N 20 - 50 kali N
20 - 50 kali 0,7 >1
tingginya kadar ervim dengan derajat kerusakan yang Sirosis 5-10kaliN 5-10kaliN -1 <1
hepatis
terjadi. Sebagai contoh pada keadaan hepatitis akut, CPH 5-10kali N 5-10kali N 07 >1
meskipun kerusakan hati yang terjadi sedikit, peninggian CAH 5-10kali N 5-10kali N >1 <1
enzimnya sangat hebat. Pada keadaan infeksi akut tersebut Perlemakan 2-5kaliN 2- 5kali N <1 <1
hati
Kolesistitis 2-5kali N 2 5kali N <1 >1

mitokondria atau kerusakan parenkim sel maka yang terlihat

lebih meningkat dibandingkan dengan SGPT. 5000

4000

1000
KELAINAN ENZIM PADA HEPATITIS VIRAL AKUT 750

s00

Hepatitis viral akut bisa disebabkan oleh berbagai penyebab 250

misalnya virus hepatitis A,B,C,D, dan E mungkrn juga F di 100

samping juga disebabkan oleh virus-virus lainnya seperti 80

virus mononukleosis infeksiosa, demam kuning, cacat air, 60

sitomegali, cacar, harpes zoster, morbili dan demam berdarah. 40

Pada keadaan hepatitis akut tanpa komplikasi, derajat 20

kerusakan sel parenkimnya relatif ringan akan tetapi

peradangan sel yang terjadi berat. Pada keadaan hepatitis
akut, transaminase bisa meningkat sampai 2.000 unit/liter,
sedangkan fosfatase alkali dan gamma GT hanya sedikit
meningkat (Tabel 1). Biasanya konsentrasi gamma GT lebih
SGOT SGPT
o'tT" cLDH
Hepatitis akut 164 281 125 6,75 3510
(17-1650) (30-2070) (15-2e1) (1,1-35,5) (1370-5870)
Sirosis hati 45 + 22,5 46 + 23 62 + 33 2 +2 3126 + 1341
Kolesistitis 26+ 5 48 + 8 129+97 2+1 4755+593
Hepatitis 482 + 680 681 + 887 114+ 59 '13 + 11 4955 +1550
rendah daripada konsentrasi SGOT. Kolinesterase akan
menurun sedikit pada minggu kedua dan minggu keempat
untuk kemudian akan meningkat kembali pada masa
penyembuhan. Menurut de Ritis perbandingan antara
SGOT dan SGPT adalah < dari 0,7.
Kalau kita melakukan pemeriksaan monitoring tiap 2
sampai 4 minggu, akanterlihatbahwa gamma GT dan SGPT
adalah yang paling akhir kembali menjadi normal (lihat
diagram). Kalau penurunan tidak terj adi dalam waktu 6- I 2
minggu, diagnosis hepatitis kronik akan ditegakkan apabila
kelainan tersebut masih terjadi setelah 6 bulan.
viral akut tipe kolestatik gejalanya
Pada hepatitis
biasanya lebih berat, dengan peningkatan bilirubin,
fosfatase alkali dan gamma GT serta GLDH. Biasanya CHE
juga akan menurun. Pada perjalanan penyakit biasanya
bilirubin akanmenurun lambat sekaliwalaupun SGOT dan
SGPT sudah menurun atau menjadi normal.
Gambar 1. Diagram pola enzim pada hepatitis akut Di RSCM
Apabila perjalanan penyakit memburuk dan terjadi
koma hepatik, biasanya disertai oleh
penurunan SGOT dan SGPT yang cepat
sekali, diserlai dengan peningkatan GLDH
cHE dan LDH. Hal ini menandakan akan adanya
kerusakan parenkim hati yang berat.
86
20
3 Kerusakan Hati Toksik
IJ
Berbagai obat dan bahan makanan dapat
merupakan zat yar'g toksik serta
menyebabkan kelainan hati. Diagnosis dalam
keadaan ini sulit sekali dan gejalanya biasanya ditandai
dengan peninggian gamma GT.
Kerusakan pada Hatiyang Disebabkan oleh Obat
Di samping alkohol, diperkirakan ada lebih dari 250 obat
yang hepatoksik. Gangguan hati oleh karena obat-obatan
ini bisa merupakan toksik langsung yang tergantung
kepada dosis obat atau bisa juga merupakan reaksi alergi
yang tergantun g pada masing-masing individu.
Kelainan enzim yang terjadi tergantung kepada macam-
macam obat tersebut dan gangguan yang diakibatkannya.
Pada gangguan hati yang disebabkan oleh dL,
kelainan yang terjadi adalah peninggian GLDH dan SGOT
sedangkan Gatnma GT danAIP nya normal. Kelainan yang
terjadi disini adalahkerusakan hati nekrosis sentral. Pada
obat yang mensupresi tiroid seperti I akan terjadi
642
penyumbatan saluran empedu yang ditandai oleh
peninggian gamma GT, AIP dan GLDH. Pada kerusakan
hati akibat obat akan terlihat sedikit peninggian
SGOT dan SGPT serta fosfatase alkali. Kolinesterase
seringkali menurun sedangkan GLDH dan gamma GT, ALP
dan GLDHtanpaatau denganpeninggian SGPT dan SGOT
yang ringan merupakan penanda terjadinya hepatitis akibat
obat.
HEPATITIS KRONIK
Walaupun diagnosis hepatitis kronik merupakan d
iagnosis histopatologis pol a enzimyangterjadi dapat pula
membantu untuk menegakkan diagnosis (Tabel I dan2).
Hepatitis kronikterdiri atas : l). Hepatitis kronikpersisten,
2). Hepatitis kronik aktif, 3). Sirosis hati.
Pada kelainan hepatitis kronik persisten biasanya
terlalu hebat. Biasanya SGOT dan SGPT meningkat
kali normal, sedangkan Gamma GT biasanya il
dari SGOT. Fosfatase alkali, GLDH, CHE dan enzim
koagulasi masih dalam batas-batas normal. Prognosis
penyakit ini biasanya baik.
Pada hepatitis kronik aktif kerusakan hepatoselularnya
lebih berat. SGOT dan SGPT dapat meningkat sampai;!
kali atau i di atas angka normal. Gamma GT biasanya
didapatkan lebih rendah dari SGOT. Apabila kerusakan sel
lebih berat dapat pula ditemukan
Pada sirosis hati akan ditemukan peninggian SGOT dan
SGPT yang sangat bervariasi. Umumnya akan didapirtkan
gamma GT lebih tinggi dari SGOT. Perbandingan antara
SGOTdan SGPT atau rasio de Ritis biasanya di atas 1.
Kolinesterase akan menurun apabila kerusakan hati makin
berat. Enzim untuk pembekuan darah juga akan menumn.
Penyakit Saluran Empedu dan Sirosis Bilier
Pada kelainan saluran empedu yang terlihat mencolok
adalah peninggian fosfatase alkali dan gamma GT.
Peninggian SGOT dan SGPT dapat terlihat pada
penyrmbatan akut atau apabila terdapat bendungan yang
sudah lama sehingga terjadi kerusakan parenkim hati. Pada
kelainan batu empedu biasanya tidak akan ditemukan
peninggian SGOT dan SGPT.
Kolangitis akan ditandai oleh suhu badan
serta kenaikanAlP, LAP dan gamma GT. Pada
juga akan ditemukan peninggian ALP, LAR gamma GT
serta bilirubin semm. Kolesterol dan fosfolipid juga akan
meningkat Kolinesterase dan enzim pembekuan hanya akan
menurun bila proses sudah lanjut.
- Apabila terj adi sumbatan saluran empedu, komplikasi
yangditakutkanadalahterjadinya s.Olehkarena
itu perlu segera dilakukan tindakan untuk menghilangkan
penyebab terjadinya bendungan tersebut.
HEPATOBII.JER
PERLEMAKAN HATI
Pada perlemakan hati dapat ditemukan peninggian
i normal. Biasanya konsentrasi garam
normal.
Tumor Hati
Pada tumor hati kelainan yang sering ditemukan adalah
peninggian fosfatase alkali dan gamma GT. Konsentrasi
enzim SGOT dan SGPT pada karsinoma hepatoselularpada
waktu permulaan tidak memperlihatkan kenaikan kecuali
apabila penyakit dasarnya adalah"sirosis hati. Apabila
tumor makin besar dan kerusakan hati makin hebat dapat
pula ditemukan peninggian SGOT dan SGPT.
Kelainan pada metastasis tumor di hati tergantung pada
luasnya penyebaran dan besarnya massa tumor. Rasio de
Ritis biasanya di atas I dan bisa mencapai 4, GLDH akan
meningkat sehingga rasio antara SGOT dan SGPT dibagi
dengan GLDH akan menurun sampai di bawah 15 atau
dalam keadaan lanjut sampai di bawah 1 0. Pada metastasis
tumor di hati kelainan yang mencolok terlihat adalah
peninggian fosfatase alkali dan gamma GT. Peningkatan
fosfatase alkali akan lebih besar pada metastasis tumor
tulang.
Bendungan Hati
Pada bendungan hati akut dapat tef adi kerusakan parenkim
hati. Pada keadaan ini dapat terjadi peningkatan enzim
transaminase dan GLDH yang cukup tinggi. Pada keadaan
yang kronik dapat pula terjadi peningkatan transaminase
dan bilirubin. Pada USG akan terlihat pelebaran pembuluh
darah dan penebalan dinding kandung empedu (edema).
Kelainan pada Kehamilan
Pada kehamilan normal, fosfatase alkali dapat meninggi 2
atau 3 kali normal sedangkan bilirubin dan enzim lainnya
tidak meninggi. Pada kehamilan trimester 3, peninggian
harus menimbulkan perhatian akan
kemungkinan adanya sindrom HELLP di samping krisis
hemolisis darah. Bila di samping fosfatase alkali ditemukan
pula peningkatan SGOT dan SGPT harus dipikirkan
kelainan hepatitis virus akut, atau, bila disertai pula dengan
nyeri perut daerah kanan atas, harus dipertimbangkan
suatu perlemakan hati pada kehamilan. Keiainan
perlemakan hati pada kehamilan harus lebih diperhatikan
bila terjadi muntah-muntah pada pasien dengan kehamilan
trimester terakhir.
Hiperbilirubinemia
Bila terjadi peningkatan kadar bilirubin tanpa ada
peningkatan enzim lain harus dipikirkan kemungkinan
kelainan kongenital seperti penyakit Rotor, Dubin Johnson
atau penyakit hiperbilirubinemia tak terkonjugasi lainnya.
KELAINAN ENZIM PADA PEiIYAKIT HIITI
KESIMPULAN
Walaupun pola enzim sangat membantu dalam menegakkan
diagnosis gangguan hati tetapi pemeriksaan yang lengkap
disertai pemeriksaan penunjang lain seringkali harus
dilakukan. Kadang kala walaupun semua pemeriksaan
sudah dilakukan, diagnosis pasti belum dapat }oga
ditegakkan. Dalam hal ini kita harus membuat diagnosis
seperti memperhatikan gambaran mosaik, sehingga biarpun
ada bagian yang hilang atau tidak ada gambaran
keseluruhan masih dapat dibuat suatu kesimpulan
diagnosis.
643
REFERENSI
Adolph L, Lorenz R. Enzyme diagnosis. In: Diseases of the Heart,
Liver, and Pancreas. S, Karger, Basel, New York , 1981; 7:81-
r 04.
Akbar N, Noer MS. Diagnostik hepatitis akut dan kronik. Program
Pustaka Prodia seri hepatitis 02. 1985.
Golberg DM, Martin JV Role of gamma-glutamyl transpeptidase
activity in the diagnosis of hepatobiliary dusease. Digestion
1975l' 12:232.
Hat JE et al. the nafure of unexplained chronic aminotransferase
elevation of a mild to moderate degree in asymptomatic
patients. Hepatology 1989; 9: 193.
Levine JS. Decision Making in Gastroenterology 2"d ed. Mosby-yaer
Book Inc 1992: 158-63.
Schmidt E, Schmidt FW, Enzyme diagnosis in diseases of the liver
and biliary system. In: Advances in Clinical Enz.Tmology. Eds.
Schmidt E, et al. S.Karger.Basel, Munchen, Paris, London, New
York, Sydney 1979:239-92.
Williams AL, Hoofnagle JH. Ratio of aspartate to alanine amino
transferase in chronic hepatitis. Relationship to cirrhosis.
Gastroenterology 1988; 95: 734.
 101
HEPATITIS VIRUS AKUT
AndriSanityoso
PENDAHULUAN
Hepatitis virus akut merupakan infeksi sistemik yang
dominan menyerang hati. Hampir semua kasus hepatitis
virus akut disebabkan oleh salah satu dari lima jenis virus
yaitu: virus hepatitis A (HAV), virus hepatitis B (HBV),
virus hepatitis C (HCV), virus hepatitis D (HDV) dan virus
hepatitis E (HEV). Jenis virus lain yang ditularkan
pascatransfusi seperti virus hepatitis G dan virus TT telah
dapat diidentifikasi akan tetapi tidak menyebabkan hepa-
titis. Semua jenis hepatitis virus yang menyerang manusia
merupakan virus RNA kecuali virus hepatitis B, yang
merupakan virus DNA. Walaupun virus-virus tersebut
berbeda dalam sifat molekular dan antigen, akan tetapi
semua jenis virus tersebut memperlihatkan kesamaan dalam
perj alanan penyakitnya.
Hepatitis virus akut merupakan urutan pertama dari
berbagai penyakit hati di seluruh dunia. Penyakit tersebut
ataupun gejala sisanya bertanggung jawab atas l-2 j:uta
kematian setiap tahunnya. Banyak episode hepatitis
dengan klinis anikterik, tidak nyata atau subklinis. Secara
global virus hepatitis merupakan penyebab utama viremia
yang persisten. Di Indonesia berdasarkan data yang berasal
dari rumah sakit, hepatitis A masih merupakan bagian
terbesar dari kasus-kasus hepatitis akut yang dirawat yaitu
berkisar dari 3 9,8-68,3yo. Peningkatan prevalensi anti HAV
yang berhubungan dengan umur mulai terjadi dan lebih
nyata di daerah dengan kondisi kesehatan di bawah
standar. Lebih dari 75o/o anak dari berbagai benua Asia,
Afrika, India, menunjukkan sudah memiliki antibodi anti-
HAV pada usia 5 tahun. Sebagian besar infeksi HAV
didapat pada awal kehidupan, kebanyakan asimtomatik
atau sekurangnya anikterik.
Tingkat prevalensi hepatitis B di Indonesia sangat
bervariasi berki sar dai2,5Yo dtBanjarmasin s ampai 25,6lYo
di Kupang, sehingga termasuk dalam kelompok negara
644
dengan endemisitas sedang sampai tinggi. Di negara-
negaraAsia diperkirakan bahwa penyebaran perinatal dari
ibu pengidap hepatitis merupakan j awaban atas prevalensi
infeksi virus hepatitis B yang tinggi. Hampir semua bayi
yang dilahirkan dari ibu dengan HBeAg positif akan terkena
infeksi pada bulan kedua dan ketiga kehidupannya.
Adanya HbeAg pada ibu sangat berperan penting untuk
penularan. Walaupun ibu mengandung HBsAg positif
namunjika HBeAg dalam darah negatif maka daya tulamya
menjadi rendah. Data di Indonesia telah dilaporkan oleh
Suparyatmo, pada tahun 1993, bahwa dari hasil
pemantauan pada 66 ibu hamil pengidap hepatitis B, bayi
yang mendapat penularan secara vertikal adalah sebanyak
22bayi(45,9%).
Prevalensi anti-HCV pada donor darah di beberapa
tempat di Indonesia menunjukkan angka di antara 0,5o/o-
3,370 . Sedangkan prevalensi anti HCV pada hepatitis vi-
rus akut menunjukkan bahwa hepatitis C (15,5%-46,4%)
menempati urutan kedua setelah hepatitis AAkut (3 9,8o/o-
68,3yo) sedangkan urutan ketiga ditempati oleh hepatitis
B (6,40/025,9%). Untukhepatitis D, walaupun infeksi hepa-
titis ini erat hubungannya dengan infeksi hepatitis B, di
Asia Tenggara dan Cina infeksi hepatitis D tidak biasa
dijumpai pada daerah dimana prevalensi HBsAg sangat
tinggi. Laporan dari Indonesia pada tahun 1982
mendapatkan hasil2,7%o (2 orung) anti HDV positif dari 73
karier hepatitis B dari donor darah. Pada tahun 1985,
Suwignyo dkk melaporkan, di Mataram, pada pemeriksaan
terhadap 90 karier hepatitis B, terdapat satu anti HDV positif
0,1w.
Hepatitis E (IIEV) di Indonesia pertama kali dilaporkan
terjadi di Sintang Kalimantan Barat yang diduga terjadi
akibatpencemaran sungai yang digunakan untuk aktivitas
sehari-hari. Didapatkan HEV positif sebanyak 28182
(34,1%). Letupan kedua terjadi pada tahun 1991, hasil
pemeriksaan menunjukkan HEV positif 78192 orang
HEPATTTISVIRUSAKUT
(84,7%).Di daerah lainjuga ditemukan adanya IIEV seperti
di kabupaten Bawen, Jawa Timur. Pada saat teq'adi letupan
tahwl992,ditemukan2 kasus HEV dari 34 sampel darah.
Dari rumah sakit di Jakarta ditemukan 4 kasus dari 83 sampel.
Gambaran klinis hepatitis virus sangat bervariasi mulai
dari infeksi asimtomatik tanpa kuning sampai yang sangat
berat yaitu hepatitis fulminan yang dapat menimbulkan
kematian hanya dalam beberapa hari. Gejala hepatitis akut
terbagi dalam 4 tahap yaitu:
Fase inkubasi. Merupakan waktu antara masuknya virus
dan timbulnya gejala atau ikterus. Fase ini berbeda-beda
lamanya untuk tiap virus hepatitis- Panjang fase ini
tergantung pada dosis inokulum yang ditularkan dan jalur
inkubasi ini.
Fase prodromal (pra ikterik). Fase diantara timbulnya
keluhan-keluhan pertama dan timbulnya gejala ikterus.
Awitannya dapat singkat atat insidious ditandai dengan
malaise umum, mialgia, atralgia, mudah lelah, gejala saluran
napas atas dan anoreksia. Mual, muntah dan anoreksia
berhubungan dengan perubahan penghidu dan rasa kecap.
Diare atau konstipasi dapat terjadi. Serum siclmess dapat
muncul pada hepatitis B akut di awal infeksi. Demam derajat
rendah umumnya terjadi pada hepatitis A akut. Nyeri ab-
domen biasanya ringan dan menetap di kuadran kanan
atas atau epigastrium, kadang diperberat dengan aktivitas
akan tetapi jarang menimbulkan kolesistitis.
Fase ikterus. Ikterus muncul setelah 5-10 hari, tetapi dapat
juga muncul bersamaan dengan munculnya gejala. Pada
banyak kasus fase ini tidak terdeteksi. Setelah timbul ikterus
jarang terjadi perburukan gejala prodromal, tetapi justru
akan terjadi perbaikan klinis yang nyata.
Fase konvalesen (penyembuhan). Diawali dengan
menghilangnya ikterus dan keluhan lain, tetapi
hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati tetap ada.
Muncul perasan sudah lebih sehat dan kembalinya nafsu
makan. Keadaan akut biasanya akan membaik dalam2-3
minggu. Pada hepatitis Aperbaikan klinis dan laboratorium
lengkap terjadi dalam 9 minggu dan 16 minggu untuk
hepatitis B. Pada 5-10% kasus pe{alanan klinisnya mrurgkin
lebih sulit ditangani, hanya < lYoyangmenjadi fulminan.
AGEN PENYEBAB HEPATITIS VIRUS
Secara umum agen penyebab hepatitis virus dapat
diklasifikasikan kedalam dua grup yaitu hepatitis dengan
transmisi secara enterik dan transmisi melalui darah.
Transmisi Secara Enterik
Terdiri atas virus hepatitis A (HAV) dan virus hepatitis E
(rrEV):
645
. virus tanpa selubung
. tahan terhadap cairan empedu
. denganpenyakit hati kronik
. tidak terjadi viremia yang berkepanjangan atau kondisi
karier intestinal.
Kemungkinan munculnya jenis hepatitis virus enterik
baru dapat terjadi.
Virus Hepatitis A (HAV)
. Digolongkan dalam picornavirus, subklasifftasi sebagai
hepatovirus
. Diameter2T-28 nmdgnbentukkubus simetrik
. Untai tung gal (single s*anded),molelttlRNA linier: 7,5
kb
. Pada manusia terdiri atas satu serotipe, tiga atau lebih
genotipe.
. Mengandung lokasi netralisasi imunodominan tunggal.
. Mengandung tiga atau empat polipeptida virion di
kapsomer
. Replikasi di sitoplasma hepatosit yang terinfeksi, tidak
terdapat bukti yang nyata adanya replikasi di usus.
. Menyebar pada primata non manusia dan gdlur sel
manusia.
Virus Hepatitis E (HEV)
. Kemungkinan diklasihkasi pada famili yang berbeda
yaitu pada virus yang menyerupai hepatitis E
. Diameter2T-34nrn
. MolekulRNAlinre1;7,2kb
. Genome RNA dengan tiga overlap ORF (open reading
frames) mengkode protein struktural dan protein non-
struktural yang terlibat pada replikasi HEV. RN,4
replicase, helicas e, cys tein proteas e, methyltransferas e
. Pada manusia hanya terdiri atas satu serotipe, empat
sampai lima genotipe utama
. Lokasinetralisasiimunodominanpadaproteinstr.rkflual
dikodekan oleh ORF kedua
. Dapat menyebar pada sel embrio diploid paru.
. Replikasi hanya terjadi pada hepatosit.
Transmisi Melalui Darah
Terdiri atas virus hepatitis B QIBV), virus hepatitis D QiDV)
dan virus hepatitis C (HCV):
. Virus dengan selubung (envelope)
. Rusak bilaterpajan cairan empedu / detergen
. Tidak terdapat dalam tinja
. Dihubungkan dengan penyakit hati laonik
. Dihubungkan dengan viremia yang persisten
Virus hepatitis B (HBV)
. VirusDNAhepatotropik,Hepadnaviridae
. Terdiri atas 6 genotipe (A sampai H), terkait dengan
646
derajat beratnya dan respons terhadap terapi
. 42nmpartikel sferis dengan:
. Inti nukleokapsid, densitas elektron,diameter2T nm
. Selubung luar lipoprotein dgn ketebalanT nm
. IntiHBVmengandung, dsDNApartial(3,2kb)dan:
. Protein polimerase DNA dengan aktivitas reverse
transcriptase.
. Antigen hepatitis B core (HbcAg), merupakan
protein strukhral
. Antigen hepatitis B e (HbeAg), protein non-
struktural yang berkorelasi secara tidak sempurna
dengan replikasi aktif HBV
. Selubung lipoprotein HBV mengandung:
. Antigen permukaan hepatitis B (HBsAg), dgn tiga
selubung protein: utama, besar dan menengah.
. Lipid minor dan komponen karbohidrat.
. IIbsAg dalam bentuk partikel non infeksius dengan
bentuk sferis 22 nm atau tubular.
. Satu serotipe utama dengan banyak subtipe
berdasarkan keanekaragaman protein IIbsAg.
. Virus HepatitisA(HAV)
Virus HBV mutan merupakan konsekuensi kemampuan
proofreading yang terbatas dai reverse transcriptase
atau munculnya resistensi. Hal tersebut meliputi:
. IIbeAg negatif mutasi precorelcore
. Mutasi yang diinduksi oleh vaksin HBV
. MutasiYMDDolehkarenalamivudin.
. Hati merupakan tempat utama replikasi di samping
tempat lainnya.
Virus Hepatitis D (HDV)
. MrusRNAtidaklengkap,memerlukanbantuandariHBV
untuk ekspresinya, patogenesitas tapi tidak untuk
replikasi.
. Hanya dikenal satu serotipe dengan tiga genotipe.
. Partikel sferis 35-27 nm, diselubungi oleh lapisan lipo-
protein IIBV (IIBsAG) 19 nm shrktur mirip inti.
. Mengandung suatu antigen nuclear phosphoprotein
(IIDVantigeQ
. MengikatRNA
. Terdiri dari 2 isoforms: yang lebih kecil mengandrurg
195 asam amino dan yang lebih besar mengandung
214 asamamino.
. Antigen HDV yang lebih kecil mengangkut RNA ke
dalam inti; merupakan hal esensial untuk replikasi.
. AntigenHDVyanglebihbesar : mengharnbatrephkasi
IIDV RNA dan berperan pada perakitan HDV.
. RNA HDV merupakan untai tunggal, covalently close
dan sirkular
. Virus Hepatitis E (HEV)
Mengandungkurang dari 1680 nukleotida, merupakan
genom RNA terkecil diantara virus binatang.
. Replikasi hanya pada hepatosit
Virus hepatitis C (HCV)
. Selubung glikoprotein. Virus RNAuntai tunggal
HEPAXIOBILIER.
Partikel sferis, inti nukleokapsid 33 nm
Termasuk klasifikasi F laviviridae, genus hepacivirus
Genome HCV terdiri atas 9400 nukleotida, mengkode
protein besar sekitar residu 3000 asam amino.
. ll3 bagian dari poliprotein terdiri atas protein
stnrktural
. Protein selubung dapat menimbulkan antibodi
netralisasi.
. Regio hipervariabel terletak diE2
. Sisa 2/3 dari poliprotein terdiri atas protein
nonstruktural (dinamakan NS2, NS3, NS4A, NS4B,
dan NS5 B) terlibat dalam replikasi HCV.
. Hanya ada satu serotipe yang dapat diidentifikasi,
terdapat banyak genotipe dengan distribusi yang
bervariaSi di seluruh dunia.
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
. Masainkubasi 15-50hari (rata-rata 30 hari)
Distribusi di seluruh dunia; endemisitas tinggi di negara
berkembang
II"{V diekskresi di tinj a oleh orang yang terinfeksi selama
l-2 minggu sebelum dan 1 minggu setelah awitan
penyakit.
Mremia muncul singkat ( tidak lebih dari 3 minggu),
kadang-kadang sampai 90 hari pada infeksi yang
membandel atau infeksi yang kambuh.
Ekskresi feses yang memanjang (bulanan) dilaporkan
pada neonatus yang terinfeksi.
Transmisi enterik (fekal-oral) predominan di antara
anggota keluarga. Kejadian luar biasa dihubungkan
dengan sumber umum yang digunakan bersama,
makanan terkontaminasi dan air.
Faktor risiko lain, meliputi paparan pada :
. Pusatperawatan sehariuntukbayi atauanakbalita.
. Institusi rttotuk developmentally disadvantage
. Bepergian ke negara berkembang
. Perilakuseksoral-anal
. Pemakaian bersama pada IVDU (intravena drug
user)
Tak terbukti adanya penularan matemal-neonatal
Prevalensi berkorelasi dengan standar sanitasi dan
rumah tinggal ukuran besar
Transmisi melalui transfusi darah sangat jarang
Masa inkubasi rata-rata 40 hari
Distribusi luas, dalam bentuk epidemi dan endemi
HEV RNA terdapat di serum dan tinja selama fase
akut
Hepatitis sporadik sering pada dewasa muda di negara
sedang berkembang
HEFATITISVIRUSAKUT 647

. Penyakit epidemi dengan sumber penularan melalui air
. Intrafamilial, kasus sekunderjarang
. Dilaporkanadanyatransmisimatemal-neonatal
. Di negara maju sering berasal dari orang yang kembali
pulang setelah melakukan pet' alanan atau imigran baru
dari daerah endemik.
. Viremia yang memanjalg ata:u pengeluaran di tinja
merupakan kondisi yang tidak sering dijumpai.
. Zoonosis: babi dan binatang lain
Virus Hepatitis B (HBV)
. Masa inkubasi I 5- I 80 hari (rata-rata 60-90 hari)
. Viremia berlangsung selama beberapa minggu sampai
bulan setelah infeksi akut
. Sebanyak l-5olo dewasa, 90olo neonatus dan 50% bayi
akanberkembang menjadi hepatitis kronik dan viremia
yang persisten
. Infeksi persisten dihubungkan dengan hepatitis kronik,
Virus Hepatitis G (HCV)
. Masa inkubasi 15-160 hari (puncakpada sekitar 50 hari)
. Viremiayangberkepanjangan dan infeksi yang persisten
umum dijumpai (55-85%). Distribusi geografik
luas
. Infeksi yang menetap dihubungkan dengan hepatitis
kronik, sirosis, kanker hati.
. Prevalensi serologi infeksi lampau / infeksi yang
berlangsung berkisar 1,8% di USA, sedangkan di Italia
dan Jepang dapat mencapai20%o.
. Caratransmisi
. Darah (predominan) : IVDU dan penetrasi jaringan,
resepien produk darah
. Transmisi seksual: efisiensi rendah, frekuensi
rendah.
. Maternal-neonatal: efisiensi rendah, frekuensi
rendah
. Tak terdapat bukti transmisi fekal-oral

sirosis dan kanker hati.

. Distribusi di seluruh dunia: Prevalensi karier di USA <
loh,diasia 5-15%. PATOFISIOLOGI
. IIBV ditemukan di darah; semen, sekret servikovaginal,
saliva, cairan tubuh lain. 1. Sistem imun bertanggung jawab untuk terjadinya
. Caratransmisi kerusakan sel hati
. Melalui darah: penerimaproduk darah,IVDU, pasien a. Melibatkan respons CDS dan CD4 sel T
hemodialisis, pekerj a kesehatan, pekerja yang b. Produksi sitokin di hati dan sistemik
terpapar darah 2. Efek sitopatik langsung dari virus. Pada pasien
. Transmisi seksual imunosupresi dengan replikasi tinggi, akan tetapi tidak
. Penetrasi jaringan (perkutan) ataupennukosa : ada bukti langsung.
tertusuk jarum, Penggunaan ulang peralatan medis
yang terkontaminasi, penggunaan bersama pisau
cukur dan silet, tato, aklrpunktur, tindik, GAMBARAN KLINIS
penggunaan sikat gigi bersama
. Transmisimatemal-neonatal,matemal-infant Pada infeksi yang sembuh spontan : 1). Spektrum
. Tak ada bukti penyebaran fekal-oral penyakit mulai dari asimtomatik, infeksi yang tidak nyata
sampai kondisi yang fatal sehinggaterjadi gagal hati akut;
HepatitisVirus D (HDV) 2). Sindrom klinis yang mirip pada semua virus penyebab
1. Masa fukubasi diperkirakan4-7 minggu mulai dari gejala prodromal yang non spesifik dan gejala
2. Endemis di Mediterania, Semenanjung Balkan, bagian gastrointestinal, seperti: a). malaise, anoreksia, mual dan
Eropa bekas Rusia. muntah. b). gejala flu, faringitis, batuk,coryza, fotofobia,
Insidensi berkurang dengan adanya peningkatan sakit kepala, dan mialgia; 3). awitan gejala cenderung
pemakaianvaksin muncul mendadak pada HAV dan HEV, pada virus yang
Mremia singkat (infeksi akut) atau memanjang (infeksi lain secara ins idious ; 4). Demam j arang ditemukan kecuali
laonik) pada infeksi HAV; 5). Immune complex mediated, serum
Infeksi HDV hanyatef adi pada individu dengan risiko sickness like syndrome dapat ditemukan pada kurang
infeksi HBV (koinfeksi atau superinfeksi) daril}%opasien dengan infeksi HBV,jarang pada infeksi
a. IVDU virus yang lain; 6). Gejala prodromal menghilang pada
b. Homoseksual atau biseksual saat timbul kuning, tetapi gejala anoreksia, malaise, dan
c. Resipien donor darah kelemahan dapat menetap; 7). Ikterus didahului dengan
d. Pasangan seksual kemunculan urin berwarna gelap, pruritus (biasanya
Cara penularan ringan dan sementara) dapat timbul ketika ikterus
a. Melalui darah meningkat; 8). Pemeriksaan fisis menunjukan pembesaran
b. Transmisi seksual dan sedikit nyeri tekan pada hati; 9). Splenomegali ringan
c. Penyebaran maternal - neonatal dan limfadenopati pada 15%-20% pasien.
648 HEPAI]OBIIJER

GAGAL HATI AKUT (ACUTE LIVER FAILUR+ Gagal HatiAkut

l. Perubahan status mental (ensefalopati): letargi,
mengantuk, koma, perubahan pola tidur, perubahan
kepribadian.
2. Edema serebral (biasanya tanpa edema papil)
3. Koagulopati (pemanjangan masa protrombin)
4. Gagal organ multipel. ARDS, aritmia jantung, sindrom
hepatorenal, asidosis metabolik, sepsis, perdarahan
gastrointestinal, hipotensi
5 Asites, dapat anasarka
6 Cas e fatality rate: 60Yo
7 Pemeriksaan fisis serial memperlihatkan hati yang
mengecil
8. Frekuensi tinggi mencapai l0%-20%padaperempuan
hamil semester ketiga dengan hepatitis E.
. Koagulopati yang berat
. Lekositosis, hiponatremia dan hipokalemia umum
dijumpai
. Hipoglikemia
. Elevasi yangnyata dari serum bilirubin dan transami-
nase, tetapi aminotransferase akan kembali normal
meskipun penyakit progresif.
Hepatitis dengan Kolestasis
. Konsentrasi bilirubin sbrum dapat melebihi 20 mg/dl
. Konsentrasi serum aminotransaminase dapat kembali
normal walaupun kolestasis masih menetap
. Konsentrasi fosfatase alkali serum meningkat secara
bervariasi

Hepatitis Relaps
Hepatitis dengan Kolestasis . Meningkatnya kembali konsentrasi aminotransferase
. Kuning sangat menonjol dan menetap selama beberapa dan bilirubin yang sudah normal ,dalam masa
bulan sebelum te{adinya perbaikan yang komplit penyembuhan
. Pruritus menonjol . Konsentrasi puncak dapat melebihi konsentrasi pada
. Pada beberapa pasien terjadi anoreksia dan diare yang saat infeksi awal.
persisten
. Prognosis baik pada pasien dengan resolusi yang
komplit Diagnosis
. Paling seringterjadipadainfeksiHAV Diagnosis Banding
. Penyakit hati oleh karena obat atau toksin
Hepatitis Relaps . Hepatitis iskemik
. Kemunculan kembali gejala dan abnormalitas tes hati
. Hepatitis autoimun
setelah beberapa minggu sampai beberapa bulan
. Hepatitis alkoholik
setelah perbaikan atau kesembuhan
. Obstruksi akut traktus biliaris
. Paling sering terjadi pada infeksi HAV, IgM anti HAV Diagnosis Secara Serologis
tetap positif dan dijumpai HAV di tinja. 1. Transmisi Infeksi secara enterik
. Dapat dijumpai artritis, vaskulitis dan krioglobulinemia. a. IIAV
. Prognosis baik padayang sembuh sempurnawalaupun . IgM anti HAV dapat dideteksi selama fase akut
setelah kambuh yang berulang (terutama dijump ai pada dan 3-6 bulan setelahnya.
anak) . Anti HAV yang positif tanpa IgM anti HAV
mengindikasikan infeksi lampau
Laboratorium b. HEV
Pada pasien yang sembuh spontan . Belumtersediapemeriksaanserologikomersial
. Gambaran biokimia yang utama adalah. peningkatan yang telah disetujui FDA.
konsentrasi serum alanin dan aspartat amino- . IgM dan IgG anti HEV baru dapat dideteksi oleh
transferase pemeriksaan untuk riset
. Konsentrasi puncakbervariasi dari 500 sampai 5000 U/ . IgM anti HEV dapat bertahan selama 6 minggu
L setelah puncak dari penyakit.
. Konsentrasi serum bilirubin jarang melebihi 10 mgldl-, . IgG anti HEV dapat tetap terdeteksi selama 20
kecuali pada hepatitis dengan kolestasis bulan
. Konsentrasi serum fosfatase alkali normal atathatya 2. Infeksi melalui darah.
meningkat sedikit a. HBV
. Masaprotrombinnormalataumeningkatantara l-3 detik - Diagnosis serologis telah tersedia dengan
. Konsentrasi serum albumin normal atau menurun mendeteksi keberadaan dari IgM antibodi
rlngan. terhadap antigen core hepatitis (IgM anti HBc
. Hapusan darah tepi normal atau leukopenia ringan dan HBs Ag).
dengan ata.u tanpa limfositosis ringan. . Keduanya ada saat gejala muncul
HEPATITISVIRUSAKUT
. HBsAg mendahului IgM anti HBc
. HbsAg merupakan petanda yang pertama
kali diperiksa secara rutin
. HbsAg dapat menghilang biasanya dalam
beberapa minggu sampai bulan setelah
kemunculannya, sebelum hilangnya IgM
antiHBc
- HbeAgdanHBVDNA
. HBV DNA di serum merupakan petanda
yang pertama muncul, akan tetapi tidak
rutindiperiksa.
. HbeAg biasanya terdeteksi setelah
kemunculan IIbsAg
. Kedua petanda tersebut menghilang dalam
beberapa minggu atau bulan pada infeksi
yang sembuh sendiri. Selanjutnya akan
muncul anti HBs dan anti Hbe menetap.
. Tidak diperlukan unflrk diagnosis rutin
- IgGantiHBc
. Menggantikan IgM anti IIBc pada infeksi
yang sembuh
. Membedakan infeksi lampau atau infeksi
yang berlanjut.
. TidakmunculpadapemberianvaksinHBV
- Antibodi terhadap IIbsAg (anti HBs)
. Antibodi terakhir yang muncul
. Merupakan antibodi penetral
. Secaraumummengindikasikankesembuhan
dan kekebalan terhadap reinfeksi
. DimunculkandenganvaksinasiHBV
}IDV
- Pasien IIBsAg positif dengan:
. Anti HDV dan atau HDV RNA sirkulasi
(pemeriksaan belum mendapat persetujuan)
. IgM anti HDV dapat muncul sementara.
- KoinfeksiHBV/I{DV
. HBsAg positif
. IgM anti HBc positif
. AntiFIDVdanatauHDVRNA
- Superinfeksil{Dv
. HBsAg positif
. IgG anti HBc positif
. AntiHDVdanatauHDVRNA
- Titer anti HDV akan menurun sampai tak
terdeteksi dengan adaty a perbaikan infeksi.
HCV
- Diagnosis serologis
. DeteksiantiHCV
. Anti HCV dapat dideteksi pada 60 % pasien
selama fase akut dari penyakit,35o/o sisanya
akan terdeteksi pada beberapa minggu atau
bulankemudian.
. Anti HCV tidak muncul pada < 5%o pasien
yang terinfeksi (Pada pasien HIV, anti HCV
tidak muncul dalam persentase yang lebih
649
besar)
. Pemeriksaan IgM anti HCV dalam
pengembangan. (belum disetujui FDA)
. Secaxa umum anti HCV akan tetap terdeteksi
untuk periode yang panjang, baik pada
pasien yang mengalami kesembuhan
spontan maupun yang berlanjut menjadi
kronik.
- HCVRNA
. Merupakan petanda yang paling awal
muncul pada infeksi akut hepatitits C.
. Muncul setelah beberapa minggu infeksi
. Pemeriksaan yar,g mahal. Untuk
mendiagnosis penyakit tidak rutin dilakukan,
kecuali pada keadaan dimana dicurigai
adanya infeksi pada pasien dengan anti HCV
negatif.
. DitemukanpadainfeksikronikHCV
PERJALANAN ALAMIAH DAN OUTCOME
lnfeksi dengan transmisi secara enterik (IIAV & HEV) : 1).
Perbaikan komplit dari klinis, histologis, dan biokimia akan
te{adi dalam 3-6 bulan; 2).Pada gagal hati akut kadang
terjadi: a). fatalitas pada HAV tergantung umur (risiko
meningkat pada umur > 40 tahun), b). risiko meningkat
pada perempuan hamil dengan infeksi HEV, c). risiko
meningkat pada pasien yang telah mempunyai penyakit
hati sebelumnya; 3). Tidak pernah menjadi kronik atau
karier virus yang berkepanjangau
Infeksi dengan Transmisi Melalui Darah (HBV,
HDV dan HCV)
I. HBV
a. Risiko untuk kronisitas tergantung umur, menurun
secara progresif dengan meningkatnya umur.
. 90 yo infeksi pada neonatus akan berkembang
menjadi karier
. l-5% pasien dewasa akan berkembang menjadi
laonik.
b. Gagalhati akutpada < l% infeksi akut
c. Infeksi persisten (HBsAg positif dengan atau tanpa
replikasi aktifHBV)
. Karier asimtomatik dengan gambaran histologi
normal atau non-spesifik
. Hepatitis kronik, sirosis, karsinoma
hepatoselular.
. Dihubungkan dengan glomerulonefritis
membranosa, poliarteritis nodosa, dan yang
lebih j arang krio globulinemi a c amptr an (mix e d
cryoglobulinemia).
2. IIDV
a. Koinfeksi HDV dan HBV biasanya sembuh spontan
6s0 HEPAI1OBILIER

dan sembuh tanpa gejala sisa.
b. Gagal hati akut lebih sering pada superinfeksi HDV
dibanding dengan koinfeksi dengan HBV
c. Superinfeksi HDV dapat berlanjut menjadi HDV
kronik superimposed dengan HBV kronik dan
berkembang menjadi hepatitis kronik berat dan
srrosls.
3. HCV
a. 15-45% akan sembuh spontan 4.
b. Kejadian akut sangat jarang dijumpai.
c. Umumnya akan terjadi infeksi menetap dengan
viremia yang memanjang dan konsentrasi serum
Hepatitis Kolestasis
aminotransferase yang meningkat atau berfluktuasi.
l. Perjalanan penyakit dapat dipersingkat dengan
d. Histologi pada infeksi HCV persisten
. Hepatitis kronik - inflamasi ringan, sedang,
berat.
. Porta, periporta, bridging fibrosu atau sirosis 2.
. Sementara menunggu perbaikan infeksi spontan
dan perbaikan fungsi hati dilakukan monitoring
kontinu dan terapi suportif.
. Pengenalan dini dan terapi terhadap komplikasi yang
mengancamnyawa
. Mempertahankan fungsi vital
. Persiapan transplantasi bila tidak terdapat
perbaikan.
Angka survival mencapai 65-15% bila dilakukan
transplantasi dini
pemberian jangka pendek pE4lfsgl atau e!4lq
ursodioksikofat. Hasil penelitian masih belum tersedia.
s dapat dikontrol dengan kolestiramin.

e. Risiko utuk terjadinya karsinoma hepatoselular pada Hepatitis relaps. Penanganan serupa dengan hepatitis
pasien yang telah mengalami sirosis. yang sembuh spontan.
f Dihubungkan dengan
. Mixedcryoglobulinemia
. Cutaneous vasculitis PENCEGAHAN

. .. Glomerulonefritis membranosa
Porphyria cutanea tarda.
Pencegahan Terhadap lnfeksi Hepatitis dengan
Penularan Secara Enterik HAV
PENGOBATAN Pencegahan dengan imunoprofilaksis
1. Imunoprofilaksis sebelum paparan
a. VaksinllAVyangdilemahkan
lnfeksi yang Sembuh Spontan . Efektivitas tinggi (Angkaproteksi 94-100%)
1. Rawatjalan, kecuali pasien dengan mual atau anoreksia . Sangat imunogenik (Hampi L}0%opadasubyek
. berat yang akan menyebabkan dehidrasi
sehat)
2. Mempertahankan asupankalori dan cairanyang adekuat . Antibodiprotektifterbentukdalam 15haripada
. Tidak ada rekomendasi diet khusus 85-90% subjek
. Makan pagi dengan porsi yang cukup besar . Aman, toleransi baik
merupakan makanan yang paling baik ditoleransi. . Efektifrtas proteksi selama 20-50 tahun
. Menghindari konsumsi alkohol selama fase akut . Efek samping utama adalah nyeri di tempat
3. Aktivitas fisis yang berlebihan dan berkepanjangan penyuntikan.
harus dihindari
b. Dosis dan jadual vaksin HAV
4. Pembatasan aktivitas sehari-hari tergantung dari derajat . > 19 tahun.2 dosis of HAVRIX@ (1440 Unit
kelelahan dan malaise
Elisa) dgn interval6-12 bulan
5. Tidak ada pengobatan spesihk untuk hepatitis A, E, D. . Anak > 2 tahun. 3 dosis HA\aRIX@ (360 Unit
Pemberian interferon-alfa pada hepatitis C akut dapat
Elisa), 0, l, dan6-l2bulanatat2 dosis (720 Unit
menurunkan risiko kejadian infeksi kronik. Peran Elisa),0, 6-l2bdarr
c. Indikasi vaksinasi
belum jelas. Kortikosteroid tidak bermanfaat. . Pengunjung ke daerah risiko tinggi
6. Obat-obat yang tidak perlu harus dihentikan. . Homoseksual dan biseksual
. IVDU
Gagal HatiAkut . Anak dan dewasa muda pada daerah yang
1. PerawatandiRS pernah mengalami kejadian luar biasa luas
. Segera setelah diagnosis ditegakkan . Anak pada daerah dimana angka kejadian HAV
. Penanganan terbaik dapat dilakukanpada RS yang lebih tinggi dari angka nasional
menyediakan program transplantasi hati. . Pasien yang rentan dengan penyakit hati kronik
2. Belum ada terapi yang terbukti efektif . Peker{a laboratorium yang menangani HAV
3. Tujuan . Pramusaji
HEPAITflSVIRUSAKUT
. Pekerjapadabagianpembuangan air
2. Imunoprofilaksis pasca paparan
. Keberhasilan vaksin HAV pada pasca paparan
belumjelas
. Keberhasilan imunoglobulin sudah nyata akan
tetapi tidak sempuma.
. Dosisdanjadwalpemberian imunoglobulin:
. Dosis 0,02 ml/kg, suntikan pada daerah deltoid
sesegera mungkin setelah paparan.
. Toleransi baik, nyeri pada daerah suntikan
. Indikasi: kontak erat dan kontak dalam rumah
tangga dengan infeksi HAV akut
HH/
Kemunculan IgG anti HEV pada kontak dengan pasien
hepatitis E dapat bersifat proteksi, akan tetapi efektifitas
dari imunoglobulin yang mengandung anti HEV masih
belumjelas.
. Pengembangan imunoglobulin titer tinggi sedang
dilakukan.
. Vaksin HEV sedang dalam penelitian klinis pada daerah
. endemik.
HBV
Pencegahan pada lnfeksi yang Ditularkan Melalui
Darah
Dasar utama imunoprofilaksis adalah pemberian vaksin
hepatitis B sebelum paparut.
l. Imunoprofrlaksis vaksin hepatitis B sebelum paparan
a. Vaksin rekombinan ragi
. Mengandung IIBsAg sebagai imunogen
. Sangat imunogenik, menginduksi konsentrasi
proteksi anti HBsAg p ada> 95oh pasien dewasa
muda sehat setelah pemberian komplit 3 dosis.
. Efektifitas sebesar 85-95% dalam mencegah
infeksiHBV
. Efeksampingutama
l. Nyeri sementara pada tempat suntikan pada
tM5%
2.Demamringan dan singkatpada < 3%
. Booster tidak direkomendasikan walaupun
setelah l5 tahun imunisasi awal
. Booster hanya untuk individu dengan
imunokompromais jika titer di bawah I 0mU/mL
r Peran imunoterapi untuk pasien hepatitis B
kronik sedang dalam penelitian
b. Dosis dan jadwal vaksinasi HBV. Pemberian IM
(deltoid) dosis dewasa untuk dewasa, unhrk bayi,
anak sampai umur 19 tahun dengan dosis anak (1/2
dosis dewasa), diulang pada I dan 6 bulan
651
kemudian
c. Indikasi
. Imunisasi universal untuk bayi baru lahir
. Vaksinasi catch up untuk anak sampai umur 19
tahun (bila belum divaksinasi)
. Gruprisikotinggi: 1. Pasangan dan anggota
keluarga yang kontak dengan karier hepatitis B.
2. Pekerja kesehatan dan pekerja yang terpapar
darah, 3. IVDU.4. Homoseksual danbiseksual
pria, 5. Individu dengan banyak pasangan
seksual. 6. Resipien transfusi darah,7. Pasien
hemodialisis, 8. Sesama narapidana, 9. Individu
dengan penyakit hati yang sudah ada (misal
hepatitis Ckronik)
2. Imunoprofilaksis pasca paparan dengan vaksin
hepatitis B dan imunoglobulin hepatitis B (HBIG).
Indikasi:
. Kontak seksual dengan individu yang terinfeksi
hepatitis akut: 1). Dosis 0,04-0,07 ml/kg HBIG
sesegera mungkin setelah p aparaq 2). Vaksin HBV
pertama diberikan pada saat atau hari yang sama
pada deltoid sisi lain; 3). Vaksin kedua dan ketiga
diberikan I dan 6 bulan kemudian.
. Neonatus dari ibu yang diketahui mengidip HBsAG
positif: 1). Setengah mili liter HBIG diberikan dalam
waktu 12 jam setelah lahir di bagian anterolateral
otot paha atas; 2). Vaksin HBV dengan dosis 5-10
ug, diberikan dalam waktu 12 jam pada sisi lain,
diulang pada 1 dan 6 bulan.
. Efektivitas perlindunganmelampaui 95%.
Vaksin Kombinasi Untuk Perlindungan dari
Hepatitis A dan B
Vaksin kombinasi (Twinrix-GlaxoSmithKline@)
mengandung 20ug protein lIBsAg @ngerix B@) dan > 720
Unit Elisa hepatitis A virus yang dilemahkan (Havrix@)
memberikan proteksi ganda dengan pemberian suntikan 3
kali berjarak 0, I dan 6 bulan.
Diindikasikan untuk iqdividu dengan risiko baik
terhadap infeksi HAV maupun HBV.
REKOMENDASI UMUM
,
. Pasien dapat dirawat jalan selama terjamin hidrasi dan
intake kalori yang cukup
. Tirah baring tidak lagi disarankan kecuali bila pasien
mengalami kelelahan yang berat.
. Tidak ada diet yang spesifik atau suplemen yang
memberikan hasil efektif
. Protein dibatasi hanya pada pasien yang mengalami
ensefalopati hepatik.
. Selama fase rekonvalesen diet tinggi protein dibutuhkan
untuk proses penyembuhan.
652
Alkohol harus dihindari dan pemakaian obat-obatan
dibatasi.
Obat-obat yang dimetabolisme di hati harus dihindari
akan tetapi bila sangat diperlukan dapat diberikan
dengan penyesuaian dosis.
Pasien diperiksa tiap minggu selama fase awal penyakit
dan terus evaluasi sampai sembuh.
Harus terus dimonitor terhadap kejadian ensefalopati
seperti kesadaran somnolen, menganfuk dan asteriks.
Masa protrombin serum merupakan petanda yang baik
untuk menilai dekompensasi hati dan menentukan saat
yang tepat untuk dikirim ke pusat transplantasi.
Memonitor konsentrasi transaminase serum tidak
membantu dalam hal menilai fungsi hati pada keadaan
hepatitis fulminan karena konsentrasinya akan turun
setelah terjadi kerusakan sel hati masif.
Anti mual muntah dapat membantu meghilangkan
keluhanmual.
Pasien yang menunjukkan gejala hepatitis fulminan
harus segera dikirim ke pusat transplantasi.
Transplantasi hati bisa merupakan prosedur
penyelamatan hidup untuk pasien yang mengalami
dekompensasi setelah serangan akut hepatitis.
Pasien dengan hepatitis akut tidak memerlukan
perawatan isolasi.
Orang yang merawat pasien hepatitis akutA dan E harus
selalu mencuci tangannya dengan sabun dan air.
Orang yang kontak erat dengan pasien hepatitis B akut
seharusnya menerima vaksin hepatitis B.
HEPATOBILIER
REFERENSI
Dienstag Jl, Isselbacher KJ. Acute viral hepatitis In: Kasper DL,
Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Jameson JL. Editors.
Harrison's principles of internal medicine. 16th edition. Vol 1.
New York: Mc Graw Hill;2005.p 1822-38.
Emerson SU, Purcell RH. Running like water - The omnipresence
of hepatitis E. N Engi J Med 2004;351:2367-2368.
Friedman LS. Disease of the liver. In: Tierney LM, Mc Phee SJ.
Papadakis MA. Editors. Current medical diagnosis and treatment.
43th edition. New York: Lange medical bookMcGraw-Hill 2004.p
626-32
Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-Natural history
and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29.
Gany MG, Liang TJ. Acute viral hepatitis. In: Yamada. Editor. Text-
book of gastroenterology. 4th edition. Vol 2. New York:
Lippincott william & wilkins;2003 .p 227 6-2309.
the price of pregress. N
Giammarino LD, Dienstag JL. Hepatitis A -
Engl J Med 2005:353:944-6.
Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santatonio T, Mayer J,
Zankel M etal. Treatment of acute hepatitis C with interferon
alfa 2b. N Engl J Med 2001;345:1452-7
Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med
2001;345:41-52.
Lee WM. Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med 1997;24:1733-
45.
Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis. N
Engl J Med 1997:,3:196-.204.
Poland GA, Jacobson RM. Prevention of hepatitis B with hepatitis
B vaccine. N Engl J Med 2004;351:2832-8.
Schiff ER. Viral hepatitis. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.
Editors. Schiff's diseases ofthe 1iver.9th edition. Vol 1. New
York: Lippincott william & Wilkins;2003.p 741-877.
Sulaiman A, Julitasari. Mrus hepatitis A sampai E di Indonesia. Yayasan
penerbitan ikatan dokter Indonesia 1995.
 t02
HEPATITIS B KRONIK
Soewignjo Soemohardjo, Stephanus Gunawan
PENDAHULUAN
Dalam l0 tahun terakhir telah te{adi perubahan besar dalam
pengertian, diagnosis serta klasifikasi hepatitis B kronik.
Perubahan ini sangat besar pengaruhnya terhadap
penatalaksanaanpasien. Salah satu yang mendasar adalah
tentang perubahan definisi hepatitis B kronik. Pada saat
ini definisi hepatitis B kronik adalah adanya persistensi
virus hepatitis B (VHB) lebih dari 6 bulan, sehingga
pemakaian istllah carrier sehat (healty carrier) tidak
dianjurkan lagi.
Hepatitis B kronik merupakan masalah kesehatan besar
terutama di Asia, dimana terdapat sedikitnya 75% dai
seluruhnya 300 juta individu IIBsAg positif menetap di
seluruh dunia. Di Asia sebagian besar pasien B kronik
mendapat infeksi pada masa perinatal. Kebanyakan pasien
ini tidak mengalami- keluhan ataupun gejala sampai
akhirnya terjadi penyakit hati kronik.
PATOGEN ESIS PERSISTENSI VH B
Virus hepatitis B (VHB) masuk ke dalam tubuh secara
parenteral. Dari peredaran darah partikel Dane masuk ke
dalam hati dan terjadi proses replikasi virus. Selanjutnya
sel-sel hati akan memproduksi dan mensekresi partikel Dane
utuh, partikel HBsAg bentuk bulat dan tubuler, dan HBeAg
yang tidak ikut membentukpartikel virus. VHB merangsang
respons imun tubuh, yang pertama kali dirangsangadalah
respons imun nonspesifrk (innate immune response)
karena dapat terangsang dalam waktu pendek, dalam
beberapa menit sampai beberapa jam. Proses eliminasi
nonspesifik ini terjadi tanpa restriksi HLA, yaitu dengan
memanfaatkan sel-sel NK dan NK-T.
Untuk proses eradikasi VHB lebih lanjut diperlukan
respons imun spesifik, yaitu dengan mengaktivasi sel
limfosit T dan sel limfosit B. Aktifasi sel T CDS+ terjadi
653
setelah kontak reseptor sel T tersebut dengan kompleks
peptida VHB- MHC kelas I yang ada pada permukaan
dinding sel hati dan pada permukaan dinding Antigen
Presenting Cel (APC) dan dibantu rangsangan sel T CD4+
yang sebelumnya sudah mengalami kontak dengan
kompleks peptidaVHB-MHC kelas II pada dindinCAPc.
Peptida VHB yang ditampilkan pada permukaan dinding
sel hati dan menjadi antigen sasaran respons imun adalah
peptida kapsid yaitu HBcAg atau HBeAg. Sel T CDS+
selanjutnya akan mengeliminasi virus yang ada di dalam
sel hati yang terinfeksi. Proses eliminasi tersebut bisa
terjadi dalam bentuk nekrosis sel hati yang akan
menyebabkan meningkatnya ALT atau mekanisme sitolitik.
Di samping itu dapat juga terjadi eliminasi virus intrasel
tanpa kerusakan sel hati yang terinfeksi melalui aktivitas
Interferon gamma dan Tissue Necrotic Factor (TNF) alfa
yang dihasilkan oleh sel T CD8+ (mekanisme nonsitolitik).
Aktivasi sel limfosit B dengan bantuan sel CD4+ akan
menyebabkan produksi antibodi antara lain anti-HBs, anti-
HBc dan anti-HBe. Fungsi anti-HBs adalah netralisasi
partikel VHB bebas dan mencegah masuknya virus ke
dalam sel. Dengan demikian anti-HBs akan mencegah
penyebaran virus dari sel ke sel. Infeksi kronik VHB bukan
disebabkan gangguan produksi anti-HBs. Buktinya pada
pasien Hepatitis B Kronikt emy ata dapat ditemukan adanya
anti-HBs yang tidak bisa dideteksi dengan metode
pemeriksaan biasa karena anti-HBs bersembunyi dalam
kompleks dengan HBsAg.
Bila proses eliminasi virus berlangsung efisien maka
infeksi VHB dapat diakhiri, sedangkan bila proses tersebut
kurang efisien maka terjadi infeksi VHB yang menetap.
Proses eliminasi VHB oleh respons imun yang tidak efi sien
dapat disebabkan oleh faktor vrRUS ataupun faktor pejamu.
Faktor virus antara lain: terjadinya imunotoleransi
terhadap produk VHB, hambatan terhadap CTL yang
berfungsi melakukan lisis sel-sel terinfeksi, terjadinya
654
mutan VHB yang tidak rriemproduksi HBeAg, integrasi
genom VHB dalam genom sel hati.
Faktor pejamu antara lain: faktor genetik, kurangnya
produksi IFN, adanya antibodi terhadap antigen
nukleokapsid, kelainan fungsi limfosit, respons
antiidiotipe, faktor kelamin atau hormonal.
Salah satu contoh peran imunotoleransi terhadap
produk VHB dalam persistensi VHB adalah mekanisme
persistensi infeksi VHB pada neonatus yang dilahirkan
oleh ibu HBsAg dan HBeAg positif. Diduga persistensi
tersebut disebabkan ad.anya imunotoleransi terhadap
HBeAg yang masuk ke dalam tubuh janin mendahului
invasi VHB, sedangkan persistensi pada usia dewasa
diduga disebabkan oleh kelelahan sel T karena tingginya
konsentrasi partikel virus. Persistensi infeksi VHB dapat
disebabkan karena mutasi pada daerahprecore dari DNA
yang menyebabkan tidak dapat diproduksinya HBeAg.
Tidak adanya HBeAg pada mutan tersebut akan
menghambat eliminasi sel yang terinfeksi VHB.
PERJALANAN PENYAKIT HATI
Sembilan puluh persen individu yang mendapat infeksi
sejak lahir akan tetap HBsAg positif sepanjang hidupnya
dan menderita Hepatitis B Kronik, sedangkan hanya 5o/o
individu dewasa yang mendapat infeksi akan mengalami
persistensi infeksi. Persistensi VHB menimbulkan kelainan
yang berbeda pada individu yang berbeda, tergantung
dari konsentrasi partikel VHB dan respons imun tubuh.
Interaksi antara VHB dengan respons imun tubuh terhadap
VHB, sangat besar perannya dalam menentukan derujat
keparahan hepatitis. Makin besar respons imun tubuh
terhadap virus, makin besar pula kerusakan jaringan hati,
sebaliknya bila tubuh toleran terhadap virus terse.but maka
tidak terjadi kerusakan hati.
Ada 3 fase penting dalam perjalanan penyakit
Hepatitis B Kronik yaitu fase imunotoleransi, fase
imunoaktif atau fase immune clearance,dan fase
nonreplikatif atau fase res idual.P adamasa anak-anak atau
pada masa dewasa muda, sistem imun tubuh toleran
terhadap VHB sehingga konsentrasi virus dalam darah
dapat sedemikian tingginya, tetapi tidak terjadi peradangan
hati yang berarti. Dalam keadaan itu VHB ada dalam fase
replikatif dengan titer HBsAg yang sangat tinggi, HBeAg
positif, anti-HBe negatif, titer DNA VHB tinggi dan
konsentrasiALT yang relatif normal. Fase ini disebut fase
imunotoleransi. Pada fase imunotoleransi sangat jarang
terjadi serokonversi HBeAg secara spontan, dan terapi
untuk menginduksi serokonversi HBeAg tersebut biasanya
tidak efektif. Pada sekitar 30% individu dengan persistensi
\{HB akibat terjadinya replikasi VHB yang berkepanjangan,
terjadi proses nekroinflamasi yang tampak dari kenaikan
konsentrasi ALT. Pada keadaan ini pasien mulai kehilangan
HEPAIIOBILIER,
toleransi imun terhadap VHB. Fase ini disebut Fase
imunoaktif atau immune clearance. Pada fase ini tubuh
berusaha menghancurkan virus dan menimbulkan
pecahnya sel-sel hati yang terinfeksi VHB. Pada fase
imunoaktif serokonversi HBeAg baik secara spontan
maupun karena terapi lebih sering terjadi. Sisanya, sekitar
70o/, dariindividu tersebut akhimya dapat menghilangkan
sebagian besar partikel VHB tanpa ada kerusakan sel hati
yang berarli. Pada keadaan ini, titer HBsAg rendah dengan
HBeAg yang menjadi negatif dan anti-HBe yang menjadi
positif secara spontan, serta konsentrasi ALT yang
normal, yang menandai tegadinya fase nonreplikatif atau
fase residuaL Sekitar 20-30 % pasien Hepatitis B Kronik
da_lam fase residual dapat mengalami reaktivasi dan
menyebabkan kekambuhan.
Pada sebagian pasien dalam fase residual, pada waktu
terjadi serokonversi HBeAg positif menjadi anti-HBe justru
sudah terjadi sirosis. Hal ini disebabkan karena terjadinya
rfibrosis setelah nekrosis yang terjadi pada kekambuhan
yang berulang-ulang sebelum terjadinya serokonversi
tersebut. Dalam fase residua[ replikasi VHB sudah
mencapai titik minimal dan penelitian menunjukkan bahwa
angka harapan hidup pada pasien yang anti-HBe positif
lebih tinggi dibandingkan pasien HBeAg positif. Penelitian
menunjukkan bahwa setelah infeksi Hepatitis B menjadi
tenang justru risiko untuk terjadi karsinoma hepatoselular
(KHS) mungkin meningkat. Sebagai contoh, Onata
melaporkan dari 500 pasien KHS, 53 orang (lloh)
menunjukkan HBsAg yang positif. Dari jumlahir;tt, 46 (87%)
anti-HBe positif dan 30% HBeAg positif. Diduga integrasi
genom VHB ke dalam genom sel hati merupakan proses
yang penting dalam karsinogenesis. Karena itu, terapianti
vurus harus diberikan selama mungkin untuk mencegah
sirosis tapi di samping itu juga sedini mungkin untuk
mencegah integrasi genom VHB dalam genom sel hati yang
dapat berkembang menj adi KHS.
HBeAg PADAHEPATITIS B KRONIK
Parameter untuk mengukur replikasi \{HB yang biasa dipakai
adalah HBeAg dan anti-HBe serta konsentasi DNA VHB.
Ada2 kelompok pemeriksaan DNA VHB yang lazim dipakai
yaitu metode hibridisasi dan amplifftasi sinyal (non PCR)
dan PCR. Belakangan ini banyak dipakai metode PCR
kuantitatif. Pada saat ini nilai DNA VHB yang dipilih sebagai
kriteria dignostik hepatitis B kronik adalah 105 kopilml yang
merupakan batas kemampuan deteksi metode non PCR.
Metode non amplifftasi mempunyai kepekaan sampai 105-
106 kopilml, sedang PCRmempunyai kepekaan 10-100 kopi/
ml. Pada fase replikatif nilai DNA VHB lebih besar dari I 05
kopilrnl. Dengan demikian bila DNA VHB tidak bisa dideteksi
dengan metode non PCR maka infeksi VHB dianggap sudah
tidak aktif. Dalam keadaan normal, pada fase replikatif
didapatkan titer HBsAg yang sangat tinggi, HBeAg positif
HEFATITISBKRONIK
dan anti-[IBe negatif serta konsentrasi DNA VHB yang
tinggi. Pada sekelompok pasien dengan HBeAg negatif dan
bahkan anti-HBe positif dapat pula dijumpai konsentrasi
DNA VIIB dengan titer yang masih tinggi (> 100.000 atau
105 kopilml) dengan tanda-tanda aktivitas penyakit. Pada
kelompok pasien tersebut didapatkan mutasi pada daerah
precore daigenom VHB yang menyebabkan HBeAg tidak
bisa diproduksi. Mutasi tersebut dinamakan mutasi precore.
Berdasarkan status HBeAg, hepatitis B kronik
dikelompokkan menjadi hepatitis B kronik HBeAg positif
dan hepatitis B kronik HBeAg negatif.
Hepatitis B kronik HBeAg negatif sering ditandai
dengan perjalanan penyakit yang berfluktuasi dan jarang
mengalami remisi spontan. Karena itu pasien dengan HBe
negatif dan konsentrasi DNA VHB tinggi merupakan
indikasi terapi antivirus. Pada pasien dengan infeksi VHB
mutanprecore mungkin masih ada sisa-sisa VHB tipe liar
yang belum mengalami mutasi.
GAMBARAN KLINIS
Gambaran klinis Hepatitis B Kronik sangat bervariasi. Pada
banyak kasus tidak didapatkan keluhan maupun gejala dan
pemeriksaan tes faal hati hasilnya normal. Pada sebagian
lagi didapatkan hepatomegali atau bahkan splenomegali
atau tanda-tanda penyakit hati kronis lainnya, misalnya
eritema palmaris dart spider nevi, sertapada pemeriksaan
laboratorium sering didapatkan kenaikan konsentrasi ALT
walaupun hal itu tidak selalu didapatkan. Pada umumnya
didapatkan konsentrasi bilirubin yang normal. Konsentrasi
albumin serum umrunnya masih normal kecuali pada kasus-
kasus yang parah.
Secara sederhana manifestasi klinis hepatitis B kronik
dapat dikelompokkan menjadi 2 y aitu:
1. Hepatitis B kronik yang masih aktif (hepatitis B kronik
aktif). HB sAg positif dengan DNA VHB lebih dari I 05
kopi/ml didapatkan kenaikan ALT yang menetap atau
intermiten. Pada pasien sering didapatkan tanda-tanda
penyakit hati kronik. Pada biopsi hati didapatkan
gambaran peradangan yang aktif. Menurut status
HBeAg pasien dikelompokkan menjadi hepatitis B
konik HBeAg positif dan hepatitis B laonik HBeAg
negatif.
2. CarrierYl{B Inaktif (Inactive HBV Carrier State).P ada
kelompok ini HBsAg positif dengan titerDNA VHB yang
rendahyaitukurang dari lOs kopilrnl. Pasienmenrnjukkan
roNsu.rrusl ALT normal dan tidak didapatkan keluhan.
Pada pemeriksaan histologik terdapat kelainan jaringan
yang rninimal. Sering sulit membedakan Hepatitis B
Kronik IIBe negative dengan pasien carrierYHB inaktif
karena pemeriksaan DNA kuantitatif masih jarang
dilakukan secara rutin. Dengan demikran perlu dilakukan
pemeriksaan ALI berulang kali untuk waktu yang cukup
luna
055
Pemeriksaan biopsi untuk pasien Hepatitis B Kronik
sangat penting terutama untuk pasien dengan HBeAg
positif dengan konsentrasi ALT 2 xfilai normal tertinggi
atau lebih. Biopsi hati diperlukanuntukmenegakkan diag-
nosis pasti dan untuk meramalkan prognosis serta
kemungkinan keberhasilan terapi (respons histologik).
Sejak lama diketahui bahwa pasien Hepatitis B Kronik
dengan peradangan hati yang aktifmempunyai risiko tinggi
rurtuk mengalami progresi, tetapi gambaran histologik yang
aktifjuga dapat meramalkan respons yang baik terhadap
terapi imunomodulator atau antivirus.
GAMBARAN HISTOPATOLOGIK HEPATITIS B
KRONIK
Pada segitiga portal terdapat infiltrasi sel radang terutama
limfosit dan sel plasma, dapat terjadi fibrosis yang makin
meningkat sesuai dengan derajat keparahan penyakit. Sel
radang dapatmasukke dalam lobulus sehinggaterjadi erosi
limiting plate, sel-sel hati dapat mengalami degenerasi
baluning dan dapat terjadi badan asidofil (acidophilic
bodies). Pada pasien hepatitis B kronikjarang didapatkan
gambaran kolestasis. Untuk menilai derajat keparahan
hepatitis serta untuk menentukan prognosis, dahulu
gambaran histopatologik hepatitis B kronik dibagi menjadi
3 kelompok yaitu: l).Hepatitis kronikpersisten QIKP) adalah
infiltrasi sel-sel mononuklir pada daerah portal dengan
sedikit fibrosis, limiting plate maslh utuh, tidak ada
piecemeal necrosis . Gambaran ini sering didapatkan pada
carrier asimtomati( 2). Hepatitis konik aktif (IIKA) adalah
adanya infiltrat radang yang menonjol, yang terutama
terdiri dari limfosit dan sel plasma yang terdapat di daerah
portal. Infiltrat peradangan ini masuk sampai ke dalam
lobulus hati dan menimbulkan erosi limiting plate dan
disertai piecemeal necrosis. Gambaran ini sering tampak
Kronik
pada carrieryang sakit (simtomatik); 3). Hepatitis
Lobular (HKL), sering dinamakan hepatitis akut yang
berkepanjangan. Gambaran histologik mirip hepatitis akut
tetapi timbul lebih dari 3 bulan. Didapatkan gambaran
peradangan dan nekrosis intra-lobular, tidak terdapat
piecemeal necrosis dar, bridging necrosis.
Klasifftasi di atas telah dipakai berpuluh-puluh tahun
oleh para ahli di seluruh dunia tetapi ternyata kemudian
tidak bisa dipertahankan lagi karena terlalu kasar dan
hasilnya sering overlapping. Salah satu klasifikasi
histologik untuk menilai aktivitas peradangan yang terkenal
adalahHistological Activity Index (HAI), yang ditemukan
oleh Knodell pada tahun 1981, yang dapat dilihat pada
Tabel 1.
Dengan demikian skorHAI yang mungkin adalah 0-18.
Pada Tabel 2 dapat dilihat hubungan antara skor indeks
aktivitas histologik dengan derajat hepatitis kronik.
Belakangan dibuat suatu pembagian baru berdasarkan
skor yang menunjukkan intensitas nekrosis (grade) dan
656 HEPAIIOBILIER,

. AdefovirDipivoksil
Komponen Tujuan pengobatan hepatitis B kronik adalah
Nekrosis periportal dengan atau lanpa bridging 0-1 0 mencegah atau menghentikan progresi jejas hati (liver
necrosts
Regenerasi intralobular dan nekrosis fokal o-4 injury) dengan cara menekan replikasi virus atau
lnflamasi portal o-4 menghilangkan inj eksi.
Dalam pengobatan hepatitis B kronik, titik akhir yang
sering dipakai adalah hilangnya petanda replikasi virus
yang aktif secara menetap (HBeAg dan DNA VHB). Pada
umumnya, serokonversi dari HBeAg menjadi anti-HBe
Diagnosis disertai dengan hilangnya DNA VHB dalam serum dan
1-3 Minimal meredanya penyakit hati. Pada kelompok pasien hepatitis
4-8 Ringan B kronik HBeAg negatif, serokonversi IIBeAg tidak dapat
9-12 Sedang dipakai sebagai titik akhir terapi dan respons terapi hanya
13-18 Berat
dapat dinilai dengan pemeriksaan DNA VHB.

progresi struktural penyakit hati (stage) yang dinyatakan

Terapi dengan !munomodulator
dalam bentuk kuantitatif yang lebih sederhana dan iebih
sering dipakai. Interferon (IFN) alfa. IFN adalah kelompok protein
Berikut ini rincian dari sistem skor tersebut: intraselular yang normal ada dalamtubuh dan diproduksi
I. Aktivitas peradangan portal dan lobular oleh berbagai macam sel. IFN alfa diproduksi oleh limfosit
B, IFN beta diproduksi oleh monosit fibroepitelial, dan
IFN gamma diproduksi oleh sel limfosit T. Produksi IFN
dirangsang olehberbagai macam stimulasi terutama infeksi
0 Tidak ada peradangan portal atau peradangan vlrus.
portal minimal
1 Peradangan portal tanpa nekrosis atau Beberapa khasiat IFN adalah khasiat antivirus,
Peradangan lobular tanpa nekrosis imunomodulator, anli proliferatif, dan anti frbrotik. IFN
2 Limiting p/ate necrosis ringan (lntefface Hepatitis tidak memiliki khasiat anti vrnus langsung tetapi
ringan) dengan atau nekrosis lobular yang bersifat
fokal merangsang terbentuknya berbagai macam protein efektor
3 Limiting plate necrosis sedang alau lnterface yang mempunyai khasiat antivirus.
Hepatitis sedang dan atau nekrosis fokal berat Dalam proses terjadinya aktivitas antivirus, IFN
(Confluent necrosr.s)
4 Limiting plate necrosis beral (lnteiace hepatitis mengadakan interaksi dengan reseptor IFN yang terdapat
berat) dan alau bridging necrosrs pada membran sitoplasma sel hati yang diikuti dengan
diproduksinya protein efektor. Salah satu protein yang
terbenhrk adalah 2',5'-oligoadenylate synthelase (OAS)
II. Fibrosis yang merupakan suatu enzim yang berfungsi dalam rantai
terbentuknya aktivitas antivrrus.
Khasiat IFN pada hepatitis B kronik terutama
0 Tidak ada Fibrosis
1 Fibrosis terbatas pada zona portal yang melebar disebabkan oleh khasiat imunomodulator. Penelitian
2 Pembentukan septa periportal atau septa portal- menunjukkan bahwa pada pasien Hepatitis B Kronik sering
portal dengan arsitektur yang masih utuh
didapatkan penurunan produksi IFN. Sebagai salah satu
3 Distorsi arsitektur (Flbrosis septa bridging) tanpa
sirosis yang jelas akibatnya te{adi gangguan penampilan molekul HLA kelas
4 Kemungkinan sirosis atau pasti sirosis I pada membran hepatosit yang sangat diperlukan agar
sel T sitotoksik dapat mengenali sel-sel hepatosit yang
terkena infeksi VHB. Sel-sel tersebut menampilkan anti-
PENATAI-AKSANAAN gen sasaran (target antigen) VHB pada membran hepatosit.
IFN adalah salah satu pilihan untuk pengobatan pasien
Pada saat ini dikenal 2 kelompok terapi untuk hepatitis B hepatitis B kronik dengan HBeAg positif, dengan aktivitas
kronik yaitu: penyakit ringan sampai sedang, yang belum mengalami
I. Kelompoklmunomodulasi sirosis. Pengaruh pengobatan IFN dalam menurunkan
. Interfefon replikasi virus telah banyak dilaporkan dari berbagai
. Timosin alfa I iap oran p enelitian yan g meng gu nakan fo I I ow - up j angka
. VaksinasiTerapi panjang. Pada Tabel 3 tampak hasil meta analisis tentang
II. KelompokTerapiAntivirus khasiat IFN pada pasien dengan Hepatitis B kronik yang
. Lamivudin dilakukan oleh Wong et al, pada tahun 1995.
HEFATITIS BKRONIK
Hilangnya
Parameter (%)
rFN (n=4e8)
i|,'jlljS;
DNA VHB 37 17
HBeAg 33 12
HBsAg 7,8 1,8
Beberapa faktor yang dapat meramalkan keberhasilan IFN:
l. Konsentrasi AIT yang tinggi
. Konsentrasi DNA VHB yang rendah
. Timbulnyaflare-upselamaterapi
. IgM anti-HBc yang positif
2. EfeksampinglFN:
. Gejala seperti flu
. Tanda-tanda supresi sumsum tulang
. Flare-up
. Depresi
. Rambutrontok
. Berat badan furun
. Gangguan firngsi tiroid
Sebagai kesimpulan, iFN merupakan suatu pilihan
untuk pasien hepatitis B kronik nonsirotik dengan HBeAg
positif dengan aktivitas penyakit ringan sampai sedang.
Dosis IFN yang dianjurkan untuk hepatitis B kronik
dengan HBeAg positif adalah 5 - I0 MU 3 x seminggu selama
16-24 minggu. Penelitian memrnjukkan bahwa terapi IFN
unflrk hepatitis B laonik HBeAg negatif sebaiknya diberikan
sedikifirya selama 12 bulan.
Kontra iadikasi terapi IFN adalah sirosis dekompensata,
depresi atau riwayat depresi di waktu yang lalu, dan adanya
penyakit j antung berat.
PEG Interferon. Penambahan polietilen glikol (PEG)
menimbulkan senyawa IFN dengan umur paruh yang jauh
lebih tinggi dibandingkan dengan IFN biasa. Dalam suatu
penelitian yang membandingkan pemakaian PEG IFN alfa
2adengandosis 90,180, atat270 mikrogram tiap minggu
selama 24 minggu menimbulkan pemrrunan DNA VHB
yang lebih cepat dibandingkan dengan IFN biasa yang
diberikan 4,5 MU 3 x seminggu. Serokonversi HBeAg pada
kelompok PEG IFN pada masing-masing dosis adalah 27,
o%.
33, 37 % dan pada kelompok IFN biasa sebesar 25
1. Penggunaan steroid sebelum terapi IFN. Pemberian
steroid pada pasien Hepatitis B Kronik IIBsAg positif
yang kemudian dihentikan mendadak akan menyebab-
kanflare up yang disertai dengan kenaikan konsentrasi
ALT. Beberapa penelitian awal menunjukkan bahwa
steroid withdrawl yang diikuti dengan pemberian IFN
lebih efektif dibandingkan dengan pemberian IFN saja,
tetapi hal itu tidak terbukti dalam penelitian skala besar.
Karena itt steroid withdrawl yang diikuti dengan
pemberian IFN tidak dianjurkan secara rutin.
2. TimosinAlfa 1. Timosin adalah suatu jenis sitotoksin
657
yang dalam keadaan alami ada dalam ekstrakpinus. Obat
ini sudah dapat dipakai untuk terapi baik sebagai
sediaan parenteral maupun oral. Timosin alfa I
merangsang firngsi sel limfosit. Pemberian Timosin alfa
0.0001 I pada pasien hepatitis B laonik dapat menurunkan
0.0001 replikasi VHB dan menurunkan konsentrasi atau
0.001
menghilangkan DNA VHB. Keunggulan obat ini adalah
tidak adanya efek samping seperti IFN. Dengan
kombinasi dengan IFN, obat ini meningkatkan
efektivitas IFN.
3. Vaksinasi Terapi. Salah satu langkah maju dalam bidang
vaksinasi hepatitis B adalah kemungkinan penggunaan
vaksin Hepatitis B untuk pengobatan infeksi VHB.
Prinsip dasar vaksinasi terapi adalah fakta bahwa
pengidap VHB tidak memberikan respons terhadap
vaksin Hepatitis B konvensional yang mengandung
HBsAg karena individu-individu tersebut mengalami
imunotoleransi terhadap HBsAg. Suatu vaksin terapi
yang efektifadalah suatu vaksin yang kuat yang dapat
mengatasi imunotoleransi tersebut. Salah satu dasar
vaksinasi terapi untuk hepatitis B adalah penggunaan
vaksin yang menyertakan epitop yang mampu
merangsang sel T sitotoksik yang bersifat Human
Leucocyte Antigen (HLA)-restricted, diharapkan sel T
sitotoksik tersebut mampu menghancurkan sel-sel hati
yang terinfeksi VHB. Salah satu strategi adalah
penggunaan vaksin yang mengandung protein pre-S.
Strategi kedua adalah menyertakan antigen kapsid yang
spesitik unhrk sel limfosit T sitotoksik (CTL). Strategi
ketiga adalah vaksin DNA.
TerapiAntivirus
1. Lamivudin. Lamivudin adalah suatu enantiomer (-) dari
3' tiasitidin yang merupakan suatu analog nukleosid.
Nukleosid berflrngsi sebagai bahan pembentuk pregenom,
sehingga analog nukleosid bersaing dengan nukleosid asli.
Lamivudin berkhasiat menghambat enzim reverse
transkriptase yang berfungsi dalam transkripsi balik dari
RNA menjadi DNA yang terjadi dalam replikasi VHB.
Lamivudin mengharnbat produksi VHB baru dan mencegah
terjadinya infeksi hepatosit sehat yang belum terinfeksi,
tetapi tidak mempengaruhi sel-sel yang telah terinfeksi
karena pada sel-sel yang telah terinfeksi DNA VHB ada
dalam keadaart convalent closed circular (cccDNA).
Karena itu setelah obat dihentikan, titer DNA VHB akan
kembali lagi seperti semula karena sel-sel yang terinfeksi
akhimya memproduksi virus baru lagi. Lamiwdin adalah
analog nukleosid oral dengan aktivitas antivirus yang kuat.
Kalau diberikan dalam dosis 100 mg tiap hari, lamivudin
akan menurunkan konsentrasi DNA VHB sebesar 95o/o atau
lebih dalam waktu I minggu. Dengan metode hibridisasi,
DNA VHB tidak bisa dideteksi lagi dengan metode non
PCR dalam waktu 8 minggu tetapi masih dapat dideteksi
dengan metode PCR. Setelah dihentikan selama 2 minggu,
658
konsentrasi DNA akan kembali positif dan mencapai
konsentrasi sebelum terapi.
Menurut penelitian, dalam waktu I tahun serokonversi
HBeAg menjadi anti-HBe terjadi pada 16- 18% pasien yang
mendapat Lamivudin, sedangkan serokonversi hanya
terladi pada 4-6%o pasienyang mendapat plasebo (p<0,05)
danl9Yo pada pasien yang mendapat IFN.
Suatu parameter tunggal terbaik yang bisa dipakai
untuk meramalkan kemungkinan serokonversi HBeAg
adalah konsentrasi ALT. Hal ini tampak pada Tabel 4.
Kadar ALT sebelum terapi Frekuensi Serokonversi
> 5 x nilai normal teftinggi 64 % (p<0,01)
2 - 5 x nilai normal tertinggi 26 % (P=6,63;
< 2 x nilai normal tertinggi 5 o/"
Setelah terapi, konsentrasi ALT berangsur-angsur
menjadi normal. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
setelahpengobatan lamivudin selama I tahun telah terjadi
perbaikan derajat nekroinflamasi serta penurunan progresi
fibrosis yang bermakna. Di samping itu terjadi penurunan
indeks aktivitas histologik (Ilzs tologic Activity Index) lebth
besar atau sama dengan 2 poin pada 62-70% pasien yang
mendapat lamivudin dibandingkan dengan 30-33%. pada
kelompok plasebo. Lamivudin merurunkan progresi fibrosis
sebesar 30% dibandingkan dengan l5%o pada kelompok
plasebo (p<0,01). Pada kelompok lamivudin progresi
menjadi sirosis terjadi pada l,8o/o dibandingkan dengan
7,loh pada kelompok plasebo.
Khasiat lamiludin semakin meningkat bila diberikan
dalam waktu yang lebih panjang. Karena itu strategi
pengobatan yang tepat adaTah pengobatan jangka
panj ang. Penelitian dilakukan secara prospektif (cohort)
pada terapi yang diberikan selama 4 tahun menunjukkan
serokonversi berturut-turut setiap tahunnya sebagai
berikut: 22,29,40,dat47oh. Bilahanya pasien ALI> 2 x
nilai normal tertinggi saja yang diberikan terapi lamivudin,
didapatkan angka serokonversi yang lebih baik, berturut-
turut tiap tahunnya 38, 42, 65, dan7 5%o. Sayangnya, strategi
terapi berkepanjangan ini terhambat oleh munculnya
virus yang kebal terhadap lamiludin, yang biasa disebut
mutan YMDD. Mutan tersebut akan meningkat2}%oliap
tahun bila terapi lamiludin diteruskan.
Di samping khasiat Lamivudin untuk menghambat
fibrosis, Peek dan kawan-kawan telah membuktikan pada
binatang percobaan (woodchucks) yang terinfeksi VHB,
bahwa pemberian Lamivudin sedini mungkin dapat
mencegah terjadinya karsinoma hepatoselular.
Kekebalan terhadap lamivudin. MutanVHB yang kebal
terhadap lamiludin biasanya muncul setelah terapi selama
6 bulan dan terdapat kecenderungan peningkatan dengan
HEPAIOBILIER
berjalannya waktu. VHB yang kebal terhadap lamiludin
mengalami mutasi pada gen P di daerah dengan
motif YMDD (tyr-met-asp-asd). Salah satu penelitian yang
dilakukan pada pasien dari Asia menunjukkan angka
kekebalan yang meningkat berturut-turut mulai tahun
pertama sampai tahun keempat : 17, 40, 6 5, dan 67 Yo.
MutanYMDD mengalami replikasi yang lebih lambat
dibandingkan dengan VHB tipe liar, dan karena itu
konsentrasi DNA VHB pada pasien dengan infeksi mutan
masih lebih rendah dibandingkan dengan konsentrasi
sebelum terapi. Bila terjadi kekebalan terhadap lamivudin,
analog nukleosid yang lain masih bisa dipakai (misalnya
adefovir dan enticavir).
Lamivudin pada hepatitis B kronik anak-anak. Suatu
penelitian pada 286 anak umur 2-17 tahun dengan
peningkatan ALT yang menggunakan dosis lamivudin 3
mg,&g berat badan tiap hari s elama 52 mtnggu menunjukkan
bahwa serokonversi HBeAg pada kelompok yang
mendapat lamivudin lebih besar dibandingkan dengan
kelompokplasebo (23 vs 13%).
Lamivudin padapasien sirosis dengan DNAYHB positif.
Penelitian menunjukkan bahwa lamirudin dapat dipakai
pada pasien sirosis dekompensata dengan DNA VHB yang
positif. Sebagian besar pasien mengalami perbaikan
penyakit hati dan penurunan Child-Turcotte-Pugh (CTP)
yang disertai dengan penurunan kebutuhan transplantasi
hati pada pasien-pasien sirosis yang mendapatkan terapi
lamivudin sedikitnya selama 6 bulan. Sebagian pasien
yang mendapat terapi lamiludin tetap mengalami progresi
penyakit hati sehingga tetap memerlukan transplantasi hati.
Sebagian lagi meninggal setelah mendapat terapi lamivudin
selama beberapa bulan pertama.
Suatu penelitian yang dilakgkan pada 1 54 orang pasien
sirosis yang mendapat lamivudin menunjukkan bahwa
pasien-pasien dengan sirosis yang relatif lebih ringan
mendapat manfaatyang lebih besar dibandingkan dengan
pasien sirosis berat.
Keuntungan dan kerugian lamivudin. Keuntungan utarna
dari lamivudin adalah keamanan, toleransi pasien serta
harganya yang relatif murah. Kerugiannya adalah
seringnya timbul kekebalan.
Kekambuhan aiktt(fiare up) setelah penghentian terapi
hepatitis B kronik yang
lamivudin. Sekitar 160/o pasien
mendapatkan pengobatan lamivudin dalam jangka lama
mengalami kenaikan konsentrasi AIT 8-24 minggu setelah
lamivudin dihentikan. Pada umumnya reaktivasi infeksi
VHB tersebut tidak disertai ikterus dan kebanyakan akan
hilang sendiri. Pada sebagian kecil kasus dapat terjadi
gejala-gejala hepatitis akut dan bahkan gagal hati. Keadaan
ini disebabkan karena terjadinya reinfeksi sejumlah besar
sel-sel hati yang sehat akibat dihentikannya lamivudin yang
diikuti dengan respons imun yang mirip hepatitis B akut.
Karena itu pada semua pasien hepatitis B kronik yang
HEPATITISB KRONIK
mendapat terapi lamivDdin perlu dilakukan monitoring
seksama setelah pengobatan dihentikan. Pada
kekambuhan dengan gejala berat lamivudin diberikan
kembali. Perhatian khusus perlu dilakukan untuk pasien-
pasien yang sebelum terapi Lamivudin sudah menderita
dekompensasi.
2. Adefovir dipivoksil. Adefovir dipivoksil adalah suatu
nukleosid oral yang menghambat enzim reverse
transcriptase. Mekanisme khasiat adefovir hampir sama
dengan lamivudin. Penelitian menunjukkan bahwa
pemakaian adefovir dengan dosis l0 atau 30 mg tiap hari
selama 48 minggu menunjukkan perbaikan Knodell
necroinflammatory score sedikitnya 2 poin. Juga terjadi
penurunan konsentrasi DNA VHB, penurunan konsentrasi
ALT serta serokonversi HBeAg.
Walaupun adefovir dapat juga dipakai untuk terapi
funggal primer, namun karena alasan ekonomik dan efek
samping adefovir, maka pada saat ini adefovir baru dipakai
pada kasus-kasus yang kebal terhadap lamivudin. Dosis
yang dianjurkan adalah l0 mg tiap hari. Sampai sekarang
kekebalan terhadap adefovir belum pernah dilaporkan.
Salah satu hambatan utama dalam pemakaian adefovir
adalah toksisitas pada ginjal yang sering dijumpai pada
dosis 30 mg atau lebih.
Keuntungan dan kerugian adefovir. Keuntungan
penggunaan adefovir adalah jarangnya terjadi kekebalan.
Dengan demikian obat ini merupakan obat yang ideal untuk
terapi hepatitis B kronik dengan penyakit hati yang parah.
Kerugiannya adalah harga yang lebih mahal dan masih
kurangnya data mengenai khasiat dan keamanan dalam
jangka yang sangat panjang.
3. Analog nukleosid yang lain. Berbagai macam analog
nukleosid yang dapat dipakai pada hepatitis B kronik
adalah Famcicloyir dan emtericitabine (FTC).
Indikasi terapi antivirus. Terapi antivirus dianjurkan untuk
pasien hepatitis B kronik dengan ALT > 2 xnilai normal
tertinggi denganDNAVHB positif. UntukALT< 2x nllai
normal tertinggi tidak perlu terapi antivirus.
Terapi antivirus untuk hepatitis B kronik dengan
konsentrasi ALT normal atau hampir normal.
Kebanyakan ahli berpendapat bahwa untuk hepatitis B
kronik dengan konsentrasi ALT normal tidak diperlukan
pemberian terapi antivirus walaupun didapatkan DNA VHB
titer tinggi atau HBeAg positif. Beberapa ahli menyatakan
bahwa pada kasus-kasus seperti di atas, yang pada biopsi
hati didapatkan gambaran biopsi yang sangat aktifapalagi
bila dise(ai fibrosis berat perlu diberikan terapi anti vnus.
IFN atau analog nukleosid UnhrkALI2-5 kali nilai tertinggi
dapat diberikan Lamivudin 100 mg tiap hari atau IFN 5 MU
3x seminggu. UntukALT > 5 x nilai normal tertinggi dapat
diberikan lamivudin 100 mg tiap hari. Pemakaian IFN tidak
dianjurkan.
6s9
Gabungan antara IFII dan nukleosid. Untukmeningkatkan
khasiat monoterapi IFN dan monoterapi lamiludin telah
dilakukan penelitian yang membandingkan pemakaian
monoterapi dengan PEG interferon, monoterapi dengan
lamivudin dan kombinasi antara PEG inteferon dan
lamivudin pada pasien hepatitis B kronik. Ternyata
gabungan ar,tara kedua obat itu tidak lebih baik
dibandingkan dengan monoterapi PEG Interferon atau
monoterapi lamivudin.
Lama terapi antivirus. Dalam keadaan biasa IFN diterikan
sampai 6 bulan sedangkan lamivudin sampai 3 bulan setelah
serokonversi HBeAg.
Kriteria respons terhadap terapi antivirus. Respons
terhadap antivirus (IFN atau analog nukleosid) yang biasa
dipakai adalah hilangnya DNA VHB dalam serum (nonPCR),
hilangnya HBeAg dengan atau tanpamunculnya anti-HBe
(serokonversi HBeAg), normalnya konsentrasi ALT serta
turunnya nekroinflamasi dan tidak adanya progresi
fibrosis pada biopsi hati yang dilakukan secara seri. Para
ahli menganjurkan standardisasi respons terhadap terapi
antivirus untuk hepatitis B. Respons tersebut dibagi
menjadi: respons biokimiawi (BR), respons virilogik (VR),
dan respons histologik (HR), pada akhir terapi dan 6-12
bulan setelah terapi dihentikan.
Kategori Respons Antivirus.
. Responsbiokimiawi@R)adalahpenurunankonsentrasi
ALTmenjadinormal.
. Respons virologik (VR), negatifnya DNA VHB dengan
metode nonamplifikasi (<105 kopi/ml), dan hilangnya
HBeAg pada pasien yang sebelum terapi HBeAg
positif.
. Respons histologis (HR), menurumya indeks aktivitas
histologik sedikitnya 2 poin dibandingkan biopsi hati
sebelum terapi.
. Respons komplit (CR), adanyarespons biokimiawi dan
virologik yang disertai negatifnya HBsAg
Waktu Pengukuran respons antivirus. Selama terapiAlT,
HBeAg dan DNA VHB (non PCR) diperiksa tiap 1-3 bulan.
Setelah terapi selesaiALll, HBeAg dan DNAVHB (nonPCR)
diperiksa tiap 3-6 bulan.
Pengaruh genotip VHB terhadap respons terapi antivirus.
Virus Hepatitis B dikelompokkanmenjadi 8 genotip (A-II).
Sebagian besar genotip menunjukkan distribusi geografik
yang spesifik, misalnya: Eropa Barat Daya dan Amerika
Utara, Asia Tenggara, Asia Timur, Mediterania, India, dan
Timur Tengah.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa genotip VHB
berhubungan dengan kemungkinan serokonversi HBeAg,
progresi penyakit hati, dan respons terapi antivirus.
Sebagai contoh, penelitian di Taiwan menunjukkan bahwa
genotip C lebih lambat dibandingkan dengan genotip B.
Demikian juga kemungkinan untuk kekambuhan pada
660
genotip B lebih rendah dibandingkan dengan genotip C.
Perbedaan respons terapi antara genotip B dan C:
. Interferon: respons pada genotip B lebih baik daripada
genotip C
. Lamiludin: respons sebanding atataragenotip B dan C
Kekanrbuhanpada genotip B lebih rendah dibandingkan C
Kekebalan lamivudin sebanding antara genotip B dan C
. Adefovir: sebanding antara genotip B dan C
Perbedaan respons terapi antara genotip A dan D:
. Interferon: respons genotip A lebih baik dibandingkan
dengan genotip D
. Lamivudin: respons genotip D lebih baik dibandingkan
genotip A.
Kekebalan terhadap lamivudin: genotip A lebih sering
dibandingkan genotip D
. Adefovir: sebanding antara genotip A dan D
Analog nukleosid dan transplantasi hati. Pada pasien
infeksi VHB yang perlu dilakukan transplantasi hati sangat
sulit untuk melakukan eradikasi VHB sebelum
transplantasi. Bila pasien tersebut dilakukan transplantasi
maka angka kekambuhan infeksi VHB pasca transplantasi
sangat tinggi karena pasca transplantasi semua pasien
mendapatterapi imunosupresifyang kuat. Karena itu, dulu
para ahli sempat meragukan manfaat transplantasi hati
pasien hepatitis B. Dengan adanya terapi anti vnus spesif,rk
yang dapat menghambat progresi penyakit hati setelah
transplantasi, maka kini transplantasi tetap diberikan
kepada pasien infeksi VHB. Penelitian menunjukkan bahwa
dengan menggunakan gabungan Hepatitis B immune
globulin (HBG) dengan lamivudin kekambuhan infeksi
VHB pasca transplantasi dapat ditekan sampai kurang dari
l0%. Di samping itu, lamivudin ternyata bisa
memperpanjang angka harapan hidup pasca transplantasi.
REFERENSI
Brunt EM. Grading and staging: the histopathological lesions of
chronic hepatitis: the knodell histology activity index and
beyond. Hepatology. 2000;31:241.
Chien RN, Liaw YF, Chen TC, Yeh CT and Sheen IS. Efficacy of
thymosin alpha 1 in patient with chronic hepatitis B: a
randomized, conlrolled trial. Hepatology. 1 998; 27 :1383.
Chu CJ, Hussain M and Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is
associated with earlier HBeAg seconversion compared with
hepatitis B virus genotype C. Gastroenterclogy. 2002;122:1756.
Cohard M, Poynard I Mathurin P and Zarski JP. Prednisone-inter-
feron combination in the treatment of chronic hepatitis B:
direct and indirect meta-analysis. Hepatology. 1994;20:1390.
Colquhoun SD; Belle SH, Samuel D, Pruett TL and Teperman LW.
Transplantion in the hepatitis B patient and current therapies
to prevent recurrence Semin Liver Dis. 2000;20:(Suppl.1):7-
t2.
Conjeevaram HS, Lok AS. Management of chronic hepatitis B.
Hepatol. 2003;38:S90-S 103.
Cooksley WGE, Piratvisuth T, Wang YJ, et al. Peginterferon alfa-
I{EPATIOBILIER,
2a (40kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e anti-
gen-posilive chronic hepatitis B. J viral Hepatitis. 2003;10:298-
3 05.
Ferrari C, et al. Immunopathogenesis of hepatitis B. J Hepatology.
2003;39:36-42.
Gerlich WH, Thomssen R. Quantitative assays for hepatitis B virus
DNA: standardization and quality control. Viral Hepatitis Rev.
1995;l:53-'1 .
Gish RG, Keefe EB. Recent development in the treatment of chronic
HBV infection. Exp Opin Invest Drug. 1995;4(2):95-115.
Guan R, Yu HK. Hepatitis B current strategies for prevention and
management. Med prog. 1991;21-8.
Guidotti LG, et al. Viral clearance without destruction of infected
cell during active HBV infection. Science. 1999;284:825-9.
Gut Freund KS, William M, Georg R, Bain VG Ma MM, Yoshida
EM. Genotypic succession of mutation of the hepatitis B virus
polymerase associated with lamivudine resistance. J Hepatol.
2000;4(suppl):41-50.
Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral
hepatitis. N Engl J Med. 1997;336:347-56.
Hoofnagle JH, Lau D. New therapies for chronic hepatitis B. J Viral
Hepatitis. 1997;4 (suppl.1):41-50.
Honkoop P, de Man RA, Niesters HG Zondervan PE and Schlam
SW. Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus infection
after withdrawal of lamivudine therapy. Hepatology.
2000;32:635.
Hu K. A practical approach to management of chronic hepatitis B.
Int J M. 2005;4:30-50.
Ishak KG. Pathologic features of chronic hepatitis: a review and
update Am J Chin Pathol. 2000;113-40.
Janssen HLA, Van Zonneveld M, Senturk Hepatitis, et al. Pegylated
interferon alfa-2b or in combination with lamiludine for HBeAg-
positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet.
2005;365:123-9.
Jonas MM, Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwaz KB,
Little NR, Greensmith MJ, Gardner SD, Bell MS, Sokal EM and
Kelley DA. International Pediatric Lamivudine Investigator
Group. Clinical trial of lamivudine in children with chronic
hepatitis B. N Engl J Med. 2002:346:1706
Kapoo D, Guptan RC, Wakil SM, Kazim SN, Kaul R, Argawal SR, et
al. Benehcial effect of lamivudine in hepatitis B virus-related
decompensated cirrhosis. J Hopatol. 2000;33:308-12.
Kao J.H., Wu N.H., Chen P.J., Lai M.Y. and Chen D.S. Hepatitis B
genotypes and the response to interferon therapy. J Hepatol.
2000;3 3:998.
Krodell RG Ishak KG, Waggoner J. Formulation and application of
numerical scoring system for assessing histological activity in
asyrnptomatic chronic active hepatitis. Hepatology. I 98 1 ;4:43 1 -
Lai CL, Ratziu, Yue MF, Poynard T. Viral hepatitis B. Lancet.
2003;362:2089-94.
Lai CL, Yuen MF. Perspective on the treatment of chronic
hepatitis B. In: Zuckerman, editor. Hepatitis B in Asian Pacific
Region. Volume 1. London: Royal College ofPhysician; 1997'
p.155-667.
Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl I Med, 1997;337:1733.
Leung N. Therapeutic guidelines on management of chronic
hepatitis B in Asia; 2001. Available on: http://
www me di c ine. o r g. hk/fm s hk/ apr 2 0 0 1 /sJ2 0 0 I 0 4 0 2. htm -
Liaw YF, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Chien RN,
Dent J, Roman L, Edmundson S, and Lai CL. Effects of
J extended lamivudine therapyin Asian patient with chronic
hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group,
Gastroenterolo gy. 2000 ;ll 9: I7 2.
HEFATITISB KRONIK
Lok AS, Heathcote EJ, Hooftragle JH. Management of hepatitis B.
2000-summary of a workshop. Gastroenterol. 2001;1201828.
Lok ASR McMahon BJ. Chronic hepatitis B. American Association
for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines.
Hepatology. 2001;34:1125-41.
Marcellin P, Chang I Thin SG et al. Adefovir dipivoxil for the
ffeatment of HBeAg positive chronic hepatitis B. N Engl J Med.
2003;348:801-16.
Malik AH, Lee WM. Chronic hepatitis B virus infection: treatment
strategies for the next millennium. Annal of internal Medicine.
2000:'132:723-31 .
Onata M. Treatment of chronic hepatitis B infection. N Engl J
Med. 1998; 339:ll4-5.
Papatheodoridis GV, Ha&iyaruris SJ. Current management of chronic
viral hepatitis B. Ailment Pharmacol Ther. 2004;19:25-37.
Peek SF, Toshkov IA, Erb HN, et al. 3'-Thiacytidine (3TC) delays
development of hepatocellular carcinoma (HCC) in woodchucks
with experimentally induced chronic woodchuck hepatitis virus
(WHV) infection : preliminary results of a lifetime study.
Hepatology. 1997 ;265 :3 68 A.
Pontana RJ, Hann HW, Perrillo RP, Vierling JM, Wright T, Rakela
J, Anschuetz Q Davis R, Gardner SD and Brown NA. Determi-
nant of early mortality in patients with decompensated chronic
hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology.
2002;123:7 19 .
66t
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI): Konsensus tatalaksana
hepatitis B di Indonesia, Jakarta, Juli 2004.
Schiff ER, Lai C, Hadziyanis et al. Adefovir dipivoxil therapy for
lamivudine resistant hepatitis B in pre and post liver transplan-
tation patients. Hepatology. 2003;38:1419-27.
Schmid M, Flury R, Buller H, Harellea J, Grob PJ, Heitzh PU. Chronic
viral hepatitis B and C: an argument against the conventional
classification of chronic hepatitis. Am J Chin Pathol.
1995:56'l:3.
Thomas HC, Thurz MR. Pathogenesis of chronic hepatitis B. ln:
Zuckerman and Thomas, eds. Viral hepatitis. 2nd edition.
Churchil Livingstone; 1998. p. 217 -26.
The EASL. EASL International Consensus Conferenoe on
Hepatitis B. Geneva. 13-14 Septembet, 2002. J Hepatol.
2003;3 8:5 33-40.
Wong JB, Yrt CZ,Thin S et al. Cost effectiveness of Interferon alfa-
2b treatment for HBeAg positive chronic hepatitis B. An Int
Med. 1995;122:664-75.
Yang LM, XuKC, Zhao YL, Wu Z\ Chen TF, Qin YZ, et al. Clinical
significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patient with
persistently normal transminase. Chinese J Dig Dis. 2002;3:150-
3.
 103
HEPATITIS C
Rino A. Gani

PENDAHULUAN Di negaramaju, infeksiVHC merupakan salah satuindikasi

utama transplantasi hati.
Sebelum ditemukannya virus hepatitis C (VHC), dunia
medis mengenal 2 jenis virus sebagai penyebab hepatitis,
yaitu : virus hepatitis A(VHA) dan virus hepatitis B (\IID). VIROLOGIMOLEKULARVHG
Namun demikian, terdapat ju ga peradatgathati yang tidak
disebabkan oleh kedua virus ini dan tidak dapat dikenal VHC adalah virus RNA yang digolongkan dalam Flavivirus
pada saat itu sehingga dinamakan hepatitis Non-A, Non- bersama-sama dengan virus hepatiti s Ca yellow feteri dan
B (hepatitisNANB). dengue. Virus ini umumnya masuk ke dalam darah melalui
Hepatitis NANB mempunyai sifat yang menyerupai transfusi atau kegiatan-kegiatan yang memungkinkan vi-
hepatitis B yaitu didapatkan umumnya pasca transfusi rus ini langsung terpapar dengan sirkulasi darah. Target
darah. Diketahui bahwa penyakit hepatitis tersebut dapat utamaVHC adalah sel-selhati danmungkinjuga sel limfosit
timbul dengan menyuntikkan serum dari pasien pada B melalui reseptor yang mungkin sekali serupa dengan
hewan percobaan (simpanse) sehingga diduga keras CD81 yang terdapat di sel-sel hati maupun limfosit sel B
penyebabnya adalah satu jenis virus. Pencarian penyebab atau reseptor LDL (LDLR).
hepatitis itu kemudian dilakukan oleh banyak institusi Setelah berada dalam sitoplasma sel hati, VHC akan
sampai kemudian Choo dan kawan-kawan dengan cara melepaskan selubung virusnya dan RNA virus siap untuk
amplifikasi dan identifftasi genetik berhasil mendapatkan melakukan translasi protein dan kemudian replikasi RNA.
virus penyebab hepatitis yang baru ini. Virus baru ini Struktur gen VHC adalah sebuah RNA untai tunggal,
kemudian dinamakanvirus hepatitis C (VHC). positif sepanjang kira-kira 10.000 pasan! basa dengan
Penemuan VHC didapatkan dengan melakukan daerah open reading frame (OkF) diapit oleh susunan
identifikasi gen virus ini, hal yang biasanya terbalik dalam nukleotida yang tidak ditranslasikan (untrans I ated re gion
mengidentifikasi mikroorganisme dimana identifikasi gen atau UTR) pada masing-masing ujung 5' dan 3'. Kedua
baru dilakukan setelah mikroorganisme ditemukan secara ujung gen VHC yang tidak ditranslasikan ini diketahui
fisis seperti dalam bentuk partikel-partikel virus. Choo dan sangat terpeliharu (conserved) sehingga saat ini dipakai
kawan-kawan berhasil mendapatkan sequence gen VHC untuk identifrkasi adanya infeksi VHC, terutama pada ujung
dan kemudian mengembangkan teknik deteksi virus ini 5'. Regio ini juga sedang diteliti untuk digunakan dalam
untuk pertama kalinya dengan metode EIA menggunakan terapi hepatitis C karena berperan dalam replikasi virus ini.
antigen yang didapat dari virus ini. Dalam penelitian lebih Translasi protein VHC dilakukan oleh ribosom sel hati
lanjut temyata hepatitis NANB sebagian besar (> 80%) yang akan mulai membaca RNA VHC dari satu bagian
disebabkan oleh VHC. Hal ini kemudian menyebabkan spesifik (internal ribosom entry site atat I&ES) yang
banyak penelitian mengenai virus ini dan hepatitis yang terdapat di regio 5'UTR.
ditimbulkannya. Daerah ORF akan menghasilkan satu poliprotein yang
Infeksi VHC merupakan masalah yang besar karena terdiri dari 3011 asam amino. Asam-asam amino yang
pada sebagian besar kasus menjadi hepatitis kronik yang dihasilkan ORF ini akan diproses oleh peptidase sel hati
dapat membawa pasien pada sirosis hati dan kanker hati. untuk protein-protein struktural VHC (dari core dan

662
HEPAilITISC
envelope region) dan protease-protease yang dikode oleh
VHC untuk protein-protein regulator dari regio non-
struktural (NS regloz). Sampai saat ini telah dikenal 3
macam protein struktural (core, El dan E2) maupun 7
protein non-struktural (regulator) yaitu : NS2, NS3, p7,
NS4a, NS4b, NS5a, danNS5b.
. Protein core dalam proses pengemasan virus setelah
keluar dari sel akan membungkus RNA VHC untai tunggal
positif di retikulum endoplasma. Protein ini juga ditemukan
dalam nukleus sel hati dan mungkin bertanggung jawab
dalam timbulnya kerusakan sel hati atau dalam fungsi
penekanan imunoregulasi dan apoptosis sel hati yang
terinfeksiVHC.
Dua bagian dairegioB2 dikenal sebagai hyperttariable
region (HI/RI dan HVR2) karena susunan nukleotidanya
sangat bervariasi dan merupakan hasil interaksi antara
virus dengan sistem imunologik yang khas untuk VHC.
Regio E2 juga mentranslasikan CDS1 yang berperan
sebagai reseptor virus untuk infeksi ke dalam sel. Antibodi
terhadap protein E2 ini dapat protektif pada percobaan
dengan simpanse. Regio E2 ini juga memuat sequence
yang identik dengan tempat fosforilasi protein kinase in-
terferon (PKR) yang mungkin berperan dalam kerentanan
VHC terhadap terapi interferon.
Regio NS2,3 dan 4,A. menghasilkan protease, NS3
menghasilkan helikase dan NS5B menghasilkan RNA-de-
pendent RNA polymerase. Di antara regio NS2 dan E,
terdapat regio yang menghasilkan protein p7 mungkin
berfungsi sebagai saluran(chanel) ion di membran selular..
Bagian dari regio NS5A juga ditengarai mempunyai
hubungan dengan keberhasilan terapi dengan interferon
sehingga disebut sebagai interferon sensivity
determining region (ISDR) walaupun hal ini masih
kontroversial.
Protein-protein yang dihasilkan VHC berfungsi penting
dalam siklus hidup virus ini sehingga banyak penelitian
yang berusaha memanfaatkan protein-protein tersebut
maupun regio dalam gen VHC itu untuk membuat anti
virus yang efektif.
Virus ini bereplikasi melalui RNA-dependent RNA
polymerase yang akan menghasilkan salinan RNA virus
tanpa mekanisme proof-reading (mekanisme yang akan
menghancurkan salinan nukleotidaiyang tidak persis sama
dengan aslinya). Kondisi ini akan menyebabkan timbulnya
banyak salinan-salinan RNA VHC yang sedikit berbeda
namun masih berhubungan satu sama lain pada seorang
pasien yang disebut sebagai quasispecies. Perbedaan
nukleotida di antara quasispecies tidak lebih dari lU%6
namun menimbulkan masalah pada pengenalan sistem
imunologik pasien terhadap virus ini karena perbedaan
struktur antigen yang di ekspresikan oleh VHC.
Kecepatan replikasi VHC sangat besar, melebihi HIV
maupun VHB. Data yang ada menunjukkan replikasi VHC
terjadi dalam sitoplasma sel hati dengan membuat salinan
RNA negatif sementara yang dilakukan oleh RNA-depen-
663
dent RNA polymerase; protein yang dikode oleh regio
NS5B pada gen VHC. Melalui salinan RNA negatifini dibuat
salinan-salinan RNA positif. Untuk kegiatan replikasi ini,
VHC memerlukan semua aktivitas enzim-enzimnya, gerap7
dan susunan ujung 3' yang tepat. Untai ganda RNA ini
akan diurai oleh helikase VHC (hasil translasi NS3) dan
dalam proses pengeluaran virus dari sel, untai RNA positif
tunggal yang dimasukkan dalam protein C (core) danB
(envelope).
Susunan gen-gen yang berbeda pada regio S'UTR, core
maupun NS5B diketahui dapat menggolongkan VHC dalam
beberapa genotipe dan subtipe. Genotipe dipisahkan oleh
perbedaan susunan gen lebih kurang 30% sedangkan
subtipe dipisahkan oleh perbedaan susunan gen <10%.
Saat ini telah diidentifftasi 6 genotipe yang berbeda dengan
subtipe yang banyak dan setiap saat bertambah terus. Di
Indonesia, Amerika serikat, dan Eropa barat terbanyak
adalah genotipe I a dan lb. Lebih dmi 600/o diarfiaru genotipe
yang berhasil diidentifikasi pada beberapa studi di
Indonesia merupakan genotipe la dan lb.
Genotipe mempunyai arti tidak saja dalammenentukan
penyebaran VHC secara geografisis tetapi juga bermanfaat
dalam menentukan prognosis perjalanan penyakit dan
efektifitas pengobatan dengan inteferon. Genotipe I
mempunyai kecepatan replikasi lebih besar dari pada
genotipe lainnya sehingga umumnya kandungan virus
pada seorang pasien lebih besar. Genotipe ini diketahui
pula mempunyai prognosis lebih buruk dibandingkan
pasien dengan genotipe lainnya. Genotipe I dan 4
memerlukan terapi yang lebih lama dibandingkan dengan
genotipe 2 dan 3. Variasi di regio NS5A mungkin berperan
dalam menentukan keberhasilan terapi dengan interferon
tetapi hal ini masih kontroversial karena tidak ditunjang
dengan bukti yang sama antara isolat di Jepang dengan di
Amerika atau Eropa.
PATOGENESIS
Studi mengenai mekanisme kerusakan sel-sel hati VHC
masih sulit dilakukan karena terbatasnya kultur sel untuk
VHC dan tidak adanya hewan model kecuali simpanse yang
dilindungi. Kerusakan sel hati akibat VHC atau partikel
virus secara langsung masih belum jelas. Namun beberapa
bukti menunjukkan adanya mekanisme imunologis yang
menyebabkan kerusakan sel-sel hati. Protein core misalnya
ditengarai dapat menimbulkan reaksi pelepasan radikal
oksigen pada mitokondria. Selain itu, protein ini diketahui
pula mampu berinteraksi pada mekanisme s ignaling dalam
inti sel terutama berkaitan dengan penekanan regulasi
imunologik dan apoptosis. Adanya bukti-bukti ini
menyebabkan kontroversi apakah VHC bersifat sitotoksik
atau tidak, terus berlangsung.
Reaksi cytotoxic T-cell (CTL) spesifik yang kuat
diperlukan untuk terjadinya eliminasi menyeluruh VHC
664
pada infeksi akut. Pada infeksi kronik, reaksi CTL yang
relatif lemah masih mampu merusak sel-sel hati dan
melibatkan respon inflamasi di hati tetapi tidak bisa
menghilangkan virus maupun menekan evolusi genetik
VHC sehingga kerusakan sel hati berjalan terus menerus.
Kemampuan CTL tersebut dihubungkan dengan aktivitas
limfosit sel T-helper (Th) spesifikVHC. Adanyapergeseran
dominasi aktivitas Th1 menjadi TM berakibat pada reaksi
toleransi dan melemahnya respons CTL.
Reaksi inflamasi yang dilibatkan melalui sitokin-sitokin
pro-inflamasi seperti TNF-cr, TGF-p I , akan menyebabkan
rekrutmen sel-sel inflamasi lainnya dan menyebabkan
aktivasi sel-sel stelata di ruang disse hati. Sel-sel yang
khas ini sebelumnya dalam keadaan 'tenang' (quiscent)
kemudian berproliferasi dan menjadi aktif menjadi sel-sel
miofibroblas yang dapat menghasilkan matriks kolagen
sehingga terjadi fibrosis dan berperan aktif dalam
menghasilkan sitokin-sitokin pro-infl amasi. Mekanisme ini
dapat timbul terus menerus karena reaksi inflamasi yang
terjadi tidak berhenti sehingga fibrosis semakin lama
semakinbanyak dan sel-sel hati yang ada semakin sedikit.
Proses ini dapat menimbulkan kerusakan hati lanjut dan
sirosis hati.
Pada gambaran histopatologis pasien hepatitis C kronik
dapat ditemukan proses inflamasi kronik berupa nekrosis
gerigit, maupun lobular, disertai dengan fibrosis di daerah
portal yang lebih lanjut dapat masuk ke lobulus hati (fr-
brosis septal) dan kemudian dapat menyebabkan nekrosis
dan fibrosis jembatan (bridging necrosis/fibrosis).
Gambaran yang agak khas untuk infeksi VHC adalah
agregat limfosit di lobulus hati namun tidak didapatkan
pada semua kasus inflamasi akibat VHC.
Gambaran histopatologis pada infeksi kronik VHC
sangat berperan dalam menentukan prognosis dan
keberhasilan terapi. Secara histopatologis dapat dilakukan
skoring untuk inflamasi dan fibrosis di hati sehingga
memudahkan untuk keputusan terapi, evaluasi pasien
mauprm komunikasi antara ahli patologi. Saat ini sistem
skoring yang mempunyai variasi intra dan interobserver
yang baik di antaranya adalah METAVIR dan ISHAK.
KARAKTERISTIK KLINIS DAN PERJALANAN
PENYAKIT
Umumnya infeksi akut VHC tidak memberi gejal a atathanya
bergejala minimal. Hanya 20 - 30 o/o kasus saja yang
mennnjukkan tanda-tanda hepatitis akuf 7 - 8 minggu
(berkisar 2 - 26 minggu) setelah terjadinya paparan.
Walaupun demikian, infeksi akut sangat sukar dikenal
karena pada umumnya tidak terdapat gejala sehingga sulit
pula menentukan perjalanan penyakit akibat infeksi VHC.
Dari beberapa laporan yang berhasil mengidentifikasi
pasien dengan infeksi hepatitis C akut, di dapatkan adanya
gejala malaise, mual-mual dan ikterus seperti halnya
HEPAI'OBILIER
hepatitis akut akibat infeksi virus-virus hepatitis lainnya.
Hepatitis fulminan sangat jarang te{adi. AIT meninggi
sampai beberapa kali di atas batas atas nilai normal tetapi
umunnya tidak sampai lebih dari 1000 U/L. Umumnya,
berdasarkan gejala klinis dan laboratorik saja tidak dapat
dibedakan antara infeksi oleh virus hepatitis A, B
maupun C.
Infeksi akan menjadi kronik pada 70 - 90 0Z kasus dan
sering kali tidak menimbulkan gejala apapun walaupun
proses kerusakan hati berjalan terus. Hilangaya VHC setelah
te{adinya hepatitis kronik s angat jarungteq'adi. Diperlukan
waktu 20 -30 tahununtuk terjadinya sirosis hati yang akan
te{adi pada 15 -20 % pasien hepatitis C kronik.
Kerusakan hati akibat infeksi kronik tidak dapat
tergambar pada pemeriksaan fisis maupun laboratorik
kecuali bila sudah terjadi sirosis hati. Pada pasien dimana
ALT selalu normal, l8 - 20 % sudah terdapat kerusakan
hati yang bermakna, sedangkan diantara pasien dengan
peningkatan ALT, hampir semuanya sudah mengalami
kerusakan hati sedang sampai berat.
Progresifitas hepatitis kronik menjadi sirosis hati
tergantung beberapa faktor risiko yaitu : asupan alkohol,
ko-infeksi dengan virus hepatitisB atalo Human Immuno-
deficiency l4rus (H$, jenis kelamin laki-laki, dan usia tua
saat teg'adinya infeksi. Setelah terjadi sirosis hati, maka
dapat timbul kanker hati dengan frekuensi I - 4 %o tiap
tahunnya. Kanker hati dapat tef adi tanpa melalui sirosis
hati walaupun hal ini amat jarang te{adi.
Ko-infeksi \rHC dengan HIV diketahui menjadi masalah
karena dapat memperburuk perjalanan penyakit hati yang
kronik, mempercepat terjadinya sirosis hati dan mungkin
pula mempercepat penurunan sistem kekebalan tubuh,
terutama infeksi oleh VHC genotipe l. Adanya ko-infeksi
VHC dan HIV juga menyulitkan terapi dengan obat-obatan
anti retrovirus karena memperbesar proporsi pasien yang
menderita gangguan fungsi hati dibandingkan dengan
mereka yang tidak terdapat ko-infeksi VHC-HIV-.
Di Indonesia permasalahan ko-infeksi VHC dan HIV
banyak ditemukan pada pengguna narkotika suntik yang
menggunakan alat suntik bergantian. Lebih dari 80%
pengguna narkotika suntik terinfeksi oleh VHC. Pada
populasi ini juga ditemukan semakin tingginya proporsi
kejadian hepatotoksisitas penggunaan obat antiretroviral
(ALT >5 kali nilai normal) pada mereka dengan ko-infeksi
VHC-HIV dibandingkan dengan mereka yang hanya
menderita infeksi HIV saja. Proporsi hepatotoksisitas juga
semakin meningkat bila terdapat ko-infeksi \rHC-HIV dan
VIIB yang juga tidak jarang ditemukan pada pengguna
narkotika di Indonesia.
Ko-infeksi VHC dengan virus hepatitis B (VHB) juga
memperburuk perjalanan penyakit pasien. Dilaporkan
kejadian sirosis hati relatif lebih banyak ditemukan pada
mereka yang menderita ko-infeksi VHC-VHB dibandingkan
dengan \rHC atau VHB saja. Selain itu, risiko terjadinya
kanker hati meningkat menjadi amattinggi pada mereka
HEPAflTISC
yang menderita ko-infeksi ini dibandingkan hanya
terinfeksi salah satu virus tersebut saja.
Superinfeksi oleh virus hepatitis A (VHA) pada pasien
yang telah terinfeksi VHC dilaporkan dapat menjadi
hepatitis akut yang berat maupun hepatitis fulminan. Untuk
itu, pasien VHC yang belum pernah terinfeksi VHA (anti-
HAV total negatif) dianjurkan untuk vaksinasi terhadap
infeksiVIIA.
Selain gejala-gejala gangguan hati, dapat pula timbul
manifestasi ekstra hepatik, antata lain : krioglobulinemia
dengan komplikasi-komplikasinya (glomenrlopati, kelemaharl
vaskulitis, purp wa, atau arbr:algia), poryhyr i a cut anea tard a,
s ic c a syndrome, atau lichen pl anus. P atoftsiologi gangguan-
gangguan ekstra hepatik ini belum diketahui pasti, namun
dihubrurgkan dengan kemampuan VHC untuk menginfeksi
sel-sel limfoid sehingga mengganggu respons sistem
imunologis. Sel-sel limfoid yang terinfeksi dapat berubah
sifatnya menjadi ganas karena dilaporkan tingginya angka
kejadian limfoma non-Hodgkin pada pasien dengan infeksi
VHC.
DIAGNOSTIK
Infeksi oleh VHC dapat diidentifftasi dengan memeriksa
antibodi yang dibentuk tubuh terhadap VHC bila virus ini
menginfeksi pasien. Antibodi ini akan bertahan lama setelah
infeksi terjadi dan tidak mempunyai arti protektif. Walaupun
pasien dapatmenghilangkan infeksi VHC pada ffieksi akut,
namun antibodi terhadap VHC masih terus bertahan
bertahun-tahun (18 -
20 tahun).
Deteksi antibodi terhadap VHC dilakukan umunmya
dengan teknik enzyme immuno assay (EIA). Antigen yang
digunakan untuk deteksi dengan cara ini adalah antigen
C-100 danbeberapa antigen non-struktural (NS 3,4 dan 5)
sehingga tes ini menggunakan poliantigen dari VHC'
Dikenal beberapa generasi pemeriksaan antibodi VHC ini
dimana antigen yang digunakan semakin banyak sehingga
saat ini generasi III mempunyai sensitivitas dan spesifisitas
yang tinggi. Antibodi terhadap VHC dapat dideteksi pada
ke 4 - l0 dengan sensitivitas mencapai 99
o/o dan
^inggu
spesifisitas lebih dari 90%. Negatif palsu dapat terjadi pada
pasien dengan defisisiensi sistem kekebalan tubuh seperti
pada pasien HIV, gagal ginj al, atau pada krioglobulinemia.
Immunoblot assay dulu digunakanuntuk tes konf,trmasi
pada mereka dengan anti-HCV positif dengan EIA. Saat
ini dengan tingkat sensitivitas dan spesifisitas EIA yang
sudah sedemikian tinggi, tes konfirmasi ini tidak lagi
digunakan.
Deteksi RNA VHC digrurakan urtuk mengetahui adanya
virus ini dalam tubuh pasien terutama dalam serum sehingga
memberikan gambaran infeksi sebenamya. Jumlah VHC
dalam serum maupun hati relatif sangat kecil sehingga
diperlukan teknik amplifikasi agar dapat terdeteksi. Teknik
polymerase chain reactioz (PCR) dimana gen VHC
665
digandakan oleh enzim polimerase digunakan sejak
ditemukannya virus ini dan saat ini umrunnya digunakan
untuk menentukan adanya VHC (secara kualitatif) maupun
menentukanjumlah virus dalam serum (kuantitatif). Teknik
ini juga dipakai dalam menentukan genotipe VHC. Teknik
lain adalah dengan menggan dakat signal yang didapat dari
gen VHC yang terikat pada probe RNA sehingga dapat
dihitung jumlah kuantitatif VHC. Hasil dari kedua metode
ini sulit dibandingkan satu sama lain walaupun saat ini telah
ada standarisasi dalam satuan pemeriksaan sehingga di
masa datang diharapkan satu pemeriksaan dapat diikuti
atau dilakukan pemeriksaan ulang dengan pemeriksaan lain
dengan hasil yang dapat dibandingkan.
Untuk menentukan genotipe VHC selain dengan teknik
PCR, juga digunakan teknik hibridisasi atau dengan
melakukan se qu enc ing gen YHC.
Selain untuk pemeriksaan pada pasien, penentuan
adanya infeksi VHC dilakukan pada penapisan darah unhrk
transfusi darah. Umumnya unit-unit transfusi darah
menggunakan deteksi anti-VHC dengan EIA maupun
dengan cara imunokromatografi, namun masih terdapat
kasus-kasus pasien yang terinfeksi oleh VHC walaupun
deteksi anti-VHC sudah dinyatakan negatif.
Teknik deteksi nukleotida lebih sensitif daripada
deteksi anti-VHC karena itu di dunia saat ini telah
dikgmbangkan teknik menggunakan real-time PCR yang
dapat mendeteksi RNA VHC dalam jumlah yang sangat
kecil (kurang dari 50 kopi/ml). Selain itu, teknologi
menggnnakan teknlk transcription'mediated amplifica-
/ion (TMA) juga telah dikembangkan untuk meningkatkan
sensitivitas deteksi VHC. Teknik-teknik yang sangat
sensitif ini berguna untuk deteksi infeksi VHC di kalangan
pasien maupun di kalangan masyarakat umum untuk
transfusi darah.
EPIDEMIOLOGI INFEKSI VHG
Infeksi VHC didapatkan di seluruh dunia. Dilaporkan lebih
kurang I 70 juta orang di seluruh dunia terinfeksi virus ini.
Prevalensi VHC berbeda-beda di seluruh dunia. Di Indo-
nesia belum ada dataresmi mengenai infeksi VHC tetapi
dari laporan pada lembaga transfusi darah didapatkan lebih
kvrang2 % positif terinfeksi oleh VHC. Pada studi populasi
umum di Jakarta prevalensi VHC lebih kurang 4 %o.
Umumnya transmisi terbanyak berhubungan dengan
transfusi darah terutama yang didapatkan sebelum
dilakukannya penapisan donor darah untuk VHC oleh PMI.
Infeksi VHC juga didapatkan secara sporadik atau tidak
diketahui asal infeksinya. Hal ini dihubungkan dengan
sosial ekonomi rendah, pendidikan kurang, dan perilaku
seksual yang berisiko tinggi. Infeksi dari ibu ke anakjuga
dilaporkan namun sangat jarang terjadi, biasanya
dihubungkan dengan ibu yang menderita HIV karena
jumlah VHC di kalangan ibu yang menderita HfV biasanya
666
tinggi. Dilaporkan pula terjadinya infeksi VHC pada
tindakan-tindakan medis seperti endoskopi, perawatan
gigi, dialisis, maupun operasi. VHC dapat berkansmisi
melalui luka tusukan jarum namun diketahui risikonya relatif
Iebih kecil dari pada VHB namun lebih besar dari pada
VIrc.
Umumnya genotipe yang didapatkan di Indonesia
adalah genotipe 1 (ebih kurang 60 - 70%) diikuti oleh
genotipe 2 dan genotipe 3. Dilaporkan adanya genotipe
khas untuk Indonesia yaitu genotipe lc tetapi sebagian
para ahli menganggap genotipe ini sama dengan genotipe
I lainnya yang sudah dilaporkan hanya saja laporan
terdahulu menggunakan metode yang banya melihat
sebagian kecil gen VHC saja.
Prevalensi yang tinggi didapatkan pada beberapa
kelompok pasien seperti pengguna narkotika suntik (>
80%) dan pasien hemodialisis (70%). Pada kelompok
pengguna narkotika suntik ini selain infeksi VHC yang
tinggi, ko-infeksi dengan HIV juga dilaporkan tinggi (>
8070).
VHC didapatkan pada saliva pasien tetapi infeksi VHC
melalui saliva dan kontak-kontak lain dalam rumah tangga
diketahui sangat tidak efisien untuk te{adinya infeksi dan
transmisi VHC sehingga amat jarang ditemukan adanya
transmisi VHC melalui hubungan dalam rumah tangga.
PENATAI.AKSANAAN
Untuk penatalaksanaan infeksi VHC beberapa badan
peneliti hati di dunia seperti American Asscociation for
Study of the Liver Diseases (AASLD), European
Association for Study of the Liver (EASL) dan Asia-Pa-
cific Association for Study of the Liver (APASL) serta
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI) sudah
mengeluarkan panduan penatalaksanaan. Pasien biasanya
diketahui terinfeksi VHC setelah adanya pemeriksaan anti-
HCV yang positif. Untuk mengetahui adanya infeksi
sebenarnya, pemeriksaan RNA VHC perlu dilakukan
dimana sekaligus diketahui jumlah virus di dalam darah
serta genotipe VHC.
Indikasi terapi pada hepatitis C kronik apabila
didapatkan peningkatan nilai ALT lebih dari batas atas
nilai normal, Menurut panduan penatalaksanaan, nilai ALT
lebih dari 2 kali batas atas nilai normal.Hal ini mungkin
tidak berlaku mutlak karena berapapun nilai ALT di atas
batas nilai normal biasanya sudah menunjukkan adanya
fibrosis yang nyata bila dilakukan biopsi hati. Bila nilai
ALT normal, harus diketahui terlebih dahulu apakah nilai
normal ini menetap (persisten) atau berfluktuasi dengan
memonitor nilai ALT setiap bulan untuk 4 - 5 kali
pemeriksaan. Nilai ALT yang berfluktuasi merupakan
indikasi untuk melakukan terapi namun bila nilai ALT tetap
normal, biopsi hati perlu dilalcukan agar dapat lebih jelas
diketahui fibrosis yang sudah terjadi.
HEPATOBIIJER
Pada pasien yang tidak terjadi hbrosis hati (F0) atau
hanya merupakan fibrosis hati ringan @ I ), mungkin terapi
tidak perlu dilakukan karena mereka biasanya tidak
berkembang menjadi sirosis hati setelah 20 tahun menderita
infeksi VHC. Nilai fibrosis hati pada tingkat menengah atau
tinggi, sudah merupakan indikasi untuk terapi sedangkan
apabila sudah terdapat sirosis hati, maka pemberian
interferon harus berhati-hati karena dapat menimbulkan
penurunan fungsi hati secara bermakna.
Pengobatan hepatitis C kronik adalah dengan
menggunakan interferon alfa dan ribavirin. Umumnya
disepakati bila genotipe VHC adalah genotipe I dan 4,
maka terapi perlu diberikan selama 48 minggu dan bila
genotipe 2 dan 3, terapi cukup diberikan selama24mnggt.
Kontra indikasi terapi adalah berkaitan dengan
penggunaan inteferon dan ribavirin tersebut. Pasien yang
berumur lebih dari 60 tahun, Hb < 10 g/dl, lekosit darah <
2500fuL, trombosit < 100.000/uL , adanya gangguan jiwa
yang berat, dan adanya hipertiroid tidak diindikasikan
untuk terapi dengan interferon dan ribavirin. Pasien dengan
gangguan ginjal juga tidak diindikasikan menggunakan
ribavirin karena dapat memperberat ganggunan ginjal yang
terjadi.
Untuk inteferon alfa yang konvensional, diberikan
setiap 2 hari atau 3 kali seminggu dengan dosis 3 juta unit
subkutan setiap kali pemberian. interferon yang telah diikat
dengan poly-ethylen glycol (PEG) atau di kenal dengan
Peg-Interferon, diberikan setiap minggu dengan dosis 1,5
ug/kg BB/ kali (untuk Peg-Inteferon 12 KD) atau 180 ug
(untuk Pe g-Interferon 40 KD).
Pemberian interferon diikuti dengan pemberian
ribavirin dengan dosis pada pasien dengan berat badan <
50 kg 800 mg setiap hari, 50 -70k91000 mg setiap hari,
dan > 70 kg 1200 mg setiap hari dibagi dalam 2 kali
pemberian.
Pada akhir terapi dengan inteferon dan ribavirin, perlu
dilakukan pemeriksaan RNA VHC secara kualitatif untuk
mengetahui apakah VHC resisten terhadap pengobatan
dengan interferon yang tidak akan bermanfaat untuk
memberikan terapi lanjutan dengan interferon dan tidak
memerlukan pemeriksaan RNA VHC 6 bulan kemudian.
Keberhasilan terapi dinilai 6 bulan setelah pengobatan
dihentikan dengan memeriksa RNA VHC kualitatif. Bila
RNA VHC tetap negatif, maka pasien dianggap mempunyai
respons virologik yang menetap (sustained virological
response atau SVR) dan RNA VHC kembali positif pasien
dianggap kambuh (relapser). Mereka yang tergolong
kambuh ini dapat kembali diberikan lnterferon dan ribavirin
nantinya dengan dosis yang lebih besar atau bila
sebelumnya menggunakan inteferon konvensional, Peg-
Interferon mungkin akan bermanfaat. Beberapa peneliti
menganjurkan pemeriksaan RNA VHC kuantitatif I2 minggu
setelah terapi dimulai untuk menentukan prognosis
keberhasilan terapi dimana prognosis dikatakan baik bila
RNA VHC turun > 2log.
HEFATITISC
Efek samping penggunaan interferon adalah demam
dan gejala-gejala menyerupai flu (nyeri otot, malaise, tidak
nafsu makan, dan sejenisnya), depresi dan gangguan
emosi, kerontokan rambut lebih dari normal, depresi
sumsum tulang, hiperurisemia, kadang-kadang timbul
tiroiditis. Ribavirin dapat menyebabkan penurunan Hb.
Untuk mengantisipasi timbulnya efek samping tersebut,
pemantauan pasien mutlak perlu dilakukan. Pada awal
pemberian interferon dan ribavirin dilakukan pemantauan
klinis, laboratoris (Hb, lekosit, trombosit, asam urat, dan
ALT) setiap 2 minggu yang kemudian dapat dilakukan
setiap bulan. Terapi tidak boleh dilanjutkan bila Hb < 8 g/
dL, lekosit< 1500/uL ataukadarnetrofrl < 500/uL, trombosit
< 50.000/uL, depresi berat yang tidak teratasi dengan
pengobatan anti-depresi, atau timbul gejala-gejala tiroiditis
yang tidak teratasi.
Keberhasilan terapi dengan inteferon dan ribavirin
untuk eradikasi VHC lebih kurang 60 %. Tingkat
keberhasilan terapi tergantung pada beberapa hal. Pada
pasien dengan genotipe I hanya 40o/o pasien yang berhasil
dieradikasi sedangkan untuk genotipe lain, tingkat
keberhasilan terapi dapat mencapai lebih dari 70Yo. Peg'
Inteferon dilaporkan mempunyai tingkat keberhasilan
terapi yang lebih baik daripada interferon konvensional.
Hal lain yang juga berpengaruh dalam kurangnya
keberhasilan respons terapi dengan inteferon adalah
semakin tua umur, semakin lama infeksi terj adi, j enis kelamin
lakiJaki, berat badan berlebih (obese), dan tingkat fibrosis
hati yang berat.
Pada hepatitis C akut, keberhasilan terapi dengan in-
terferon lebih baik daripada pasien hepatitis C kronik
667
hingga mencapai 100%. Pada kelompok pasien ini inter=
feron dapat digunakan secara monoterapi tanpa Ribavirin
dan lama terapipada satu laporan hanya 3 bulan. Namun
sulit untuk menentukan infeksi akut VHC karena tidak
adanya gejala akibat infeksi virus ini sehingga umurnnya
tidak diketahui waktu yang pasti adanya infeksi. Apabila
jelas infeksi akut tersebut terjadi misalnya pada tenaga
medis yang secara rutin dilakukan pemeriksaan anti-HCV
dengan hasil negatif dan kemudian setelah tertusuk jarum
anti-HCVmenjadi positif maka monoterapi dengan inter-
feron dapat diberikan.
Pada ko-infeksi HCV-HIV terapi dengan inteferon dan
ribavirin dapat diberikanbilajumlah CD4 pasien ini >200
seVml. Bila CD4 kurang dari nilai tersebut, respons terapi
sangat tidak memuaskan.
Untuk pasien dengan ko-infeksi VHC-VHB, dosis
pemberian inteferon untuk VHC sudah sekaligus
mencukupi unhrk terapi VHB sehingga kedua virus dapat
diterapi bersama-sama sehingga tidak diperlukan
nukleosida analog yang khusus untuk VHB.
REFERENSI
Choo QL, Kuo G, Weinner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton
M. Isolation of oDNA clone derived from a blood bome non-A,
non-B viral hepatitis genome. Science 1989;244:395-62.
Drazan K. Molecular biology of hepatitis C infection. Liver Transpl
2000;6:396-406.
Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection.N Engl J Med
20Ol:345(1):41 -52.
Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication
from genome to function. Nature 2005;436:933-8.
 to4
SIROSIS HATI
SitiNurdjanah
PENDAHULUAN
Sirosis adalah suatu keadaan patologis yar,g
menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang
berlangsung progresifyang ditandai dengan distorsi dari
arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif.
Gambaran ini terjadi akibat nekrosis hepatoselular. Jaringan
penunj ang retikulin kolaps disertai deposit j aringan ikat,
distorsi jaringan vaskular, dan regenerasi nodularis
parenkimhati.
Sirosis hati secara klinis dibagi menjadi sirosis hati
kompensata yang berarti belum adanya gejala klinis yang
nyata dan sirosis hati dekompensatayalg ditandbi gejala-
gejala dan tanda klinis yang jelas. Sirosis hati kompensata
merupakan kelanjutan dari proses hepatitis kronik dan
pada satu tingkat tidak terlihat perbedaannya secara
klinis. Hal ini hanya dapat dibedakan melalui pemeriksaan
biopsi hati.
KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI
Sirosis secara konvensional diklasifikasikan sebagai
makronodular (besar nodul lebih dari 3 mm) atau
mikronodular (besar nodul kurang dari 3 mm) atau
campuran mikro dan makronodular. Selain itu juga
diklasifikasikan berdasarkan etiologi, fungsional namun
hal ini juga kurang memuaskan.
Sebagian besar jenis sirosis dapat diklasifikasikan
secara etiologis dan morfologis menjadi: l). alkoholik, 2)
kriptogenik (an post hepatitis (pasca nekrosis), 3) biliaris,
4) kardiak, dan 5) metabolik, keturunan, danterkait obat.
Etiologi dari sirosis hati disajikan dalam Tabel 1. Di
negara barat yang tersering akibat alkoholik sedangkan di
Indonesia terutama akibat infeksi virus hepatitis B maupun
C. Hasil penelitian di Indonesia menyebutkan virus
668
hepatitis B menyebabkan sirosis sebesar 40-50oh, dan
virus hepatitis C 3}-4)yo,sedangkan l0-20oh penyebabnya
tidak diketahui dan termasuk kelompok virus bukan B dan
C (non B-noi Q. Alkohol sebagai penyebab sirosis di
Indonesia mungkin frekuensinya kecil sekali karena belum
ada datanya.
EPIDEMIOLOGI
Lebih dari 40 0/o pasien sirosis asimtomatis. Pada keadaan
ini sirosis ditemukan waktu pemeriksaan rutin kesehatan
atartpadawaktu autopsi. Keseluruhan insidensi sirosis di
Amerika diperkirakan 360 per 100.000 penduduk.
Penyebabnya sebagian besar akibat penyakit hati alkoholik
maupun infeksi virus kronik. Hasil penelitian lain
menyebutkan perlemakan hati akan mengakibatkan
steatohepatitis nonalkoholik (NASH, prevalensi 4o/o) dan
berakhir dengan sirosis hati dengan prevalensi 0,3 yo.
Prevalensi sirosis hati akibat steatohepatitis alkoholik
dilaporkan 0,3 % juga. Di Indonesia data prevalensi sirosis
hati belum ada, hanya laporan-laporan dari beberapa pusat
pendidikan saja. Di RS Dr. Sardjito Yogyakarta jumlah
pasien sirosis hati berkisar 4, I % dari pasien yang dirawat
di Bagian Penyakit Dalam dalam kurun waktu I tahrm (2004)
( tidak dipublikasi). Di Medan dalam kurun wakhr 4 tahun
dijumpai pasien sirosis hati sebanyak 819 (4 %) pasien
dari seluruh pasien di Bagian Penyakit Dalam.
PATOLOGI DAN PATOGENESIS
Sirosis alkoholik atau secara historis disebut sirosis
Laennec ditandai oieh pernbentukan jaringan parut yang
difus, kehilangan sel-sel hati yang uniform, dan sedikit
nodul regeneratif. Sehingga kadang-kadang disebut sirosis
SIROSISHATI 669

mikronodular. Sirosis miklonodular dapat pula diakibatkan Mekanisme cedera hati alkoholik masih belum pasti.
oleh cedera hati lainnya. Tiga lesi hati utama akibat induksi Diperkirakan mekanismenya sebagai berikut: 1). Hipoksia
alkohol adalah I ). Perlemakan hati alkoholik, 2). Hepatitis sentrilobular, metabolisme asetaldehid etanol
alkoholik, dan 3). Sirosis alkoholik. meningkatkan konsumsi oksigen lobular, terjadi
hipoksemia relatifdan cedera sel di daerah yangjauh dari
aliran darah yang teroksigenasi (misal daerah perisentral);
2). Infiltrasi/aktivitas neutrofil, terjadi pelepasan
Penyakit lnfeksi
chemoattractants neutrofil oleh hepatosit yang
memetabolisme etanol. Cedera jaringan dapat terjadi dari
Bruselosis
Ekinokokus
neutrofil dan hepatosit yang melepaskan intermediet
Skistosomiasis oksigen reaktif, proteasa, dan sitokin; 3). Formasi acetal-
Toksoplasmosis dehyde-proteiri adducts berperan sebagai neoantigen, dan
Hepatitis virus (hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D,
menghasilkan limfosit yang tersensitisasi serta antibodi
sitomegalovirus)
Penyakit Keturunan dan Metabolik spesifik yang menyerang hepatosit pembawa antigen ini;
4). Pembentukan radikal bebas oleh jalur alternatif dari
Defi siensi cr1-antitripsin
Sindrom Fanconi
metabolisme etanol, disebut sistem yang mengoksidasi
Galaktosemia enzimmikrosomal.
Penyakit Gaucher Patogenesis fibrosis alkoholik meliputi banyak sitokin,
Penyakit simpanan glikogen
antara lain faktor nekrosis tumor, interleukin-I, PDGF, dan
Hemokromatosis
lntoleransi fl uktosa herediter TGF-beta. Asetaldehid kemungkinan mengaktifasi sel stelata
Tirosinemia herediter tetapi bukan suatu faktor patogenik utama pada fibrosis
Penyakit Wilson
alkoholik.
Obat dan Toksin
Alkohol
Amiodaron Sirosis Hati Pasca Nekrosis
Arsenik Gambaran patologi hati biasanya mengkerut, berbentuk
Obstruksi bilier
Penyakit perlemakan hati non alkoholik
tidak teratur, dan terdiri dari nodulus sel hati yang
Sirosis bilier primer dipisahkan oleh pita fibrosis yang padat dan lebar.
Kolangitis sklerosis primer Gambaran mikroskopik konsisten dengan gambaran
Penyebab Lain atau Tidak Terbukti makroskopik. Ukuran nodulus sangat bervariasi, dengan
Penyakit usus inflamasi kronik sejumlah besar jaringan ikat memisahkan pulau parenkim
Fibrosis kistik regenerasi yang susunannya tidak terafur.
Pintas jejunoileal
Sarkoidosis Patogenesis sirosis hati menurut penelitian terathir,
memperlihatkan adanya peranan sel stelata (stellate cel[).
Dalam keadaan normal sel stelata mempunyai peran dalam
keseimbangan pembentukan matriks ekstraselular dan
Perlemakan Hati Alkoholik proses degradasi. Pembentukan fibrosis memrnjukkan
Steatosis atau perlemakan hati, hepatosit teregang oleh perubahan proses keseimbangan. Jika terpapar faktor
vakuola lunak dalam sitoplasma berbentuk makrovesikel tertentu yang berlangsung secara terus menerus (misal:
yang mendorong inti hepatosit ke membran sel. hepatitis virus, bahan-bahan hepatotoksik), maka sel
stelata akan menjadi sel yang membentuk kolagen. Jika
proses be{alan terus maka fibrosis akan beg'alan terus di
Hepatitis Alkoholik
dalam sel stelata, dan jaringan hati yang normal akan
Fibrosis perivenular berlanjut menj adi sirosis panlobular
diganti oleh jaringan ikat.
akibat masukan alkohol dan destruksi hepatosit yang
Sirosis hati yang disebabkan oleh etiologi lain
berkepanj angan. Fibrosis yang terj adi dapat berkontraksi
frekuensinya sangat kecil sehingga tidak dibicarakan di
di tempat cedera dan merangsang pembentukan kolagen.
slm.
Di daerah periportal dan perisenhal timbul septa jaringan
ikat seperti jaring yang akhirnya menghubungkan triad
ponal dengan vena sentralis. Jalinan jaringan ikat halus MANIFESTAS! KLINIS
ini mengelilingi massa kecil sel hati yang masih ada yang
kemudian mengalami regenerasi dan membentuk nodulus.
Namun demikian kerusakan sel yang terjadi melebihi Gejala-gejala Sirosis
perbaikannya. Penimbunan kolagen terus berlanjut, ukuran Stadium awal sirosis sering tanpa gejala sehingga kadang
hati mengecil, berbenj ol-benjol (nodular) menj adi keras, ditemukan pada waktu pasien melakukan pemeriksaan
terbentuk sirosis alkoholik. kesehatan rutin atau karena kelainan penyakit lain. Gejala
670
awal sirosis (kompensata) meliputi perasaan mudah lelah
dan lemas, selera makan berkurang, perasaan perut
kembung, mual, beratbadan menurun, pada laki-laki dapat
timbul impotensi, testis mengecil, buah dada membesar,
hilangnya dorongan seksualitas. Bila sudah lanjut (sirosis
dekompensat a), gejala- gejala lebih menonjol terutama bila
timbul komplikasi kegagalan hati dan hipertensi porta,
meliputi hilangnya rambut badan, gangguan tidur, dan demam
tak begitu tinggi. Mungkin disertai adanya gangguan
pembekuan darah, perdarahan gusi, epistaksis, gangguan
siklus haid, ikterus dengan air kemih berwama seperti teh
pekat, muntah darah dan/ ataumelena, serta perubahan men-
tal, meliputi mudah lupa, sukar konsentrasi, bingung, agitasi,
sampaikoma.
Temuan Klinis
Temuan klinis sirosis meliputi, spider angio maspider-
angiomata (atat spider telangiektasi), suatu lesi vaskular
yang dikelilingi beberapa vena-vena kecil. Tanda ini sering
ditemukan di bahu, muka, dan lengan atas. Mekanisme
terjadinya tidak diketahui, ada anggapandikaitkan dengan
peningkatan rasio estradiol/testosteron bebas. Tanda ini
juga bisa ditemukan selama hamil, malnutrisi berat, bahkan
ditemukan pula pada orang sehat, walau umumnya ukuran
lesi kecil.
Eritema palmaris, wama merah saga pada thenar darr
hipothenar telapak tangan. Hal ini juga dikaitkan dengan
perubahan metabolisme hormon estrogen. Tanda ini juga
tidak spesifik pada sirosis. Ditemukan pula pada kehamilan,
artritis reumatoid, hipertiroidisme, dan keganasan
hematologi.
Perubahan kuku-kuku Muchrche berupa pita putih
horisontal dipisahkan dengan warna normal kuku.
Mekanismenya juga belum diketahui, diperkirakan akibat
hipoalbuminemia. Tanda ini juga bisa ditemukan pada
kondisi hipoalbuminemia yang lain seperti sindrom
nefrotik.
Jari gada lebih sering ditemukan pada sirosis bilier.
Osteoartropati hipertrofi suatu periostitis proliferatif
kronik, menimbulkan nyeri.
Kontraktur Dupuytren akibat fibrosis fasia palmaris
menimbulkan kontraktur fleksi jari-jari berkaitan dengan
alkoholisme tetapi tidak secara spesifik berkaitan dengan
sirosis. Tanda ini juga bisa ditemukan pada pasien
diabetes melitus, dishofi refleks simpatetik, dan perokok
yang juga mengkonsumsi alkohol.
Ginekomastia secara histologis berupa proliferasi
benigna jaringan glandula mammae laki-laki,
kemungkinan akibat peningkatan androstenedion. Selain
itu, ditemukan juga hilangnya rambut dada dan aksila pada
laki-laki, sehingga laki-laki mengalami perubahan ke arah
feminisme. Kebalikanny a pada perempuan menstruasi
cepat berhenti sehingga dikira fase menopause.
Atrofi testis hipogonadisme menyebabkan impotensi
HEPANOBIIIER
dan infertil. Tanda ini menonjol pada alkoholik sirosis dan
hemokromatosis.
Hepatomegali-ukuran hati yang sirotik bisa membesar,
normal, atau mengecil. Bilamana hati teraba, hati sirotik
teraba keras dan nodular.
Splenomegali sering ditemukan terutama pada sirosis
yang penyebabnya nonalkoholik. Pembesaran ini akibat
kongesti pulpa merah lien karena hipertensi porta.
Asites, penimbunan cairan dalam rongga peritonium
akibat hipertensi porta dan hipoalbuminemia. Caput
medusa juga sebagai akibat hipertensi porta.
Fetor hepatikum, bau napas yang khas pada pasien
sirosis disebabkan peningkatan konsentrasi dimetil sulfid
akibat pintasan porto sistemik yang berat.
Ikterus-pada kulit dan membran mukosa akibat
bilirubinemia. Bila konsentoasi bilirubin kurang dai2-3 m!
dl tak terlihat. Warna urin terlihat gelap seperti air teh.
Asterixis-bllateral tetapi tidak sinkron berupa gerakan
mengepak-ngepak dari taflgan, dorsofleksi tangan.
Tanda-tanda lain yang menyertai di antaranya:
. Demam yang tak tinggi akibat nekrosis hepar.
. Batu pada vesika felea al<tbathemolisis
. Pembesaran kelenjar parotis terutama pada sirosis
alkoholik, hal ini akibat sekunder infiltrasi lemak,
fibrosis, dan edema.
Diabetes melitus dialami 15 sampai 30% pasien sirosis.
Hal ini akibat resistensi insulin dan tidak adekuatnya
sekresi insulin oleh sel beta pankreas.
Gambaran Laboratoris
Adanya sirosis dicurigai bila ada kelainan pemeriksaan
laboratorium pada waktu seseorang memeriksakan
kesehatan rutin, atau waktu skrining untuk evaluasi
keluhan spesifft. Tes fungsi hati meliputi aminotransferase,
alkali fosfatase, gamma glutamil transpeptidase, bilirubin,
albumin, dan waktu protrombin.
Aspartat aminotransferase (AST) atau serum glutamil
oksalo asetat (SGOT) dan alanin aminotransferase (AIT)
atau serum glutamil piruvat transaminase (SGPT) meningkat
tapi tak begitu tinggi. AST lebih meningkat daripada ALT,
namun bila transaminase normal tidak mengenyampingkan
adanya sirosis.
Alkali fosfatase, meningkat kurang dari 2 sampai 3 kali
batas normal atas. Konsentrasi yang tinggi bisa ditemukan
pada pasien kolangitis sklerosis primer dan sirosis bilier
primer.
Gamma-glut arnil trarap eptid ase (GGT), konsentrasinya
seperti halnya alkali fosfatase pada penyakit hati.
Konsentrasinya tinggi pada penyakit hati alkoholik kronik,
karena alkohol selain menginduksi GGT mikrosomal
hepatik, juga bisa menyebabkan bocornya GGT dari
hepatosit.
Bilirubin, konsentrasinya bisa normal pada sirosis hati
SIROSISHATI
kompensata, tapi bisa meningkat pada sirosis yang lanjut.
Albumin, sintesisnya terjadi di jaringan hati,
konsentrasinya menurun sesuai dengan perburukan
sirosis.
Globulin, konsentrasinya meningkat pada sirosis.
Akibat sekunder dari pintasan, antigen bakteri dari sistem
porta ke jaringan limfoid, selanjutnya menginduksi produksi
imunoglobulin.
Waktu protrombin mencerminkan derajatltingkatan
disfungsi sintesis hati, sehingga pada sirosis
memanjang.
Natrium serum menurun terutama pada sirosis dengan
asites, dikaitkan dengan ketidakmampuan ekskresi air
bebas.
Kelainan hematologi anemia, penyebabnya bisa
bermacam-macam, anemia normokrom, normositer,
hipokrom mikrositer atau hipokrom makrositer. Anemia
dengan trombositopenia, lekopenia, dan netropenia akibat
splenomegali kongestif berkaitan dengan hipertensi porta
sehingga terjadi hipersplenisme.
Pemeriksaan radiologis barium meal dapat melihat
varises untuk konfirmasi adanya hipertensi porta.
Ultrasonografi (USG) sudah secara rutin digunakan
karena pemeriksaannya non invasif dan mudah
digunakan, namun sensitivitasnya kurang. Pemeriksaan
hati yang bisa dinilai dengan USG meliputi sqduftati,
permukaan hati, ukurgn, hp4gggtriJas, dan adanya
massa. Pada sirosis lanjut, hati mengecil dan nodular,
permukaan irregular, dan ada peningkatan ekogenitas
parenkim hati. Selain itu USG juga bisa untuk melihat
asites, splenomegali, trombosis vena porta dan pelebaran
vena porta, serta skrining adanya karsinoma hati pada
paslen srrosls.
Tomografi komputerisasi, informasinya sama dengan
USG tidak rutin digunakan karena biayanya relatif mahal.
Magnetic resonqnce imaging, peranannya tidak jelas
dalam mendiagnosis sirosis selain mahal biayanya.
DIAGNOSIS
Pada stadium kompensasi sempurna kadang-kadang
sangat sulit menegakkan diagnosis sirosis hati. Pada
proses lanjutan dari kompensasi sempurna mungkin bisa
ditegakkan diagnosis dengan bantuan pemeriksaan klinis
yang cermat, laboratorium biokimia/serologi, dan
pemeriksaan penunjang lainnya. Pada saat ini penegakan
diagnosis sirosis hati terdiri atas pemeriksaan fisis,
laboratorium, dan USG. Pada kasus tertentu diperlukan
pemeriksaan biopsi hati atau peritoneoskopi karena sulit
membedakan hepatitis kronik aktif yang berat dengan
sirosis hati dini.
Pada stadium dekompensata diagnosis kadangkala
tidak sulit karena gejala dan tanda-tanda klinis sudah
tampak dengan adanya komplikasi.
671
KOMPLIKASI
Morbiditas dan mortalitas sirosis tinggi akibat
komplikasinya. Kualitas hidup pasien sirosis diperbaiki
dengan pencegahan dan penanganan komplikasinya.
Komplikasi yang sering dijumpai antara lain
peritonitis bakterial spontan, yaitu infeksi cairan asites
oleh satu jenis bakteri tanpa ada bukti infeksi sekunder
intra abdominal. Biasanya pasien ini tanpa gejala, namun
dapat timbul dgmam dan nveri abdomen.
Pada sindrom hepatorenal, terjadi gangguan fungsi
ginjal akut berupa oliguri, peningkatan ureum, kreatinin
tanpa adanya kelainan organik ginjal. Kerusakan hati lanjut
menyebabkan pemrrunan perfusi ginjal yang berakibat
pada penurunan filtrasi glomerulus.
Salah satu manifestasi hipertensi poda adalah varises
esofagus. Duapuluh sampai 40 o/o pasielr sirosis dengan
varises esofagus pecah yang menimbulkan perdarahan.
Angka kematiannya sangat tinggi, sebanyak
duapertiganya akan meninggal dalam waktu satu tahun
walaupun dilakukan tindakan untuk menanggulangi
varises ini dengan beberapa cara.
Ensefalopati hepatik, merupakan kelainan
neuropsikiatrik akibat disfungsi hati. Mula-mula ada
gangguan tidur (insomnia dan hipersomnia), selanjutnya
dapat timbul gangguan kesadaran yang berlanjut sampai
koma.
Pada sindrom hepatopulmonal terdapat hidrotoraks dan
hipertensi portopulmonal.
PENGOBATAN
Etiologi sirosis mempengaruhi penanganan sirosis. Terapi
ditujukan mengurangi progresi penyakit, menghindarkan
bahan-bahan yang bisa menambah kerusakan hati,
pencegahan dan penanganan komplikasi. Bilamana tidak
ada koma hepatik diberikan diet yang mengandung
protein lglkgBB dan kalori sebanyak 2000-3000 kkal/hari.
Tatalaksana pasien sirosis yang masih kompensata
ditujukan untuk mengurangi progresi kerusakan hati.
Terapi pasien ditujukan untuk menghilangkan etiologi, di
antaralyai alkohol dan bahan-bahan lain yang toksik dan
dapat mencederai hati dihentikan penggunaannya.
Pemberian asetaminofen, kolkisin, dan obat herbal bisa
menghambatkolagenik.
Pada hepatitis autoimun bisa diberikan steroid atau
imunosupresif.
Pada hemokromatosis fl ebotomi setiap minggu sampai
konsentrasi besi menjadi normal dan diulang sesuai
kebutuhan.
Pada penyakit hati nonalkoholik; menurunkan berat
badan akan mencegah terjadinya sirosis.
Pada (analog
nukleosi sebagai
672
terapi linipertama diberikan 100 mg secara oral setiap hari
selama satu tahun. Namun pemberian lamivudin setelah 9-
12 bulan menimbulkan mutasi YMDD sehingga terjadi
resistensi obat. Interferon alfa diberikan secara suntikan
subkutan 3Mru, tiga kali seminggu selama 4-6 bulan,
namun temyata juga banyak yang kambuh.
Pada hepatitis C kronik, kombinasi interferon dengan
ribavirin merupakan terapi standar. Interferon diberikan
secara suntikan subkutan dengan dosis 5 MIU tiga kali
seminggu dan dikombinasi ribavirin 800-1000 mglhai.
selama 6 bulan.
Pada pengobatan fibrosis hati; pengobatan antifrbrotik
pada saat ini lebih mengarah kepada peradangan dan tidak
terhadap fibrosis. Di masa datang, menempatkan sel stelata
sebagai target pengobatan dan mediator fibrogenik akan
merupakan terapi utama. Pengobatan untuk mengurangi
aktifasi dari sel stelata bisa merupakan salah satu pilihan.
Interferon mempunyai aktivitas antifibrotik yang
dihubungkan dengan peng.rangan aktivasi sel stelata.
Kolkisin memiliki efek anti peradangan dan mencegah
pembentukan kolagen, namun belum terbukti dalam
penelitian sebagai anti fibrosis dan sirosis. Metotreksat
dan vitaminAjuga dicobakan sebagai anti fibrosis. Selain
itu, obat-obatan herbaljuga sedang dalam penelitian.
Pengobatan Sirosis Dekompensata
Asites; tirah baring dan diawali diet rendah gararn,
konsumsi garam sebanyak 5,2 gram atau 90 mmol /
hari. Diet rendah garam dikombinasi dengan obat-
obatan diuretik. Awalnya dengan pemberian
spironolakton dengan dosis 100-200 mg sekali sehari.
Respons diuretik bisa dimonitor dengan penurunan
berat badan 0 ,skglhari,tanpaadanyaedema kaki atau
1 kg/hari dengan adanya edema kaki. Bilamana
pemberian spironolakton tidak adekuat bisa dikombinasi
dengan furosemid dengan dosis 20-40 mg/hari. Pemberian
fiuosemid bisa ditambah dosisnya bila tidak ada respons,
maksimal dosisnya I 60 mg,&rari. Parasentesis dilal<ukan bila
asites sangat besar. Pengeluaran asites bisa hingga 4-6
liter dan dilindungi dengan pemberian albumin.
Ensefalopati hepatik; laktulosa membantu pasien untuk
mengeluarkan amonia. Neomisin bisa digunakan untuk
mengurangi bakteri usus penghasil amonia, diet protein
dikurangi sampai 0,5 grlkg berat badan per hari, terutama
diberikan yangkaya asam amino rantai cabang.
Varises esofagus,' sebelum berdarah dan sesudah
berdarah bisa diberikan obat penyekat beta (propranolol).
Waktu perdarahan akut, bisa diberikan preparat somatosta-
tin atau oktreotid, diteruskan dengan tindakan skleroterapi
atau ligasi endoskopi.
Peritonitis bakterial spontan; diberikan antibiotika
seperti sefotaksim intravena, amoksilin, alav
aminoglikosida.
HEFAI'OBIIJER
Sindrom hepatorenal; mengatasi perubahan sirkulasi
darah di hati, mengatur keseimbangan garam dan air.
Transplantasi hati; terapi definitifpada pasien sirosis
dekompensata" Namun sebelum dilakukan transplantasi
ada beberapa kriteria yang harus dipenuhi resipien dahulu.
PROGNOS!S
Prognosis sirosis sangat bervariasi dipengaruhi sejumlah
faktor, meliputi etiologi, beratnya kerusakan hati,
komplikasi, dan penyakit lain yang menyertai.
Klasifikasi Child-Pugh (Tabet 2), juga untuk menilai
prognosis pasien sirosis yang akan menjalani operasi,
variabelnya meliputi konsentrasi bilirubin, albumin, ada
tidaknya asites dan ensefalopati juga status nutrisi.
Klasifrkasi ini terdiri dari Child A, B, dan C. Klasifikasi
Child-Pugh berkaitan dengan kelangsungan hidup.
Angka kelaqgsungan hidup selama satu tahun untuk
pasien dengan Child A, B, dan C berturut-turut 100, 80,
dan45 Yo.
Penilaian prognosis yang terbaru adalah Model for
End Stage Liver Disease (MELD) digunakan untuk pasien
sirosis yang akan dilakukan transplantasi hati.
Derajat kerusakan Minimal Sedang Berat
Bil. Serum (mu.mol/dl) <35 35-50 >50
Alb.serum (gr/dl) >35 30-35 <30
Asites nihil mudah dikontrol sukar
PSE/ensefalopati nihil minimal beraUkoma
Nutrisi sempurna baik kurang/kurus
REFERENSI
Bonis PAL, Chopra S. Patient information cirrhdsis. Up to date.
In: Rose BD, Wellesley MA, editors. 2004.
Christensen E. Prognostic models including the child-pugh, MELD
and Mayo risk scores - where are we and where should we go ?
J Hepatol. 2004;41:. 344-50.
Chung Rl Podolsky DK. Cirrhosis and its complications. In: D
Kasper, AS Fauci, D Lougo, E Braunwald, SL Hauser, L Jameson,
editors. Harrison's principles of intemal medicine. l6'h edition.
New York: Mc Graw-Hill; 2004. p. 1858-9.
Friedman SL. Alcoholic liver disease, cirrhosis and its major
sequelae. In: Goldman, editor. Cecil textbook of medicine. WB
Saunders Company; 2000. p. 803-415.
Friedman LS. Cirrhosis. In: LM Tiemey, SJ McPhee, MA Papadakis,
editors. Current medical diagnosis & treatment. 43th edition.
Lange Medical Boooks/McGraw Hill; 2004. p. 640-51.
Goldberd E, Chopra S. Overview of the complications, prognosis
and management of cirrhosis. In: Rose BD, V/ellesley MA,
editors. 2004.
Goldberd E, Chopra S. Diagnostic approach to the patient with
cirrhosis I. In: Rose BD, Wellesley MA, editors. 2004'
SIROSISIIATI 673

Podolsky K, Isselbacher KJ: Penyakit hati yang berkaitan dengan

alkohol dan Sirosis. In: AH Asdie, editor. Harrison prirsip-prinsip
ilmu penyakit dalam. Edisi 13. 1995. p. 1665-78.
Sherlock S, Dooley J. Hepatic cirrhosis. ln: S Sherlock, J Dooley,
editors. Diseases of the liver and biliary system. 9th edition.
Oxford: Oxford Blackwell Scientific Publications. 1993. p.357-
69.
Sulaiman A. Harapan baru dalam penatalaksanaan sirosis hati. Acta
Med Indones. 2003;35:Suppl l:Sl l5-S8.
Tarigan P. Sirosis hati. In: HM Sjaifoellah Noer, Sarwono Waspadji,
A Muin Rachman, LA Lesmana, Djoko Widodo, Harry Isbagio,
Idrus Alwi, editors. Buku ajar iLnu penyakit dalam. Jilid I. Edisi
ketiga. Jakarta: PB. PAPDI; 1996. p.271-9.
 105
ASITES
Hirlan
PENDAHULUAN
Asites adalah penimbunan cairan secara abnormal di
rongga peritoneum. Asites dapat disebabkan oleh banyak
penyakit. Pada dasarnya penimbunan cairan di rongga
peritoneum dapat te{adi melalui 2 mekanisme dasar yakni
transudasi dan eksudasi. Asites yang ada hubungannya
dengan sirosis hati dan hipertensi porta adalah salah satu
contoh penimbunan cairan di rongga peritoneum yang
terjadi melalui mekanisme transudasi. Asites jenis ini
paling sering dijumpai di Indonesia. Asites merupakan
tanda prognosis yang kurang baik pada beberapa penyakit.
Asites juga menyebabkan pengelolaan penyakit dasarnya
menjadi semakin kompleks. Infeksi pada cairan asites akan
lebih memperberat perjalanan penyakit dasarnya oleh
karena itu asites harus dikelola dengan baik. Pada bagian
ini terutama akan dibahas lebih dalam asites akibat sirosis
hati dan hipertensi porta.
PATOFISIOLOGI
Ada beberapa teori yang menerangkan patofisiologi asites
transudasi. Teori- teori itu misalnya underfilling, overfill-
ing dan periferal vasodilatqtion. Menurut teori
underJilling asites dimulai dari volume cairan plasma yang
menurun akibat hipertensi porta dan hipoalbuminemia.
Hipertensi porta akan meningkatkan tekanan hidrostatik
venosa ditambah hipoalbuminemia akan menyebabkan
transudasi, sehingga volume cairan intravaskular menurun.
Akibat volu.me cairan intravaskular menurun, ginjal akan
bereaksi dengan melakukan reabsorpsi air dan garam
melalui mekanisme neurohormonal. Sindrom hepatorenal
terjadi bila volume cairan intravaskular sangat menurun.
Teori ini tidak sesuai dengan hasil penelitian selanjutnya
yang menunjukkan bahwa pada pasien sirosis hati terjadi
674
vasodilatasi perifer, vasodilatasi splanchnic bed,
peningkatan volume cairan intravaskular dan curah
jantung. Teoi overfilling mengatakan bahwa asites dimulai
dari ekspansi cairan plasma akibat reabsorpsi air oleh ginjal.
Gangguan fungsi itu terjadi akibat peningkatan aktivitas
hormon anti-diuretik (ADH) dan penurunan aktivitas
hormon natriuretik karena penumnan fungsi hati. Teori
overfilling tidak dapat menerangkan kelanjutan asites
menjadi sindrom hepatorenal. Teori ini juga gagal
menerangkan gangguan nenrohormonal yang terjadi pada
sirosis hati dan asites. Evolusi dari kedua teori itu adalah
teori vasodilatasi perifer. Menurut teori ini, faktor
patogenesis pembentukan asites yang amat penting adalah
hipertensi porta yang sering disebut sebagai faktor lokal
dan gangguan fungsi ginjal yang sering disebut faktor
sistemik.
Akibat vasokonstriksi dan fibrotisasi sinusoid terjadi
peningkatan resistensi sistem porta dan terjadi hipertensi
porta. Peningkatan resistensi vena porta diimbangi dengan
vasodilatasi splanchnic bed oleh vasodilator endogen.
Peningkatan resistensi sistem portayang diikuti oleh
peningkatan aliran darah akibat vasodilatasi splanchnic
bed menyebabkan hipertensi porta menjadi menetap.
Hipertensi porta akan meningkatkan tekanan transudasi
terutama di sinusoid dan selanjutnya kapiler usus.
Transudat akan terkumpul di rongga peritoneum. Vasodi-
lator endogen yang dicurigai berperan antara lain :
glukagon, nitric oxide QiO), calcitonine gene related pep-
lile (CGRP), endotelin, faktor natriuretik atrial (ANF),
polipeptida vasoaktif intestinal (VIP), substansi P,
prostaglandin, enkefalin, dan tumor necrosis factor (TNF).
Vasodilator endogen pada saatnya akan memengaruhi
sirkulasi arterial sistemik; terdapat peningkatan
vasodilatasi perifer sehingga terj adi proses underJilling
relatif. Tubuh akan bereaksi dengan meningkatkan aktivitas
sistem saraf simpatik, sistem renin-angiotensin- aldosteron
ASITES
dan arginin vasopresin. Akibat selanjutnya adalah
peningkatan reabsorpsi air dan garam oleh ginjal dan
peningkatan indeks jantung.
Hipertensi porta
Vasodelatasi arteriolae splang nikus
Teka nan intrakapiler dan Volume efektif darah arteri
koefisien filtrasi meningkat menurun
Pembentukan cairan limfe
Aktivasi ADH, sistem
lebih besar daripada aliran simpatis, RAAS
ba lik
tEb.rtrk;t.;l * F-ensktrd..ga"r l
Gambar 1. Bagan patogenesis asites sesuai teori vasodilatasi
perifer
DIAGNOSIS
Asites lanjut amat mudah dikenali. Pada inspeksi akan
tampak perut membuncit seperti perut katak, umbilikus
seolah bergerak ke arah kaudal mendekati simpisis os pu-
bis. Sering dijumpai hernia umbilikalis akibat tekanan
intraabdomen yang meningkat. Pada perkusi, pekak
samping meningkat dan terjadi shffiing dullness. Asites
yang masih sedikit belum menunjukkan tanda-tanda fisis
y atg Ly ata. Diperluka.n cara pemeriksaan khusus misalnya
denganpudle slgn untuk menemukan asites. Pemeriksaan
penunjang yang dapat memberikan informasi untuk
mendeteksi asites adalah ultrasonografi. Untuk
mene gakkan diagnosis asites, ultrasono grafi mempunyai
ketelitian yang tinggi.
Parasentesis diagnostik sebaiknya dilakukan pada
setiap pasien asites baru. Pemeriksaan cairan asites dapat
memberikan informasi yang amat penting untuk
pengelolaan selanjutnya, misalnya : 1). Gambaran
makroskopik. Cairan asites hemoragik, sering
dihubungkan dengan keganasan. Warna kemerahan dapat
juga dijumpai pada asites karena sirosis hati akibat ruptur
kapiler peritoneum. Chillous ascites merupakan tanda
ruptur pembuluh limfe, sehingga cairan limfe tumpah ke
peritoneum; 2). Gradien nilai albumin serum dan asites
(s er um- as cit e s alb umine gr adient). P emeiksaan ini sangat
penting untuk membedakan asites yang ada hubungannya
dengan hipertensi porta atau asites eksudat. Disepakati
bahwa gradien dikatakan tinggi bila nilainy a> I ,l grarn/dL
. Kurang dari nilai itu disebut rendah. Gradien tinggi
675
terdapat pada asites transudasi dan berhubungan dengan
hipertensi porta sedangkan nilai gradien rendah lebih
sering terdapat pada asites eksudat. (Tabel 1) Konsentrasi
protein asites kadang-kadang dapat menunjukkan asal
asites, misalnya : protein asites < 3 gram/dl lebih sering
terdapat pada asites transudat sedangkan konsentrasi
protein > 3 gram/dl sering dihubungkan dengan asites
eksudat. Pemeriksaan ini terbukti tidak akurat karena nilai
akurasinya hanya kira-kira 40%; 3). Hitung sel.
Peningkatan jumlah sel lekosit menunjukkan proses
inflamasi. Untuk menilai asal infeksi lebih tepat digunakan
hitung jenis sel. Sel PMN yang meningkat lebih dari 250/
mm3 menunjukkan peritonitis bakteri spontan, sedangkan
peningkatan MN lebih sering terjadi pada peritonitis
tuberkulosa atau karsinomatosis; 4). Biakan kuman.
Biakan kuman sebaiknya dilakukan pada setiap pasien
asites yang dicurigai terinfeksi. Asites yang terinfeksi
akibat perforasi usus akan menghasilkan kuman
polimikroba sedangkan peritonitis bakteri spontan
monomikroba. Metoda pengambilan sampel untuk biakan
kuman asites sebaiknya disamakan dengan sampel untuk
biakan kuman dari darah yakni bed side innoculation
blood culture botle;5). Pemeriksaan sitologi. Pada kasus-
kasus karsinomatosis peritoneum, pemeriksaan sitologi
asites dengan carayatgbaik memberikan hasil lrue posi-
tivehampir 100%. Sampel untuk pemeriksaan sitologi
harus cukup banyak (kira-kira 200m1) untuk meningkatkan
sensitivitas. Harus diingat banyak tumor penghasil asites
tidak melalui mekanisme karsinomatosis peritoneum
sehingga tidak dapat dipastikan melalui pemeriksaan
sitologi asites. Tumor-tumor itu misalnya: karsinoma
hepatoselular masif, tumor hati metastasis, limfoma yang
menekan aliran limfe.
Gradien tinggi Gradien rendah
Sirosis hati Karsinomatosis
peritoneum
Gagal hati akut
Metastasis hati masif Peritonitis Tuberkulosa
Gagal jantung kongestif Asites surgikal
Sindrom Budd-Chiari Asites biliaris
Penyakit veno-oklusif Penyakit jaringan ikat
Miksedema Sindroma nefrotik
Asites pankreatik
PENGOBATAN
Pengobatan asites transudat sebaiknya dilakukan secara
komprehensif, meliputi :
Tirah baring. Tirah baring dapat memperbaiki efektifitas
diuretika, pada pasien asites transud at y ang berhubungan
dengan hipertensi porta. Perbaikan efek diuretika tersebut
berhubungan dengan perbaikan aliran darah ginjal dan
frltrasi glomerulus akibat tirah baring. Tirah baring akan
676
menyebabkan aktivitas simpatis dan sistem renin-angio-
tensin-aldosteron menurun. Yang dimaksud dengan tirah
baring disini bukan istirahat total di tempat tidur sepanjang
hari, tetapi tidur terlentang, kaki sedikit diangkat, selama
beberapajam setelah minum obat diuretika.
Diet. Diet rendah garam ringan sampai sedang dapat
membantu diuresis. Konsumsi garam (NaCl) perhari
sebailorya dibatasi hingga 40-60 meq/hari. Hiponatremia
ringan sampai sedang bukan merupakan kontraindikasi
untuk memberikan diet rendah garam, mengingat
hiponatremia pada pasien asites transudat bersifat relatif.
Jumlah total Na dalam tubuh sebenarnya di atas normal.
Biasanya diet rendah garam yang mengandung NaCl
kurang dari 40 mEq/hari tidak diperlukan. Konsenhasi NaCl
yang amat rendah justru dapat mengganggu fungsi ginjal.
Diuretika. Diuretika yang dianjurkan adalah diuretika yang
bekerja sebagai antialdosteron, misalnya spironolakton.
Diuretika ini merupakan diuretikahematkalium, beke{a di
tubulus distal dan menahan reabsorpsi Na. Sebenarnya
potensi natriuretik diuretika distal lebih rendah dari pada
diuretika loop bila etiologi peningkatan air dan garam
tidak berhubungan dengan hiperaldosteronisme. Efektif,rtas
obat ini lebih bergantung pada konsentrasinya di plasma,
semakin tinggi semakin efektif. Dosis yang dianjurkan
antara 100 - 600mg/hari. Jarang diperlukan dosis yang lebih
tinggi lagi.
Diuretika loop seing dibutuhkan sebagai kombinasi.
Diuretika ini sebenamya lebih berpotensi daripada dirnetika
distal. Pada sirosis hati, karena mekanisme utama
reabsorpsi air dan natrium adalah hiperaldosteronisme,
diuretika loop merjadikurang efektif.
Targetyang sebaiknya dicapai dengan terapi tirah bar-
ing, diet rendah garam dan terapi diuretika adalah
peningkatan diuresis sehingga berat badan turun 400-800
g I hari. Pasien yang disertai edema perifer pemrnrnan
berat badan dapat sampai 1500 g/hari . Sebagian besar
pasien berhasil baik dengan terapi kombinasi tirah baring,
diet rendah garam dan diuretika kombinasi. Setelah cairan
asites dapat dimobilisasi, dosis diuretika dapat disesuaikan.
Biasanya diet rendah garam dan spironolakton masih tetap
diperlukan untuk mempertahankan diuresis dan
natriuresis sehingga asites tidak terbentuk lagi.
Komplikasi diuretika pada pasien sirosis hati harus
diwaspadai. Komplikasi itu misalnya : gagal ginjal
fungsional, gangguan elektrolit, gangguan keseimbangan
asam-basa, dan ensefalopati hepatikum. Spironolakton
dapat menyebabkan libido menurun, ginekomastia pada
laki-laki, dan gangguan menstruasi pada perempuan.
HEFAI1OBILIER
Terapi parasentesis. Parasentesis sebenarnya merupakan
cara pengobatan asites yang tergolong kuno. Pada
mulanya karena berbagai komplikasi. parasentesis asites
tidak lagi disukai. Beberapa tahun terakhir ini parasentesis
kembali dianjurkan karena mempunyai banyak keuntungan
dibandingkan terapi konvensional bila dikerjakan dengan
baik. Untuk setiap liter cairan asites yang dikeluarkan
sebaiknya diikuti dengan substitusi albumin parenteral
sebanyak 6- 8 gram. S etelah parasentesis sebaiknya terapi
konvensional tetap diberikan. Parasentesis asites
sebaiknya tidak dilakukan pada pasien sirosis dengan
Child-Pugh C, kecuali asites tersebut refrakter
Pengobatan terhadap penyakit yang mendasari. Asites
sebagai komplikasi penyakit-penyakit yang dapat diobati,
dengan menyembuhkan penyakit yang mendasari akan
dapat menghilangkan asites. Sebagai contoh adalah asites
pada peritonitis tuberkulosa. Asites yang merupakan
komplikasi penyakit yang tidak dapat disembuhkan
memerlukan pengobatan tersendiri. Asites eksudat yarlg
penyebabnya tidak dapat disembuhkan, misalnya
karsinomatosis peritoneum, sering hanya dilakukan
pengobatan paliatif dengan parasentesis berulang.
REFERENSI
Angeli P, Gatta A. Medical treatment of ascites in cirrhosis. In.
Arroyo V, Gines I Rodes J, Schrier RW (eds). Ascites and renal
dysfunction in liver disease. Blackwell Science Inc ;1999:442-
462
Arroyo V and Ramon B. Historical notes on Ascites in cirrhosis. In.
Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier RW (eds). Ascites and renal
dysfunction in liver disease. Blackwell Science Inc;1999:3-13
Bemardi M, Caraceni P. Ascites. In. Porro GB, Gremer M, Krejs G,
Ramadori G, Rask-Madsen J (eds), Gastroenterology and
Hepatology. McGraw-Hill; 7999 :pp :69-76.
Cardenas A and Gines P. Pathogenesis and treatment of dilutional
hyponatremia in cirrhosis. In Arroyo V, Foms X, Garcia-Pagan
JC, Rodes J (eds). Progress in the treatment of liver diseases. Ars
Medica. Barcelona ;2003 :pp3 | -42.
Gines.P, Schrier RW. The arterial vasodilation hypothesis of ascites
formation in cirrhosis. In. Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier
RW (eds). Ascites and renal dysfunction in liver disease. Blackwell
Science Inc; 1999: 4i1-430.
Gtoszmann RJ. Progression of Portal Hypertension: An analysis of
variants. In . Arroyo V, Foms X, Garcia-Pagan JC, Rodes J (eds).
Progress in treatment of liver disease. Ars Medica.
Barcelona;2003 :pp 3 -72.
Hoefs JC. Characteristics of ascites. In. Aroyo Y Gines P, Rodes J,
Schrier RW (eds). Ascites and renal dysfi:nction in liver disease.
Blackwell Science. Inc.; 1999: 14-35
Sherlock S and Dooley J. Ascites. Diseases of the liver and billary
system. 10'h ed. 1997. p. 119-34.
 106
KOMA HEPATIK
NasrulZubir
PENDAHULUAN
Hati merupakan salah satu organ yang sangat berperan
penting dalam mengatur metabolisme tubuh, yaitu pada
proses anabolisme atau sintesis bahan-bahan yang
penting seperti sintesis protein, pembentukan glukosa
serta proses katabolisme yaitu dengan melakukan
detoksikasi bahan-bahan seperti amonia, berbagai jenis
hormon, obat obatan, dan sebagainya. Selain itu hatijuga
berperan sebagai penyimpan bahan-bahan seperti
glikogen dan vitamin serta memelihara keseimbangan aliran
darah splanknikus.
Adanya kerusakan hati akan mengganggu fungsi-
fungsi tersebut sehingga dapat menyebabkan terjadinya
gangguan sistem saraf otak akibat zat-zat yang bersifat
toksik. Keadaan klinis gangguan sistem saraf otak pada
penyakit hati tersebut merupakan gangguan
neuropsikiatrik yang disebut sebagai koma hepatik atau
ensefalopati hepatik.
Pe{alanan klinis koma hepatik dapat subklinis, apabila
tidak begitu nyata gambaran klinisnya dan hanya dapat
diketahui dengan cara-cara tertentu. Angka kekerapan
(prevalensi) ensefalopati subklinis berkisar antara 30Yo
sampai 88% pada pasien sirosis hati.
PATOGENESIS
Patogenesis koma hepatikum sampai saat ini belum
diketahui secara pasti hal ini disebabkan karena: 1). Masih
terdapatnya perbedaan mengenai dasar neurokimia/
neurofisiologis; 2). Heterogenitas otak baik secara
fungsional ataupun biokimia yang berbeda dalam jaringan
otak; 3). Ketidakpastian apakah perubahan-perubahan
mental dan penemuan biokimia saling berkaitan satu
dengan lainnya.
677
Sebagai konsep umum dikemukakan bahwa koma
hepatik terjadi akibat akumulasi dari sejumlah zat neuro-
aktif dan kemampuan komagenik dari zat-zat tersebut dalam
sirkulasi sistemik (Sherlocks, 1989).
Beberapa hipotesis yang telah dikemukakan pada
patogenesis koma hepatik afiaralair, adalah:
Hipotesis amoniak. Amonia berasal dari mukosa usus
sebagai hasil degradasi protein dalam lumen usus dan dari
bakteri yang mengandung urease. Dalam hati amonia
diubah menjadi urea pada sel hati periportal dan menjadi
glutamin pada sel hati perivenus, sehingga jumlah amonia
yang masuk ke sirkulasi dapat dikontrol dengan baik.
Glutamin juga diproduksi oleh otot (50%), hati, ginjal, dan
otak(l%). Pada penyakit hati kronis akan tef adi gangguan
metabolisme amonia sehingga terjadi peningkatan
konsentrasi amonia sebesar 5-10 kali lipat.
Beberapa peneliti melaporkan bahwa amonia secara
invitro akan mengubah loncatan (fluk) klorida melalui
membran neural dan akan mengganggu keseimbangan
potensial aksi sel saraf. Di samping itu, amonia dalam
proses detoksikasi akan menekan eksitasi transmiter asam
amino, aspartat, dan glutamat.
Hipotesis toksisitas sinergik. Neurotoksin lain yang
mempunyai efek sinergis dengan amonia seperti
merkaptan, asam lemak rantai pendek (oktanoid), fenol,
dan lainJain.
Merkaptan yang dihasilkan dari metionin oleh bakteri
usus akan berperan menghambat NaK-AIP-ase.
Asam lemak rantai pendek terutama oktanoid
mempunyai efek metabolik seperti gangguan oksidasi,
fosforilasi dan penghambatan konsumsi oksigen serta
penekanan aktivitas NaK-ATP-ase sehingga dapat
mengakibatkan koma hepatik reversibel.
Fenol sebagai hasil metabolisme tirosin dan fenilalanin
dapat menekan aktivitas otak dan enzim hati monoamin
678
oksidase, laktat dehidrogeriase, suksinat dehidrogenase,
prolin oksidase yang berpotensi dengan zat lain seperti
amonia yang mengakibatkan koma hepatikum. Senyawa-
senyawa tersebut akan memperkuat sifat sifat
neurotoksisitas dari amonia.
Hipotesis neurotransmiter palsu. Pada keadaan normal
pada otak terdapat neurotransmiter dopamin dan nor-
adrenalin, sedangkan pada keadaan gangguan frrngsi hati,
neurotransmiter otak akan diganti oleh neurotransmiter
palsu seperti oktapamin dan feniletanolamin, yang lebih
lemah dibanding dopamin atau nor-adrenalin (Mullen,
ree6).
Beberapa faktor yang mempengaruhi adalah : a).
Pengaruh bakteri usus terhadap protein sehingga terjadi
peningkatan produksi oktapamin yang melalui aliran pintas
(shunt) masukke sirkulasi otak; b). Pada gagal hati seperti
pada sirosis hati akan terjadi penurunan asam amino rantai
cabang (BCAA) yang terdiri dari valin, leusin dan
isoleusin, yang mengakibatkan terjadinya peningkatan
asam amino aromatik (AAA) seperti tirosin, fenilalanin,
dan triptopan karena penumnan ambilan hati (hepatic-
uptake).
Rasio antara BCAA dan AAA (Fisischer'ratio)
normal antara 3-3,5 akan menjadi lebih kecil dari 1,0.
Keseimbangan kedua kelompok asam amino tersebut
penting dipertahankan karena akan menggambarkan
konsentrasi neurotransmiter pada susunan saraf.
Hipotesis GABA dan Benzodiazepin. Ketidakseimbangan
antara asam amino neurotransmiter yang merangsang dan
yang menghambat fungsi otak merupakan faktor yang
berperan pada terjadinya koma hepatik. Terjadi penurunan
transmiter yang memiliki efek merangsang seperti glutamat,
aspartat dan dopamin sebagai akibat meningkabrya amonia
dan gama aminobutirat (GABA) yang menghambat
transmisi impuls.
Efek GABA yang meningkat bukan karena influks yang
meningkat ke dalam otak tapi akibat perubahan reseptor
GABA dalam otak akibat suatu substansi yang mirip
benzodiazepin (benzodiazepin-like substance).
Tingkat Gejala gejala
Prodromal Afektif hilang, eufori
Depresi, apati, kelakuan
tak wajar, perubahan
kebiasaan tidur
Koma Kebingungan, disorientasi, mengantuk
mengancam
Koma ringan Kebingungan nyata, dapat bangun dari
tidur, bereaksi terhadap rangsangan
Koma dalam Tidak sadar, hilang reaksi rangsangan
I{EPATOBILIER
GAMBARAN KLINIS
Koma hepatik merupakan suatu sindrom neuropsikiatri
yang dapat dijumpai pada pasien gagal fungsi hati baik
yang akut maupun yang kronik.Pada umumnya gambaran
klinis berupa kelainan mental, kelainan neurologis,
terdapatnya kelainan parenkim hati serta kelainan
laboratorium.
Sesuai dengan perjalanan penyakit hati maka koma
hepatik dibedakan atas : 1). Koma hepatlk akut (fulminant
hepatic failure) ditemukan pada pasien hepatitis virus,
hepatitis toksik obat (halotan, asetaminofen), perlemakan
hati akut pada kehamilan, kerusakan parenkim hati yang
fulminan tanpa faktor pencetus (presipitasi). Perjalanan
penyakit eksplosif, ditandai dengan delirium, kejang
disertai dengan edema otak. Dengan perawatan intensif
angka kematian masih tinggi sekitar 80oh. Kematian
terutama disebabkan edema serebral yang patogenesisnya
belum j elas, kemungkinan akibat perubahan permeabilitas
sawar otak dan inhibisi neuronal (Na* dan K*) AIP-ase,
serta perubahan osmolar karena metabolisme amorria;,2).
Pada penyakit hati kronik dengan koma portosistemik,
perj alanan tidak pro gresif sehingga gej ala neuropsikiatri
terjadi pelan-pelan dan dicetuskan oleh beberapa faktor
pencetus. Beberapa faktor pencetus seperti azotemia,
sedatif, analgetik, perdarahan gastrointestinal, alkalosis
metabolik, kelebihan protein, infeksi, obstipasi, gangguan
keseimbangan cairan, dan pemakaian diuretik akan dapat
mencetuskan koma hepatik.
Pada permulaan perjalanan koma hepatikum
(ensefalopati subklinis) gambaran gangguan mental
mungkin berupa perubahan dalam mengambil keputusan
dan gangguan konsentrasi. Keadaan ini dapat dinilai
dengan uji psikomotor atau pada pasien dengan intelektual
cukup dapat dites dengan membuat gambar-gambar atau
dengan uji hubung angka (UHA), Reitan trail making
test, denganmenghubungkan angka-angka dari I sampai
25, kemudian diukur lama penyelesaian oleh pasien dalam
satuan detik. (Tabel 1)
Elektroensefalografi
Tanda-tanda (EEG)
Asteriksis, kesulitan bicara, (+)
kesulitan menulis
Asteriksis, fetor hepatik (**)
Asteriksis, fetor hepatik, lengan
kaku, hipereflek, klonus, reflek (+++)
menggenggam, mengrsap
Fetor hepatik, tonus otot hilang (++++)
KOMATIEFAIIK 679

DIAGNOSIS

Diagnosis koma hepatik ditegakkan berdasarkan gambaran Tingkat Ensefalopati Kadar amonia darah dalam
klinis dan dibantu dengan beberapa pemeriksaan Pg/dl
penunjang. Pemeriksaan penunjang antara lain adalah: Tingkat 0 < 150
Tingkat 'l 151 -200
Elektroensefalografi (EEG). Dengan pemeriksaan EEG Tingkat 2 201 -250
terlihat peninggian amplitudo dan menurunnya jumlah Tingkat 3 251 - 300
Tingkat 4 > 300
siklus gelombang perdetik. Terjadi penumnan frekuensi
dari gelombang normal Alfa (8- 12 Hz).

Diagnosis Banding Koma Hepatik

1. Koma akibat intoksikasi obat-obatan dan alkohol
Tingkat Ensefalopati Frekuensi gelombang EEG
2. Trauma kepala seperti komosio serebri, kontusio serebri,
Tingkat 0 Frekuensi alfa ( 8,5-1 2 siklusidetik)
perdarahan subdural, dan perdarahan epidural
Tingkat I 7-8 siklus i detik
Tingkat ll 5-7 siklus / detik 3. Tumorotak
Tingkat lll 3-5 siklus /detik 4. Koma akibat gangguan metabolisme lain seperti
Tingkat lV 3 siklus /detik atau negatif
wemia,koma hipoglikemi4 koma hiperglikemia
(Conn HO, 1994)
5. Epilepsi

Tes psikometri. Cara ini dapat membantu menilai tingkat PENATALAKSANAAN

kemampuan intelektual pasien yang mengalami koma
hepatik subklinis. Penggunaannya sangat sederhana dan
mudah melakukannya serta memberikan hasil dengan
cepat dan tidak mahal. Tes ini pertama kali dipakai oleh
Reitan (Reitan Trail Making Test) yang dipergunakan
secara luas pada ujian personal militer Amerika (Conn
HO, 1994) kemudian dilakukan modifikasi dari tes ini yang
disebut sebagai Uji HubungAngka (UHA) atauNumber
Connection Test (NCT). Dengan UHAtingkat ensefalopati
dibagi atas 4 kategori.
Hasil Uji Hubung Angka (UHA)
Tingkat Ensefalopati
dalam detik
Normal 15-30
Tingkat I 31-50
Tingkat ll 51 -80
Tingkat lll 81 - 120
Tingkat lV > 120
(Sanyal,1994)
Tes psikometri UHA dapat dipakai untuk menilai tingkat
ensefalopati hepatik terutama pada pasien sirosis hati yang
rawatjalan.
Pemeriksaan Amonia Darah. Amonia merupakan hasil
akhir dari metabolisme asam amino baik yang berasal dari
dekarboksilasi protein maupun hasil deaminasi glutamin
pada usus dari hasil katabolisme protein otot. Dalam
keadaan normal amonia dikeluarkan oleh hati dengan
pembentukan urea. Pada kerusakan sel hati seperti sirosis
hati, terjadi peningkatan konsentrasi amonia darah karena
gangguan fungsi hati dalam mendetoksifikasi amonia serta
adanya pintas (shunt) porto-sistemik. (Tabel 4)
Penatalaksanaan koma hepatik harus memperhatikan
apakah koma hepatik yang terjadi adalah primer atau
sekunder. Pada koma hepatik primer terj adinya koma adalah
akibat kerusakan parenkim hati yang berat tanpa adanya
faktor pencetus (presipitasi), sedangkan pada koma hepatik
sekunder terjadinya koma dipicu oleh faktor pencetus.
Upaya yang dilakukan pada penatalaksanaan koma
hepatik adalah: l). Mengobati penyakit dasar hati; 2).
Mengidentifikasi dan menghilangkan faktor-faktor
pencetus; 3). Mengurangilmencegah pembentukan influks
toksin-toksin nitrogen kejaringan otak antara lain dengan
cara: a). Menurunkan atau mengurangi asupan makanan
yang mengandung protein, b). Menggunakan laktulosa
dan antibiotika, c). Membersihkan salwan cerna bagian
bawah. 4). Upaya suportif dengan memberikan kalori yang
cukup serta mengatasi komplikasi yang mungkin ditemui
seperti hipoglikemia, perdarahan saluran cerna, dan
keseimbangan elektrolit.
Secara umum tatalaksana pasien dengan koma hepatik
adalah memperbaiki oksigenasi jaringan, pemberian
vitamin terutama golongan vitamin B, memperbaiki
keseimbangan elektrolit dan cairan, serta menjaga agar
jangan terjadi dehidrasi. Pemberian makanan berasal dari
protein dikurangi atau dihentikan sementara, dan dapat
kembali diberikan setelah terdapat perbaikan. Protein dapat
ditingkatkan secara bertahap, misalnya dari 10 gram
menjadi 20 gram sehari selama 3-5 hari disesuaikan dengan
respon klinis, dan bila keadaan telah stabil dapat diberikan
protein 40-60 gram sehari.
Sumber protein terutama dari campuran asam amino
rantai cabang. Pemberian asam amino ini diharapkan akan
menormalkan keseimbangan asam amino sehingga
680
neurotransmiter asli dan palsu akan berimbang dan
kemungkinan dapat meningkatkan metabolisme amonia di
otot.
Tujuan pemberian asam amino rantai cabang pada koma
hepatik (ensepalopati hepatik) antara lain adalah: 1). Untuk
mendapatkan energi yang dibutuhkan tanpa memperberat
fungsi hati; 2). Pemberian asam amino rantai cabang akan
mengurangi asam amino aromatik dalam darah; 3). Asam
amino rantai cabang akan memperbaiki sintesis katekolamin
pada jaringan perifer; 4). Pemberian asam amino rantai
cabang dengan dekstrosa hipertonik akan mengurangi
hiperaminosidemia.
Selanjutnya dapat dipergunakan laksansia, antibiotika,
atau keduanya. Pemakaian laksansia laktulosa diberikan
secara oral dengan dosis 60-120 ml perhari untuk
merangsang defekasi.
Laktulosa merupakan suatu disakarida sintetis yang
tidak diabsorbsi oleh usus halus, tetapi dihidrolisis oleh
bakteri usus besar, sehingga terjadi lingkungan dengan
pH asam yang akan menghambat penyerapan amoniak.
Selain itu frekuensi defekasi bertambah sehingga
memperpendek waktu transit protein di usus. Penggunaan
laktulosa bersama antibiotika yang tidak diabsorbsi usus
seperti neomisin, akan memberikan hasil yang lebih baik.
Neomisin diberikan 2-4 gram perhari baik secara oral
atau secara enema, walaupun pemberian oral lebih baik
kecuali terdapat tanda-tanda ileus. Metronidazol 4 x 250
mg perhari merupakan alternatif.
Upaya membersihkan saluran cerna bagian bawah
dilakukan terutama kalau terjadi perdarahan saluran cerna
(hematemesis/melena) agar darah sebagai sumber toksin
nitrogen segera dikeluarkan.
HEPATOBILIER
PROGNOSIS
Pada koma hepatik portosistemik sekunder, bila faktor-
faktor pencetus teratasi, maka dengan pengobatan standar
hampir 80% pasien akan kembali sadar. Pada pasien dengan
koma hepatik primer dan penyakit berat prognosis akan
lebih buruk bila disertai hipoalbuminemia, ikterus, serta
asites. Sementara koma hepatik akibat gagalhati fulminan
kemungkinan hanya 20%o yang dapat sadar kembali setelah
dirawat pada pusat-pusat kesehatan yang maju.
REFERENSI
Akil HAM. Koma hepatik. In: HM Syaifullah Noer, editor. Ilmu
penyakit dalam. Jilid L Edisi 3. Jakarta: Balai Pustaka Penerbit
FKUI; 1999. p. 300-9.
Conn HO, et a1. Subclinic hepatic encephalophaty syndrome and
therapies. In: Conn HO, editor. Bloomington, Illinois: Medied
Press; 1994. p.26-39.
Conn HO. Trailmaking and number connection test in assessment
of mental state in portal systemic encephalophaty. Dig dis.
1997;22:541-50.
Hoyumpa AM, Schouber S. Hepatic encephalopathy. In: Berk TE,
editor. Bockus gastroenterology. 4Lh edition. Philadelphia: WB
Saunders; 1985. p. 3083-108.
Lai WK, Murphy N. Management of acute liver failure. CEACCP.
2004;4:40-3.
Mattarczzi K, Stracciari A, Vignatelli L, D'Allesandro. Minimal
hepatic encephalophaty: longitudinal effects of liver transplan-
tation. Arch Neurol. 2004:61:242-7.
O'Grady JG. Acute liver failure. Postgrad Med J. 2005;81:148-54.
Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, Easley KA. Correlation between
ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy.
Nutr Clin Pract. 2004; 19. p. 413-4.
Scheuber S, Hoyumpa AM. Prinsiple of liver failure. In: Stein JH,
editors. Internal medicine. 4th edition. St Louis Baltimore:
Mosby; 1994. p. 571-6.
Sherlock S. Hepatic encephalopathy. In: Csomas G Thaler H, editors.
Clinical hepatology. Berlin: Spriner-Verlag; I 983. p. 291 -8.
Siniscalchi A, Mancuso F, Scornaienghi D. Acute encephalophaty
induced by oxycarbazepineand\furosemide. Ann Pharmacother.
2004:5 09- 1 0.
 t07
SINDROM HEPATORENAL
Purnomo Budi Setiawan, Hernomo Kusumobroto
PENDAHULUAN
Pasien dengan sirosis dan asites sering berkembang
menjadi gagal ginjal yang bersifat khusus, yang lebih
dikenal dengan nama sindrom hepatorenal (SHR), yang
disebabkan oleh terj adinya vasokonstriksi pada sirkulasi
ginj al. Gambaran histolo gi pada pasien seperti ini biasanya
normal, dan ginjal akan kembali menjadi normal atau
mendekati normal fimgsinya, setelah transplantasi hati.
Di samping perubahan pada fungsi ginjal, pasien dengan
SHR juga menunjukkan kelainan yang mencolok dari
sirkulasi pembuluh nadi sistemik dan aktivitas sistem
vasoaktif endogen, yang mungkin memegang peranan
yang sangat penting untuk timbulnya hipoperfusi ginjal.
Pasien penyakit hati yang berat misalnya sirosis hati
(SH) dekompensata, yang sering mengalami gangguan
fungsi ginj al ini, umumnya akan memperburuk pro gnosis
pasien. Gangguan fungsi ginjal padapasien SH ini dapat
disebabkan adany a gangguan hemodinamik, terutama
vasodilatasi perifer, yang akan diikuti aktivasi hormon
vasokonstriksi, sistem neurohormonal seperti renin-
aldosteron, vasopresin, endotelin dan peningkatan
aktivitas sistem saraf simpatis. Gangguan ini akanmemicu
retensi air dan natrium di ginjal, dan penurunan laju filtrasi
glomerulus ginjal (LFG). Kelainan fungsi ginjal pada
pasien SH ini bersifat fungsional, yaitu tanpa disertai
perubahan morfologis ginj al.
Pada stadium awal gangguan fungsi ginjal ini bersifat
reversibel, yaitu dapat membaik dengan intervensi medis.
Stadium ekstrim dari gangguan flrngsi ginjal ini adalah
sindrom hepatorenal (SHR) yang umumnya bersifat
ireversibel. Sekitar 20ohpasien SH dengan asites disertai
fungsi ginjal yang normal, akanmengalami SHR setelah 1
tahun, dan 39Yo setelah 5 tahun perjalanan penyakit.
Prognosis SHR umumnya buruk. Tanpa transplantasi hati
atau pengobatan dengan vasokonstriktor yang tepat, rerata
angka ketahanan hidup kurang dari 2 minggu.
681
DEFINISI
Sindromhepatorenal (SHR) adalah gangguan fungsi ginjal
sekunder pada penyakit hati tingkat berat baik yang akut
maupun kronis. SHR bersifat fungsional dan progresif.
SHR merupakan suatu gangguan fungsi ginjal pre renal,
yaitu disebabkan adanya hipoperfusi ginjal, namun dengan
hanya perbaikan volume plasma sajatemyatatidak dapat
memperbaiki gangguan fungsi ginjal ini.
PATOGENESIS
Patogenesis SHR sampai sekarang belum secara lengkap
diketahui. Hipotesis patogenesis SHR adalah sbb: akibat
sirosis hati (SH) atau penyakit hati tingkat berat dan
bersama-sama dengan hipertensi portal akan
mengakibatkan terjadinya vasodilatasi arteri splanknik.
Vasodilatasi ini akan mengakibatkan hipovolemia arterial
sentral, sehingga merangsang aktivasi sisterr saraf simpatis,
renin-angiotensin-aldosteron, dan hormon antidiuretik
yar^g secara keseluruhan akan menyebabkan
vasokonstriksi pembuluh darah ginjal. Di ginjal seharusnya
akante{adi mekanisme kompensasi, namun dengan alasan
yang belum jelas justru terjadi ketidak-seimbangan
mekanisme kompensasi ini, yaitu meningkatnya
vasokonshikor disertai pemrrunan vasodilator.
Beberapa studi melaporkan beberapa perubahan
biokimiawi pada pasien SH dengan SHR sebagai berikut:
a. Hati
. pemrnman sintesis angiotensinogen dan kininogen
. penurunan pemecahan renin, angiotensin II,
aldosteron, endotoksin, dan vasopresin
b. Plasma
. peningkatan kadar renin, angiotensin II, aldosteron,
endotoksin noradrenalin, vasopresin, endotelin 2
dan 3, leukotrien C4 dan D4, kalsitonin peptida dan
 682 HEFATOBILIER.

hormon antidiuretik dan 5 kriteria tambahan. Diagnosis SHR dapat dibuat bila
. pemrrunan kadar kalikrein, bradikinin, dan faktor ditemukan seluruh kriteria mayor.
nahiuretik arterial
c. Urinatauginjal
. peningkatan renin, angiotensin Kriteria Mayor
II, aldosteron, 1. Penyakit hati akut atau kronis dengan kegagalan tingkat
endotelin, tromboksan 42, leukotrien E4, prostag-
lanjut dan hipertensi portal
landin E2, prostasiklin, bradikinin.
2. Laju filhasi glomerulus (LFG) yang rendah (kreatinin
Fakta hasil studi di atas kiranya menunjukkan betapa serum > I ,5 mgldl ( I 3 0mmoVl) atau bersihan kreatinin <
pada pasien SHR terjadi vasokonstriksi ginjal dengan 40mUmenit)
segala akibatnya dengan mekanisme atau patogenesis 3. Tidak ada syok, sepsis, kehilangan cairan, maupun
yang sangat kompleks. Studi lain menyatakan bahwa teq'adi pemakaian obat-obatan nefrotoksik (misalnya OAINS
penurunan sintesis nitrit oksida yang merupakan atau aminoglikosida)
vasodilator kuat, pada pasien SH dan SHR. 4. Tidak ada perbaikan fungsi ginjal (penurunan kreatinin
serum < 1,5 mg/dl atau peningkatan bersihan kreatinin
> 40 ml/menit) sesudah pemberian cairan isotonik salin
Penyakit hati berat atau 1,5 liter
sirosis hati 5. Proteinuria < 500 mgAari, tanpa obstmksi saluran kemih
+ atau penyakit ginj al pada pemeriksaan USG.
Hipertensi portal

I Kriteria Tambahan (tidak harus ada untuk

menegakkan diagnosis)
1. Volume urine <500 mlhari
2. Natriumurin<10 mEq/liter
3. Osmolaritas urin > osmolaritas plasma
4. Eritrosit urine <50/lapangan pandang (high powerfielS
5. Natrium serum<130 mEq/liter
Aktivasi: SHR perlu dibedakan dengan adanya kondisi penyakit
- Simpatis
hati bersamaan dengan penyakit ginjal atau penumnan
- Renin/angiotensin/Aldosteron
fungsi ginjal. Pada beberapa keadaan, diagnosis SHR
- Hormon antidiuretik
mungkin dapat dibuat setelah menyingkirkan (ruled out)

I Pseudo- hepatorenal Syndrome. Pseudohepatorenal

Syndrome adalah suatu keadaan terdapatnya kelainan
fungsi ginjal bersama dengan gangguan fungsi hati yang

I tidak mempunyai hubungan satu sama lain.

Intrarenal :
Vasokontrikstor meningkat
Vasodilator menurun
J
Gambar 1. Patogenesis terjadinya sindrom hepatorenal
pada pasien dengan penyakit hati berat atau sirosis hati
(dikutip dari Sherlock, 2002)
Beberapa penyebab -P s eudohep atorenal Syndrome
adalah : 1). Penyakit kongenital (misalnya penyakit
polikista ginjal dan hati); 2). Penyakit metabolik
(diabetes melitus, amyloidosis, Penyakit Wilson); 3).
Penyakit sistemik (SLE, artritis rematoid, sarkoidosis);
4). Penyakit infeksi (leptospirosis, sepsis, malaria, hepa-
titis virus, dan lain-lain); 5). Gangguan sirkulasi (syok,
insufisisiensi jantung); 6). Intoksikasi (endotoksin, bahan
kimia, gigitan ular, luka bakar, dan lain-lain); 7).
Medikamentosa (metoksifluran, halotan, sulfonamid,
parasetamol, tetrasiklin, iproniazid); 8). Tumor
(hipernefroma, metastasis); 9). Eksperimenta (defisisiensi
kolin, dan lain-lain).

DIAGNOSIS MANIFESTASI KLINIS

Menurut The International Ascites Club, tJiteria unfik Pada pasien sirosis hati, 80% kasus SHR disertai asites,
menegakkan diagnosis SHR terdiri dari 5 kriteria mayor 7 5o/o disertai ensefalopati hepatik, dan40%o disertai ikterus.
SINDROMHEFATIOREI{AL
Pada pasien sebelumnya tidak pernah menderita
penyakit ginjal.
Faktor risiko terjadinya SHR antara lain: kondisi
malnutrisi, volume hati yang mengecil, infeksi, perdarahan
saluran cerna, adanya varises esofagus, terapi diuretika,
gangguan elektrolit, obat obatan nefrotoksis, peningkatan
tekanan intra abdominal oleh karena asites yang masif,
fungsi asites yang kurang tepat.
SHR secara klinis dapat diklasifrkasikan dalam2 tipe yaifi:
SHRtipe 1. SHRtipe 1 merupakanmanifestasi yang sangat
progresif, di mana teq'adi peningkatan serum kreatinin dua
kali lipat (nilai awal serum kreatinin lebih dari2,5 mg/dl)
atau penurunan bersihan kreatinin 50Yo dari nilai awal
hingga mencapai 20 ml/menit dalam waktu kurang dari 2
minggu. Prognosis umunnya sangat buruk, yaitu sekitar
80% akan menin ggal dalam 2 minggu, dan hany a I lYo y ang
bisa bertahan lebih dari 3 bulan. Penyebab kematian adalah
karena gagal sirkulasi, gagal hati, gagal ginjal, dan
ensefalopati hepatik.
SHR tipe 2. SHR tipe 2 merupakan bentuk kronis SHR,
ditandai dengan penurunan LFG yang lebih lambat.
Kondisi klinis pasien biasanya lebih baik dibanding SHR
tipe l, dengan angka harapan hidup yang lebih lama. Prog-
nosis SHR tipe 2 umumnya buruk, yaitu angka harapan
hidup 5 bulan sekitar 50%o dar l tahun sebesar 20%. SHR
tipe 2 dapat berkembang menjadi SHR tipe I .
PENATATAKSANAAN
Sampai saat ini belum ada pengobatan efektifuntuk SHR,
oleh karena itu pencegahan terjadinya SHR harus mendapat
perhatian yang utama.
Penatalaksanaann Umum
SHR sebagian besar dipacu oleh ketidakseimbangan
cairan dan elektrolit pada pasien SH. Oleh karena pasien
SH sangat sensitif dengan perubahan keseimbangan
cairan dan elektrolit, maka hindari pemakaian diuretik
agresif, parasentesis asites, dan restriksi cairan yang
berlebihan.
. Terapi suportif berupa diet tinggi kalori, dan rendah
protein
. Koreksi kesimbangan asam basa
. HindaripemakaianOAINS
. Peritonitis bakterial spontan pada SH harus segera
diobati sedini dan seadekuat mungkin.
. Pencegahan ensefalopati hepatik juga harus dilakukan
dalam rangka mencegah terjadinya SHR
. Hemodialisis belum pemah secara formal diteliti pada
pasien SHR, namun tampaknya tidak cukup efektif dan
efek samping tindakan cukup berat, misalnyahipotensi,
koagulopati, sepsis, dan pendarahan saluran cerna.
683
Pengobatan Medikamentosa
Vasodilator. Dopamin secara luas digunakan untuk
mengatasi vasokontriksi ginjal, namun belum ada bukti
pemberian dopamin ini secara bermakna bermanfaat pada
SHR
Yasokonstriktor. Rasionalisasi penggunaan vaso-
konstriktor adalah untuk mengatasi vasodilatasi splanknik
(yang merupakan salah satu hipotesis terjadinya sindrom
hepatorenal). Pemberian vasokonstriktor akan memberikan
dampak yang positif terutama bila dikombinasi dengan
pemberian infus albumin atau koreksi albumin serum.
Terlipressin merupakan vasokonstriktor yang baik pada
kasus SHR. Oktreotid merupakan vasokonstriktor altematif
bila terlipressin belum atau tidak tersedia.
Tindakan lnvasif
Transplantasi hati. Angka harapan hidup SHR tipe I
umrunnya pendek yaitu dari beberapa hari atau kurang
dari 2 minggu, sehingga transplantasi hati pada SHR tipe
1 sulit dilaksanakan.
Pada SHR tipe 2, transplantasi hati terbukti bermanfaat
padag}o/okasus dengan angka ketahanan hidup ybhg lebih
kurang sama dengan transplantasi hati pada pasien tanpa
SHR
TIPS (Transl ugular Intrahepatic P orto sytemic S hunt).
TIPS dapat memperbaiki perfusi ginjal dan menurunkan
aktivitas aksis RAAS. Pada pasien SHR yang tanpa
transplantasi hati TIPS bermanfaat pada 75oh kasus,
dengan angka ketahanan hidup SHR tipe 2 lebih baik
dibanding tipe 1 (70 %vs2}oh).
"Exlracorporeal Albumin Dyalisis", Metoda ini adalah
modifikasi dialisis dengan menggunakan albumin untuk
mengikat dialisat. Metoda ini dikenal sebagai MARS
(Mol ecul ar Ab s orb ent Recirculating Sys tem). Penelitian
masih dilalarkan terbatas, dan pada SHR tampaknya cukup
bermanfaat dan umumnya digunakan untuk persiapan
transplantasi hati.
REFERENSI
Arroyo V, Gine's P, Gerbes A, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G,
Reynolds TB, Ring-Larsen H, Scho"lmerich J. Defrnition and
diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal
syndrome in cirrhosis. Hepatology. 1996:23:164-76.
Arroyo V, Bataller R. Historical notes on ascites in cirrhosis. Ascites
and renal dysfunction in liver disease: pathogenesis, diagnosis,
and treatment. In: Arroyo V, Gine's P, Rode's J, Schrier RW,
Malden MA, editors. Blackwell Science; 1999. p. 3-13.
Arroyo V, Bataller R, Guevara M: Treatment of hepatorenal
syndrome in cirrhosis. Ascites and renal dysfunction in liver
disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment' In: Arroyo V,
Gine's B Rode's J, Schrier RW, Malden MA, editors. Blackwell
Science; 1999. p. 492-510.
684
Arroyo V, Gine's P. TIPS and refractory ascites: lessons from
recent history of ascites therapy. J Hepatol. 1996:25: 221-3.
Bataller R, Gine's P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome.
Semin Liver Drs. 1997:l'7:2f3-48.
Cardenas A, Gine's P, Rodes J. Renal complications. Schiff's
Diseases of the Liver.9ft edition. Volume 1. In: ER Schiff, et al,
editor. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. P.
497.
Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A,
Rimola A, Gassull MA, Arroyo V, Rode's J. Renal impairmenl
after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence,
clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology.
1994:20:1495-501 .
Gine's P, Rode's J. Clinical disorders of renal function in cirrhosis
with ascites. Ascites and renal dysfunction in liver disease:
pathogenesis, diagnosis, and treatment. In: Arroyo Y Gine's P,
Rode's J, Schrier RW, Malden MA, editors. Blackwell Science;
1999. p.36 62.
Gine's A, Escorsell A, Gine's P, Salo' J, Jime'nez W, Inglada L,
Navasa M, Cla'ria l, Rimola A, Anoyo V, Rode's J. Incidence,
predictive factors, and prognosis of hepatorenal syndrome in
cirrhosis. Gastroenterology. I 993 : 1 05 : 229-36.
Gine's P, Arroyo V, Rode's J. Pathophysiology, complications, and
treatment of ascites. Clin Liver Dts. 1997:1:129-56.
Gine's P, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. J Am Soc Nephrol.
1999:10;1833-9.
Gine's P, Arroyo V. Complications of cirrhosis: ascites, h
yponatremia, hepatorenal syndrome, and spontaneous
bacterial peritonitis. Liver Disease, Diagnosis and Management.
In: BR Bacon, AM Di Bisceglie, editors. San Fransisco: Churchill
Livingstone; 2000. p 238.
Gine's P, Schrier RW The arterial vasodilation hypothesis of ascites
formation in cirrhosis. Ascites and renal dysfunction in liver
disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. In: Arroyo V,
Gine's P, Rode's J, Schrier RW, Malden MA, editors. Blackwell
Science; 1999. p. 41 1-30.
Gonwa TA, Wilkinson AH. Liver transplantation and renal
function: results in patients with and without hepatorenal syn-
drome. The Kidney in Liver Disease. In: Epstein M, editor. 4th
Ed. Philadelphia: Hanley & Belfus; 1996. p. 52942.
Guevara M, Gine's B Ferna'ndez-Esparach G Sort B Saimero'n
JM, Jime'nez W, Arroyo V, Rode's J. Reversibility of hepatorenal
syndrome by prolonged administration of omipressin and plasma
volume expansion. Hepatology. 1998:27:35-41.
Guevara M, Bru C, Gine's P, Fema'ndez-Esparrach Q Sort P, Bataller
R, Jime'nez W, Arroyo V, Rode's J. Increased cerebrovascular
resistance in cirrhotic patients with ascites. Hepatology.
1998:28:39-44.
Guevara M, Gine's B Bandi JC, Gilabert R, Sort B Jime'nez W
Garcia-Paga'n JC, Bosch J, Arroyo V, Rode's J. Transjugular
intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome:
HEFAIIOBILIER
effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology.
1998:27:35-41.
Gu'lberg V, Bilzer M, Paumgartner G, Gerbes AL. Ornipressin for
treatment of hepatorenal syndrome (HRS) type I: Results of
long-term therapy or retreatment [Abstract]. Hepatology.
1998:28:554A.
Hadengue A, Gadano A, Moreau R, Giostra E, Durand F, Valla D,
Erlinger S, Lebre D. Beneficial effects of the 2-day administra-
tion of terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal
syndrome. J Hepatol. 1998:29 :565-7 0.
Lenz K, Ho"matgl H, Druml W Reither H, Shmid R, Schneeweiss B,
Gerbes AL. Ornipressin in the treatment of functional renal
failure in decompensated liver cirrhosis. Gastroenterology.
1991:101;1060-7.
Maroto A, Gine's P, Arroyo V, Gine's A, Salo' J, Cla'ria J, Jime'nez W,
Bru C, Rivera F, Rode's J. Brachial and femoral artery blood flow in
cirrhosis: relationship to kidney dysfunction. Hepatology.
1993:17:788-93.
Martin Pl Gine's P, Schrier RW. Role of nitric oxide as mediator of
hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in
cirrhosis. N Engl J Med. 1998:339:53341.
Moore K. The hepatorenal syndrome. Clin Sci. 1997:92:43343.
Navasa M, Follo A, Filella X, Jrme'nez W, Francitorra A, Planas R,
Rimola A, Arroyo V, Rode's J. Tumor necrosis factor and
interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis:
Relationship with the development of renal impairment and
mortality. Hepatology. 1998:27 : 122'7-32.
Ochs A, Ro'ssle M, H*g K Hauenstein KH, Deibert P, Siegerstetter
V, Huonker M, Langer M, Blum HE. The transjugular
intrahepatic portosystemic stent shunt procedure for refractory
ascites. N Engl J Med. 1995:332:1192-7.
Rimola A, Navasa M, Grande L. Liver transplantation in cirrhotic
patients with ascites. Ascites and renal dysfunction in liver
disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. In: Arroyo V,
Gine's P, Rode's J, Schrier RW, Malden MA, editors. Blackwell
Science; 1999. p. 522-37.
Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 1lth
edition. Oxford: Blackwell Sci Ltd; 2002. p. 140.
Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol
L, Castells LL, Vargas V, Soriano G, Guevara M, Gine's P, Rode's
J. Effect of intravenous albumin on renal impairment and
mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial
peritonitis. N Engl J Med. 1999, in press.
Wong F, Blendis. New challenge of hepatorenal syndrome:
prevention and treatment. Hepatology. 2001;34:1242-51.
Shiffrnan ML, Jeffers L, Hoofnagle JH, Sue Tralka T. The role of
transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the treatrnent
of portal hypertension and its complications: a conference
sponsored by the National Digestive Disease advisory board.
Hepatology. 1995:25:.1591-7.
 108
KARSINOMA HATI
Unggul Budihusodo

PENDAHULUAN

Karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma : Angka lnsidens

Wilayah Geografis
HCC) merupakan tumor ganas hati primer yang berasal Laki-laki Perempuan
dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma Global 14,97 5,51
fibrolamelar dan hepatoblastoma. Tumor ganas hati Afrika
lainnya, kolangiokarsinoma (Cholangiocarcinoma : CC)
Afrika Timur 14,44 6,02
Afrika Tengah 24,21 12,98
dan sistoadenokarsinoma berasal dari sel epitel bilier, Afrika Utara 4,95 2,68
Afrika Selatan 6,16 2,07
sedangkan angiosarkoma dan leiomiosarkoma berasal dari
Afrika Barat 13,51 6,16
sel mesenkim. Dari seluruh tumor ganas hati yang pernah Asia
didiagposis, 85% merupakan HCC; llo/oCC; dan5% adalah Asia Timur 35,46 12,66
Asia Tenggara 18,35 5,70
jenis lainnya. Dalam dasawarsa terakhir terjadi Asia Tengah Selatan 2,77 1,45
perkembangan yang cukup berarti menyangkut HCC, Asia Barat 5,60 2,04
Kepulauan Pasifik 12,98 6,38
antara lain perkembangan pada modalitas terapi yang Eropa
memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya perbaikan Eropa Timur 5,80 2,55
Eropa Utara 2,61 1,39
pada kualitas hidup pasien.
Eropa Selatan 9,84 3,45
Eropa Barat 5,85 '1,61

Amerika
Karibea 7,58 4,17
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTORRISIKO HCC Amerika Tengah 2,06 1,64
Amerika Selatan 4,80 3,68
Amerika Serikat dan Kanada 4,11 1,68
HCC meliputi 5,6% dari seluruhkasus kankerpadamanusia
Australia dan Selandia baru 3,60 1,19
serta menempati peringkat kelima pada laki-laki dan Sumber: Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver
kesembilan pada perempuan sebagai kanker tersering di cancer. Semin Liver Dis '1999;19:271-286

dunia, danurutanketiga dari kanker sistem saluran cerna

setelah kanker kolorektal dan kanker lambung. Tingkat
kematian (rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga
sangat tinggi, di urutan kedua setelah kanker pankreas.
Secara geograhsis, di dunia terdapat tiga kelompok wilayah
tingkat kekerapan HCC, yaitu tingkat kekerapan rendah
(kurang dari tiga kasus); menengah (tiga hingga sepuluh
kasus); dan tinggi (lebih dari sepuluh kasus per I 00,000
penduduk). Tingkat kekerapan tertinggi tercatat di Asia
Timur dan Tenggara serta di Afrika Tengah, sedangkan
yang terendah di Eropa Utara; Amerika Tengah; Australia
dan Selandia Baru. (Tabel l)
Sekitar 80% dari kasus HCC di duniaberada di nelara
berkembang seperti Asia Timur dan Asia Tenggara serta
Afrika Tengah (Sub-Sahara), yang diketahui sebagai
wilayah dengan prevalensi tinggi hepatitis virus. Di negara
maju dengan tingkat kekerapan HCC rendah atau
menengah, prevalensi infeksi HCV berkorelasi baik dengan
arlgka kekerapan HCC. Menarik untuk dipelajari hasil
pengamatan berdasarkan data dari registrasi kanker terpilih
dari seluruh dunia yang menengarai adanya
kecenderungan meningkatnya kekerapan HCC di banyak
rregata maju, sedangkan di negara-negara berkembang
bahkan terjadi penurunan. Diduga hal ini berkaitan dengan

685
686
meningkatnya seroprevalensi infeksi HCV di negara maju
dan hasil upaya eliminasi faktor-faktor infeksi HBV di
negara berkembang.
HCC jarang ditemukan pada usia muda, kecuali di
wilayah yang endemik infeksi HBV serta banyak terjadi
transmisi HBV perinatal. Umumnya di wilayah dengan
kekerapan HCC tinggi, umur pasien HCC 10-20 tahun lebih
muda daripada umur pasien HCC di wilayah dengan
angka kekerapan HCC rendah. Hal ini dapat dijelaskan
antara lain karena di wilayah dengan angka kekerapan
tinggi, infeksi HBV sebagai salah sahr penyebab terpenting
HCC, banyak ditularkan pada masa perinatal atau masa
kanak-kanak, kemudian terjadi HCC sesudah dua-tiga
dasawarsa. Pada semuapopulasi, kasus HCC laki-laki jauh
lebih banyak (dua-empat kali lipat) daripada kasus HCC
perempuan. Di wilayah dengan angka kekerapan HCC
tinggi, rasio kasus laki-laki dan perempuan dapat sampai
delapan berbanding satu. Masih belum jelas apakah hal
ini disebabkan oleh lebih rentannya laki-taki terhadap
timbulnya tumor, atau karena laki-laki lebih banyak terpajan
oleh faktor risiko HCC seperti virus hepatitis dan alkohol.
vrRUS HEPATTTTS B (HBV)
Hubungan antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya
HCC terbukti kuat, baik secara epidemiologis, klinis
maupun eksperimental. Sebagian besar wilayah yang
hiperendemik HBV menunjukkan angka kekerapan HCC
yang tinggi. Di Taiwan pengidap kronis infeksi HBV
mempunyai risiko untuk terjadinya HCC 102 kali lebih
tinggi daripada risiko bagi yang bukan pengidap. Juga
ditengarai bahwa kekerapan HCC yang berkaitan dengan
HBV pada anak jelas menurun setelah diterapkannya
vaksinasi HBV universal bagi anak. Umur saat terjadi
infeksi merupakan faktorrisiko penting, karena infeksi IIBV
pada usia dini berakibat akan terjadinya persistensi
(kronisitas). Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin
terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan
proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA
sel pejamu, dan aktivitas protein spesifik-HBV berinteraksi
dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari
kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif
bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati. Siklus
sel dapat diaktifl<an secara tidak langsung oleh kompensasi
proliferatif merespons nekroinflamasi sel hati, atau akibat
dipicu oleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapa gen
yang berubah akibat HBV. Koinsidensii infeksi HBV dengan
pajanan agen onkogenik lain seperti aflatoksin dapat
menyebabkan terjadinya HCC tanpa melalui sirosis hati
(HCC pada hati non sirotik). Transaktifasi beberapa pro-
moter selularatauviral tertentu oleh gen-x HBV (IIBx) dapat
mengakibatkan terjadinya HCC, mungkin karena akumulasi
protein yang disandi HBx mampu menyebabkan akselerasi
proliferasi hepatosit. Dalam hal ini proliferasi berlebihan
HEFATOBILIE,R
hepatosit oleh HBx melampaui mekanisme protektif dari
apoptosis sel. Genotipe HBV ditengarai memiliki
kemampuan yang berbeda dalam mempengaruhi proses
pe{alanan penyakit. Relevansi klinis genotipe HBV semakin
jelas diketahui. Sebagai contoh, dibandingkan dengan
genotipe C, genotipe B dihubungkan dengan serokonversi
HBeAg yang lebih awal, progresi ke sirosis lebih lambat,
sefia lebih jarang berkembang menjadi HCC.
vrRUS HEPATTTTS C (HCV)
Di wilayah dengan tingkat infeksi HBV rendah, HCV
merupakan faktorrisiko penting dari HCC. Prevalensi
anti-HCV pada pasien HCC di Cina dan Afrika Selatan
sekitar 30olo, sedangkan di Eropa Selatan dan Jepang 70-
80%. Meta analisis dari 32 penelitian kasus-kelola
menyimpulkan bahwa risiko terjadinya HCC pada pengidap
infeksi HCV adalah 17 kali lipat dibandingkan dengan risiko
pada bukan pengidap. Koeksistensi infeksi HCV kronik
dengan infeksi HBV atau dengan peminum alkohol meliputi
20% dai kasus HCC. Di area hiperendemik HBV seperti
Taiwan, prevalensi anti-HCV jauh lebih tinggi pada kasus
HCC dengan HBsAg-negatif daripada yang HBsAg-positif.
Juga ditemukan bahwa prevalensi HCV-RNA dalam serum
dan jaringan hati lebih tinggi pada pasien HCC dengan
HBsAg-negatif dibandingkan dengan yang HBsAg-
positif. Ini menunjukkan bahwa infeksi HCV berperan
penting dalam patogenesis HCC pada pasien yang bukan
pengidap HBV. Pada kelompok pasien penyakit hati akibat
transfusi darah dengan anti-HCV positif, interval antara
saat transfusi hingga terjadinya HCC dapat mencapai 29
tahun. Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga
melalui aktivitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati.
Sirosis Hati
Sirosis hati (SH) merupakan faktor risiko rrtama HCC di
dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC.
Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien SH akan
menderita HCC, dan HCC merupakan penyebab utama
kematian pada SH. Otopsi pada pasien SH mendapatkan
20-80% diantararrya telah menderita HCC. Pada 60-80%
dari SH makronodular dan tiga sampai sepuluh persen
dari SH mikronodular dapat ditemukan adanya HCC.
Prediktorutama HCC pada SH adalahjenis kelamin laki-
laki, peningkatan kadar alfa feto protein (AFP) serum,
beratnya penyakit dan tingginya aktivitas proliferasi sel
hati.
Aflatoksin
Aflatoksin Bl (AFB1) merupakan mikotoksin yang
diproduksi oleh amur A sp er gi I lu s. D ai percobaan binatang
j
diketahui bahwa AFB1 bersifat karsinogen. Metabolit
AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan karsinogen
I(ARSINOMAII'I"II
utama dari kelompok aflatoksin yang mampu membentuk
ikatan dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme
hepatokarsino- genesisny a ialah kemampuan AFB I
menginduksi mutasi pada kodon 249 dad' gen supresor
tumor p53. Beberapa penelitian dengan menggunakan
biomarker di Mozambik, Afrika Selatan, Swaziland, Cina
dan Taiwan menunjukkan bahwa ada korelasi kuat antara
pajanan aflatoksin dalam diet dengan morbiditas dan
mortalitas HCC. Risiko relatifHCC dengan aflatoksin saja
adalah3.4, dengan infeksi HBV kronik risiko relatifnya7 ,
dan meningkat menjadi 59 bila disertai dengan kebiasaan
mengonsumsi afl atoksin.
Obesitas
Suatu penelitian kohort prospektifpada lebih dari 900,000
individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan
selama 16 tahun mendapatkan terjadinya peningkatan
angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada
kelompok individu dengan berat badan tertinggi (Indeks
masa tubuh:IMT 35-40Kg/m2) dibandingkan dengan
kelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti
diketahui, obesitas merupakan faktor risiko utama untuk
non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya
non-alcoholic steatohepatitis (NASH) yang dapat
berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat
berlanjutmenjadi HCC.
Diabetes Melitus (DM)
Telah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktorrisiko
baik rmtuk penyakit hati kronik maupun untuk HCC melalui
terjadinya perlemakan hati dan steatohepatitis non-
alkoholik (NASH). Di samping itu, DM dihubungkan
dengan peningkatan kadar insulin dar. insulinJike growth
factors (IGF| yang merupakan faktor promotif potensial
untuk kanker. Indikasi kuatnya asosiasi antara DM dan
HCC terlihat dari banyak penelitian, antara lain penelitian
kasus-kelola oleh Hassan dkk. yang melaporkan bahwa
dari 115 kasus HCC dan230 pasien non-HCC, rasio odd
dari DM adalah4,3,meskipun diakui bahwa sebagian dari
kasus DM sebelumnya sudah menderita sirosis hati.
Penelitian kohort besar oleh El Serag dkk. yang melibatkan
173,643 pasien DM dan 650,620 pasien bukan DM
menemukan bahwa insidensi HCC pada kelompok DM
lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan insidensi
HCC kelompok bukan DM. Insidensi juga semakin tinggi
seiring dengan lamanya pengamatan (kurang dari lima
tahun hingga lebih dari 10 tahun). DM merupakan faktor
risiko HCC tanpamemandangumur, jenis kelamin danras,
dengan angka risiko 2,1 6 (CI 9 5% : 1,86 - 2,52, p < 0.000 I ).
Alkohol
Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik,
peminum berat alkohol (>50-70 glhari dan berlangsung
687
lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati
alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik
langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan
risiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi
HBV atau HCV. Sebalikirya, pada sirosis alkoholik
terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien
dengan HBsAg-positif atau anti-HCV-positif. Ini
menunjukkan adanya peran sinergistik alkohol terhadap
infeksi HBV maupun infeksi HCV. Acapkali
penyalahgunaan alkohol merupakan prediktor bebas untuk
terjadinya HCC pada pasien dengan hepatitis kronik atau
sirosis akibat infeksi HBV atau HCV. Efek hepatotoksik
alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit
alkohol tidak meningkatkan risiko terjadinya HCC.
FAKTORRISIKO LAIN
Selain yang telah disebutkan di atas, bahan atau kondisi
lain yang merupakan faktor risiko HCC namun lebihjarang
dibicarakan/ditemukan, antara lain : 1). Penyakit hati
autoimun (hepatitis autoimun; PB C/sirosis bilier primer) ;
2). Penyakit hati metabolik (hemokromatosis. genetik;
defisiensi antitripsin-alfal; penyakit Wilson); 3).
Kontrasepsi oral; 4). Senyawa kimia (thorotrast; vinil
klorida; nitrosamin; insektisida organoklorin; asam tanik);
5). Tembakau (masih kontroversial).
PATOLOGI
Secara makroskopis biasanya tumor berwama putih, padat,
kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Acap kali
ditemukan trombus tumor di dalam vena hepatika atauporta
intrahepatik. Pembagian atas tipe morfologisnya adalah:
l. ekspansif, dengan batas yang jelas, 2. infiltratif,
menyebar/menjalar; 3. multifokal.
Tipe ekspansif lebih sering ditemukan pada hati non-
sirotik. Menurut WHO secara histologik HCC dapat
diklasifikasikan berdasarkan organisasi struktural sel tu-
mor sebagai berikut: 1). Trabekular (sinusoidal), 2).
Pseudoglandular (asiner), 3). Kompak (padat), 4. Sirous
Karakteristik terpenting untuk memastikan HCC pada
tumor yang diameternya lebih kecil dari 1,5 cm adalah
bahwa sebagian besar tumor terdiri semata-mata dari
karsinoma yang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia
selular atau struktural. Bila tumor ini berproliferasi,
berbagai variasi histologik beserta de-diferensiasinya
dapat terlihat di dalam nodul yang sama. Nodul kanker
yang berdiameter kurang dari satu cm seluruhnya terdiri
dari jaringan kanker yang berdiferensiasi baik. Bila diam-
eter tumor antara I dan 3 cm, 40% dari nodulnya terdiri
atas lebih dari 2 jaringan kanker dengan derajat
diferensiasi yang berbeda-beda.
688
PENYEBARAN
Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah,
saluran limfe atau infiltrasi langsung. Metastasis
ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena porta
atau vena kava. Dapat terjadi metastasis pada varises
esofagus dan di paru. Metastasis sistemik seperti ke
kelenj ar getah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi,
dan dapat juga sampai di mediastinum. Bila sampai di
peritoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang
berarti sudah memasuki stadium terminal.
KARAKTERISTIK KLINIS
Di Indonesia (khususnya di Jakarta) HCC ditemukan
tersering pada median umur aRtara 50 dan 60 tahun,
dengan predominasi pada laki-laki. Rasio antara kasus
laki-laki dan perempuan berkisar antara 2 - 6 : l.
Manifestasi klinisnya sangat bervariasi, dari asimtomatik
hingga yang gejala dan tandanya sangatjelas dan disertai
gagalhati. Gejala yang paling sering dikeluhkan adalah
nyeri atau perasaan tak nyaman di kuadran kanan-atas
abdomen. Pasien sirosis hati yang makin memburuk
kondisinya, disertai keluhan nyeri di kuadran kanan atas;
atau teraba pembengkakan lokal di hepar patut dicurigai
menderita HCC. Demikian pula bila tidak te{adi perbaikan
pada asites, perdarahan varises atau pre-koma setelah
diberi terapi yang adekuat; atau pasien penyakit hati
kronik dengan HbsAg atau anti-HCV positif yang
mengalami perburukan kondisi secara mendadak. Juga
harus diwaspadai bila ada keluhan rasa penuh di
abdomen disertai perasaan lesu, penurunan berat badan
dengan atau tanpa demam.
Keluhan gastrointestinal lain adalah anoreksia,
kembung, konstipasi atau diare. Sesak napas dapat
dirasakan akibat besamya tumor yang menekan diafragma,
atau karena sudah ada metastasis di paru. Sebagian besar
pasien HCC sudah menderita sirosis hati, baik yang masih
dalam stadium kompensasi, maupun yang sudah
menunjukkan tanda-tanda gagal hati sepedi malaise,
anoreksia, penurunan berat badan dan ikterus.
Temuan fisis tersering pada HCC adalah hepatomegali
dengan atau tanpa 'bruit' hepatik, splenomegali, asites,
ikterus, demam dan atrofi otot. Sebagian dari pasien yang
dirujuk ke rumah sakit karena perdarahan varises esofagus
atau peritonitis bakterial spontan (SBP) ternyata sudah
menderita HCC. Pada suatu laporan serial nekropsi
didapatkan bahwa 50o/o daripasien HCC telah menderita
asites hemoragik, yang jarang ditemukan pada pasien
sirosis hati saja. Pada l0% hingga 40o/o pasien dapat
ditemukan hiperkolesterolemia akibat dari berkurangnya
produksi enzim beta-hidroksimetilglutaril koenzim-A
reduktase, karena tiadanya kontrol umpan balik yang
normal pada sel hepatoma.
HEFAIIOBILIER,
PATOGENESIS MOLEKULAR HCC
Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya
diketahui. Apapun agen penyebabnya, tansformasi maligna
hepatosit dapat terjadi melalui peningkatan p erpttarun (turn-
ove) selhanyangdiinduksi oleh cederu (injury) dan regenerasi
konik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA.
Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti
perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular atau
inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan
kurang baiknya penanganan DNA mismatch, aklivasi
telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan
angiogenik. Hepatitis virus kronik, akohol dan penyakit hati
metabolik seperti hemokromatosis dan defisisiensi
antitripsin-alfal, mungkin menjalankan peranannya terutama
melalui jalur ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis).
DilaportcanbahwaHBV danmungkinjugaHCV dalamkeadaan
tertentu juga berperan langsung pada patogenesis molekular
HCC. Aflatoksin dapat menginduksi mutasi pada gen supresor
tumor p53 dan ini memrnjukkan bahwa faktor lingkungan
juga berperan pada tingkat molekular untuk berlangsungnya
proses hepato karsinogenesis.
Hilangnya heterozigositas (LOH : lost of hetero-
zygosity) juga dihubungkan dengan inaktivasi gen
supresor tumor. LOH atau delesi alelik adalah hilangnya
satu salinan (kopi) dari bagian tertentu suatu genom. Pada
manusia, LOH dapat terj adi di banyak bagian kromosom.
Infeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom
17 atat pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasus HCC,
lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat
bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan
sebagai agen mutagenik insersional non-selektif. Integrasi
acapkali menyebabkan terjadinya beberapa perubahan dan
selanjutnya mengakibatkan proses translokasi, duplikasi
terbalik, penghapusan (delesi) dan rekombinasi. Semua
perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi
tumor maupun gen-gen selular penting lain. Dengan
analisis Southern blot, potongan (sekuen) HBV yang telah
terintegrasi ditemukan di dalamjaringan tumor/IICC, tidak
ditemukan di luarjaringan tumor. Produk gen X dari HBV,
lazim disebut HBx, dapat berfungsi sebagai transaktivator
transkripsional dari berbagai gen selular yang
berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Ini
menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlib atpada
hepatokarsinogenesis oleh HBV.
Di wilayah endemik HBV ditemukan hubungan yang
bersifat do s e- dependent antara paj anan AFB 1 dalam diet
dengan mutasi pada kodon 2 49 danp$. Mutasi ini spesifik
unhrk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam
DNAtumor. Mutasi genp53 terjadi pada sekitar 300/o kasus
HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang
berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumomya.
Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah
berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh
terjadinya sirosis. Ini menunjukkan peranan penting dari
I(ARSINOMAHATI
proses cedera hati traonik diikuti oleh regenerasi dan srosrs
pada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV.
Selain yang disebutkan di atas, mekanisme
karsinogenesis HCC juga dikaitkan dengan peran dari 1).
Telomerase, 2). Insulin-like growth fuclors (IGFs), 3).
Insulin receptor substrste 1 (IRSI ).
Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting
adalah vascalar endothelial growth factor (\{EGF) dan
basic Jibroblast growth factor (bFGF), berkat peran
keduanya pada proses angiogenesis.
PEMERIKSAAN PENYARING
Penanda Tumor
Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang
disintesis oleh sel hati fetal, selyolk-sac dan sedikit sekali
oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP
serum adalah 0-20 nlnL.KadarAFP meningkat pada 60%
sampai 70o/o daipasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ngl
mL adalah diagrrostik atau sangat sugestif untuk HCC.
Nilai normal dapat ditemukan juga pada HCC stadium lanjut.
Hasil positif-palsu dapat juga ditemukan oleh hepatitis
akut atau kronik dan pada kehamilan. Penanda tumor lain
untuk HCC adalah des-gamma carboxy prothrombin
(DCP) atau PfVKA-Z,yang kadarnya meningkat pada
hngga9l% dari pasien HCC, namunjuga dapat meningkat
pada defisisiensi vitamin K, hepatitis kronik aktif atau
metastasis karsinoma. Ada beberapa lagi penanda HCC,
seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-L-fucos idas e
serum, dll., tetapi tidak ada yang memiliki agregat
sensitivitas & spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3 dan
PIVKA'.
U ltrasonografi Abdomen
Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AIP,
pasien sirosis hati dianjurkan menjalani pemeriksaan USG
setiap tiga bulan. Untuk tumor kecil pada pasien dengan
risiko tinggi USG lebih sensitif dari pada AFP serum
berulang. Sensitivitas USG untuk neoplasma hati berkisar
ariaraTlo/o hingga 80%. Tampilan USG yang khas untuk
HCC kecil adalah gambaran mosaik, formasi septum,
bagian perifer sonolusen (ber-'halo'), bayangan lateral
yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, serta
penyangatan eko posterior. Berbeda dari tumor
metastasis, HCC dengan diameter kurang dari dua
sentimeter mempunyai gambaran bentuk cincin yang khas.
USG color Doppler sangat berguna untuk membedakan
HCC dari tumor hepatik lain. Tumor yang berada di bagian
atas-belakang lobus kanan mungkin tidak dapat terdeteksi
oleh USG. Demikian juga yang berukuran terlalu kecil dan
isoekoik.
Modalitas imaging lain seperti CT-scan, MRI dan
689
angiografi kadang diperlukan untuk mendeteksi HCC,
namun karena beberapa kelebihannya, USG masih tetap
merupakan alat diagnostik yang paling populer dan
bermanfaat.
Strategi Skrining dan Surveilans
Skrining dimaksudkan sebagai aplikasi pemeriksaan
diagnostik pada populasi umum, sedangkan surveillance
adalah aplikasi berulang pemeriksaan diagnostik pada
populasi yang berisiko untuk suatu penyakit sebelum ada
bukti bahwa penyakit tersebut sudah terjadi.
Karena sebagian dari pasien HCC, dengan atau tanpa
sirosis, adalah tanpa gejala, untuk mendeteksi dini HCC
diperlukan strategi khusus terutama bagi pasien sirosis
hati dengan HBsAg atau anti-HCV positif. Berdasarkan
atas lamanya waktu penggandaan (doubling time) diam-
eter HCC yang berkisar attara3 sampai 12 bulan (rerata 6
bulan), dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan AFP se-
rum dan USG abdomen setiap 3 hingga 5 bulan bagi pasien
sirosis maupun hepatitis kronik B atau C. Cara ini di Jepang
terbukti dapat menurunkan jumlah pasien HCC yang
terlambat dideteksi dan sebaliknya meningkatkan
identifrkasi tumor kecil (dini). Namun hingga kini masih
belumjelas apakah dengan demikian juga terjadi penurunan
mortalitas (liver-related mortality).
DIAGNOSIS
Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanya
penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodul
(dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum > 400 nlrL
adalah diagnostik (Tabel 2).
Kriteria sito-histologis
Kriteria non-invasif (khusus untuk pasien sirosis hati) :
Kriteria radiologis: koinsidensi 2 cara imaging (USG/CT-
spiraliMRl/angiografi )
. Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial
Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar AFP
serum:
. Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial
. KadarAFP serum > 400 no/ml
Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada
kontraindikasi (untuk lesi berdiameter >2 cm) dan
diagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihan
terapi.
Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit
menegakkan diagnosis secara non-invasif karena berisiko
tinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum
matangnya vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan
cara imaging dan biopsi tidak diperoleh diagnosis definitif,
690
sebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging
serial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan.
SISTEM STAG,,VG
Dalam staging klinis HCC terdapat pemilahan pasien atas
kelompok-kelompok yang prognosisnya berbeda,
berdasarkan parameter klinis, biokimiawi dan radiologis
pilihan yang tersedia. Sistem staging yang ideal
seharusnya juga mencantumkan penilaian ekstensi tumor,
derajat gangguan fungsi hati, keadaan umum pasien serta
keefektifan terapi. Sebagian besar pasien HCC adalah
pasien sirosis yangjuga mengurangi harapan hidup. Sistem
yang banyak digunakan untuk menilai status fungsional
hati dan prediksi prognosis pasien sirosis adalah sistem
klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, tetapi sistem ini tidak
ditujukan untuk penilaian staging HCC. Beberapa sistem
yang dapat dipakai luntttkstaging HCC adalah:
. Tumor-Node-Metastases (TNM Staging System
. Okuda Staging System
. Cancer of the Liver ltalian Program (CUP) Scoring
System
. Chinese University Prognostic Index (CUPI)
. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging
System
TERAPI
Karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta
tingginya kekerapan multi-nodularitas, resektabilitas HCC
sangat rendah. Di samping itu kanker ini juga sering
kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif.
Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada tidaknya
sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat pemburukan
hepatik. Untuk menilai status klinis, sistem skor Child-
Pugh menunjukkan estimasi yang akurat mengenai
kesintasan pasien. Telaah mengenai terapi HCC
menemukan sejumlah kesulitan karena terbatasnya
penelitian dengan kontrol yang membandingkan efftasi
terapi bedah atau terapi ablatif lokoregional, di samping
besarnya heterogenitas kesintasan kelompok kontrol pada
berbagai penelitian individual.
ReseksiHepatik
Untuk pasien dalam kelompok non-sirosis yang biasanya
mempunyai fungsi hati normal pilihanutama terapi adalah
reseksi hepatik. Namun untuk pasien sirosis diperlukan
kriteria seleksi karena operasi dapat memicu timbulnya
gagalhali yang dapat menurunkan angka harapan hidup.
Parameter yang dapat digunakan untuk seleksi adalah skor
Child-Pugh dan derajat hipertensi portal atau kadar
bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjek
HEPAIIOBILIE,R
dengan bilirubin normal tanpa hipertensi portal yang
bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dap atmencapai7 0%o.
Kontraindikasi tindakan ini adalah adanya metastasis
ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadium
lanjut dan penyakit penyerta yang dapat memengaruhi
ketahanan pasien menjalani operasi.
Transplantasi Hati
Bagi pasien HCC dan sirosis hati, transplantasi hati
memberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumor dan
menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi.
Dilaporkan kesintasan 3 tahun mencapai 80%, bahkan
dengan perbaikan seleksi pasien dan terapi perioperatif
dengan obat antiviral seperti lamivudin, ribavirin dan
interferon dapat dicapai kesintasan 5 tahun sebesar 92o/o.
Kematian pasca transplantasi tersering disebabkan oleh
rekurensi tumor di dalam maupun di luar transplan.
Rekurensi tumor bahkan mungkin diperkuat oleh obat
antirejeksi yang harus diberikan. Tumor yang berdiameter
kurang dari 3cm lebih jarang kambuh dibandingkan
dengan tumor yang diameternya lebih dari 5 cm.
Ablasi Tumor Perkutan
Destmksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan bahan
kimia (alkohol, asam asetat) atau dengan memodifikasi
suhunya (radiofrequency, microwave, laser dan
cryoablation). Injeksi etanol perkutan (PEI) merupakan
teknik terpilih untuk tumor kecil karena efftasinya tinggi,
efek sampingnya rendah serta relatif murah. Dasar kerjanya
adalah menimbulkan dehidrasi, nekrosis, oklusi vaskular
dan fibrosis. Untuk tumor kecil (diameter < 5 cm) pada
pasien sirosis Child-Pugh A, kesintasan 5 tahun dapat
mencapai 50%. PEI bermanfaat untuk pasien dengan
tumor kecil namua resektabilitasnya terbatas karena adanya
sirosis hati non-Child A.
Radiofrequency abl ation (RFA) menunjukkan angka
keberhasilan yang lebih tinggi daripada PEI dan efikasinya
tertinggi untuk tumor yang lebih besar dari 3 cm, namun
tetap tidak berpengaruh terhadap harapan hidup pasien.
Selain itu, RFA lebih mahal dan efek sampingnya lebih
banyak dibandingkan dengan PEI.
Guna mencegah terjadinya rekurensi tumor, pemberian
asam poliprenoik (polyprenoic acid) selama 12 bulan
dilaporkan dapat menurunkan angka rekurensi pada bulan
ke-38 secara bermakna dibandingkan dengan kelompok
plasebo (kelompokplasebo 49%; kelompokterapi PEI atau
reseksi kuratit22%).
Terapi Paliatif
Sebagian besar pasien HCC didiagnosis pada stadium
menengah-lanjut (intermediate-advanced stage) yang
tidak ada terapi standarnya. Berdasarkan meta analisis,
pada stadium ini hanya TAE/TACE (transarterial
I(ARSINOMATI.PITI
embolization/chemo embolization) saja yang
menunjukkan penurunan pertumbuhan fumor serta dapat
meningkatkan harupan hidup pasien dengan HCC yang
tidak resektabel. TACE dengan frekuensi 3 hingga 4 kali
setahun dianjurkan pada pasien yang fungsi hatinya cukup
bak (Child-Pugh 1\) serta tumor multinodular asimtomatik
tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik, yang
tidak dapat diterapi secara radikal. Sebaliknya bagi pasien
yang dalam ke adaan gagalhati (Child-Pugh B-C), serangan
iskemik akibat terapi ini dapat mengakibatkan efek samping
yang berat.
Adapun beberapa jenis terapi lain untuk HCC yang
tidak resektabel seperti imunoterapi dengan interferon,
terapi antiestrogen, antiandrogen, oktreotid, radiasi inter-
nal, kemoterapi arterial atau sistemik masih memerlukan
penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan penilaian yang
meyakinkan.
KESIMPULAN
Sebagian besar HCC terjadi pada sirosis hati yang
disebabkan oleh faktor risiko yang sudah dikenal dan
dapat dicegah (HBY HCY akohol, dan NASH). Infeksi
HBV dan HCV adalah penyebab terpenting HCC. Faktor
lingkungan seperti aflatoksin ikut berperan dalam proses
transformasi pada patogenesis molekular HCC. Semakin
banyakbukti bahwa obesitas dan diabetes melitus adalah
faktor risiko untuk HCC.
Sebagian besar kasus HCC berproposis buruk karena
tumor yang besar/ganda dan penyakit hati yang lanjut
serta ketiadaan atau ketidakmamprurn penerapan terapi
yang berpotensi kuratif (reseksi, transplantasi dan PEI).
USG abdomen secara periodik merupakan cara terbaik
untuk surveilans HCC, namun belum jelas pengaruh szr-
veillance terhadap mortalitas spesifik-penyakit. Stadium
tumor, kondisi umum kesehatan, fungsi hati
dan
intervensi spesifik mempengaruhi prognosis pasien HCC.
Pada kelompok kasus terseleksi, cangkok hati menghasilkan
kesintasan lebih baik daripada reseksi hepatik maupun PEI.
691
Satu-satunya terapi paliatif yang terbukti mampu
meningkatkan harapan hidup pasien HCC stadium
menengah/lanjut adalah TACE
REFERENSI
Aguayo A, PattYZ. Liver cancer. Clinics Liver Dis 2001; 5(2) :
479-507.
Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. AASLD postgradu-
ate course 2004. Boston USA; October 29-30,2004, p 172-6.
Colombo M. Hepatocellular carcinoma. In: McDonald JWD,
Burroughs AK, Feagan BG, eds. Evidence-based gastroenterol-
ogy and hepatology. 2d edn,2004. Malden: Blackwell Publish-
ing, p 517-25.
Colombo M, Iavarone M. Epidemiology, risk factors and screening
strategies for hepatocellular carcinoma. In: Arroyo V, Foms X,
Garcia-Pagan JC, Rodes J, eds. Progress in the treatment of
liver diseases. Barcelona: Ars Medica; 2003, p 279-89.
Colombo M. Malignant neoplasms of the liver. In: Schiff ER, Sorrel
MF, Maddrey WC, eds. Schiff's diseases of the liver, 9r edn,
volume 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003,
p 1317-403.
El-Serag HB. The epidemiology and natural course of hepatocellu-
lat carcinoma. AASLD postgraduate course 2004. Boston USA;
October 29-30,2004, p 159-76.
Ip EWK, Fong J. Hepatocellular carcinoma: current surgical man-
agement. In: Arroyo V, Foms X, Garcia-Pagan JC, Rodes J, eds.
Progress in the treatment of liver diseases. Barcelona : Ars
Medica; 2003, p 297-325.
Kao JH, Chen DS. Changing disease burden of hepatocellular carci-
noma in the Far East and Southeast Asia. Liver lnt 2005;25:
696-703.
Llovei JM, Bruix J. Systematic review of treatment for hepatocel-
lular carcinoma. In : Arroyo V, Foms X, Garcia-Pagan JC, Rodes
J, eds. Progress in the treatment of liver diseases. Barcelona :
Ars Medica; 2003, p 341-52.
Lo CM, Fan ST. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma
. Brit J Surg 2004;91: 131-3.
Matsunami H, Shimizu J, Lynch SY et al. Liver transplantation as a
therapeutic option for hepatocellular carcinoma. Oncol-
ogy 2002; 62 (suppl. 1) : 82-6.
Sherlock S, Dooley J. Hepatic tumours. In: Sherlock S, Dooley J,
eds. Diseases of the liver and biliary system,l0n edn.
London:Blackwell Science; 1997, p 531-59.
 109
A,BSES HATI PIOGENIK
Nelly Tendean Wenas, B,J. Waleleng
PENDAHULUAN
Abses hati adalah berbentuk infeksi pada hati yang
disebabkan oleh karena infeksi bakteri, parasit, jamur
maupun nekrosis steril yang bersumber dari sistem
gastrointestinal yang ditandai dengan adanya proses
supurasi dengan pembentukan pus yang terdiri dari
jaringan hati nekrotik, sel-sel inflamasi atau sel darah
didalam parenkim hati. Abses hati terbagi2 secara umum,
yaitu abses hati amebik (AHA) dan abses hati piogenik
(AHP). AIIAmerupakan salah satu komplikasi amebiasis
ekstraintestinal yang paling sering dijumpai di daerah
tropik/subtropik, termasuk Indonesia. AHP dikenal juga
sebagai hepatic abscess, bacterial liver abscess,
bacterial abscess of the liveri bacterial hepatic abscess.
AHP ini merupakan kasus yang relatif jarang, pertama
ditemukan oleh Hippocrates (400 SM), dan dipublikasikan
pertama kali oleh Bright pada tahun I 936.
Di negara-negaru yar.g sedang berkembang, AHA
didapatkan secara endemik dan jauh lebih sering
dibandingkan AHP.4 AHP ini tersebar di seluruh dunia,
dan terbanyak di daerah tropis dengan kondisi higiene/
sanitasi yang kurang. Secara epidemiologi, didapatkan 8-
1 5 per I 00.000 kasus AHP yang memerlukan perawatan di
RS, dan dari beberapa kepustakaan Barat, didapatkan
prevalensi autopsi bervarias i ariaru 0,29 - 1,47 Yo sedzn$an
prevalensi di RS antara 0,008-0,016%. AHP lebih sering
terjadi pada pria dibandingkan peremprum, dengan rentang
usia berkisar lebih dari 40 tahun, dengan insidensi puncak
pada dekade ke-6.
Penyakit AHA ini masih menjadi masalah kesehatan
terutama di daerah dengan strain virulen Entamoeba
histolytica (E. Histolytica) yang tinggi. Sedangkan etiologi
AHP adalah enlerobacteriaceae, microaerophilic
streptococci, anaerobic streptococci, klebsielJa
pneumoniae, bacteriodes, fusobaclerium, staphylo-
692
coccus dureus, staphylococcus milleri, candida albicans,
aspergillus, actinomyces, eikenella corrodens, yersinia
enterolitica, salmonella typhi, brucella melitensis, dan
fungal. Pada era pre-antibotik, AHP terjadi akibat
komplikasi apendisitis bersamaan dengan fileplebitis.
Bakteri patogen melalui arteri hepabka atzumelalui sirkulasi
vena portal masuk ke dalam hati, sehingga terjadi
bakteremia sistemik, ataupun menyebabkan komplikasi
infeksi intra abdominal seperti divertikulitis, peritonitis dan
infeksi post operasi. Pada saat ini, karena pemakaian
antibiotik yang adekuat sehingga AHP oleh karena
apendisitis sudah hampir tidak ada lagi. Saat ini, terdapat
peningkatan insidensi AHP akibat komplikasi dari sistem
biliaris, yaitu langsung dari kandung empedu atau melalui
saluran-saluran.empedu seperti kolangitis dan kolesistitis.
Peningkatan insidensi AHP akibat komplikasi dari sistem
biliaris disebabkan karena semakin tinggi umur harapan
hidup dan semakin banyak orang lanjut usia yang dikenai
penyakit sistem biliaris ini. Juga AHP disebabkan akibat
trauma tusuk atau tumpul, dan kriptogenik.
PATOGENESIS
Hati adalah organ yang paling sering untuk terjadinya
abses. Dari suatu studi diAmerika, didapatkan 13% abses
hati dari 48% abses viseral. Abses hati dapat berbentuk
soliter ataupun multipel. Hal ini dapat terjadi dari
penyebaran hematogen maupun secara langsung dari
tempat terjadinya infeksi di dalam rongga peritoneum. Hati
menerima darah secara sistemik maupun melalui sirkulasi
vena portal, hal ini memungkinkan terinfeksinya hati oleh
karena paparan bakteri yang berulang, tetapi dengan
adanya sel Kuppfer yang membatasi sinusoid hati akan
menghindari terinfeksinya hati oleh bakteri tersebut.
Adanya penyakit sistem biliaris sehingga terjadi obstruksi
ABSESIIATIPIOGENIK
aliran empedu akan menyebabkan terjadinya proliferasi
bakteri. Adanya tekanan dan distensi kanalikuli akan
melibatkan cabang-cabang dari vena portal dan limfatik
sehingga akan terbentuk formasi abses fileflebitis.
Mikroabses yang terbentuk akan menyebar secara
hematogen sehingga terjadi bakteremia sistemik. Penetrasi
akibat trauma tusuk akan menyebabkan inokulasi bakteri
pada parenkim hati sehingga terjadi AHP. Penetrasi akibat
kauma tumpul menyebabkan nekrosis hati, perdarahan
intrahepatik dan terjadi kebocoran saluran empedu
sehingga terjadi kerusakan dari kanalikuli. Kerusakan
kanalikuli menyebabkan masuknya bakteri ke hati dan
te{adi pertumbuhan bakteri dengan proses supurasi dan
pembentukan pus. Lobus kanan hati yang lebih sering
terjadi AHP dibandingkan lobus kiri, hal ini berdasarkan
anatomi hati, yaifu lobus kanan menerima darah dari arteri
mesenterika superior dan vena portal sedangkan lobus
kiri menerima darah dari arteri mesenterika inferior dan aliran
limfatik
MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi sistemik AHP biasanya lebih berat daripada
abses hati amebik. Dicurigai adanyaAHP apabila ditemukan
sindrom klinis klasik berupa nyeri spontan perut kanan
atas, yang ditandai dengan jalan membungkuk ke depan
dengan kedua tangan diletakkan di atasnya. Demam./panas
tinggi merupakan keluhanpalingutama, keluhan lain yaitu
nyeri pada kuadran kanan atas abdomen, dan disertai
dengan keadaan syok. Setelah era pemakaian antibiotik
yang adekuat. gejala dan manifestasi klinis AHP adalah
malaise, demam yang tidak terlalu tinggi dan nyeri hrmpul
pada abdomen yang menghebat dengan adanya
pergerakan. Apabila abses hati piogenik letaknya dekat
dengan diafragma, maka akan terjadi iritasi diafragma
sehingga terjadi nyeri pada bahu sebelah kanan, batuk
ataupun terjadi atelektasis. Gejala lainnya adalah rasa mual
dan muntah, berkurangnya nafsu makan, terjadi penurunan
berat badan yang unintentional,kelemahan badan, ikterus,
buang air besar berwarna seperti kapur dan buang air kecil
berwarna gelap.
Pemeriksaan fisis yang didapatkan febris yang
summer-sumer hingga demam/panas tinggi, pada palpasi
terdapat hepatomegali serta perkusi terdapat nyeri tekan
hepar, yang diperberat dengan adanya pergerakan
abdomen, splenomegali didapatkan apabila AHP telah
menjadi kronik, selain itu, bisa didapatkan asites, ikterus,
serta tanda-tanda hipertensi portal.
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan leukositosis
693
yang tinggi dengan pergeseran ke kiri, anemia, peningkatan
laju endap darah, peningkatan alkalin fosfatase,
peningkatan enzim transaminase dan serum bilirubin,
berkurangnya konsentrasi albumin serum dan waktu
protrombin yang memanjang memrnjukkan bahwa terdapat
kegagalan fungsi hati yang disebabkan AHP.Tes serologi
digunakan untuk menyingkirkan diagnosis banding.
Kultur darah yang memperlihatkan bakterial penyebab
menjadi standar emas untuk menegakkan diagnosis secara
mikrobiologik.
Pada pemeriksaan penunjangyang lain, seperti pada
pemeriksaan foto toraks, dan foto polos abdomen
ditemukan diafragma kanan meninggi, efusi pleural,
atelektasis basiler, empiema atau abses paru. Pada foto
toraks PA, sudut kardiofrenikus tertutup, pada posisi
lateral sudut kostofrenikus anterior tertutup. Di bawah
diafragma, terlihat bayangan udara atau air fluid level.
Abses lobus kiri akan mendesak kurvatura minor. Secara
angiografik, abses merupakan daerah avaskular.
Pemeriksaan penunjang yang lain yaittt abdominal
CT-scan ata:u MM, ultrasonografi abdominal dan biopsi
hati, kesemuanya saling menunjang sehingga memiliki
-nilai diagnostik semakin tinggi. Abdominql CT-scan
memiliki sensitivitas 95-l00yo, dan dapat mendeteksi
luasnya lesi hingga kurang dari I cm. l.Iltrasound
abdomen memiliki sensitivitas 80-900 , Ultrasound-
Guided Aspiratefor Culture and Special Stains, dengan
kultur hasil aspirasi terpimpin dengan ultrasound
didapatkan positif 9002 kasus, sedangkan gallium dan
technectium radionuclide scanning memiliki sensitivitas
50-90%.
DIAGNOSIS
Menegakkan diagnosis AHP berdasarkan anamnesis,
pemeriksaan fisis dan laboratoris sefta pemeriksaan
penunjang. Diagnosis AHP kadang-kadang sulit
ditegakkan sebab gejala dan tanda klinis sering tidak
spesifik. Sedangkan diagnosis dini memberikan arti
penting dalam pengelolaan AHP karena penyakit ini
dapat disembuhkan. Sebaliknya, diagnosis dan
pengobatan yang terlambat akan meningkatkan angka
kejadian morbiditas dan mortalitas. Diagnosis dapat
ditegakkan bukan hanya dengan CT-scan saja, meskipun
pada akhirnya dengan CT-scan mempunyai nilai prediksi
yang tinggi untuk diagnosis AHP, demikian juga dengan
tes serologi yang dilakukan. Tes serologi yang negatif
menyingkirkan diagnosis AHA, meskipun terdapat pada
sedikit kasus, tes ini menjadi positif setelah beberapa
hari kemudian. Diagnosis berdasarkan penyebab adalah
dengan menemukan bakteri penyebab pada pemeriksaan
kultur hasil aspirasi, ini merupakan standar emas untuk
diagnosis.
694
KOMPLIKASI
Saat diagnosis ditegakkan, menggambarkan keadaan
penyakit yang berat, seperti septikamia/bakterimia dengan
mortalitas ruptur abses hati disertai peritonitis
85olo,
generalisata dengan mortalitas 6-7yo, kelainan
pleuropulmonal, gagal hati, perdarahan ke dalam rongga
abses, hemobilia, empiema, fistula hepatobronkial, ruptur
kedalam perikard atau retroperitoneum.
Sesudah mendapat terapi, sering terjadi diatesis
hemoragik, infeksi luka, abses rekuren, perdarahan sekunder
dan terjadi rekurensi atau reaktifasi abses.
PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan AHP secara konvensional adalah dengan
drainase terbuka secara operasi dan antibiotik spektrum
luas oleh karena bakteri penyebab abses terdapat di dalam
cairan abses yang sulit dijangkau dengan antibiotika
tunggal tanpa aspirasi cairan abses. Penatalaksanaan saat
ini, adalah dengan menggunakan drainase perkutaneus
abses intraabdominal dengan tuntunan abdomen ultra-
sound atau tomografi komputel komplikasi yang bisa
terjadi adalah perdarahan, perforasi organ intraabdominal,
infeksi, atau pun terjadi kesalahan dalam penempatan
kateter untuk drainase, kadang-kadang padaAHP multipel
diperlukan reseksi hati.
Penatalaksanaan dengan menggunakan antibiotika,
pada terapi awal digunakan penisilin. Selanjutnya,
dikombinasikan antara ampisilin, aminoglikosida atau
sefalosporin generasi III dan klindamisin atau
metronidazol. Jika dalam waktu 48-72jam, belum ada
perbaikan klinis dan laboratoris, maka antibiotika yang
digunakan diganti dengan antibiotika yang sesuai
dengan hasil kultur sensitivitas aspirat abses hati.
Pengobatan secara parenteral dapat dirubah menjadi oral
setelah pengobatan parenteral selama l0-14 hari, dan
kemudian dilanjutkan kembali hingga 6 minggu
kemudian.
Pengelolaan dengan dekompresi saluran biliaris
dilakukanjika terjadi obstruksi sistem biliaris yaitu dengan
rute transhepatik atau dengan melakukan endoskopi.
HEPATIOBILIER,
PROGNOSIS
Mortalitas AHP yang diobati dengan antibiotika yang
sesuai bakterial penyebab dan dilakukan drainase adalah
l0- l6%.Prognosis yang buruk apabila terjadi
keterlambatan diagnosis dan pengobatan, jika hasil kultur
darah y ang memperlihatkan bakterial penyebab multipel,
tidak dilakukan drainase terhadap abses, adanya ikterus,
hipoalbuminemia, efusi pleural atau adanya penyakit lain.
REFERENSI
Abdurachman SA. Abses Hati. Dalam Gastroenterologi Hepatologi.
Infomedika :1990;395 -404.
Barakate MS, Stephen MS, Waugh RC. Et al. Liver Abscess. Arur
Surg 1996;223:600-1.
Canto MIF, Diehl AM. Bacterial Infections of The Liver and Biliary
System. In Surawics C, Owen R (Eds). Gastrointestinal and
Hepatic Infections. Philadelphia 1995, pp355-386.
Davis GL. Liver Abscess, http;/www.eas1.ch/PGC.pdf:67-72. 2002.
Davis GL. Liver Abscess, http;/www.emedicine.com/med/
topic 1 3 1 6.htm.:l -2.2002.
De Cock KM, Reynolds TB. Amebic and Pyogenic Liver Abscess. In
Schiff L, Schiff ER (Eds). Diseases of The Liver. ?tb ed., JB
Lippincott Co, Philadelphia 1993, pp l7l-6.
Horga MA. Amebiasis. eMedicine Journal. July 2004:1-15.
Lesmana CR, Koeshartoro A, Hukom R, Lesmana LA. Gambaran
Ultrasonografi pada Seorang Pasien Abses Hati Mikro Multipel
yang Menyerupai Kolangiokatsinoma. Dalam Acta Medica
Indonesiana. Vol XXXV Supplement 2 Naskah Lengkap
KOPAPDI XII Manado;2003:151-154.
Lisgaris MV. Liver Abscess. eMedicine Joumal. July 2004:1-18.
Reed SL. Amebiasis and Infection with Free Living Amebas. In
Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al @ds). Harrison's Prin-
ciples of Internal Medicine. 15'h ed. Mc Graw-Hill Co, New
York 2001, pp 1199-1202.
Regenstein F, Iftikhar S. Miscellaneous Infections of The Liver. In
Grady OJQ Lake JR, Howale PD (Eds). Compreh"o.ivs 6linical
Hepatology, Mosby, London 2000, pp 1502-1513.
Sherlock S. Hepatic Amebic.In Sherlock S, Dooley J (eds). Diseases
of The Liver and Biliary System, 9s ed, Blackwell Scientific
Publications, London 1993, pp 475-7.
Waleleng BJ, Wibisono M, Wibowo C.Terapi Konservatif
Metronidazole pada Abses Hati Ameba tanpa Komplikasi di
RSUP Manado. Dalam Acta Medica Indonesiana. Vol XXXV
Supplement 2 Naskah Lengkap KOPAPDI XII
Manado;2003 : I 94-200.
Zulkarnaen I. Diagnosis dan Penatalaksanaan Abses Hati Amuba.
Dalam Naskah Lengkap Simposium Penyakit Hati Karena Infeksi
Non Virus, Jakarta 1989, ha1 13-17.
 110
PERLEMAKAN HATI NON ALKOHOLIK
Irsan Hasan
PENDAHULUAN
Perlemakan hati non alkoholik merupakan kondisi yang
semakin disadari dapat berkembang menjadi penyakit hati
lanjut. Spektrum penyakit perlemakan hati ini mulai dari
perlemakan hati sederhana (simple steatosis) sampai pada
steatohepatitis non alkoholik (nonalcoholic
steatohepatit s : NASH), fibrosis dan sirosis hati. Setelah
mendapat berbagai nama, seperti penyakit Laemrec non
alkoholik, hepatitis metabolik, dan hepatitis diabetes,
akhirnya steatohepatitis non alkoholik seperti yang
diperkenakan Ludwig tahun 1980 menjadi nama yang
dipergunakan secara luas. Istilah tersebut muncul setelah
Ludwig dan kawan-kawan melaporkan sekelompok pasien
yang dapat dikatakan tidak mengkonsumsi alkohol tetapi
memperlihatkan gambaran biopsi hati yang sulit dibedakan
dengan hepatitis akibat alkohol.
DEFINISI
Sampai saat ini masih terdapat beberapa ketidaksepahaman
dalam terminologi penyakit perlemakan hati, misalnya
mengenai pemilihan istilah perlemakanhati non alkoholik
(nonalcoholic fatty liver : NAFL) atau penyakit
perlemakan hati non alkoholik (nonalcoholic fatty liver
disease: NAFLD). Pada umumnya disepakati bahwa
steatohepatitis non alkoholik (nonalcoholic
steatohepatit s : NASH) merupakan perlemakan hati pada
tingkat yang lebih berat.
Dikatakan sebagai perlemakan hati apabila kandungan
lemak di hati (sebagianbesarterdiri atas trigliserida) melebihi
5o/o dari seluruh berat hati. Karena pengukuran berat hati
sangat sulit dan tidak praktis, diagnosis dibuat berdasarkan
analisis spesimen biopsi jaringan hati, yaitu ditemukannya
minimal 5- 10% sel lemak dari keseluruhan hepatosit.
695
Kriteria lain yang juga sangat penting adalah
pengertian non alkoholik. Batas untuk menyatakan
seseorang minum alkohol yang tidak bermakna sempat
menjadi perdebatan, tetapi lebih banyak ahli yang
menyepakati bahwa konsumsi alkohol sampai 20 g per hari
masih bisa digolongkan sebagai non alkoholik.
EPIDEMIOLOGI
Dari banyak penelitian terbukti bahwa abnormalitas tes
firngsi hati akibat perlemakan hati maupun steatohepatitis
non alkoholik merupakan kelainan yang sangat sering
ditemukan di masyarakat. Angka yang dilaporkan sangat
bervariasi karena metodologi survei yang berbeda-beda.
Prevalensi perlemakan hati non alkoholik berkisar
antara l5-20%o pada populasi dewasa di Amerika Serikat,
Jepang dan Italia. Diperkirak an20-30o/odi antarunyaberada
dalam fase yang lebih berat (steatohepatitis non alkoholik).
Sebuah penelitian terhadap populasi dengan obesitas di
negara maju mendapatkan 60% perlemakan hati sederhana,
20-25% steatohepatitis non alkoholik dan 2-3% sirosis.
Dalam laporan yang sama disebutkan pula bahwa 70Yo
pasien diabetes melitus tipe2mengalami perlemakan hati,
sedangkan pada pasien dislipidemia angkanya sekitar
60%.
Di Indonesia penelitian mengenai perlemakan hati non
alkoholik masih belum banyak. Lesmana melaporkan 17
pasien steatohepatitis non alkohol k, rata-rataberumur 42
tahun dengan 29o/o gambaran histologi hati menunjukkan
steatohepatitis disertai fibrosis. Sebuah studi populasi
dengan sampel cukup besar oleh Hasan dkk mendapatkan
prevalensi perlemakan hati non alkoholik sebesar 30,6yo.
Faktor risiko penting yang dilaporkan adalah obesitas,
diabetes melitus (DM) dan hipertrigliseridemia.
Steatohepatitis non alkoholik dapat terjadi pada semua
696
usia, termasuk anak-anak, walaupun penyakit ini
dikatakan paling banyak pada dekade keempat dan kelima
kehidupan. Jenis kelamin yang dominan berbeda-beda
dalam berbagai penelitian, namun umumnya menunjukkan
adanya predileksi perempuan. Obesitas, DM tipe 2, dan
dislipidemia juga merupakan kondisi yang sering
berkaitan dengan perlemakan hati non alkoholik.
Walaupun demikian, steatohepatitis non alkoholik dapat
terjadi pada individu yang tidak gemuk tanpa faktor risiko
seperti di atas.
PATOGENESIS
Pengetahuan mengenai patogenesis steatohepatitis non
alkoholik masih belum memuaskan. Dua kondisi yang
sering berhubungan dengan steatohepatitis non alkoholik
adalah obesitas dan diabetes melitus, serta dua
abnormalitas metabolik yang sangat kuat kaitannya
dengan penyakit ini adalah peningkatan suplai asam lemak
ke hati serta resistensi insulin. Hipotesis yang sampai saat
ini banyak diterima adalah the two hit theoryyatg diajukan
oleh Day dan James.
Hit pertama terjadi akibat penumpukan lemak di
hepatosit yang dapat terjadi karena berbagai keadaan,
seperti dislipidemia, diabetes melitus, dan obesitas.
Seperti diketahui bahwa dalam keadaan nonnal, asam
lemak bebas dihantarkan memasuki organ hati lewat
sirkulasi darah arteri dan portal. Di dalam hati, asam lemak
bebas akan mengalami metabolisme lebih lanjut, seperti
proses re-esterifikasi menjadi trigliserida atau digunakan
untuk pembentukan lemak lainnya. Adanya peningkatan
massa jaringan lemak tubuh, khususnya pada obesitas
sentral, akan meningkatkan penglepasan asam lemak
bebas yang kemudian menumpuk di dalam hepatosit.
Bertambahnya asam lemak bebas di dalam hati akan
menimbulkan peningkatan oksidasi dan esterifikasi
lemak. Proses ini terfokus di mitokondria sel hati sehingga
pada akhirnya akan mengakibatkan kerusakan
mitokondria itu sendiri. Inilah yang disebut sebagai hit
kedua. Peningkatan stres oksidatif sendiri dapat juga
terjadi karena resistensi insulin, peningkatan konsentrasi
endotoksin di hati, peningkatan aktivitas un-coupling
protein mitokondria, peningkatan aktivitas sitokrom P-
450 2El, peningkatan cadangan besi dan menurunnya
aktivitas anti oksidan. Ketika stres oksidatif yangterjadi
di hati melebihi kemampuan perlawanan anti oksidan,
maka aktifasi sel stelata dan sitokin pro inflamasi akan
berlanjut dengan infl amasi progresif, pembengkakan
hepatosit dan kematian sel, pembentukan badan
Mallory, serta fibrosis. Meskipun teori two-hit sangat
popular dan dapat diterima, agaknya penyempurnaan
akan terus dilakukan karena makin banyak yang
berpendapat bahwa yang terjadi sesungguhnya lebih
dari dlua hit.
HEPAT1OBILIER
PERJALANAN PENYAKIT
Perjalanan alamiah penyakit perlemakan hati non alkoholik
masih belum jelas diketahui karena masih terbatasnya
penelitian prospektif, tapi tampaknya sangat dipengaruhi
oleh derajat kerusakan jaringan. Selama ini disepakati
bahwa ada beberapa tingkat gambaran histologik
sepanjang perjalanan alamiah penyakit ini, yaitu
perlemakan hati sederhana, steatohepatitis, steatohepatitis
yang disertai fibrosis dan sirosis. Terbukti pula bahwa
setelah berkembang menjadi sirosis, perlemakan sebaliknya
makinmenghilang.
Pada sebuah penelitian terhadap 257 oratg pasien
perlemakan hati non alkoholik yang dipantau selama 3,5
sampai 1l tahun melalui biopsi hati, didapatkan 28o/o
mengalami kerusakan hati progresif, 59oh lidakmengalami
perubahan, dan I 3% justru membaik. Pada beberapa kasus
terlihat jelas perkembangan mulai dari steatosis menuju
steatohepatitis sampai akhirnya menjadi sirosis hati.
Sampai saat ini risiko mortalitas pasien-pasien
perlemakan hati non alkoholik masih menjadi kontradiksi.
Studi oleh Propst dan kawan-kawan membandingkan
probabilitas kesintasan (survival) 30 pasien steatohepatitis
non alkoholik dengan kontrol yang disesuaikan usia dan
jenis kelaminnya. Temyata kelompok pasien steatohepatitis
non alkoholikmemiliki kesintasan yang lebih pendek 5-10
tahun. Suatu penelitian retrospektif potong lintang
melaporkan l1 kematian di antara 299 pasien (3,1%).
Selanjutnya dalam studi lain didapatkan hanya 1 kematian
di afiara 42 pasien selama pemantauan 4,5 tahun, sehingga
mendukung pendapat mortalitas yang rendah dari studi
sebelumnya. Hasil sebaliknya ditunjukkan beberapa
penelitian terbaru. Studi terhadap 30 pasien steatohepatitis
non alkoholik yang diikuti lebih dari 10 tahun, mendapatkan
kesintasan 5 tahun hanya 670/o dan kesintasan l0 tahun
59%. Harus diingat bahwa semua data dikumpulkan secara
retrospektif dengan berbagai keterbatasan, sehingga
Gambar 1. Konsep patogenesis steatohepatitis non alkoholik
PERLEMAKAIY HITTI NON ALKOHOLIK
penelitian prospektifuntuk menilai mortalitas masih sangat
diperlukan.
Banyak faktor yang berperan dalam mortalitas pasien
dengan perlemakan hati non alkoholik, seperti obesitas,
diabetes melitus beserta komplikasinya, komorbiditas lain
yang berkaitan dengan obesitas, serta kondisi hatinya
sendiri. Belum ada publikasi yang secara jelas menilai
kontribusi faktor-faktor tersebut terhadap kematian pasien,
walaupun sebuah studi mendapatkan bahwa terjadinya
sirosis meningkatkan risiko relatif mortalitas.
Perbaikan histologikjuga dapat terjadi, khususnya pada
pasien-pasien dengan fibrosis minimal. Setelah mengalami
penurunan berat badan, histologi hati bisa membaik antara
lain berupa berkurangnya inflamasi serta Mallory bodies,
sampai perbaikan fibrosis. Tentunya hal ini terjadi jika
penurunan dilakukan secara bertahap, karena terbukti
bahwa kehilangan berat badan mendadak justru memicu
progresi penyakit bahkan sampai mengalami gagal hati.
MANIFESTASI KLINIS
Sebagian besar pasien dengan perlemakan hati non
alkoholik tidak menunjukkan gejala maupun tanda-tanda
adanya penyakit hati. Beberapa pasien melaporkan adanya
rasa lemah, malaise, keluhan tidak enak dan seperti
mengganjal di perut kanan atas. Pada kebanyakan pasien,
hepatomegali merupakan satu-satunya kelainan fisis yang
didapatkan. Umumnya pasien dengan perlemakan hati non
alkoholik ditemukan secara kebetulan pada saat dilakukan
pemeriksaan lain, misalnya dalam medical check-up.
Sebagian lagi datang dengan komplikasi sirosis seperti
asites, perdarahan varises, atau bahkan sudah berkembang
menjadi hepatoma.
DIAGNOSIS
Biopsi hati merupakan baku emas (gold standard)
pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis dan
sejauh ini masih menjadi satu-satunya metoda untuk
membedakan steatosis non alkoholik dengan perlemakan
tanpa atau disertai inflamasi. Masih menjadi perdebatan
apakah biopsi hati perlu dilakukan sebagai pemeriksaan
rutin dalam proses penegakan diagnosis perlemakan hati
non alkoholik. Sebagian ahli mendukung dilakukannya
biopsi karena pemeriksaan histopatologi mampu
menyingkirkan etiologi penyakit hati lain, membedakan
steatosis dari steatohepatitis, memperkirakan prognosis,
dan menilai progresi fibrosis dari waktu ke waktu. Alasan
dari kelompok yang menentang biopsi hati antara lain
prognosis yang umumnya baik, belum tersedianyaterapi
yang benar-benar efektif, dan risiko serta biaya dari
tindakan biopsi itu sendiri. Oleh karenanya pemeriksaan
697
radiologis dan kimia darah terus menerus diteliti dan
dioptimalkan sebagai metoda pemeriksaan alternatif yang
bersifat non invasif.
Laboratorium
Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang bisa secara
akurat membedakan steatosis dengan steatohepatitis, atau
perlemakan hati non alkoholik dengan perlemakan hati
alkoholik. Peningkatan ringan sampai sedang, konsentrasi
aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotrans-
ferase (ALT), atau keduanya merupakan kelainan hasil
pemeriksaan laboratorium yang paling sering didapatkan
pada pasien-pasien dengan perlemakan hati non alkoholik.
Beberapa pasien datang dengan enzim hati yang
normal sama sekali. Kenaikan enzimhati biasanya tidak
melebihi empat kali dengan rasio AST:ALT kurang dari
satu, tetapi pada fibrosis lanjut rasio ini dapat mendekati
atau bahkan melebihi satu. Perlu menjadi perhatian
beberapa studi yang melaporkan bahwa konsentrasi AST
dan ALI tidakmemiliki korelasi dengan aktivitas histologis,
bahkan konsentrasi enzim dapat tetap normal pada
penyakit hati yang sudah lanjut. Pemeriksaan laboratorium
lain seperti fosfatase alkali, g-glutamiltransferase; feritin
darah atau saturasi transferin juga dapat meningkat,
sedangkan hipoalbuminemia, waktu protrombin yang
memanjang, dan hiperbilirubinemia biasanya ditemukan
pada pasien yang sudah menjadi sirosis.
Dislipidemia ditemukan pada 2l-83oh pasien dan
biasanya berupa peningkatan konsentrasi trigliserida.
Karena diabetes merupakan salah satu faktor risiko
perlemakan hati non alkoholik, maka tidak jarungterdapat
pula peningkatan konsentrasi gula darah.
Evaluasi Pencitraan
Berbagai modalitas pencitraan telah dicoba untuk
mendeteksi perlemakan hati. Agaknya ultrasonografi
merupakan pilihan terbaik saat ini, walaupun
computerized tomography ( CT ) danmagnetic resonance
imaging (MM)juga dapat digunakan. Pada ultrasonografi,
infiltrasi lemak di hati akan menghasilkanpeningkatan difus
ekogenisitas (hiperekoik, bright liver) bila dibandingkan
dengan ginjal. Sensitivitas USG 89Yo dan spesivisitasnya
93%o dalam mendeteksi steatosis. Terbukti ketiga teknik
pencitraan di atas memiliki sensitivitas yang baik untuk
mendeteksi perlemakan hati non alkoholik dengan deposisi
lemakdi hati lebih dari 30%, tetapi tidak satupun dari ketiga
alat tersebut dapat membedakan perlemakan hati sederhana
dari steatohepatitis.
Infiltrasi lemak di hati menghasilkan gambar parenkim
hati dengan densitas rendah yang bersifat difus pada Cl
meskipun adakalanya berbentuk fokal. Gambaran fokal ini
dapat disalahartikan sebagai massa ganas di hati. Pada
keadaan seperti itu MRI bisa dipakai untuk membedakan
nodul akibat keganasan dari infiltasi fokal lemak di hati.
698
Histologi
Secara histologis, perlemakan hati non alkoholik tidak
dapat dibedakan dengan kerusakan hati akibat alkohol.
Gambaran biopsi hati antara lain berupa steatosis, infiltrasi
sel radang, hepatocyte ballooning dan nekrosis, nukleus
glikogen, Malloryb hyaline, dan fibrosis.
Ditemukannya fibrosis pada perlemakan hati non
alkoholik menunjukkan kerusakan hati lebih lanjut dan
lebih berat. Dari berbagai penelitian terhadap gambaran
histologi hati yang pernah dilakukan terlihat bahwa
p adahampi 66oh
fibrosis dalam berbagai derajat ditemukan
kasus ketika diagnosis ditegakkan, 25% di arftatanya
Grading untuk
Steatosis < 33% hepatosit terisi lemak
Gnde 1 33-66% hepatosit terisi lemak
> 66% hepatosit terisi lemak
Grade 2
Grade 3
Grading untuk
Steatohepatitis
Gnde 1 Ringan
Steatosis didominasi makrovesikular,
melibatkan hingga 66% dari
lobulus
Degenerasi balon kadangkala terlihat; di zona 3
hepatosit
lnflamasi lobular inflamasi akut tersebar dan
ringan (sel PMN), kadangkala
inflamasi kronik (sel MN)
lnflamasi portal tidak ada atau ringan
Grade 2, sedang
Steatosis berbagai derajat, biasanya
campuran makrovesikular dan
mikrovesikular
Degenerasi balon jelas terlihat dan terdapat di
zona 3
lnflamasi lobular adanya sel PMN dikaitkan
dengan hepatosit yang
mengalami degenerasi balon,
fibrosis periselular: inflamasi
kronik ringan mungkin ada
lnflamasi portal ringan sampai sedang
Grade 3, berat
Steatosis meliputi > 66% lobulus
(panasinar), umumnya
stetatosis campuran
Degenerasi balon nyata dan terutama di zona 3
lnflamasi lobular inflamasi akut dan kronik yang
tersebar; sel PMN
terkonsentrasi di area zona 3
yang mengalami degenerasi
balon dan fibrosis
perisinusoidal
lnflamasi portal ringan sampai sedang
Staging untuk Fibrosis
Stage 1 fibrosis perivenuler zona 3,
perisinusoidal, periselular;
ekstensif atau fokal
Stage 2 seperti di atas, dengan fibrosis
periportal yang fokal atau
ekstensif
Stage 3 fibrosis jembatan, fokal atau
ekstensif )
Sfage 4 strosrs
HEPAI1OBILIER
dengan fibrosis berat (fibrosis septa atau sirosis) danl4o/o
sirosis nyata.
Karakteristik histologis perlemakan hati non alkoholik
adalah ditemukannya perlemakan hati dengan atau tanpa
inflamasi. Perlemakan umumnya didominasi oleh gambaran
sel makrovesikular yang mendesak inti hepatosit ke tepi
sel. Pada fase awal atau steatosis ringan, lemak ditemukan
pada zona 3 hepatosit. Inflamasi merupakan komponen
dasar untuk menyatakan adanya steatohepatitis non
alkoholik. Sel-sel inflamasi tersebut terdiri dari netrofil dan
sel mononuklear yarrg ditemukan pada lobulus-lobulus
hati. Bila sel-sel inflamasi tidak ditemukan berarti pasien
masih berada dalam tahap perlemakan hati saja. Adanya
badan Mallory dan anak inti glikogen merupakan variasi
dari gambaran steatohepatitis non alkoholik. Biasanya
badan Mallory ini memiliki ukuran lebih kecil darip adayang
biasa ditemukan pada steatohepatitis alkoholik.
Sampai saat ini masih terdapat perbedaan pendapat
mengenai interpretasi histopatologis steatohepatitis non
alkoholik. Kontroversi terutama mengemuka dalam hal
penentuan kriteria untuk membedakan perlemakan hati
sederhana dengan steatohepatitis non alkoholik. Di
samping itu, meskipun penilaian derajat fibrosis hampir
seragam, para ahli patologi seringkali tidak sepaham
menyangkut grading inflamasi. Klasifikasi dari Brunt
merupakan kriteria histopatologis yang banyak dipakai
untuk menentukan derajat steatohepatitis non alkoholik.
PENATAIAKSANAAN
Sampai sekarang modalitas pengobatan yang terbukti baik
masih terbatas. Belum ada terapi yang secara universal
dapat dikatakan efektif, strategi pengobatan cenderung
dilakukan <iengan pendekatan empiris karena patogenesis
penyakit juga belum begitu jelas diketahui. Penelitian terapi
medikamentosa steatohepatitis non alkoholik yang
dipublikasikan sebagian besar merupakan uji klinis tanpa
kontrol. Penelitian yang menggunakan kontrol umunmya
dilakukan terhadap pasien dalarn jumlah kecil atau
bervariasi dalam menetukan kriteria steatohepatitis dan
parameter keberhasilan. Oleh karena itu, pengobatan lebih
ditujukan pada tindakan untuk mengontrol faktor risiko,
seperti memperbaiki resistensi insulin dan mengurangi
asupan asam lemak ke hati, selanjutnya baru pemakaian
obat yang dianggap memiliki potensi hepatoprotektor.
Pengontrolan Faktor Risiko
Mengurangi Berat Badan dengan Diet dan Llatihan
Jasmani. Intervensi terhadap gaya hidup dengan tujuan
mengurangi berat badan merupakan terapi lini pertama bagi
steatohepatitis non alkoholik. Target penurunan berat
badan adalah untuk mengoreksi resistensi insulin dan
obesitas sentral, bukan untuk memperbaiki bentuk tubuh.
PERLEMAKAT{ HATI NON ALKOHOLIK
Penurunan berat badan secara bertahap terbukti dapat
memperbaiki konsentrasi serum aminotransferase (AST
dan ALT) serta gambaran histologi hati pada pasien
dengan steatohepatitis non alkoholik. Erikson dkk
melaporkan efek penurunan berat badan pada tiga pasien
yang sebelumnya mengalami kelebihan berat antara 50-
60%o. Ternyata semua mengalami perbaikan dengan
konsentrasi enzim aminotransferase mendekati normal, dan
dua pasien menunjukkan normalisasi histologi hati. Sebuah
studi lain di Jepang yang menggunakan intervensi diet
dan olahraga untuk menurunkan berat badan juga
memberikan hasil yang sama. Perlu diperhatikan bahwa
penurunan berat badan terlalu drastis atau fluktuasi berat
badan yang bolak-balik naik turun (sindrom yo-yo) justru
memicu progresi penyakit hati. Hal ini terjadi akibat
meningkatnya aliran asam lemak bebas ke hati sehingga
peroksidasi lemakpun turut meningkat. Sebaliknya
penurunan berat badan bertahap ternyata tidak mudah
dilakukan dan seringkali sulit untuk dipertahankan.
Latihan jasmani dan pengaturan diet menjadi inti terapi
dalam usaha mengurangi berat badan. Aktivitas fisik
hendaknya berupa latihan bersifat aerobik paling sedikit
30 menit sehari. Sangat penting untuk mencapai target
denyut nadi, tetapi tidak perlu menjalankan latihan yang
terlalu berat.
Esensi pengaturan diet tidak berbeda dengan diet pada
diabetes: mengurangi asupan lemak total menjadi <30%
dari total asupan energi, mengurangi asupan lemakjenuh,
mengganti dengan karbohidrat kompleks yang
mengandung setidaknya 15 gr serat serta kaya akan buah
dan sayuran. Walaupun dianjurkan untuk merujuk pasien
kepada ahli gizi untuk mendapatkan pengetahuan lebih
rinci mengenai pengaturan diet, namun setiap dokter
diharapkan mampu memberi informasi prinsip diet rendah
lemak yang sesungguhnya tidaklah terlalu rumit.
Mengurangi berat badan dengan tindakan bedah. Setelah
gagal dengan pengaturan diet dan latihan jasmani tidak
jarang pasien beralih kepada terapi pembedahan. Beberapa
penelitian melaporkan manfaat operasi bariatrik terhadap
pasien dengan perlemakan hati. Terlihat adanya perbaikan
pada gambaran histologi hati serta parameter umum
sindrom metabolik. Sekali lagi harus diingat potensi
timbulnya eksaserbasi steatohepatitis pada penurunan
berat badan yang terlalu cepat.
Terapi Farmakologis
Antidiabetik dan insulin sensitizer. Metformin
meningkatkan kerja insulin pada sel hati dan menurunkan
produksi glukosa hati. Lin dkk menunjukkan perbaikan
penyakit perlemakan hati pada model hewan dengan
steatohepatitis nonalkoholik. Hal ini dianggap terjadi
melalui penghambatan TNFa sehingga terjadi perbaikan
insulin, downregoilatlon konsentrasi UCP-2 messenger
699
RNA di hati, dan perurunan pengikatan DNA oleh SREBP-
1 pada ekstrak hati tikus.
Penelitian lain dilakukan oleh Marchesini dkk. Empat
belas pasien steatohepatitis nonalkoholik mendapat terapi
metformin 3 x 500 mg/hari selama 4 bulan dan sebagai
kelompok kontrol adalah 6 pasien steatohepatitis
nonalkoholikyang hanya mendapat terapi diet. Didapatkan
perbaikan konsentrasi rata-rata S GPT, peningkatan
sensitivitas insulin, dan penurunan volume hati pada
pasien yang mendapatkan terapi metformin. Namun
sayangnya, pada penelitian ini tidak dilakukan evaluasi
histopatologis setelah terapi.
Tiazolidindion adalah obat antidiabetik yang bekerja
sebagai ligan untuk PPARg dan memperbaiki sensitivitas
insulin pada jaringan adiposa. Selain itu, tiazolidindion
juga menghambat ekspresi leptin dan TNFcr, konstituen
yang dianggap terlibat dalam patogenesis steatohepatitis
nonalkoholik. Terdapat 3 tiazolidindion yang telah
diproduksi. Pertama, troglizaton telah ditarik dari
peredaran karena menyebabkan kerusakan hati, termasuk
beberapa kematian akibat penyakit hati. Caldwell dkk
menggunakan obat ini sebelum ditarik dari peredaran.
Berdasarkan penelitiannya, ditemukan normalisasi enzim
tanpa perbaikan histologis pada 7 dari 10 pasien
steatohepatitis nonalkoholik yang diterapi troglizaton
selama 6 bulan. Kedua, rosiglitazon yang telah diteliti
selama setahun pada 25 pasien dengan steatohepatitis
non alkoholik. Konsentrasi enzim-enzim hati (AST,
fosfatase alkali dan g-glutamil transpeptidase) membaik
secara bermakna seperti juga sensitivitas insulin. Biopsi
hati yang dilakukan pasca terapi menunjukkan adanya
perbaikan deraj at hbrosis sentrilobular. Adanya beberapa
kasus gangguan hati akibat rosiglitazon, diperlukan studi
terkontrol lebih besar untuk menilai manfaat dan
keamanan obat ini. Obat ketiga adalahpioglitazon yang
paling tidak telah dilaporkanpadatiga studi pendahuluan.
Ketiganya membuktikan terjadinya perbaikan pada
aminotransferase, dua penelitian juga disertai perbaikan
derajat steatosis dan nekroinflamasi. Sayangnya
penelitian tersebut melibatkan sampel kecil, delapan
sampai sepuluh pasien, sehingga dibutuhkan penelitian
lanjutan dengan sampel lebih besar.
Obat anti hiperlipidemia. Studi menggunakan gemfibrozil
menunjukkan perbaikan AIT dan konsentrasi lipid setelah
pemberian obat selama satu bulan, tetapi evaluasi histologi
tidak dilakukan. Uji klinis terhadap statin juga telah
dilakukan. Sebuah studi pendahulan dengan sampel kecil
memperlihatkan perbaikan parameter biokimiawi dan
histologi pada sekelompok pasien yang mendapat
atorvastatin. Sebaliknya studi lain menunjukkan tidak
adanya perbedaan bermakna antara kontrol dan pasien
yang menggunakan berbagai jenis statin.
Antioksidan. Berdasarkan patogenesisnya, terapi
antioksidan diduga berpotensi untuk mencegah progresi
700
steatosis menjadi steatohepatitis dan fibrosis. Antioksidan
yang pernah dievaluasi sebagai alternatif terapi pasien
perlemakan hati non alkoholik antara lain vitamin E
(a-tokoferol), vitamin C, betain dan N-asetilsistein.
Penelitian-penelitian sebelumnya telah menunjukkan
bahwa vitamin E menghambat produksi sitokin oleh
lekosit. Sementara itu uji klinis pada manusia
menunjukkanbahwavitamin E dengan dosis sampai 300
IUlhari, dapat menurunkan konsentrasi TGF-P,
memperbaiki inflamasi dan fibrosis, seperti studi yang
melibatkan 12 pasien dengan steatohepatitis berdasarkan
biopsi dan 10 pasien dengan perlemakan hati yang
mendapat vitamin E 300 Iu/hari selama setahun. Tes fungsi
hati menunjukkan perbaikan bermakna dibandingkan data
awal, sedangkan derajat steatosis, inflamasi dan fibrosis
membaik atau tetap stabil pada sembilan pasien dengan
steatohepatitis yang menjalani biopsi hati ulangan pasca
terapi. Studi lain dilakukan terhadap 45 pasien dengan
steatohepatitis non alkoholik yang menerima kombinasi
vitamin E 1000 IUlhari dan vitamin C 1000 IU/hari atau
plasebo selama enam bulan. Ternyata tidak terlihat
perbedaan bermakna antara kelompok kontrol dan
plasebo dalam enzim-enzim hati, derajat steatosis dan
aktivitas nekroinflamasi. Untuk memastikan potensi
efikasi vitamin E terhadap pasien perlemakan hati non
alkoholik masih diperlukan penelitian terkontrol dengan
jumlah lebih besar.
Betain berfungsi sebagai donor metil dalam
pembentukan lesitin dalam siklus metabolik metionin. Pada
sebuah penelitian oleh grup dari klinis Mayo, betain 20
mglhari diberikan pada delapan pasien dengan
steatohepatitis non alkoholik selama l2 bulan. Pascaterapi
terlihat perbaikan bermakna konsentrasi ALT, steatosis,
aktivitas nekroinflamasi dan fibrosis.
Hepatoprotektor. Ursodeoxycholic acid (UDCA ) adalah
asam empedu dengan banyak potensi, seperti efek
imunomodulator, pengaturan lipid, dan efek sitoproteksi.
Pertama kali digunakan secara empiris pada seorang
perempuan berusia 66 tahun dengan steatohepatitis non
alkoholik yang menunjukkan normalisasi enzim
transaminase setelah terapi UDCA selama satu tahun.
Sampai saat ini terdapat empat uji klinis terbuka untuk
menilai manfaat terapi UDCA pada pasien steatohepatitis
non alkoholik. Pada sebuah studi pendahuluan terhadap
40 pasien yang mendapat UDCA I 3 - I 5 mgkglhai selama
satu tahun terbukti adanya perbaikan ALT, fosfatase
alkali, g-GT, dan steatosis, tetapi tidak ada perbaikan
bermakna dalam derajat inflamasi dan fibrosis. Pada studi
lain tes fuqgsi hati mengalami perbaikan pada 13 pasien
setelah mendapat UDCA l0 mglkglhari selama 6 bulan.
Studi paling akhir menyangkut UDCA dilakukan terhadap
24 pasien dengan dosis 250 mgtigakali sehari selama 6-12
bulan. Dilaporkan adanya perbaikan konsentrasi
aminotransferase dan petanda fibrogenesis.
HEPATOBILIER,
REFERENSI
Abdelmalek M, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre P, Lindor KD.
Betaine, a promising new agent for patients with non-alcoholic
steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol.
2001;96;2711-7.
Acosta RC, Molina EG, O'Brien CB et al. The use of pioglitazone in
non-alcoholic steatohepatitis (Abstract). Gastroenterology.
2001;120 (Suppl.): 2778.
Agrawal S, Bonkovsky HL. Management of nonalcoholic
steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 20O2; 3 5 : 253 -6I.
Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;
346: l22l-31,.
Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A contolled trial of gemfibrozil
in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis.
J Hepatol. 1999;31; 384.
Brunt EM, James CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander Tetri BA,
Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading
and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol. 1999;
94:2467-74.
Caldwell SH, Hespenheiden EE, Redick JA et al. A pilot study of
thiazolidinedione, troglizatone, in non-alcoholic steatohepatitis.
Am J Gastroenterol. 2001; 96;519-25.
Caldwell SH, Osaimi A, Chang C, Davis C, Hespenheide EE.
Nonalcoholic fatty liver: overview. In: Okita K,editor. NASH
and nutritional therapy.Tokyo: Springer-Verlag; 2005.p.I -43.
Day CP, Daly. AK. NASH is a genetically betermined disease. In:
Farrell GC, George J, Hall PM, McCullough AJ, editors. Fatty
liver disease-NASH and related disorders. Massachussetts:
Blackwell Publishing; 2005. p.66-7 5.
Day CP, James O. Steatohepatitits: a tale of 'two hits ?'.
Gastroenterology. 1998; 174: 842-45.
Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis pathogenesis. In: Arroyo V,
Foms X, Garcia-Pagan JC, Rodes J,editors. Progress in the treat-
ment of liver diseases. Barcelona: Ars Medica; 2003.p.227-32.
Gani RA. Manifestasi klinis dan penatalaksanaan non-alcoholic fatty
liver disease (NAFLD). In: Lesmana LA, Gani RA, Hasan I,
Wijaya IP, Mansjoer A,editors. Abstrak Liver Up Date 2002.
Perkembangan terkini diagnosis dan penatalaksanaan penyakit
hati dan saluran empedu. Jakarta: PIP Bagian Ilmu Penyakit
Dalam FKUI; 2002.p28-30
Harrison SA, Kadakia S, Lang KA, SchenkelS. Nonalcoholic
steatohepatitis: what we know in the new millennium. Am J
Gastroenterol. 2002; 97 : 27 14-24.
Harrison SA, Tetri BN. Clinical manifestations and diagnosis of
NAFLD. In: Farrell GC, George J, Hall PM, McCullough AJ,
editors. Fatty liver disease-NASH and related disorders.
Massachussetts: Blackwell Publishing; 2005. p. 159-67.
Harrison SA, Torgerson S, Hayashi R Ward J, Schenker S. Vitamin E
and-vitamin C treatment improves fibrosis in patients with
non-alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2003; 96;
2485-90.
Hasan I, Gani RA, Machmud R et al. Prevalenve and risk factors for
non-alcoholic fatty liver in Indonesia. J Gastroenterol Hepatol.
2002:17 (Suppl): A154.
Hasegawa ! Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma
transforming growth factor-b1 level and efficacy of a-toco-
pherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis; a pilot
study. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15; 1667-72.
Holoman J, Glasa J, Kasar J et al. Serum markers of liver frbrosis in
patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH):
correlation to liver morphology and effects of therapy
PERLEMAKAN HATI NON ALKOHOLIK 701

(Abstract). J Hepatol. 2000;32 (Suppl 2): 210.

Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW, Koukoulis G. Atorvastatin
for the treatment of NASH (Abstract). Gastroenterology. 2001;
120 (Suppl.): 2767.
Laurin J, Lindor KD, Crippin JS et al. Ursodeoxycholic acid or
clofibrate in the treatment of non-alcoholic-included
steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996: 23; 1464-7.
McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history
of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2004; 8:
52t-34.
Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Bacon BR et al. Histological
improvement in NASH following reduction of insulin
resistance with 48-week treatment with the PPAPg a,gonist
rosiglitazone (Abstract). Hepatology. 2002; 36; 379.
Propst A, Propst I Judmaier G, Vogel W Prognosis in nonalcoholic
steatohepatitis. Gastroenterology. 199 5 ; I 08: 1 607 (letter).
Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and
obesity: An autopsy study with analysis of risk factors.
Hepatology. 1990; 12; 1106-10.
 111
PENYAKIT HATI PADA KEHAMILAN
Hariono Achmad
PENDAHULUAN
Ada beberapa kelainan hati spesifik yang terjadi pada
kehamilan seperti chol es tas is ofpregnancy dan acute fatty
liver of pregnancy.
Penyebab penyakit hati akut seperti hepatitis virus A,
B dan C, drug induced liver injury dapatjuga te{adi pada
kehamilan. Penyakit hati menahun juga tidak jarang
menyertai suatu kehamilan seperti hepatitis C kronik,
hepatitis B kronik, hepatitis autoimun, steatohepa-titis, dan
yang paliag banyak disebut yaitu acute fatty liver of
pregnancy dan kolestasis.
Beberapa keadaan fisiologis yang dapat berubah pada
kelainan hati tetap dalam batas normal, selama kehamilan
sebagian besar tes laboratorium termasuk tes fungsi hati.
Terdapat beberapa pengecualian seperti konsentrasi
albumin serum, blood urea nitrogen (B[IN) dan hemo-
globin yang lebih rendah dan peningkatan konsentrasi
alfa feto protein serum, sel darah putih, alkali fosfatase
dan trigliserida. Nilai laboratorium tersebut akan kembali
normal segera setelah persalinan, tidak berkepanjangan
sehingga hendaknya tidak dipersepsikan sebagai bukti
suatu penyakit. Perubahan-perubahan fisisiologis
tertentu yang terjadi selama kehamilan dapat
mengakibatkan efek negatif jangka panjang, terutama
meningkatnya sintesis kolesterol oleh hati dan ekskresinya
ke dalam empedu yang dapat mengakibatkan peningkatan
konsentrasi kolesterol dalam empedu. Perubahan-
perubahan ini mungkin berperan dalam pembentukan batu
empedu pada perempuan multipara.
Peningkatan konsentrasi alkali fosfatase serum dapat
membingungkan pada kondisi tertentu dan memerlukan
penjelasan lebih jauh. Abnormalitas ini biasanya tidak
meningkat melebihi empat kali lipat dan bermanifestasi
pada trimester ketiga kehamilan. Enzim ini berasal dari
plasenta dan konsentrasinya dalam serum akan kembali
702
ke angka normal pada minggu ketiga setelah persalinan,
hal ini tidak diikuti dengan abnormalitas aminotransferase,
namun demikian mungkin dijumpai peningkatan ringan
bilirubin. Apabila terjadi peningkatan alkali fosfatase,
konsentrasi 5' nukleotidase dan gamma glutamil
transpeptidase merupakan tes yang bermanfaat karena
kedua parameter ini tetap normal apabila tanpa adanya
penyakit hati.
Hubungan antara penyakit hati dan kehamilan yang
jarung tapi bersifat dramatis, dengan efek potensial
berbahaya baik terhadap ibu maupun terhadap janin.
Beberapa pertimbangan perlu diambil apabila penyakit hati
dijumpai selama kehamilan. Keadaan tersebut antaralain
pada trimester kehamilan, tingkatan dan penyebab
abnormalitas tes hati, status kesehatan pasien sebelum
kehamilan dan riwayat epidemiologis terpapar suatu faktor
risiko yang dapat memainkan peran sebagai penyebab
penyakit. Informasi ini sangat penting untuk membuat
diagnosis yang masuk akal dan merencanakan pendekatan
yang cerdas dalam penatalaksanaan pasien. Pada
perempuan hamil yang sebelumnya sehat, pendekatan
klinis yang berguna adalah pendekatan berdasarkan
klasifikasi dari Knox dan Kaplan (Tabel 1) yang
menunjukkan hubungan penyakit hati dengan waktu
munculnya.
Trimester Pertama & Trimester Ketiga
Kedua
Jaundice dengan Cholesfasls of pregnancy
hiperemesis gravidarum Sindrom Dubin Johnson
Cholestasrs of pregnancy
a Acute fatty liver of
a Sindrom Dubin Johnson pregnancy
Toksemia gravidarum
dengan keterlibatan hati
a Ruptur hati akut
a Sindrom Budd-Chiari
PENYAKIT HAII PADA KEHAMILAI\I 703

Pada perempuan hamil dengan penyakit hati akut dan diistilahkan cho I es tYts is of pregnancy, benign recurrent
riwayat penyakit sebelumnya yang relevan atau risiko cholestasis of pregnancy atau pruritus gravidarum.
epidemiolo gis yang teridentifikasi, diagnosis tambahan Insidensi sindrom ini bervariasi secara geografis. Beberapa
berikut ini dapat dibuat yaitu hepatitis virus, batu empedu, negara Eropa (Swedia, Polandia) dan beberapa negara
penyakit hati kronis yang mendasari, drug-induced hepa- Amerika Selatan (Chili) melaporkan insidensi sebesar 100%,
titis atau penyakit liver alkoholik. Perempual yar,g sedangkan di negara-negara Eropa yang lain insidensi ICP
sebelumnya sehat tidak disingkirkan dari kemungkinan dilaporkan sebanyak 0,1 dan 0,2o/o. Penyebab ICP masih
diagnosis-diagnosis tersebut. Intinya semua penyakit hati belum diketahui. Walaupun ICP secara khas terjadi pada
dapat dijumpai pada kehamilan, dan tentu saja kebalikan kehamilan trimester ketiga, namun beberapa kasus terjadi
pernyataan tersebut tidak berlaku karena acutefatty liver pada kehamilan I 3 minggu.
of pregnancy, toksemia kehamilan dan intrahepatic Gambaran klinis sindrom ini bervariasi dari bentuk yang
cholestas is of pregnancy adalah penyakit-penyakit yang sangat ringan di mana satu-satunya kelainan adalah
hanya didiagnosis pada perempuan hamil. pruritus sampai kolestasis yang berat dengan defisiensi
Di samping trimester kehamilan dan risiko epidemiologis, vitamin K dan perdarahan postpartum yang bermakna.
profil biokimia dari tes hati juga berguna dalam diagnosis Kondisi ini biasanya ringan bagi si ibu, namun demikian
banding. (Thbel 2 dan 3) terdapat peningkatan insidens prematuritas, distres fetus
dan lahir mati. ICP akan terjadi pada kehamilan berikutnya
dan sering bersifat familial. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa histokompabilitas antigen HLA-BW
ALT/AST Bilirubin Komentar 16 sering dijumpai pada perempuan dengan riwayat ICP
+ nl/nl +/nl Kehamilan normal jika dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sehat.
+ +l+ +/nl (trimester 3)
Sampel histologis hati menunjukkan kolestasis fokal dan
++/+++ +/++ +l++ Hiperemesis gravidarum
I ntrahepatic cholesfasis of
ireguler yang ringan. Tidak terdapat karakteristik khas
++l+++ +/nl + pregnancy (trimester 3) yang membedakan dengan jenis kolestasis lain. Tbrapinya
nl nl + Batu empedu (semua terdiri dari terapi suportif, kolestiramin lO-l2glhari dapat
trimester)
Sindrom Dubin-Johnson diberikan untuk menghilangkan pruritus dan pemberian
(trimester kedua dan vitamin K secara parenteral. Vitamin K diberikan karena
ketiga)
terdapat 20Yo pefingkatan kemungkinan terjadinya
nl = normal perdarahan ut ervs postpartum yang diperkirakan berkaitan
+ = peningkatan ringan (kurang dari 4 kali lipat) dengan malabsorpsi vitamin K yang terjadi secara sekunder
a+ = psningkatan sedang (empat kali sampai enam kali lipat)
+++= peningkatan bermakna (lebih dari enam kali lipat) akibat kolestasis.

ACUTE FATTY LIVER OF PREGNANCY

ALP ALT/AST Bilirubin Komentar
+l++ Fat$ liver of pregnancy, Diskripsi klinis yang jelas dari sindrom ini pertama kali
hepatitis virus, toksemia digambarkan oleh Sheehan pada tahun 1940. Namun
dengan infark hati, drug-
+/++ +/nl induced hepatitis demlkianfatty liver pada perempuan yang kritis selama
Toksemia gravidarum, HELLP, periode puerperium pertama kali dicatat pada tahun 1957.
penyakit hati kronik Kondisi ini jarang terjadi, diperkirakan satu kasus dalam
Beberapa keadaan tertentu sering menyertai kehamilan. 13000 persalinan. Pada sebagian besar kasus tidak
ditemukan faktor risiko yang definitif. Pada beberapa
kasus, dosis tinggi tetrasiklin intravena dan infeksi
HIPEREMESIS GRAVIDARUM pernapasan akut digambarkan mendahului sindrom ini'
Sebagai tambahan beberapa keterkaitan dengan kondisi
Hiperemesis gravidarum merupakan suatu sindrom yang di bawah ini pemah ditemukan yaitu kehamilan kembar
jarang dan terjadi hampir eksklusif pada trimester pertama. atau lebih, fetus laki-laki, kehamilan pertama, hipertensi
Bilirubin dan alkali fosfatase dapat meningkat secara arteial, edema perifer, dan proteinuria.
ringan, aminotransferase dapat abnormal secara ringan. Awitan gejala biasanya antara minggu 30 dan 38
Sindrom ini biasanya berulang pada kehamilan berikutnya. kehamilan. Gejala yang menonjol adalah nausea, muntah,
dan nyeri abdomen. Jaundice biasanya terjadi antara I
minggu sampai 10 hari dari awitan gejala. Bisa terjadi gejala
I NTRAH EPATIC CH O LESTAS'S OF P REG N AN CY pertama adalah koma, gagal ginjal atau perdarahan
walaupun jarang. Asites dapat terjadi pada 50% pasien.
Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) juga Sherlock melaporkan dua gambaran laboratoris yang khas
704
pada sindrom ini yaitu peningkatan konsentrasi asam urat
(mungkin berkaitan dengan kerusakan jarin gan) dan giant
platelet dengan basophilic stippling. Kondisi ini tidak
dijumpai pada hepatitis virus akut dan mungkin berguna
dalam diagnosis banding. Pasien dengan acutefatty liver
of pregnancy dapat menunjukkan hipoglikemia berat,
serum amonia yang tinggi, dan hiperaminoasidemi
generalisata.
Biopsi hati mungkin diperlukan untuk membedakan
sindrom ini dari hepatitis virus akut. Hati pucat dan kecil
dengan hepatosit pucat dan membengkak lerutamapada
daerah perisentral. Area periportal biasanya tidak terlibat.
Dengan pewarnaan lemak khusus, liver yang bengkak diisi
droplet lemak mikrovesikular. Nukleus tetap berada di
tengah-tengah sel berlawanan dengan suatu sindrom di
mana terdapat droplet deposit lemak yang besar dan
vakuola lemak mendorong nukleus ke tepi.
Sherlock dan Riely menunjukkan adanya tumpang
tindih antara toksemia kehamilan dan acute fatty liver of
pregnancy. Tabel 4 membandingkan dua hal ini.
Acute Fatty Liver Toksemia
Nyeri abdomen 5Oo/o 1O0o/o
Jaundice 100yo 4Oo/o
Transaminase serum <10 >10
(kali normal)
Scan Perubahan difus Abnormalitas
Biopsi Hati Lemak fokal
mikrovesikular Fibrin (sinusoid)
Gagal hati Terjadi
Tidak terjadi
Pada review dari 140 kasts acute fatty liver of
pregnancy, 460/o pasien mengalami preeklamsia atau
eklamsia dan secara mengejutkan menunjukkan hubungan
yang erat. Berdasarkan atas banyaknya kesamaan antara
acute fatty liver of pregnancy dan toksemia kehamilan
(trimester ketiga, kehamilan kembar atau lebih, kehamilan
pertama), Reily mengembangkan hipotesis bahwa kedua
keadaan tersebut dapat merupakan spektrum dari suatu
penyakit yang sama.
Sampai akhir tahun l970an, mortalitas maternal dan
fetus dilaporkan mendekati 85%. Reily menglihtng 44%o
kematian maternal dan 47Yo kematian fetus. Perubahan
dalam mortalitas ini diperkirakan terjadi karena
pendeteksian dini bentuk yang paling ringan dari sindrom
ini dan penerapan persalinan dini. Pasien yang selamat
dari acutefatty liver of pregnancy ditemukan mengalami
gejala sisa jangka panjang. Dua puluh perempuan yang
mengalami sindrom ini lalu hamil lagi dilaporkan tidak
mengalami sindrom yang sama pada kehamilan berikuhrya.
Terapi terdiri atas pengenalan dini penyakit dan
persalinan dini. Seksio sesaria dapat meningkatkan
survival dari ibu maupun fetw. Fresh frozen plasma dan
HEFAI1OBILIER
albumin intravena merupakan terapi adjuvan yang penting.
Hemodialisis dapat membantu. Jika pasien tidak mengalami
jaundice atau perpanjangan waktu protrombin, persalinan
hendaknya dilakukan dengan prosedur obstetri standar.
Jika penyakit hati sangat berat, fetus hendaknya segera
dilahirkan tanpa ditunda lagi. Terapi dengan heparin atau
antitrombin III tidak memuaskan. Transplantasi hati
merupakan pilihan dan hendaknya dipertimbangkan.
TOKSEMIAGRAVIDARUM
Toksemia gravidarum merupakan suatu sindrom yang
penyebabnya belum diketahui dan terjadi setelah kehamilan
20 minggu. Derajat keparahannya bervariasi dari kasus
yang tidak menampakkan gejala klinis sampai preeklamsia
dengan edema, proteinuria, hipertensi arterial sampai
eklamsia dengan kejang. Toksemia dilaporkan terjadi pada
5% kehamilan. Faktor risikonya meliputi kehamilan pada
usia yang sangat muda atau usia fua, kehamilan pertmna,
kehamilan kembar atau lebih, diabetes melitus, hipertensi
yang telah diderita sebelum hamil, dan riwayat toksemia
maternal.
Preeklamsia adalah problem klinis yang umum dan
diperkirakan 50oh dari pasien dengan sindrom ini
menunjukkan abnormalitas ringan aminotransferase dan
alkali fosfatase. Sampel biopsi hati dari pasien-pasien ini
biasanya menunjukkan abnormalitas histologis yang
ringan. Perubahan yang karakteristik adalah perdarahan
peripartum, deposisi fibrin yang tersebar dan perdarahan
subkapsular. Deposit fibrin menyumbat sinusoid hepatika
diikuti dengan nekrosis sel hati pada tempat yang sama.
Apabila nekrosisnya berat, daerah-daerah perdarahan hati
dapat dijumpai. Diagnosis banding utamanya adalah
sindrom koagulasi intravaskular difus. Pada kasus yang
sangat berat ruptur hati dengan perdarahan intraperitonial
masifmungkin te{adi.
Terapi terhadap keterlibatan liver dalam sindrom ini
adalah terapi terhadap preeklamsia/eklamsia itu sendiri.
Apabila gej ala-gej ala sindrom preeklamsi/eklamsi tersebut
tidak terkendali evakuasi uterus hendaknya
dipertimbangkan secara serius. Evakuasi uterus ini akan
berakibat resolusi sempuma baik keterlibatan hati maupun
preeklamsia/eklamsia itu sendiri.
RUPTUR HATI
Terdapat hubungan yangjelas antara keterlibatan hati pada
preeklamsia dengan ruptur hati spontan yang berakibat
fatal. DiperkirakanT5o/o sampai 85% pasien hamil yang
mengalami ruptur hati menderitapreeklamsia. Apabila hal
ini terjadi, mortalitas ibu dan anak diperkirukat 50Yo.
Diagnosis dibuat berdasarkan kecurigaan klinis yang
dibantu dengan CT scan dan liver spleen scan. Scan ini
PETiIYAXIT HATI PADA KEHAMILIIN
menunjukkan filling defect mdtipel berkaitan dengan
nekrosis iskemik. Frl/ing defect niterutama dijumpai dekat
permukaan hati. Apabila hasil scan ekuifokal, arteriografi
hati adalah metode terbaik unhrk menegakkan diagnosis.
Ruptur lobus kanan hati terjadi pada kira-kira 900/o kasus
yang dilaporkan. Pasien biasanya mengalami nyeri abdo-
men mendadak dan distensi, hipotensi dan syok tidak
jarang terjadi. Pungsi peritonial menunjukkan darah. Diag-
nosis banding utamanya adalah ruptur uterus. Terapinya
adalah pembedahan, namun pendekatan bedah spesifrk
dalam penatalaksanaan ruptur hati masih bersifat
kontroversial. Seringkali reseksi hati atau lobektomi
merupakan pilihan terapi.
SINDROM BUDD.CHIARI
Sindrom Budd-Chiari tidak berkaitan secara eksklusif
dengan kehamilan. Sesungguhnya sindrom ini terjadi
dengan frekuensi yang sama pada pria dan perempuan.
Pada perempuan tampaknya ada hubungan dengan
konsumsi pil kontrasepsi, namun demikian tidak terdapat
cukup bukti untuk menyokong hubungan tersebut.
Walaupun sering digambarkan sebagai tiombosis vaskular
pada kehamilan, insidensi sesungguhnya sindrom ini belum
diketahui.
Pada kehamilan, sindrom Budd-Chiari biasanya terjadi
pada periode intermediet post partum, walaupun beberapa
kasus dapat terjadi pada trimester kedua kehamilan atau
selama aborhrs septik. Manifestasi klinisnya adalah nyeri
abdomen dan asites dengan onset mendadak. Terjadi
trombosis pada vena hepatika diikuti hipertensi portal. Hati
biasanya membesar dan nyeri tekan. Tes fungsi liver
menunjukkan peningkatan ringan aminotransferase dan
alkali fosfatase. Cairan asites biasanya suatu eksudat,
namun beberapa kasus menunjukkan konsentrasi protein
yang rendah. Liver spleen scan dapat membantu diagno-
sis apabila lobus caudatus menunjukkat uptake yang
intens (berkaitan dengan tidak adanya blokade aliran vena)
dikelilingi oleh uptake yang kurang pada jaringan hati
sisanya. Venogram hepatik menunjukkan sisi oklusi
vaskular baik vena cava inferior maupun vena hepatika.
Apabila tersedia, spesimen biopsi hati menunjukkan
pembengkakan taraf berat terutama di sekitar vena
hepatika. Prognosis buruk dan pasien dengan sindrom
Budd-Chiari selalu menunjukkan kondisi klinis yang
semakin memburuk sampai terjadi kematian. Mortalitas
pada tahun pertama 30 sampai 40%o, sedangkan mortalitas
pada tahun keempat mencapai 850%.
Terapi dengan antikoagulan tidak bermanfaat pada
sindrom Budd-Chiari yang telah tegak, namun demikian
terapi trombolitik dengan streptokinase atau alteplase
(TPA) selama trombosis vena hepatika akut diperlukan.
Terapi bedah merupakan pilihan dan tujuan utama terapi
bedah adalah untuk mendekompresi hati yang bengkak
705
biasanya dengan membuat shunt portosistemik (porto
caval atau meso caval)
Beberapa pasien dengan sindrom Budd-Chiari telah
menjalani transplantasi hati. Telah dilaporkan empat kasus
kehamilan tanpa komplikasi pada pasien dengan sindrom
Budd-Chiari sebelumnya.
HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYME, LOW
PLATELET (HELLP SYNDROME)
Pertramakali dideskripsikan oleh Weinstein padatahw 1982
sebagai singkatan dari hemolisis, peningkatan enzimhali,
dan trombositopenia. Sindrom ini menunjukkan subgrup
perempuan dengan toksemia gravidarum yang-'juga
menderita koagulasi intravaskular diseminata (KID) dan
gangguan hati. Kurang lebih 10% perempuan dengan
preeklamsia/eklamsia menderita sindrom HELLP.
HEPATITISVIRUS
Hepatitis virus adalah penyakit nekroinflamatori yang
umumnya disebabkan oleh virus hepatitis A,B,C,D atau E.
Sebagai tambahan sitomegalovirus atau virus Epstein-Barr
dapat menyebabkan hepatitis virus akut. Informasi tentang
virus ini banyak terdapat di literatur dan pembaca
disarankan untuk merujuk pada sumber yang lain sebagai
informasi tambahan. Manifestasi hepatitis virus sama baik
pada individu yang hamil maupun yang tidak dengan
beberapa perkecualian . Data gabungan menunjukkan
bahwa terdapat beberapa daerah di dunia seperti di benua
sub-Indian, di timur tengah dan di Afrika di mana frekuensi
dan derujat keparahan hepatitis pada perempuan hamil
lebih berat apabila dibandingan dengan perempuan tidak
hamil atau pasien pria.
Hepatitis B
Pengaruh hepatitis virus pada bayi baru lahir dapat terjadi
akibat transmisi agen penyebab penyakit tersebut.
Hepatitis B (HB\D ditransmisikan ke bayi baru lahir selama
periode perinatal. Transmisi dari ibu ke anak dilaporkan
antara 00lo sampai 7\Yo. D:ua penelitian mencoba
menjelaskan rentang angka transmisi yang lebar ini.
Penelitian yang pertama menunjukkan bahwa tidak
terdapat infeksi pada bayi ketika ibunya menderita
hepatitis akut pada trimester pertama kehamilan, 25%bayi
yang dilahirkan dari ibu yang menderita hepatitis akut pada
trimester 2 terinfeksi HBV dan angka terjadinya infeksi
meningkat mencapai T}Yopadabayi yang dilahirkan dari
ibu yang menderita hepatitis akut pada trimester ketiga.
Insidensinya meningkat mencapai 84% apabila si ibu
menderita hepatitis akut pada dua bulan pertama setelah
persalinan. Insidensi yang meningkat ini disebabkan
706
karena si ibu telah terinfeksi virus selama kehamilan dan
setelah suatu periode inkubasi tertentu infektifitasnya
mencapai puncak pada saat persalinan. Penelitian kedua
menunjukkan hasil yang serupa: infektifitas lYo pada
trimester pertama,6%o selama trimester kedua, 67%o selarrn
trimester ketiga, dan l00o/o selama periode awal
postpartum. Gambaran statistik ini mengejutkan apabila
kita mempertimbangkan bahwa lebih dari 900/o neonatus
yang terinfeksi menjadi karier HBV.
Vaksin Hepatitis B
Beasley dan rekan-rekan menunjukkan bahwa infeksi
kronis pada bayiyang dilahirkan dari ibu yang terinfeksi
HBV dapat dicegah pada 90olo kasus dengan menggunakan
kombinasi imunoglobulin hepatitis B (IIBIG) dan vaksinasi
HBV secara teratur. Penelitian Beasley dan penelitian-
penelitian lain menghasilkan suatu pedoman untuk
pencegahan transmisi HBV fetal-matemal. Semua bayi yang
dilahirkan dari ibu yang terinfeksi HBV hendaknya
menerima prohlaksis terhadap HBV. Regimen yang saat ini
direkomendasikan untuk bayi yang baru lahir ditunjukkan
pada Tabel 5.
HBIG 0,5 ml intramuskular pada saat lahir
HBV
Vaksin 10 ug (0,5 ml) intramuskular dalam 7 hari
setelah percalinan dan 1 dan 6 bulan
sesudahnya
Hepatitis Virus C
Pada kurang lebih 50% individu yang terinfeksi hepatitis
C tidak didapatkan adanya faktor risiko terinfeksi
hepatitis C. Hal ini mendorong penelitian tentang transmisi
infeksi HCV non perkutaneus. Sebelum assay HCV tersediq
kadang-kadang ditemukan transmisi non-A non-B
(sekarang diketahui sebagai hepatitis C) vertikal melalui
darah. Dua penelitian terbaru mengarah ke pendapat
adanya transmisi HCV neonatal. Walaupun kedua
penelitian ini mempunyai desain yang baik dan
menggunakan petanda serologi yang dapat dipercaya,
keduanya mempunyai keterbatasan. Keterbatasan itu
adalah jumlah bayi yang diamati terlalu sedikit danjangka
waktu pengamatan yang pendek. Reinus dan rekan-
rekannya melaporkan 23 ibuyangterinfeksi HCV dan 23
bayi yang dilahirkannya dari rumah sakit di daerah
Westchester, New York. Penting diketahui bahwa pada
serum I 6 dari. 23 perempuan itu dapat dideteksi HCV RNA
dan diperkirakan berpotensi tinggi untuk mentransmisikan
HCV ke bayi yang dilahirkannya. Semua bayi menunjukkan
antibodi terhadap HCV (anti HCV) pada sampel darah taii
pusat, tapi antibodi menghilang pada sampel yang diambil
berikutnya. Hanya pada I sampel darah tali pusat dapat
dideteksi adanya HCV RNA yang kemudian menghilang
HEFAIIOBILIER
selama periode pengamatan. Penelitian yang kedua
menunjukkan hasil yang sama. Wejstal dan rekan-rekannya
melaporkan 14 perempuan Swedia dara 2l bayi yang
dilahirkannya. Pada serum semua perempuan tersebut HCV
RNA dapat dideteksi dan 2 dai2l bayi yang dilahirkannya
menunjukkan peningkattan ALT secara menetap, namun
demikianhanya satu dari merekayang menjadi HCV-RNA
positif selama periode pengamatan. Biopsi hati pada anak-
anak tersebut menggambarkan hepatitis kronis. Dari kedua
penelitian itu dapat disimpulkan bahwa transmisi HCV
fetal-maternal tampaknya jaratg. Kesimpulan ini valid
bahkan dengan adanyam HIV tipe 1 karena pada serum
HBV
beberapa ibu pada kedua penelitian tersebut dapat dieteksi
adanyaHIV-1.
HEPATITIS DELTA
Hepatitis delta jarang dijumpai pada perempuan hamil.
Suatu survei terhadap 6111 perempuan hamil di Italia
menunjukkan bahwa 164 Q,6%) IBsAg positif dan 7 (4,204
menunjukkan antibodi terhadap virus delta dalam serum.
Tidak satupun bayi yang dilahirkan dari peremplan ini
terinfeksi hepatitis delta.
HEPATITIS E
Kemungkinan angka mortalitas hepatitis akut lebih tinggi
pada perempuan hamil dilaporkan pada beberapa daerah
di atas berkaitan dengan epidemi hepatitis non-A,non-B
(sekarang dikenal sebagai hepatitis E atat HEV). Virus
hepatitis E telah berhasil diisolasi dan digambarkan
mempunyai ciri-ciri tertentu. Hepatitis E biasanya sembuh
dengan sendirinya dan kondisi akut tidak diikuti dengan
hepatitis kronis. Histologi spesimen hati pada kasus
terinfeksi HEV digambarkan oleh Guptadan Smetenapada
spesimen biopsi dari 78 pasien termasuk perempuan hamil.
Lima puluh delapan persen spesimen menunjukkan satu
atau lebih gambaran patologis khas yaitu 1) kolestasis
terutama pada daerah periportal, 2) stasis empedu
kanalikular dan intraselular pada struktur pseudoglandular
dan 3) peningkatan jumlah komponen asidofilik.
Wabah HEV besar pertama kali te{adi di Delhi, India
pada tahun 1955 sampai tahun 1956. Gambaran
epidemiologis dan gambaranklinis utamawabah ini adalah
hubungan dengan konsumsi air yang terkontaminasi,
serangan sering terjadi pada dewasa muda, dan angka
fatalitas tinggi pada perempuan hamil juga telah dilaporkan
pada beberapa wabah. Pada tahun 1978 wabah hepatitis
non-A,non-B dilaporkan di Kashmir, India. Angka
kejadiannya 2,8%o pada pria, 2,lYo pada perempuan tidak
harnil, dan22% pada perempuan hamil. Hepatitis fulminan
teqadipada2,S%o daripria,O% dari perempuan yang tidak
harrrll Ml 22% dari perempuan hamil. Dari perempuan hamil
PENYAKIT }IATI PADA KEHAMILAN
dengan hepatitis fulminan, 75%o meninggal. Pada tahun
I 980 sampai 1 98 I epidemi hepatitis yang ditularkan melalui
air terjadi di Algeria di mana 788 kasus hepatitis dilaporkan
dengan mortalitas mencapai 100% diantara9 perempuan
hamil. Sebaliknya laporan dari Eropa danAmerika Serikat
menunjukkan bahwa perempuan hamil dan fetusnya tidak
terpengaruh oleh hepatitis virus selain peningkatan
insidensi terj adinya kelahiran prematur.
EFEK KEHAMILAN PADA PASIEN DENGAN
PENYAKIT HATI KRONIK
Sirosis j arang terj adi pada perempuan usia subur. Insidensi
terjadinya kehamilan pada perempuan pasien sirosis belum
diketahui, walaupun angka fertilitas yang rendah
dilaporkan pada perempuan-perempuan ini. Schreyer dan
rekan-rekan melaporkan 60 perempuan hamil dengan
sirosis dengan 69 persalinan. Usianya bervariasi antara I 8
sampai 44 tahun dengan usia rata-rata40,5 tahun. Sepuluh
dari 60 perempuan itu meninggal selama kehamilan, 7
berkaitan dengan perdarahan gastrointestinal masif. Hanya
45 dari 69 (65%) bayi yang dilahirkan dapat melewati
periode neonatalnya. Hasil yang serupa dilaporkan pada
penelitian yang lain.
Perhatian utama pada perempuan hamil dengan sirosis
adalah adanya varises esofagus. Dahulu, terminasi
kehamilan disarankan berdasarkan pendapat bahwa ruptur
varises dan perdarahan fatal sering terjadi pada varises
esofagus. Selanjutnya seksio caesaria dianj urkan sebagai
tindakan agar pasien tidak mengejan sehingga tidak memicu
ruptur varises. Pada tahun 1982, Britton meneliti 53 pasien
sirosis dengan 73 kehamilan dan 38 pasien bukan sirosis
dengan 77 kehamilan berkaitan dengan risiko terjadinya
perdarahan varises. Ia menemukan bahwa sebagian besar
perdarahan gestasional terjadi pada trimester kedua dan
risiko terjadinya perdarahan varises tidak meningkat selama
persalinan per vaginam. Varises transien terjadi pada
perempuan dengan penyakit hati pada trimester kedua
sebagai akibat meningkatnya volume darah selama minggu
ke-28 sampai ke-32. Pada kelompok sirosis terdapat 7
kematian maternal, 3 berkaitan dengan perdarahan varises.
Pada kelompok non sirosis terdapat 2 kematian maternal,
satu akibat perdarahan varises. Penelitian ini menunjukkan
bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna antara
perempuan hamil sirosis dan non sirosis dalam hal
terjadinya perdarahan varises.
707
Laporan penelitian terhadap perempuan dengan sirosis
bilier primer (PBC) atau hepatitis kronis aktif autoimun
menunjukkan bahwa kondisi klinis dari penyakit dasarnya
semakin memburuk selama kehamilan. Empat dari lima
perempuan dengan PBC menunjukkan peningkatan derajat
jaundice selama kehamilan dan bilirubin tetap meningkat
setelah persalinan. Dari 6 kehamilan pada pasien PBC,
hanya2 yang berhasil melahirkan bayi hidup dan 3 dari 5
perempuan tersebut meninggal beberapa tahun setelah
kehamilan. Pada penelitian terhadap 30 perempuan hamil
dengan hepatitis kronis aktif autoimun tidak terdapat
kematian maternal dan hanya 4 kematian perinatal.
Perempuan-perempuan ini diterapi dengan prednisolon
selama kehamilan dengan tanpa efek samping pada fetus.
Kesimpulannya, jarangterjadi kehamilan pada pasien
sirosis dan penatalaksanaan penyakit hati pada pasien-
pasien ini tidak berbeda dibandingkan pasien yang tidak
hamil. Terdapat peningkatan kematian fetus pada
perempuan hamil dengan sirosis berkaitan dengan lahir
mati, prematuritas, dan aborhrs spontan.
REFERENSI
Alter MJ. Epidemiology of community acquired hepatitis C. In:
Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H, editors. Viral hepatitis
and liver disease. Baltimore: Williams and Wilkins; 1991. p.
4 1 0-3.
Col Roy KH. Medical Clin of North Am. 1993.
Klox TA, Kaplan MM. Pregnancy and liver disease. In: Taylor MB,
editor. Gastrointestinal emergencies. Baltimore: Williams and
Wilkins; 1992. p. 510-21.
Leon Schiff, Eugene R, Schiff. Diseases of the liver.
Michael de swiet. Medical disorders in obstetric practice.
Reinus JF, Leikin EL, Alter HJ, et al. Failure to detect vertical
transmission of hepatitis C virus. Am ntem Med. 1992;117;881-
6.
Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, et al. Isolation.of a oDNA from the
virus responsible for enterically-tmnsmitted non-A, non-B hepa-
titis. Science. 1990; 247 ;1335-9.
Sherlock S. Disease of the liver and biliary system.
Wejstal R, Widell A, Mansson AS, et a1. Mother to infant
transmission of hepatitis C virus. Ann Intern Med.
1992;ll'7 :887 -90.
 tt2
HEPATOTOKSISITAS IMBAS OBAT
Putut Bayupurnama
Sebagian besar obat masuk melalui saluran cerna, dan hati
terletak diantara permukaan absorptif dari saluran cema
dan organ target obat dimana hati berperan sentral dalam
metabolisme o bat. Hepatotoksisitas imbas obat merupakan
komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap
obat yang diberikan, karena hati merupakan pusat disposisi
metabolik dari semua obat dan bahan-bahan asing yang
masuk tubuh. Kejadian jejas hati karena obat mungkin
jarang terjadi namun akibat yang ditimbulkannya bisa
fatal. Reaksi tersebut sebagian besar idiosinkratik pada
dosis terapeutik yang dianjurkan, dari I tiap 1000 pasien
sampai I tiap 100000 pasien denganpolayang konsisten
untuk setiap obat dan untuk setiap golongan obat.
Sebagian lagi tergantung dosis obat. Hepatotoksisitas
imbas obat merupakan alasan paling sering penarikan obat
dari pasaran di Amerika Serikat dan di dalamnya termasuk
lebih dari 50 persen kasus gagal hati akut.
Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga
membuat mereka mampu menembus membran sel
intestinal. Obat kemudian diubah lebih hidrofrlik melalui
proses-proses biokimiawi di dalam hepatosit, menghasilkan
produk-produk larut air yang diekskresi ke dalam urin atau
empedu.Biotransformasi hepatik ini melibatkan j alur
oksidatifutamanya melalui sistem enzim sitokrom P-450.
M EKAN ISM E H EPATOTOKSISITAS
Mekanisme jejas hati imbas obat yang mempengaruhi
protein-protein transport pada membrane kanalikuli dapat
terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit irnbas asam
empedu dimana terjadi penumpukan asam-asam empedu
di dalam hati karena gangguan transpor pada kanalikuli
yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran
plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami
708
pengelompokan sendiri dan memicu kematianse1 melalui
apoptosis. Disamping itu banyak reaksi hepatoselular
melibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandungheme
yang menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat
membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga
menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran.Kompleks
enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-
vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen
sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun
multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan
berbagai sitokin. Obat-obat tenentu menghambat fungsi
mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan
enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis
yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel
saluran empedu. Tabel I menunjukkan reaksi idiosinkratik
obat dan sel-sel yang dipengaruhi reaksi tersebut.
IMPLIKASIKLINIK
Gambaran klinik hepatotoksisitas imbas obat sulit
dibedakan secara klinik dengan penyakit hepatitis atau
kholestasis dengan etiologi lain (Tabel 2). Riwayat
pemakaian obat-obat atau substansi hepatotoksik lain
harus dapat diungkap Onset umumnya cepat, malaise,
dan ikterus , serta dapat terjadi gagal hati akut yang berat
terutamabila pasien masih meminum obat tersebut setelah
onset hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosit lebih
dominan maka kadar aminotransferase dapat meningkat
hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan
kenaikan kadar fosfatase alkali dan bilirubin menonjol pada
kholestasis. Mayoritas reaksi obat idiosinkratik melibatkan
kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatik dengan derajat
nekrosis dan apoptosis bervariasi.Pada kasus ini gejala
hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau
HEFAFOTOKSISTDAS IMBAS OBAT 709

Jenis reaksi Pengaruh pada sel Contoh obat

Hepatoselular Efek langsung atau produksi oleh kompleks enzim-obat yang lsoniazid,trazodon,diklofenak,
berakibat disfungsi sel, disfungsi membran,respons sitotoksik nefazodon, venlafaxin, lovastatin
sel T
Kolestasis Jejas membran kanalikuli dan transporter Klorpromazin,estrogen,eritrom isin dan
turunannya
lmunoalergik Kompleks enzim obat pada permukaan sel menginduksi respons Halotan, fenitoin, sulfametoksazol
lgE

Granulomatus Makrofag, limfosit menginfiltrasi lobul hepatik Diltiazem, obat sulfa, kuinidin

Lemak Mikrovesikular Respirasi mitokondria yang berubah, beta-oksidasi Didanosin, tetrasiklin, asam
mengakibatkan asidosis laktat dan akumulasi trigliserida asetilsalisilat, valproic acid
Steatohepatitis Multifaktorial Amiodaron, Tamoksifen
Autoimun Respons limfosit sitotoksik langsung pada komponen membran Nitrofurantoin,metildopa, lovastatin,
hepatosit minosiklin
Fibrosis Aktivasi "stellate cells" Metotreksat, kelebihan vitamin A

Kolaps vaskular Menyebabkan iskemik atau injuri hipoksik Asam nikotinat,kokain,

metilendioksimetamfetam in
Onkogenesis Mendorong pertumbuhan tumor Kontrasepsi oral, androgen
Campuran (mixed) Jejas sitoplasmik dan kanalikuli, langsung merusak saluran- Amoksisilin-klavulanat,
saluran empedu karbamazepin,herbal, siklosporin,
metimazol, troglitazon
(Lee WM,2003)

Grade
fosfatase
Alkali DBN >BAN-2,5 x BAN >2,5-5,0 x BAN >5,0-20,0 xBAN >20 x BAN
Bilirubin DBN 1-1,5 x BAN >1,5-3,0 x BAN >3,0-10 x BAN > 10 x BAN
Bilirubin berkaitan dengan grafr- Normal > 2-<3 mg/100 ml > 3-6 mg/100 ml > 6-<15 mg/100ml > '15 mg/100 ml
versus-hosf disease (GVHD)
untuk studi transplantasi.
sumsum tulangjika disebutkan
khusus dalam protokol)
GGT DBN >BAN-2,5xBAN > 2,5_5,0 x BAN , 5,0_zl;o x Beru >20xBAN
Hepatomegali Tidak ada
Catatan : Derajat hepatomegali hanya untuk efek samping berat berkaitan dengan pengobatan termasuk penyakit oklusi vena
Hipoalbuminemia DBN < BBN-3,0 g/dl > 2-< 3 g/dl < 2 gldl
Disfungsi / gagal hati (klinis) Normal Asterixis Ensefalopati/koma
Aliran vena porta Normal Aliran v. porta Aliran v. porta
menurun retrograd
sGoT (AST) DBN >BAN-2,5 x BAN >2,5-5,0 x BAN >5,0-20,0 x BAN >20,0 x BAN
SGPT (ALT) DBN >BAN-2,5 x BAN >2,5-5,0 x BAN >5,0-20,0 x BAN >20,0 x BAN
Problem hepatik Iainnya Tidak ada nngan sedang berat mengancam
nyawalca@t
DBN=Dalam Batas Normal; BAN= Batas Atas Normal i BBN = Batas Bawah Normal
(King PD & Perry MC,2001)

minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus
berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan
pemakaiannya.
Beberapa obat menunjukkan reaksi alergi yang
menonjol, seperti phenytoin yang berhubungan dengan
demam , limfadenopati,rash, danjejas hepatosit yang berat.
Pemulihan reaksi imunoalergik umurnnya lambat sehingga
diduga allergen tetap bertahan di hepatosit selama
berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan . Overdosis
asetaminofen (lebih dari 4 gramper 24jam) merupakan
contoh hepatotoksisitas obat yang tergantung dosis (dose
dependent) yang dengan cepat menyebabkan jejas
hepatosit terutama area sentrilobuler. Kadar
aminotranserase biasanya sangat tinggi,dapat melebihi
3500uvl,.
Berdasarkan International Consensus Criteria, maka
diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan :
l. V/aldu dari mulai minum obat dan penghentian obat
710
sampai onset reaksi nyata adalah "sugestif'(5-90 hari
dari awal minum obat) atau "compatible" (kurang dari
lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat
dan tidak lebih dari 1 5 hari dari penghentian obat untuk
reaksi hepatoselular dan tidak lebih dari 30 hari dari
penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan
hepatotoksisitas obat.
2. Peqalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah
"sangat sugestif'(penurunan enzim hati paling tidak
50%o dari kadar diatas batas atas normal dalam 8 hari)
. atau "sugestif'(penurunan kadar enzim hati paling tidak
50o/o dalam 30 hari untuk reaksi "hepatoselular" dan
180 hari untuk reaksi "kholestatik') dari reaksi obat.
3. Altematif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan
pemeriksaan teliti, termasuk biopsi hati pada tiap kasus.
4. Dijumpai respons positifpada pemaparan ulang dengan
obat yang sama ( paling tidak kenaikan dua kali lipat
enzimhati)
Dikatakan reaksi "drug related" jika semua tiga kriteria
pertama terpenuhi atau jika dua dari tigakriteria pertama
terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan
ulang obat.
Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal
yang sulit, tetapi kemungkinan sekecil apapun adanya
reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap
pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat
harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya
obat herbal atau obat alternatif lainrrya. Obat harus selalu
menjadi diagnosis diferensial pada setiap abnormalitas tes
firngsi hati dan/ atau histologi. Keterlambatan penghentian '
obat yang menjadi penyebab berhubungan dengan risiko
tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak
sakit sebelumminumobat,menjadi sakit selama minum obat
tersebut dan membaik secara nyata setelah penghentian
obat merupakan hal esensial dalam diagnosis
hepatotoksisitas imbas obat.
HEPATOTOKSISITAS OBAT ANTI TU BERKULOSIS
Obat anti tuberkulosis terdiri dari rifampisin, isoniazid,
pirazinamid, dan ethambutoVstreptomycin , dan tiga obat
yang disebut pertama bersifat hepatotoksik. Faktor-faktor
risiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah usia
lanjut, pasien wanita,status nutrisi buruk,konsumsi tinggi
alkohol, mempunyai dasar penyakit hati, carrier hepatitis
B, prevalensi hepatitis viral yang meningkat di negara
sedang berkembang, hipoalbumin dan tuberkulosis lanjut,
dan pemakaian obat yang tidak sesuai aturan serta status
asetilatomya. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya
keterkaitan HLA-DR2 dengan tuberkulosis paru pada
berbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMPI
dengan kerentanan terhadap tuberkulosis, sedangkan
risiko hepatotoksisitas imbas obat tuberkulosis berkaitan
HEFAII1f,BILIER,
juga dengan tidak adanya HLA-DQAI*0102 dan adarrya
HLA-DQB I x 0201 di samping usia lanjut, albumin serum <
3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat
lanjut berat. Dengan demikian risiko hepatotoksistas pada
pasien dengan obat anti tuberkulosis dipengaruhi faktor-
faktor klinik dan genetik.Pada pasien tuberkulosis dengan
hepatitis C atau HIV mempunyai risiko hepatotoksisitas
terhadap obat anti tuberkulosis lima dan empat kali lipat.
Sementara pasien tuberkulosis dengan karier HBsAg-
positif dan HBeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan
obat standar jangka pendek isoniazid, rifampin,etambutol
danlatau piraziramid dengan syarat pengawasan tes
fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar l0%
pasien tuberkulosis yang mendapatkan isoniazid
mengalami kenaikan kadar aminotransferase serum dalam
minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya
menunjukkan respons adaptif terhadap metabolit toksik
obat . Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi
penunrnan kadar aminotransferase sampai batas normal
dalam beberapa minggu. Hanya sekitar satu persen yang
berkembang menjadi seperti hepatitis viral yangmana50Yo
kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru
muncul beberapa bulan kemudian.
HE PATOTOKSISITAS OBAT KEMOTERAPI
timbul selama kemoterapi kanker tidak selalu
Jejas hati yang
disebabkan oleh kemoterapi itu sendiri. Klinisi harus
memperhatikan faktor-faktor lain lain seperti reaksi terhadap
antibiotik, analgesik, anti emetik atau obat lainnya.
Problem-problem medis yang sudah ada sebelumnya,
tumor, imunosupresi, virus hepatitis dan infeksi lain, dan
defisiensi nutrisi atau nutrisi parenteral total ,semuanya
mungkin mempengaruhi kerentanan hospes terhadap
terjadinya jejas hati. Sebagian besar reaksi hepatotoksisitas
obat bersifat idiosinkratik, melalui mekanisme imunologik
atau variasi pada respons metabolik hospes. Siklofosfamid,
suatu alkylating agent, diubah oleh sistem sitokrom P-450
di hati menjadi 4-hydroxycyclophosphamide. Meskipun
mengalami metabolisme di hati siklofosfamid dapat
diberikan pad akeadaan enzim hati dan atau bilirubin yang
meningkat. Melfalan dengan cepat dihidrolisis dalam
plasma dan sekitar 15% diekskresi tanpaperubahan dalam
urin. Pada dosis yang dianjurkan tidak bersifat
hepatotoksisitas hanya menimbulkan abnormalitas tes
fungsi hati sementara pada dosis tinggi pada transplantasi
sumsum tulang otolog. Klorambusil berhubungan dengan
kerusakan hati. Busulfan, kelas alkilsulfonat, cepat hilang
dari darah dan diekskresikan lewaturin. Metabolisme lewat
hati tidak begitu penting sehingga pada dosis standar tidak
menimbulkan hepatotoksisitas. Cytosine Arabinoside
(Ara-C) efek hepatotoksisitasnya belum jelas. 5-FU tidak
menimbulkan kerusakan hati bila diberikan secara per oral
dan jarang dilaporkan menimbulkan hepatotoksisitas pada
HEFANOTOKSISMAS IMBAS OBAiT
7ll

pemberian intravena.Akan tetapi berbeda bila diberikan
secara intraarterial dengan pompa infus untuk terapi
metastasis hepar karena kanker kolorektal dimana terjadi
hepatotoksisitas berupa jejas hepatoselular dengan
peningkatan aminotransferase, fosfatase alkali, dan
bilirubin serum, atau terjadinya striktur duktus biliaris
intrahepatik atau ekstrahepatik dengan peningkatan
bilirubin dan fosfatase alkali. 6-Mercaptopurine (6-MP)
bersifat hepatotoksik terutama bila dosis melebihi dosis
yang biasa digunakan (dosis dewasa2 mglkg) dan dapat
berupa hepatoselular atau kholestatik. Perbedaan rute obat
oral atau parenteral tidak merubah sifat
hepatotoksisitasnya. Azatioprin (AZ) memiliki sifat
hepatotoksisitas meskipun j arang terj adi. Hepatotoksisitas
berupa peningkatan kadar bilirubin serum dan fosfatase
alkali dengan peningkatan sedang kadar aminotransferase
dan secara histologik berupa kholestasis dengan nekrosis
parenkhim hati yang bervariasi. 6-thioguanine dikenal
menyebabkan penyakit oklusi vena. Metotreksat (MTX)
pada dosis standar diekskresi tanpa perubahan melalui
urin . Pada dosis tinggi sebagian dimetabolisir oleh hati
menjadi 7 -hydroxyrnethoff exate. Pada terapi pemeliharaan
leukemia akut anak-anak, methotrexate dapat menimbulkan
fibrosis dan sirosis hati. Pada pemakaian dosis tinggi, MTX
meningkatkan aminotransferase dan lactate
dehy-drogenase (LDH). Pasien artritis rematoid atau
psoriasis dengan MTX dosis kumulatif kurang dari 2 gram
mempunyai insidensi hepatotoksisitas yang rendah
meskipun durasi terapinya lama,28-48 bulan. Dengan
demikian pemakaian MTX dosis rendah jangka panjang
dapat menimbulkan fibrosis/sirosis, sementara dosis tinggi
menyebabkan perubahan tes fungsi hati. Gemcitabine
sering menyebabkan kenaikan transaminase sementara
tetapi tidak bermakna. Mitoxantrone mempunyai insidensi
toksisitas serius lebih rendah dibanding obat-obat kanker
antrasiklin yang lain, dan hanya menimbulkan kenaikan
kadar AST dan ALT sementara saja. Insidensi disfungsi
hati karena pemakain bleomycin sangat rendah.
Hepatotoksisitas mitortycin belum jelas , tetapi ditemukan
dalam konsentrasi tinggi dalam empedu. Paclitmel dan
docetaxel sebagian besar diekskresi melalui hati dan perlu
hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati.
Etoposide tidak menimbulkan hepatotoksisitas pada dosis
standar meskipun diekskresikan terutama dalam empedu.
Cisplatin jarang menyebabkan hepatotoksisitas pada dosis
standar tetapi kadang-kadang dijumpai kenaikanAST. Pada
dosis tinggi menimbulkan kenaikan AST dan ALT.
Pro c arb az ine dikenal dapat menyebabkan hepatitis
granulomat osa. Hydroxyurea dapal menimbulkan
toksisitas hati dan pernah dilaporkan sebagai penyebab
peliosis hepatis. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan
bagi obat-obat kemoterapi tertentu (Tabel3).

Konsentrasi % Dosis yang diberikan

Konsentrasi Bilirubin Aminotransferase
Cyclophosphamide Tidak perlu pengurangan dosis
Cytarabine Berapapun peningkatannya 5070 dosis,meningkat dengan
pengawasan toksisitas
Dactinomycin Berapapun peningkatannya 50% dosis,meningkat dengan
pengawasan toksisitas
Doxorubicin ALT atau AST 2-3 x BAN 75%
20-51 pM (1,16-2,98 mg/dl) ALTatauAST>3xBAN 50%,
51-85 pM (2,984,97 mg/dl) 25o/o
> 85 pM (>4,97 mg/dl) lYo
Etoposide 25-51pM (1,46-2,98 mg/dl) AST > 180 50Yo
Daunorubicin 20-51pM (1,16 - 2,98 mg/dL) 71Yo

5'l-85pM (2,98-4,97m9/dL) 5Oo/o

>85pM (>4,97 mg/dl) Oo/o

5-FU >85pM (>4,97 mg/dL) 0o/o

Vincristine meningkat 50%

Procarbazine >85pM (>4,97 mg/dL) ALT atau AST > '180 0%
Gemcitabine Tidak perlu pengurangan dosis
Bleomycine Tidak perlu pengurangan dosis
Cisplatin Tidak perlu pengurangan dosis
Melphalan Tidak perlu pengurangan dosis
Mitomycin Tidak perlu pengurangan dosis

Paclitaxel <1,5 mg/dl AST 2 x BAN

1,6-30 mg/dl
73 mq/dl
(King PD & Perry MC,2001)
712 HEPAI]OBILIER

HEPATOTOKSISITAS OBAT ANT! INFLAMASI NON padarentang2- 18olo and manifestasi ARLI lebih berat pada
STEROID pasien HIV dengan koinfeksi virus hepatitis B atau C.
Kebiasaan minum alkohol meningkatkan risiko ARLI.
Obat anti inflamasi nonsteroid (OANS) merupakan salah Mekanisme terjadinya ARLI dapat melalui proses
satu obat yang sering diresepkan meskipun metabolik yang dimediasi hospes (intrinsik dan
penggunaannya tidak selalu .tepat sasaran. Risiko idiosinkrasi),hipersensitivitas,toksisitas mitokondrial dan
epidemiologik hepatotoksisitas golongan obat ini rendah rekonstitusi imun. Tabel 4. menunjukkan gambaran klinik
(l-8 kasus per 100000 pasien pengguna OAINS). ARLI.
Hepatotoksisitas karena OAINS dapat terjadi kapan saja
setelah obat diminum, tetapi efek samping berat sangat
sering terjadi dalam 6-12 minggu dari awal pengobatan.
Ada duapola klinis utama hepatotoksisitas karena OAINS. Onset awal Onset yang tertunda
Pertama, adalah hepatitis akut dengan ikterus, lnterval 1-8 minggu 2-12bulan
demam,mual,transaminase naik sangat tinggi dan kadang- Mekanisme lmmune Host-
kadang dijumpai eosinofilia. Pola yang lain adalah dengan mediated me d i ate d I i d i o si n k ra si
gambaran serologik (Anti Nuclear Factor -positif) dan Peran virus Tidak ada Ada
hepatitis C
histologik (inflamasi periportal dengan infiltrasi plasma dan
Peran jumlah sel Ada Tidak ada
limfosit dan fibrosis yang meluas ke dalam lobul hepatic) CD4
dari hepatitis kronik aktif. Tes fungsi hati dapat kembali Obat-obat yang Abacavir, Stavudine,didanosine,
normal dalam 4-8 minggu sejak penghentian obat lebih sering nevrraprne nevirapine, tipranavir
menjadi
penyebab. Dua mekanisme utama bertanggungjawab atas
penyebab
jejas hati oleh OANS, yaitu hipersensitivitas dan aberasi
(Soriano et al 2008)
metabolik. Meskipun masih perlu diteliti lebih lanju! faktor-
faktor risiko hepatotoksisitas idiosinkratik imbas OAINS
meliputi wanita,umur > 50 tahun dan penyakit otoimun PENGOBATAN REAKS! OBAT
yang mendasari. Faktor risiko lain adalah paparan obat
lain yang juga bersifat hepatotoksik pada saat bersamaan Kecuali penggunaan N-acetylcysteine untuk keracunan
. Reaksi hipersensitivitas sering mengalami titer anti- asetaminofen (parasetamol) tidak ada antidotum spesifik
nuclear factor atau antibodi anti-smooth muscle yang terhadap setiap obat. Transplantasi hati darurat
bermakna, limfadenopati dan eosinofilia. Aberasi metabolik merupakan pilihan pada kasus toksisitas obat yang
dapat terjadi karena polimorfisme genetik yang dapat berakibat hepatitis fulminan(termasuk pada keracunan
merubah kerentanan terhadap bermacam-macam obat. asetaminofen). Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari
Pasien yang mengalami hepatotoksisitas imbas OANS penghentian segera obat-obat yang dicurigai. Jika
harus dianjurkan untuk tidak minum lagi OAINS dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan
selamanya. Parasetamol merupakan obat pilihan untuk kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian
analgesik sedangkan aspirin dapat digunakan sebagai klinik dengan kontrol. Demikian juga penggunaan
pengganti OAINS, karena toksisitas OAINS berhubungan ursodiol pada keadaan kholestatik. Pada obat-obat
dengan struktur molekular cincin diphenylamine yang tidak tertentu seperti amoksisilin-asam klavulanat dan pheny-
dimiliki aspirin. toin berhubungan dengan sindrom dimana kondisi
pasien memburuk dalam beberapa minggu sesudah obat
dihentikan dan perlu waktu berbulan-bulan untuk pulih
HEPATOTOKSISITAS OBAT ANTIRETROVIRAL seperti sedia kala. Prognosis gagal hati akut karena
reaksi idiosinkratik obat adalah buruk dengan angka
Obat-obat antiretroviral yang biasa digunakan untuk mortalitas lebih 80%. Pada kasus toksisitas hati akibat
penanganan penyakitAIDS juga sering menimbulkan jejas obat antiretroviral, maka terapi dihentikan bila terjadi
pada hati dan diistilahkan sebagai antiretroviral drug- hepatitis simtomatik dan pada kasus tanpa simtom tetapi
related liver injury (ARLD. ARLI didefinisikan sebagai kenaikan ALT dan AST melampaui l0 kali lipat batas
peningkatan enzim-enzim hati dalam serum, dengan atas normal, sedangkan pada kasus hepatitis khronis
ditandai kadarAllT yang lebih tinggi dari AST. Pada pasien perlu tindakan yang lebih konservatif untuk mencegah
yang sebelum terapi kadar ALT dan AST normal, maka dekompensasi.
peningkatan 5 kali lipat termasuk sedang dan bila 10 kali
lipat termasuk berat. Bagi yang sebelum terapi kadarAlT
dan AST abnormal, maka peningkatan 3,5 kali lipat PROGNOSIS
termasuk kategori sedang, sedangkan 5 kali lipat kategori
berat. Insidensi ARLI setelah pemakaian HAART berada Prognosis hepatotoksisitas imbas obat sangat bervariasi
HEFAIIOTOKITISMAII IMBAS OBI[[
tergantung keadaan klinik pasien dan tingkat kerusakan
hati. Penelitian yang dilakukan diAmerika Serikat antara
tahun 1998-2001 menunjukkan overall survival rate
(termasuk yang menjalani transplantasi hatl') sebesar 72Yo.
Akibat dari gagal hati akut ditentukan oleh etiologi,derajat
ensefalopati hepatikum saat masuk perawatan dan
komplikasi yang timbul, seperti infeksi.
REFERENSI
1. Lee WM . Drug Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med
2003;349:47 4-85
2. Lee WM. Drug Induced Hepatotocxicity. N Engl J Med 1995;
)33:1118-1127
3. Jaeschke H, Gores GJ,Cederbaum AI, Hinson JA,Pessayre D,
dan Lemasters JJ. Mechanisms of Hepatotoxicity. Toxicologi-
cal Sciences 20021'65:166-176.
4. Ungo JR, Jones D, Ashkin D, Hollender ES,Bemstein D,Albanes
AP, dan Pitchenik AE. Antituberculosis Drug-Induced
Hepatotoxicity: The role of Hepatitis C virus and The human
immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:1871-1876
713
5. Sharma SK, Balamurugan A, Saha PK, Pandey RM, dan Mehra
NK.Evaluation of Clinical and Immunogenetic Risk Factors for
the development of hepatotoxicity during antituberculosis
treatment. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:916-919
6. King PD and Perry MC. Hepatotoxicity of Chemotherapy.
The Oncologist 2001;6:162-17 6.
7. O'Connor N, Dargan PI, dan Jones AL. Hepatocellular damage
tiom non-steroidal anti-inflammatory drugs. QJ Med
2003;96:787 -791.
8. Lee BH, Koh WJ, Choi MS, Suh GY; Chung MP, Kim H, dan
Kwon OJ. Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and
hepatotoxicity during antituberculosis chemotherapy. Chest
2005; 127:1304-1311.
9. Aithal PG and Day CP. The natural history of histologically
proved drug induced liver disease. Gfi 1999;44:737-'735.
10. Singh J, Arora A, Garg PK, Thakur VS, Pande JN dan Tandon
RK. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of
predictive factors. Posgraduate Medical Journal 1995 ;7 1 :359-
362.
11. Soriano V,Puoti M, Garcia-Gasco BRockstroh JK, Benhamou
Y, Barreiro P, McGovern B. Antiretroviral Drugs and Liver
Injury. AIDS 2008l'22(l):I -13.
12. Mehta N, Ozick L, Gbadehan E. Drug-Induced Hepatotoxicity.
 113
HIPERBILIRUBINEMIA
NON HEMOLITIK FAMILIAL
Dr H. Fuad Bakry
PENDAHULUAN
Kadar bilirubin serum orang normal umumnya kurang lebih
0,8 mg% (17 mmol/l), akan tetapi kira-kira 5% orang normal
memiliki kadar yang lebih tinggi (l-3 mg/dl). Bila
penyebabnya bukan karena hemolisis atau penyakit hati
kronik maka kondisi ini biasanya disebabkan oleh kelainan
familial metabolisme bilirubin, yang paling sering adalah
sindrom Gilbert. Sindrom lainnya juga sering ditemukan,
prognosisnya baik. Diagnosis yang akurat terutama bukan
dari penyakit hati kronik sangat penting untuk
penatalaksanaan pasien. Adanya riwayat keluarga,
lamanya penyakit se(a tidak ditemukan adanya petanda
penyakit hati dan splenomegali, serum transaminase
normal dan bila perlu dilakukan biopsi hati.
Hiperbilirubinemia Primer. Keadaan ini sangat jarang
ditemukan, disebabkan oleh meningkatnya produksi
bilirubin di sumsum tulang akibat pemecahan prematur sel
darah merah abnormal (sintesis eritrosit tidak efektif).
Gambaran klinisnya berupa hemolisis kompensata.
Pemecahan eritrosit di perifer normal. Keadaan ini biasanya
bersifatfamilial.
SlNDROM GILBERT
Ditemukan oleh Augustin Gilbert (1858-1927), seorang
dokter dari Parisl. Sindrom ini adalah bentuk hiperbilirubin
indirek (bilirubin serum 1-5 mgldl) yang bukan disebabkan
oleh hemolitik, dengan pemeriksaan fungsi hati dan histologi
hati normal. Bersifat familial sebagai autosomal dominant.
Pasien adalah heterozigot padagen mutan tun ggal (single
mutan gene). Ditemukan pada2-S%o penduduk.
714
Sindrom Gilbert disebabkan oleh penurunan 70-75%
aktivitas glucoronidasi oleh enzim uridine-diphosphate-
glucuronosyltranferase isoform I A I (UGT I A1). Gen yang
mengkode UGTIAI biasanya mempunyai promoter daerah
TATAbox yang mengandungi alel A(T,{6)TA',{. Sindrom
gilbert sering dikaitkan dengan alel-alel ,4.(TA6)T,{A
homozigus. Polimorfism alel di hubungkan dengan
UGTIAI *28. 94% pasien Sindrom Gilbert menderita mutasi
pada dua dari variasi glucoronyltranferase yang lain
UGT.1A6 (mengubah 50% tidak aktif) dan UGTAT
(mengubah 83% tidak efektif ) juga hadir. Karena efeknya
pada pemecahan obat dan bilirubin bersifat genetik,
Sindrom Gilbert sendiri bisa diklasifikasikan sebagai
kelainan metabolisme minor bawaan.
Biasanya sindrom ini diketahui secara kebetulan ketika
dilakukan pemeriksaan darah, misalnya pada hepatitis
virus. Prognosisnya baik. Ikterusnya ringan dan hilang
timbul (intermiten). Ikterusnya bertambah bila ada infeksi
atau dalam kondisi puasa dan disertai kondisi kelelahan,
mual dan perasaan tidak enak di daerah hati. Gejala-gejala
ini biasanya ringan, tidak berbeda pada orang normal.
Sering didiagnosis sebagai hepatitis virus. Pada
pemeriksaan fisik tidak ditemukan kelainan.
Kelainan metabolisme bilirubin bersifat kompleks.
Enzim yang berperan dalam konjugasi bilirubnyaifi UDP
glucuronyl transferase, jumlahnya berkurang. Kerusakan
membran penyerapan pada sel hati menyebabkan
terjadinya gangguan penyerapan bilirubin oleh sel hati.
Empedu mengandung lebih banyak bilirubin
monoglukuronida daripada diglukuronida. Diduga ada
kerusakan enzim yang mengubah monoglukuronida
menj adi diglukuronida.
Umur eritrosit berkurang dan mungkin juga terjadi
diseritropoiesis. Jumlah bilirubin yang berasal dari
 NONHEMOIJTIKFAMIIJAL
pemecahan erihosit tidak cukup untuk menimbulkan iktrus.
Kelainan lain berupa gangguan ringan bersihan
bromsulphthalein(BSP)dantolbutamide(obat-obatyang
tidak menyebabkan konj ugasi).
Sel darah perifer terdapat kelainan yang mirip
porphyria, mungkin disebabkan oleh peningkatan
konsentrasi bilirubin hepatoselular. Kenaikan konsentrasi
alkali fosfatase serum familia ada hubungannya dengan
Sindrom Gilbert. Defisiensi UDP glucuronyl transferase
pada Sindrom Gilbert merupakan predisposisi terjadinya
toksisitas asetaminofen pada hati terutamabila over-dosis.
Tes diagnosis Sindrom Gilbert ialah dengan
memberikan diet 400 kalori selama 24 jam, akan terjadi
kenaikan bilirubin serum. Pemberian fenobarbital 60 mg
tiga kali sehari akan menurunkan bilirubin serum. Dengan
pemeriksaan kromatografi lapisan tipis akan terlihat
kenaikan gambaran bilirubin indirek lebih tinggi daripada
normal, hemolisis kronik atau hepatitis kronis. Pada biopsi
hati ditemukan konsentrasi enzim bilirubin konjugasi
rendah.
Pasien Sindrom Gilbert mempunyai harapan hidup
normal. Hiperbilirubin bisa berlangsung lama dan tidak
berhubungan dengan bertambah beratnya penyakit atau
defisiensi faktor-faktor koagulasi II, fV atau X. Ikterus dapat
diikuti oleh infeksi yang disertai muntah-muntah dan tidak
nafsu makan.
SINDROM CRIGLER.NAJJAR
Ini merupakan penyakit yanglararg, diperkirakan 0,6-1,0
satu juta kelahiran. Bentuk ikterus non hemolitik familial
ini disertai dengan kadar bilirubin indirek serum yang
sangat tinggi. Terdapat defisiensi enzim konjugasi di dalam
hati. Jumlah pigmen dalam empedu sangat sedikit. Toleransi
bilirubin terganggu tetapi tes BSP normal.
Tidak ditemukan ekspresi UGTIA1 (JDP glucuronyl
transferase I family, polypeptide A1) pada jaringan hati.
Oleh karena itu tidak ada respons dengan pengobatan
fenobarbital, dimana obat ini menginduksi enzim ini.
Kebanyakan pasien (tipe ld) mempunyai mutasi pada salah
satu ekson (2-5), dan mempunyai kesulitan dalam konjugasi
beberapa substrat tambahan (beberapa obat dan
xenobiotik). Persentasi kecil pasien (tipe B) mempunyai
mutasi terbatas pada akson bilirubin spesifik 1A, defek
konjugasi ini lebih sering terbatas pada bilirubinnya
sendiri.
Tipe 1 pigmen ini adalah melanin.
Sindrom ini diturunkan secara autosomal resesif. Tidak
terdapat enzim konjugasi bilirubin di dalam hati. Di dalam
empedu tidak terdapat bilirubin indirek. Bilirubin
glukuronida tidak ada di dalam sentm. Kadar bilirubin
serum total antara20-45 mg/d. Karena kadar bilirubin se-
715
rum stabil maka perlu jalan keluar lain untuk metabolisme
bilirubin.
Biasanya terjadi kematian dengan kernikterus pada
tahun pertama kehidupan. Tidak ada respons terhadap
pemberian fenobarbital. Diperlukan flebotomi dan
plasmaferesis untuk menurunkan bilirubin serum tetapi
selalu berhasil. Fototerapi dapat menurunkan serum
bilirubin kira-ktra 50Y, dan dapat dilakukan di rumah. Dapat
timbul ensefalopati sewaktu-waktu pada dekade pertama
atau kedua sehingga perlu dipertimbangkan transplatasi
hati, hal ini ditujukan untuk menormalkan kadar bilirubin
serum.
Di masa depan, kloning ger, UDP glucuronyl trans-
ferase untuk transplatasi enzim sebagaijalan keluarnya.
Tipe 2
Sindrom ini diturunkan secara autosomal dominan. Enzim
konjugasi bilirubin sangat berkurang di hati, walaupun ada,
tidak dapat dideteksi dengan metode biasa. Pasien sangat
berespons dengan fenobarbital dan biasanya dapat hidup
sampai dewasa.
Tipe 2 ini tidak selalu ringan (benigna). Fototerapi l0-
12 jam perhari dan fenobarbital harus diberikan untuk
menjaga kadarbilirubin serum kurang dari 26m{dl.
Untuk membedakan sindrom Crigler-Najjar tipe I dan 2
tidak mudah. Caranya ialah dengan menghitung kadar
bilirubin dalam serum setelah pemberian fenobarbital. Pada
tipe 2 kadar bilirubin turun, dengan bilirubin indirek lebih
rendah dan bilirubin direk lebih tinggi. Pada tipe I kadar
bilirubin serum tidak turun dan bilirubin indirek dalam
empedu paling banyak.
SINDROM DUBINJOHNSON
Diperkenalkan pertama kali pada tahun1954 oleh Dubin
dan Johnson dan oleh Sprinz dan Nelson. Ikterus pada
sindrom ini bersifat kronik, benigna dan hilang timbul
(intermiten) dengan kenaikan kadar bilirubin direk dan
sedikit bilirubin indirek serta adanya bilirubin di dalam urin.
Tingkat bilirubin serum berkisar altara2-5 mgldL tetapi
dapat mencapai 25 mgldL. Secara makroskopik hati
berwarna hitam kehijauan (blackJiver iaundice). Secara
mikroskopik terdapat pigmen coklat pada sel hati yang
tidak mengandung besi maupun empedu. Pigmen ini
mungkin melanin. Diduga demikian karena pigmen ini
ditemukan ju ga padahalidomba yang menderita kelainan
yang sama dengan sindrom Dubin-Johnson dan temyata
Tidak ditemukan gejala pruritus, kadar alkali fosfatase
dan kadar asam empedu dalam serum normal. Pada
pemeriksaan kolangiografi intravena dan uji BSP tetryata
zat kontras sulit diekskresikan. Pada 40 menit kadar BSP
kebanyakan turun ke normal. Kenaikan telihat pada menit
716
ke 120, I 80, dan 240. BSP masih bisa dideteksi pada 48 jam
kemudian. Carrier dengan gen yang abnormal ini tidak dapat
didiagnosis hanya dengan uji BSP intravena sederhana.
Padapasien ini diagnosisnya akan lebihjelas jika hasil
uji BSP memanjang. Jumlah pengeluaran coproporphyrin
dalam urin normal, tetapi coproporphyrin I lebthrirrggi3-
4x dari pada coproporphyrinlll. Karena cMOAI/MRP2
juga membawa leukotrien-leukotrien ke dalam kantung
empedu, pasien dengan Sindrom Dubin-Johnson
mempunyai gangguan dalam sekresi empedu dan
peningkatan sekresi metabolit leukotrien dalam urin. Ini
bisa menjadi diagnosis noninvasif pada kondisi ini.
Penurunan aktivitas protrombin Berkurangnya aktivitas
protrombin diakibatkan oleh penurunan jumlah
pembekuan faktor VII yang diobservasi pada 60% pasien
dengan sindrom Dubin-Johnson Sebabnya tidak
diketahui. Mungkin terdapat hubungan antara ekskresi
kanalikular dan metabolisme porfirin atau mungkin juga
tidak terdapat hubungan sama sekali antara keduanya.
Gejala ikterus pada sindrom ini tampak jelas selama
hamil atau minum obat kontrasepsi. Karena keduanya
mengurangi fungsi ekskresi hati.
Sindrom Dubin-Johnson mungkin diturunkan sebagai
suatu gen autosomal recessive. Banyak ditemukan di
Timur Tengah pada penduduk Iran Yahudi.
Tidak ada hubungan antara pigmen hati dan kadar
bilirubin serum. Prognosisnya baik.
SINDROM ROTOR
Sindrom Rotor dinamakan berdasarkan penemunya yaitu
seorang internis Philipina, Arturo Belleza Rotor (1907-
1988). Sindrom ini sama dengan bentuk hiperbilirubin
konjugasi familial kronik. Ia mirip dengan sindrom Dubin-
Johnson. Perbedaan utamanya adalah tidak ada pigmen
coklat di dalam sel hati. Juga berbeda dengan sindrom
Dubin-Johnson karena adanya gambaran opasitas
kandnng empedu pada pemeriksaan c holecys to graphy dan
tidak ada kenaikan sekunder pada tes BSP. Kelainan yang
menyebabkan retensi BSP lebih disebabkan karena
gangguan ekskresi. Jumlah ekskresi c oproporphyrin naik
seperti pada kolestasis. Proporsi coproporphyrin I di
dalam urin meliputi 65Yo dari jlmlah seluruhnya. Secara
mikroskopik terdapat kelainan mitokondria dan
peroksisom. Sindrom ini diturunkan secara autosomal.
Gejala utamanya kuning yang tidak gatal. Prognosisnya
sangat baik.
KELOMPOK HIPERBILIRUB!NEMIA NON.
HEMOLITIK FAM!LIAL
Banyak tumpang tindih antara berbagai sindrom
hiperbilirubinemia kongenital. Ditemukan pasien dalam
HEPATOBILIER,
keluarga yang sama dengan kadar bilirubin direk yang
tinggi dengan atau tanpa pigmen di sel hati. Pigmen hati
ditemukan pada pasien dengan hiperbilirubin indirek. Pada
satu keluarga besar cenderung ditemukan gambaran klasik
sindrom Dubin-Johnson, tetapi yang paling sering adalah
hiperbilirubin indirek. Pada keluarga lain hiperbilirubin direk
dan indirek ditemukan keduanya pada pasien yang sama.
Anggota keluarga sindrom Crigler-Najjar tipe 2 memiliki
kadar bilirubin serum yang lebih khas seperti sindrom
Gilbert, sehingga sulit mengelompokkannya dan
menenfukan sifat keturunanya.
DAFTARPUSTAKA
Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra
BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP, et
al. (1995). "The genetic basis ofthe reduced expression of
bilirubin UDP-glucuronosyltransferase I in Gilbert's slmdrome".
New England Joumal of Medicine 333 (18): 1171-5.
Boon et al, Davidson's Principles & Practice of Medicine, 20th
edition, Churchill Livingstone 2006
Bancroft JD, Kreamer B, Gourley GR (1998). "Gilbert syndrome
acceierates development of neonatal jaundice". Journal of Pe-
diatrics 132 (4): 656-60.
Chowdhury, J. R.; Wolkoff, A. W; Chowdhury, N. R.; Arias, I. M. :
Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism.In:
Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.) : The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. 2.
New York: McGraw-Hill (8th ed.) 2001. Pp. 3063-3101.
Dubin IN, Johnson FB. Chronic idiopathic jaundice with unidentilied
pigment in liver cells; a new clinicopathologic entity with a re-
port of 12 cases. Medicine (Baltimore). Sep 1954;33(3):155-97.
Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, Goertzen TC, Chowdhury NR,
Warkentin PI, Ddrko K, Sauter BV, Strom SC (May 1998).
"Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepa-
tocyte transplantation". The New England journal of medicine
338 (20): 1422-6.
Gilbert A, Lereboullet P. La cholemie simple familiale. Sem Med
190l;21:241-3.
Habashi SL, Lambiase L R. Dubin-Johnson Syndrome. E medicine
[serial online]. October 2006;Available at httq!l
www.emedicine. com/med./topic5 8 8.htm.
Jansen PL (December 1999). "Diagnosis and management of Crigler-
Najjar syndrome". European journal of pediatrics 158 (Suppl
2): S89-S94.
Kasper et al, Harrison's Principles of Intemal Medicine, 16th edi-
tion, McGraw-Hill 2005.
Koskelo P, Toivonen I, Adlercreutz H. Urinary coproporphyrin
isomer distribution in the Dubin-Johnson syndrome. Clin
Chem. Nov 1967;13 (11):1006-9.
Kruh GD, ZengH, Rea PA, Liu G, Chen ZS, Lee K, et al. MRP
subfamily transporters and resistance to anticancer agents. J
Bioenerg Biomembr. Dec 2001 ;33(6):493-501.
Monaghan G, Ryan M, Seddon R, Hume R, Burchell B (1996).
"Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene
promoter and Gilbert's syndrome". Lancet347 (9001): 578-81.
Muscatello U, Mussini I, Agnolucci MT. The Dubin-Johnson syn-
drome: an electron microscopic study of the liver cell. Acta
Hepatosplenol. May-Jun 1967 ;14 (3):162-7 0.
Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ, et al. A mutation in the human

canalicular multispecific organic anion transporter gene causes
the Dubin-Johnson syndrome. Hepatology. Jw 1997 ;25(6):1539-
42.
Raijmakers MT, Jansen PL, Steegers EA, Peters WH (2000). "Asso-
ciation of human liver bilirubin UDP-glucuronyltransferase ac-
tivity, most commonly due to a polymorphism in the promoter
region of the UGTIAI gene". Journal of Hepatology 33 (3):
348-s 1.
$chmifl, R. & McDonagh, A. F. (1978) in The Metabolic Basis of
Inherited Diseases, eds. Stanbury, J. B., Wyngaarden, J. B. &
7t7
Fredrickson, D. S. (McGraw-Hill, New York), pp. 122l-1257.
Toh S, Wada M, Uchiumi T, et al. Genomic structure of the canalicu-
lar multispecific organic anion-transporter gene (MRP2/oMOAT)
and mutations in the ATP-binding-cassette region in Dubin-
Johnson syndrome. Am J Hum Genet. Mar 1999: 64 (3):739-
46.
van der Veere, C. N., Sinaasappel, M., McDonagh, A. F., Rosenthal,
P., Labrune, P., Odiewe, M., Fevery J., Otte, J. B., McClean, P.,
Burk, G., et al. (1996) Hepatology 24 ,3ll-5.
 tt4
KOLESISTITIS
Pridady
KOLESISTITIS AKUT
Radang kandung empedu (kolesistitis akut) adalah reaksi
inflamasi akut dinding kandung empedu yang disertai
keluhan nyeri perut kanan atas, nyeri tekan, dan demam.
Hingga kini patogenesis penyakit yang cukup sering
dijumpai ini masih belum jelas. V/alaupun belum ada data
epidemiologis penduduk, insidens kolesistitis dan batu
empedu (kolelitiasis) di negara kita relatif lebih rendah
dibandingkan negara-negara barat.
Etiologi dan Patogenesis
Faktor yang mempengaruhi timbulnya serangan kolesistitis
akut adalah stasis cairan empedu, infeksi kuman, dan
iskemia dinding kandung empedu. Penyebab utama
kolesistitis akut adalah batu kandung empedu (90%) yang
terletak di duktus sistikus yang menyebabkan stasis cairan
empedu, sedangkan sebagian kecil kasus timbul tanpa
adanya batu empedu (kolesistitis akut akalkulus).
Bagaimana stasis di duktus sistikus dapat menyebabkan
kolesistitis akut, masih belum jelas. Diperkirakan banyak
faktor yang berpengaruh, seperti kepekatan cairan empedu,
kolesterol, lisolesitin dan prostaglandin yang merusak
lapisan mukosa dinding kanfturg empedu diikuti oleh reaksi
inflamasi dan supurasi.
Kolesistitis akut akalkulus dapat timbul pada pasien
yang dirawat cukup lama dan mendapat nutrisi secara
parenteral, pada sumbatan karena keganasan kandung
empedu, batu di saluran empedu atau merupakan salah
satu komplikasi penyakit lain seperti demam tifoid dan dia-
betes melitus.
Gejala KIinis
Keluhan yang agak khas untuk serangan kolesistitis akut
adalah kolik perut di sebelah kanan atas epigastrium dan
718
nyeri tekan serta kenaikan suhu tubuh. Kadang-kadang
rasa sakit menjalar ke pundak atau skapula kanan dan dapat
berlangsung sampai 60 menit tanpa reda. Berat ringannya
keluhan sangat bervariasi tergantung dari adanya kelainan
inflamasi yang ringan sampai dengan gangren atau
perforasi kandung empedu.
Pada kepustakaan barat sering dilaporkan bahwa
pasien kolesistitis akut umumnya perempuan, gemuk dan
berusia di atas 40 tahun, tetapi menurut Lesmana LA, dkk,
hal ini sering tidak sesuai untuk pasien-pasien di negara
kita.
Pada pemeriksaan fisis teraba masa kandung empedu,
nyeri tekan disertai tanda-tanda peritonitis lokal (tanda
Murphy).
Ikterus dijumpai pada 20Yo kasus, umumnya derajat
ringan (bilirubin < 4,0 mgldl). Apabila konsentrasi
bilirubin tinggi, perlu dipikirkan adanya batu di saluran
empedu ekstra hepatik
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan adanya
leukositosis serta kemungkinan peninggian serum
transaminase dan fosfatase alkali. Apabila keluhan nyeri
bertambah hebat disertai suhu tinggi dan menggigil serta
leukositosis berat, kemungkinan terjadi empiema dan
perforasi kandung empedu perlu dipertimbangkan.
Diagnosis
Foto polos abdomen tidak dapat memperlihatkan gambaran
kolesisititis akut. Hanya pada l5o/o pasien kemungkinan
dapat terlihat batu tidak tembus pandang (radiopak) oleh
karena mengandung kalsium cukup banyak.
Kolesistografi oral tidak dapat memperlihatkan
gambaran kandung empedu bila ada obstruksi sehingga
pemeriksaan ini tidak bermanfaat untuk kolesistitis akut.
Pemeriksaan ulhasonografi (USG) sebaiknya dikerjakan
secara rutin dan sangat bermanfaat untuk memperlihatkan
besar, bentuk, penebalan dinding kandung empedu, batu
KOLESISTITIS
dan saluran empedu ekstra hepatik. Nilai kepekaan dan
ketepatan USG mencapai 90 -9 5%.
Skintigrafi saluran empedu mempergunakan zal
radioaktifHlDA atau 99n Tc6 Iminodiacetic acid mempunyai
nilai sedikit lebih rendah dari USG tapi teknik ini tidak
mudah. Terlihatnya gambaran duktus koledokus tanpa
adanya gambaran kandung empedu pada pemeriksaan
kolesistografi oral atau scintigrafi sangat menyokong
kolesistitis akut.
Pemeriksaan CT scan abdomen kurang sensitif dan
mahal tapi mampu memperlihatkan adanya abses
perikolesistik yang masih kecil yang mungkin tidak terlihat
padapemeriksaan USG.
Diagnosis banding untuk nyeri perut kanan atas yang
tiba-tiba perlu dipikirkan seperti penjalaran nyeri saraf
spinal, kelainan organ di bawah diafragma seperti apendiks
yang retrosekal, sumbatan usus, perforasi ulkus peptikum,
pankreatitis akut dan infark miokard.
Pengobatan
Pengobatan umum termasuk istirahat total, pemberian
nutrisi parenteral, diet ringan, obat penghilang rasa nyeri
seperti petidin dan antispasmodik. Pemberian antibiotik
pada fase awal sangat penting untuk mencegah komplikasi
peritonitis, kolangitis, dan septisemia. Golongan ampisilin,
sefalosporin dan metronidazol cukup memadai untuk
mematikan kuman-kuman yang umum terdapat pada
kolesistitis akut seperti E.coli, Strep.faecalls dan
Klebsiella.
Saat kapan dilaksanakan tindakan kolesistektomi masih
diperdebatkaan, apakah sebaiknya dilakukan secepatnya
(3 hari) atau ditunggu 6-8 minggu setelah terapi konservatif
dan keadaan umum pasien lebih baik. Sebanyak 50% kasus
akan membaik tanpa tindakan bedah. Ahli bedah yang pro
operasi dini menyatakan, timbulnya gangren dan
komplikasi kegagalan terapi konservatif dapat dihindarkan,
lama perawatan di rumah sakit menjadi lebih singkat dan
biaya dapat ditekan. Sementara yang tidak setuju
menyatakan, operasi dini akan menyebabkan penyebaran
infeksi ke rongga peritoneum dan teknik operasi lebih sulit
karena proses inflamasi akut di sekitar duktus akan
mengaburkan anatomi. Sejak diperkenalkan tindakan
bedah kolesistektomi laparoskopik di Indonesia pada awal
I 99 I , hingga saat ini sudah sering dilakukan di pusat-pusat
bedah digestif. Di luar negeri tindakan ini hampir mencapai
angka 90Yo dari seluruh kolesistektomi. Konversi ke
tindakan kolesistektomi konvensional menurut Ibrahim A
dkk, sebesar 1,902 kasus, terbanyak oleh karena sukar dalam
mengenali duktus sistikus yang disebabkan perlengketan
\tas (27%o), perdarahan dan keganasan kandung empedu.
Komplikasi yang sering dijumpai pada tindakan ini yaitu
trauma saluran empedu (7oh), pefiarahan dan kebocoran
empedu. Menurut kebanyakan ahli bedah tindakan
kolesistektomi laparoskopik ini sekalipun invasif
719
mempunyai kelebihan seperti mengurangi rasa nyeri pasca
operasi, menurunkan angka kematian, secara kosmetik lebih
baik, memperpendek lama perawatan di rumah sakit dan
mempercepat aktivitas pasien.
Prognosis
Penyembuhan spontan didapatkan pada 85%o kasus,
sekalipun kandung empedu menjadi tebal, fibrotik, penuh
dengan batu dan tidak berfungsi lagi. Tidakjarang menjadi
kolesistitis rekuren. Kadang-kadang kolesistitis akut
berkembang secara cepat menjadi gangren, empiema dan
perforasi kandung empedu, fisitel, abses hati atau
peritonitis umum. Hal ini dapat dicegah dengan pemberian
antibiotik yang adekuat pada awal serangan. Tindakan
bedah akut pada pasien usia tua (> 75 th) mempunyai
prognosis yang jelek di samping kemungkinan banyak
timbul komplikasi pasca bedah.
KOLESISTITIS KRONIK
Kolesistitis kronik lebih sering dijumpai di klinis, dan
sangat erat hubungannya dengan litiasis dan lebih sering
timbul secara perlahan- lahan.
Gejala KIinis
Diagnosis kolesistitis kronik sering sulit ditegakkan oleh
karena gejalanya sangat minimal dan tidak menonjol seperti
dispepsia, rasa penuh di epigastrium dan nausea
khususnya setelah makan makanan berlemak tinggi, yang
kadang-kadang hilang setelah bersendawa. Riwayat
penyakit batu empedu di keluarga, ikterus dan kolik
berulang, nyeri lokal di daerah kandung empedu disertai
tanda Murphy positif, dapat menyokong menegakkan
diagnosis.
Diagnosis banding seperti intolerarisi lemak, ulkus
peptik, kolon spastik, karsinoma kolon kanan, pankreatitis
kronik dan kelainan duktus koledokus perlu
dipertimbangkan sebelum diputuskan untuk melakukan
kolesistektomi.
Diagnosis
Pemeriksaan kolesistografi oral, ultrasonografi dan
kolangiografi dapat memperlihatkan kolelitiasis dan afungsi
kandung empedu. Endoscopic retrograde choledocho-
pancreaticography (ERCP) sangat bermanfaat untuk
memperlihatkan adanya batu di kandung empedu dan
duktus koledokus.
Pengobatan
Pada sebagian besar pasien kolesistitis kronik dengan atau
tanpa batu kandung empedu yang simtomatik, dianjurkan
untuk kolesistektomi. Keputusan untuk kolesistektomi
720 HEPAIIOBILIER

agak sulit untuk pasien dengan keluhan minimal atau

disertai penyakit lain yang mempertinggi risiko operasi.

REFERENSI

Kenichi I, Suzuki I Kimura K. Laparoscopic cholecystectomia the

elderly; J. ofgastroenterol- ogyand hepatology, 1995; 10: 517-
22.
Lawrence WW, Sleisenger MH. Cholelithiasis; chronic and acute
cholecystitis. Gastrointestinal diSease; Pathofisisiology Diag-
nosis and management fourth edition. WB Saunder Company
Philadelphia, London, 1989.
Mahon AJ, Ronn S, Baxter IN. Symptomatic and come I year after
laparoscopic and mini laparatomy cholecystectomi. British J
of Surgery; 7995; 82: 13'78-82.
Sherlock SD. Diseases of the liver and biliary tree eight edition.
Blackwell Scientific Publication. Oxford London 1990.
Summerlield JA. Disease of the gall bladder and biliary crae. Oxford
textbook of medicine second edition volll. Oxford Medical
Publication, 1990.
 115
PENYAKIT BATU EMPEDU
Laurentius A. Lesmana
PENDAHULUAN
Penyakit batu empedu sudah merupakan masalah
kesehatan yang penting di negara Barat sedangkan di
lndonesia baru mendapatkan perhatian di klinis, sementara
publikasi penelitian batu empedu masih terbatas.
Sebagian besar pasien dengan batu empedu tidak
mempunyai keluhan. Risiko penyandang batu empedu
untuk mengalami gejala dan komplikasi relatif kecil.
Walaupun demikian, sekali batu empedu mulai
menimbulkan serangan nyeri kolik yang spesifik maka
risiko untuk mengalami masalah dan penyulit akan terus
meningkat.
Batu empedu umumnya ditemukan di dalam kandung
empedu, tetapi batu tersebut dapat bermigrasi melalui
duktus sistikus ke dalam saluran empedu menjadi batu
saluran empedu dan disebut sebagai batu saluran empedu
sekunder.
Di negara Barat 1 0- I 5% pasien dengan batu kandung
empedu juga disertai batu saluran empedu. Pada beberapa
keadaan, batu saluran empedu dapat terbentuk primer di
dalam saluran empedu intra-atau ekstra-hepatik tanpa
melibatkan kandung empedu. Batu saluran empedu primer
lebih banyak ditemukan pada pasien di wilayah Asia
dibandingkan dengan pasien di negara Barat.
Perjalanan batu saluran empedu sekunder belum jelas
benar, tetapi komplikasi akan lebih sering dan berat
dibandingkan batu kandung empedu asimtomatik.
PATOGENESIS DAN TIPE BATU
Menurut gambaran makroskopik dan komposisi kimianya.
batu saluran empedu dapat diklasifikasikan menjadi tiga
kategori mayor, yaitu:1) batu kolesterol di mana komposisi
kolesterol melebihi 70oh,2) batu pigmen coklat atau batu
721
ium b i I i ru b in at e yang mengan dung C a- b i I iru b in at e
c al c
sebagai komponen utama, dan 3) batu pigmen hitam yang
kaya akan residu hitam tak terekstraksi.
Di masyarakat Baral komposisi utama batu empedu
adalah kolesterol, sedangkan penelitian di Jakarta pada 5 I
pasien didapatkan batu pigmen pada T3Yopasien dan batu
kolesterol pada 27 o/o pasien.
Ada tiga faktor penting yang berperan dalam
patogenesis batu kolesterol: 1) hipersaturasi kolesterol
' dalam kandung empedu, 2) percepatan terjadinya
- kristalisasi kolesterol dan 3) gangguan motilitas kandung
'Adanya pigmen di dalam inti batu kolester<jl
berhubungan dengan lumpur kandung empedu pada
stadium awal pembentukan batu.
Patogenesis batu pigmen melibatkan infeksi saluran
empedu, stasis empedu, malnutrisi, dan faktor diet.Kelebihan
aktivitas enzim p-glucuronidase bakteri dan manusia
(endogen)memegang peran kunci dalam patogenesis batu
pigmen pada pasien di negara timur. Hidrolisis
bilirubin oleh enzim tersebut akan membentuk bilirubin tak
terkonjugasi yang akan mengendap sebagai calcium
bilirubinate. Enzim ftglucuronidase bakteri berasal dari
kuman E coll dan kuman lainnya di saluran empedu .Enzim
ini dapat dihambat oleh glucarolactone yang
konsentrasinya meningkat pada pasien dengan diet rendah
protein dan rendah lemak.
GEJALA BATU KANDUNG EMPEDU
Pasien dengan batu empedu dapat dibagi menjadi tiga
kelompok: pasien dengan batu asimtomatik, pasien
dengan batu empedu simtomatik dan pasien dengan
komplikasi batu empedu (kolesistitis akut, ikterus,
kolangitis, dan pankreatitis).
 722
Sebagian besar (80%) pasien dengan batu empedu
tanpa gejala baik waktu diagnosis maupun selama
pamantauan. Studi perjalanan penyakit dari 1307 pasien
dengan batu empedu selama 20 tahtm memperlihatkan
bahwa sebanyak 50% pasien tetap asimtomatik,30Yo
mengalami kolik biliea dan 20%o mendapat komplikasi .
Gejala batu empedu yang dapat dipercaya adalah kolik
bilier.Keluhan ini didefinisikan sebagai nyeri di perut atas
berlangsung lebih dari 30 menit dan kurang dari 12 jam.
Biasanya lokasi nyeri di perut atas atat)
epigastrium tetapi bisajuga di kiri dan prekordial.
KOMPLIKASIBATU EMPEDU
Kolesistitis Akut
Kurang lebih l5% pasien dengan batu simtomatik
mengalami kolesistitis akut. Gejalanya meliputi nyeri perut
kanan atas dengan kombinasi mual, muntah, dan panas.
Pada pemeriksaan fisis ditemukan nyeri tekan pada
perut kanan atas dan sering teraba kandung empedu yang
membesar dan tanda-tanda peritonitis .Pemeriksaan
laboratorium akan menunjukkan selain lekositosis kadang-
kadang juga terdapat kenaikan ringan bilirubin dan faal
hati kemungkinan akibat kompresi lokal pada saluran
empedu.
Patogenesis kolesistitis akut akibat tertutupnya duktus
sistikus oleh batu terjepit. Kemudian terjadi hidrops dari
kandung empedu. Penambahan volume kandung empedu
dan edema kandung empedu menyebabkan iskemi dari
dinding kandung empedu yang dapat berkembang ke
proses nekrosis dan perforasi. Jadi pada permulaannya
terjadi peradangan steril dan baru padatahap kemudian
terj adi superinfeksi bakteri.
Kolesistitis akut juga dapat disebabkan lumpur batu
empedu.(kolesistitis akalkulus). Komplikasi lain seperti
ikterus, kolangitis, dan pankreatitis dibahas pada
penanganan batu saluran empedu.
DIAGNOSIS
Sebelum dikembangkannya pencihaan mutakhir seperti
ultrasound ( US), sejumlah pasien dengan penyakit batu
empedu sering salah didiagnosis sebagai gastritis atau
hepatitis berulang seperti juga didapatkan sebanyak 60%
pada penelitian di Jakarta yang mencakup 74 pasien dengan
bafu saluran empedu.
Dewasa ini US merupakan pencitraan pilihan pertama
untuk mendiagnosis batu kandung empedu dengan
sensitivitas tinggi melebihi 95% sedangkan untuk deteksi
batu saluran empedu sensitivitasnya relatif rendah berkisar
antara l8-74o/o.
Pada satu studi di Jakartayangmelibatkan 325 pasien
HEFAITCBILIER,
dengan dugaan penyakit bilier, nilai diagno
stkultrasound
dalam mendiagnosis batu saluran empedu telah
dibandingkan dengan endoscopic retrograde cholangio
pancreatograpfty (ERCP) sebagai acuan metode standar
kolangiografi direk. Secara keseluruhan akura si ultras ound
untuk batu saluran empedu adalah sebesar 77Yo.
ERCP sangat bermanfaat dalam mendeteksi batu saluran
empedu dengan sensitivitas 90olo, spesifisitas 98%o, dan
akurasi 96oh, tetapi prosedur ini invasif dan dapat
menimbulkan komplikasi pankreatitis dan kolangitis yang
dapat berakibat fatal.
Endoscopic Ultraso nog rapfiy (EUS)
EUS adalah suatu metode pemeriksaan dengan memakai
instrumen gastroskop dengan echoprobe di ujung skop
yang dapat terus berputar. Dibandingkan dengan ultra-
sound transabdominal, EUS akan memberikan gambaran
pencitraan yang jauh lebih jelas sebab echoprobe-tya
ditaruh di dekat organ yang diperiksa.
Peran EUS untuk mendiagnosis batu saluran empedu
pertama kali dilaporkan tahun 1992. Hasil penelitian ini dan
studi berikutnya memperlihatkan bahwa EUS mempunyai
akurasi yang sama dibandingkan ERCP dalam
mendiagnosis dan menyingkirkan koledokolitiasis.
Pada satu studi, sensitivitas EUS dalam mendeteksi
batu saluran empedu adalah sebesar 97o/o dibandingkan
denganultrasoundyanghanyasebesar25Yo,danCTT5o/o.
Selanjutnya EUS mempunyai nilai prediktif negatif sebesar
97% dibandingkan dengan sebesar 56% untuk US dan
sebesar 75% untuk CT.
Dalam studi ini EUS juga lebih sensitif dibandingkan
dengan US dan CT dalam mendiagnosis batu saluran
empedu bila saluran tidak melebar. Selanjutnya EUS lebih
sensitif dibandingkan US transabdominal atau CT untuk
batu dengan diameterkurang dari I cm.
Beberapa studi memperlihatkan EUS dan ERCP tidak
menunjukkan perbedaan dalam hal nilai sensitivitas,
spesifisitas, nilai prediktif negatif maupun positif. Secara
keseluruhan, akurasi EUS dan ERCP untuk batu saluran
empedu juga tidak memperlihatkan perbedaan bermakna.
Walaupun demikian, angka kejadian komplikasi ERCP
lebih tinggi bermakna dibandingkan dengan EUS.
Kesulitan pemeriksaan EUS dapat terjadi bila ada striktur
pada saluran cerna bagian atas atau pasca reseksi gaster.
Sayangnya teknik pencitraan ini belum banyak diikuti oleh
praktisi kedokteran di Indonesia sebab hal ini berhubungan
dengan masalah latihan, pengalaman, dan tersedianya
instrumenEUS.
M agnetic Resonance Ch o I ang i opa ncreatog ra phy
(MRcP)
MRCP adalah teknik pencitraan dengan gema magnet
tanpa menggunakan zat kontras, instrumen, dan radiasi
ion. Pada MRCP saluran empedu akan terlihat sebagai
PENYAIflTBAruEMPEDU
struktur yang terang karena mempunyai intensitas sinyal
tinggi sedangkan batu saluran empedu akan terlihat
sebagai intensitas sinyal rendah yang dikelilingi empedu
dengan intensitas sinyal tinggi, sehingga metode ini cocok
untuk mendiagrrosis batu saluran empedu.
Studi terkini MRCP menunjukkan nilai sensitivitas
antar a 9 l%o samp ai dengan I 0 |oh, nilai spe s ifi sitas antara
92o/o sampai dengan 100% dan nilai prediktif positif antara
93% sampai dengan 100%opada keadaan dengan dugaan
batu saluran empedu. Nilai diagnostik MRCP yang tinggi
membuat teknik ini makin sering dikerjakan untuk diagno-
sis atau eksklusi batu saluran empedu khususnya pada
pasien dengan kemungkinan kecil mengandung batu.
MRCP mempunyai beberapa kelebihan dibandingkan
dengan ERCP. Salah satu manfaat yang besar adalah
pencitraan saluran empedu tanpa risiko yang berhubungan
dengan instrumentasi, zat kontras, dan radiasi.
' Sebaliknya MRCP juga mempunyai limitasi mayor yaitu
bukan merupakan modalitas terapi dan juga aplikasinya
bergantung pada operator, sedangkan ERCP dapat
berfungsi sebagai sarana diagnostik dan terapi pada saat
yang sama.
PENANGANAN BATU KANDUNG EMPEDU
Penanaganan profilaktik untuk batu empedu asimtomatik
tidak dianjurkan. Sebagian besar pasien dengan batu
asimtomatik tidak akan mengalami keluhan dan jumlah,
besar, dan komposisi batu tidak berhubungan dengan
timbulnya keluhan selama pemantauan. Kalaupun nanti
timbul keluhan umumnya ringan sehingga penanganan
dapat elektif. Hanya sebagian kecil yang akan mengalami
simtom akut (kolesistitis akut, kolangitis ,pankreatitis, dan
karsinoma kandung empedu).
Untuk batu kandung empedu simtomatik, teknik
kolesistektomi laparoskopik yang diperkenalkan pada akhir
dekade 1980 telah menggantikan teknik operasi
kolesistektomi terbuka pada sebagian besar kasus.
Kolesistektomi terbuka masih dibutuhkan bila
kolesistektomi laparaskopik gagal atau tidak
memungkinkan.
Kolesistektomi laparoskopik adalah teknik pembedahan
invasif minimal di dalam rongga abdomen dengan
menggunakan pneumoperitoneum, sistem endokamera dan
intrumen khusus melalui layar monitor tanpa melihat dan
menyentuh langsung kandung empedurya. Sejak pertama
kali diperkenalkan, teknik bedah laparoskopik ini telah
memperlihatkan keurggulan yang bermakna dibandingkan
dengan teknik bedah konvensional.
Rasa nyeri yang minimal, masa pulih yang cepat, masa
rawat yang pendek dan luka parut yang sangat minimal
merupakan kelebihan bedah laparoskopik.
Di Indonesia sendiri khususnya di Jakarta, metode
kolesistektorni laparoskopik telah dimulai tahun l99l dan
723
kemudian diikuti oleh senter-senter lain.
Selama kurun waktu empat tahun (1991-1994) bedah
laparoskopik telah dikerjakanpada 2687 pasien di empat
senter di Indonesia dan kolesistektomi laparoskopik
merupakan indikasi tersering dengan total sebanyak220l
kasus. Konversi ke kolesistektomi konvensional
dibutuhkan pada 2,7-6,2olo pasien. Hal itu terutama
disebabkan kesulitan dalam mengenali anatomi.
Dewasa ini di beberapa rumah sakit, kolesistektomi
laparoskopik telah menjadi prosedur baku untuk
pengangkatan kandung empedu simtomatik. Kelebihan
yang diperoleh pasien dengan teknik ini meliputi luka
operasi kecil (2- 10.mm) sehingga nyeri pasca bedah mini-
mal. Selain itu, dari segi kosmetik luka parut yang kecil
yang akan tersembunyi di daerah umbilikus telah membuat
bedah laparoskopik dianggap sebagai bedah yang lebih
bersahabat kepada pasien.
Komplikasi cedera saluran empedu dari teknik ini yang
umumnya terjadi pada tahap belajar dapat diatasi pada
sebagian besar kasus dengan pemasangan stent atalu
kateter nasobilier dengan ERCP.
PENATALAKSANAAN BATU SALU RAN EM PEDU
ERCP terapeutik dengan melakukan sfingterotomi
endoskopik untuk mengeluarkan batu saluran empedu
tanpa operasi pertama kali dilakukan tahunl974. Sejak itu
teknik ini telah berkembang pesat dan menjadi standar
baku terapi non-operatif untuk batu saluran empedu.
Selanjutnyabatu di dalam saluran empedu dikeluarkan
dengan basket kawat atau balon-ekstraksi melalui muara
yang sudah besar tersebut menuju lumen duodenum
sehingga batu dapat keluar bersama tinja atau dikeluarkan
melalui mulut bersama skopnya.
Pada awalnya sfingterotomi endoskopik hanya
diperuntukkan pada pasien usia lanjut yang mempunyai
batu saluran empedu residif atau tertinggal pasca
kolesistektomi atau mereka yang mempunyai risiko tinggi
untuk mengalami komplikasi operasi saluran empedu.
Pada kebanyakan senter besar ekstraksi batu dapat
dicapai pada80-90Yo dengan komplikasi dini sebesar 7-
l0o/o dan mortalitas l-2Yo.Komplikasi penting dari
sfingterotomi dan ekstraksi batu meliputi pankreatitis akut,
perdarahan, dan perforasi.
Keberhasilan sfingterotomi yang begitu mengesankan
ini dan kehendak pasien yang kuat telah mendorong
banyak senter untuk memperluas indikasi sfingterotomi
endoskopik terhadap orang dewasa muda dan bahkan
pasien dengan kandung empedu utuh dengan masalah
klinis batu saluran empedu.
Di Indonesia sendiri khususnya di Jakarta,
sfingterotomi endoskopik telah mulai dikerjakan pada tahun
1983, tetapi perkembangannya belum merata ke semua
senter karena ERCP terapeutik ini membutuhkan
724
keterampilan khusus dan jumlah pasien yang adekuat serta
alat fluoroskopi yang memadai untuk mendapatkan hasil
foto yang baik.
Pada satu penelitian di Jakarta tahun 1 99 1 keberhasilan
ekstraksi batu saluran empedu dengan teknik non-operatif
ini didapatkan pada 123 (85%) dari 142 kasus dengan
komplikasi 10%.
Keberhasi lam Sfin gterotomi 142
Saluran empedu bersih 123
Keberhasilan keseluruhan 123
Komplikasi 14
Lesmana LA 1991
BATU SALURAN EMPEDU SULIT
Yang dimaksud dengan batu saluran empedu sulit adalah
batu besar, batu yang terjepit di saluran empedu, atau batu
yang terletak di atas saluran empedu yang sempit. Untuk
mengeluarkan batu empedu sulit, diperlukan beberapa
prosedur endoskopik tambahan sesudah sfingterotomi
seperti pemecahan batu dengan litotripsi mekanik, litotripsi
laser, electro-hydraulic shock wave lilhotripsy, darr
extracorporeal shock wave lithotrupsy. Bila usaha
pemecahan batu empedu dengan berbagai cara di atas
gagal sedangkan pasien mempunyai risiko operasi tinggi
maka dapat dilakukan pemasangan stent bllier
perendoskopik di sepanjang batu yang terjepit.
Pada electrohydraulic atat pulse dye laser lithotripsy
pemecahan batu dikerjakan melalui koledokoskopi per oral
dengan sistem mother-baby scope. Stent bllier dapat
dipasang di dalam saluran empedu sepanjang batu besar
atau terjepit yang sulit dihancurkan dengan tujuan drainase
empedu. Pada satu penelitian di Jakarta prosedur
45 pasien dengan batu saluran empedu sulit
Bebas batu dengan L[I Beba s ba lu d engan
32 pasien EHL
atau LL
7 pasien
Gambar 1. Hasil akhir batu empedu sulit, menggunakan litotripsin
mekanik (LM) Electro-Hydraulic Lithotrypsl (EHL), Litotripsi
Laser (LL), dan Stent Bilier. (Lesmana L A., 1999)
HEPAIOBII IER
endoskopik tambahan telah dilakukan pada 45 pasien
dengan batu saluran empedu sulit.
PENANGANAN KOLANGITIS DAN PAKREATITIS
BATU
Penyulit batu saluran empedu yang sering ditemukan di
klinis adalah kolangitis akut dan pankreatitis bilier akibat
batu saluran empedu terjepit di muara papila Vater.
Kolangitis akut dapat terjadi pada pasien dengan batu
98 saluran empedu karena adanya obstruksi dan invasi bakteri
87 empedu. Gambaran klinis kolangitis akut yang klasik adalah
B5
trias Charcot yang meliputi nyeri abdomen kuadran kanan
10
atas, ikterus, dan demam yang didapatkan pada 50oZ kasus.
Kolangitis akut supuratif adalah trias Charcot yang disertai
hipotensi, oliguria, dan gangguan kesadaran.
Spektrum dari kolagitis akut mulai dariyang ringan,
yang akan membaik sendiri, sampai dengan keadaatyatg
membahayakanjiwa di mana dibutuhkan drainase darurat.
Penatalaksanaan kolangitis akut ditujukan untuk: a)
memperbaiki keadaan umum pasien dengan pemberian
cairan dan elektrolit serta koreksi gangguan elektrolit, b)
terapi antibiotik parenteral, dan c) drainase empedu yang
tersumbat. Beberapa studi acak tersamar memperlihatkan
keunggulan drainase endoskopik dengan angka kematian
yangjauh lebih rendah dan bersihan saluran empedu yang
lebih baik dibandingkan operasi terbuka. Studi dengan
kontrol memperkuat kesimpulan bahwa angka kematian
dengan ERCP hanya sepertiga dibandingkan dengan
operasi terbuka pada pasien dengan kolangitis yang
berat.Oleh karenanya ERCP merupakan terapi pilihan
pertama untuk dekompresi bilier mendesak pada kolangitis
akut yang tidak respons terhadap terapi konservatif.
(Gambar2)
Kolangitis
I
i
I
Resusitasi/antibiotika IV
b lier + +
s en Membaik memburuk
t +
ERCP elektif ERCP darurat
lak lerpantau
11 pas ien ] I
Drainase dan
bersihan batu
I
Kolesistektomi laparoskopik
Gambar 2. Alur penanganan endoskopik
pada kolangitis. (Carr-Locke DL, 2002)
PET{YAKITBAruEMPEDU
Pankreatitis bilier akut atau pankreatitis batu empedu
akut baru akan terjadi bila ada obstruksi transien atau
persisten di papila Vater oleh sebuah batu. Batu empedu
yang terjepit dapat menyebabkan sepsis bilier atau
menambah beratnya pankreatitis.
Sejumlah studi memperlihatkan pasien dengan
pankreatitis bilier akut yang ringan menyalurkan batunya
secara spontan dari saluran empedu ke dalam duodenum
pada lebih dari 80% dan sebagian besar pasien akan
sembuh hanya dengan terapi suportif kolangiografi.
Sesudah sembuh pada pasien ini didapatkan insidensi
yang rendah kejadian batu saluran empedu sehingga tidak
dibenarkan untuk dilakukan ERCP rutin.
Sebaliknya, sejumlah studi menunjukkan bahwa pasien
dengan pankreatitis bilier akut yang berat akan mempunyai
risiko tinggi untuk mempunyai batu saluran empedu yang
tertinggal bila kolangiografr dilakukan pada tahap dini
sesudah serangan. Beberapa studi terbuka tanpa kontrol
memperlihatkan sfingterotomi endoskopik pada keadaan
ini tampaknya amar, dan disertai penurunan angka
kesakitan dan kematian'
Data satu studi retrospektif di Jakarta pada22 pasien
dengan pankreatitis bilier akut juga memperlihatkan
sebagian besar pasien respon terhadap terapi konservatif
sehingga tindakan dekompresi darurat tidak diperlukan.
Sebaliknya tindakan sfingterotomi endoskopik dini pada
empat pasien dengan batu terjepit di papila sangat
bermanfaat dan cukup aman. Penemuan ERCP pada 22
pasien dengan pankreatitis bilier akut ini terlihat pada
Tabel2.
'18
PapilaVateri robek 82
Batu terjepit di papila 4 18
Pelebaran duktus koledokus 21 95
Batu saluran empedu 10 45
Kolelitiasis 11 50
Kelainan duktus pankreas 0 0
REFERENSI
Almadsyah I.Bedah laparoskopik. Postgraduate Course. Update in
Medicine: Special Current Issues, KKPIK FK-UI, 2002.
Ahmadsyah I. Perkembangan bedah laparoskopik di Indonesia.
Ropanasuri 1996:24;l -6.
Barbara L, Sama C, Morselli-Labate AM, Taroni F, Rusticali AG,
Festi D, et.al. A population study on the prevalence of gallstone
disase: the Sirmione study. Hepatology 1987;7:973-9.
Binmoeller KF, Bruckner M, Thonke F, Soehendra N. Treatmbnt of
difficult bile duct stones using mechanical, electrohydraulic and
extracorporeal shock wave lithotripsy. Endoscopy 1993 ;25 :201 -
6.
Canto MI, Chak A, Sellato I Sivak MV Jr. Endoscopic ultrasonog-
725
raphy versus cholangiography for the diagnosis of
chledocholithiasis. Gastrointest Enosc 1998;47:439-48.
Carr-Locke DL. Therapeutic role of ERCP in the management of
suspected common bile duct stones. Gastrointest Endosc
2002;56(Suppl): S 170-S 174.
Cotton PB, Forbes A, Leung JWC, Dineen L. Endoscopic stenting
for longterm treatment of bile duct stones:2-to 5-year follow-
up. Gastrointest Endosc 1987 ;33:4lI-2.
Coton PB, Vallon AG. British experience with duodenoscopic sphinc-
terotomy for removal ofbile duct stones. Br J Surg 1981;68:373-
5.
Einstein DM, Lapin SA, Ral1s PW, Halls JM. The insensitivity of
sonography in the detection of choledocholithiasis. AJR 1984;
142: 725-8.
Escourrou J, Cordova JA, Lazorthes F, Frexinos J. Early and late
complications after endoscopic sphincterotomy for biliary lithi-
asis with and without the gall bladder "in situ". Gut 1984;25:596-
602.
Gross BH, Harter LP, Gore RM, et aI. Ultrasonic evaluation of
common bile duct stones: prospective comparison with
endoscopic retrorade cholangiopancreatography. Radiology
1983 ;146:471-4.
Ho KJ, Hsu SC, Chen JS, Ho LHC. Human biliary B-glucuronidase:
correlation of its activity with deconjugation of bilirubun in the
bile. Eur J Clin Invest 1986;16:361-7.
Kawada N, Takemura S, Minamiyama Y et.al.Pathophysiology of
acute obstructive cholangitis. J Hepato Bil Pancr Sur$1996;3:4-
8.
Lai EC, Mok FB Tan ES, Lo CM, Fan ST, You K! et.al.Endoscopic
biliary drainage for severe acute cholangitis. N Engl J Med
1992;326:1582-6.
Leese I Neoptolemos JP, Carr-Locke DL. Success, failures, early
complications and their management following endoscopic
sphincterotomy: results in 394 consecutive patients from a
single center. Br J Surg 1985;72:215-9.
Lesmana LA. Peran endoskopi pada pankreatitis bilier akut.
Ropanasuri 1997 ;25:ll-4.
Lesmana LA, Tjokrosetio N, Nurman A, Noer HMS. Sfingterotomi
endoskopik pada batu saluran empedu: hasil akhir pada 145
kasus. Konas V PGI-PEGI, Medan,1991
Lesmana LA. Clinical and biochemical aspects of choledocholithi-
asis. Thesis. Amsterdam, 1989.
Lesmana LA. Endoscopic management of bile leaks after
laparoscopic cholecystectomy.Med J Indones 1998:7:l6l-4.
Lesmana LA. Endoscopic management of difficult copmmon bile
duct stones. Med J Indones 1999;8:246-51.
Liquory CL, Bonnel D, Canard JM, Cormud F, Dumont JL
Intracorporeal electrohydraulic shock wave lithotripsy of the
common bile duct stones; preliminary results in 7 cases. Endo-
scopy 1987;237-40.
Lund J. Surgical indication in cholelithiasis: prophylactic
cholesistectomy elucidated on the basis of long-term follow-up
on 526 non-operated cases. Ann Surg 1960:151;153-62.
Maki T, Masushiro I Susuki N. Pathogenesis of calcium bilirubinate
stone. In: Okuda, Nakayama F, Wong J, eds. Prog in Clin Biol
Res Intrahepatic calculi. New York: Alan R Liss Inc
I 984; 1 52:8 I -90.
Maki T, Matsushiro T, Suzuki N. Clarification of the nomenclature
of pigmen gallstone. Am J Surg 1982;144:302-5.
Mitchell SE, Clark RA. A comparison of computed tomography and
sonography in chledocholithiasis. AJR 1984;142:7 29 -33.
Neoptolemos JP, Carr-Locke DL, London NJ, Bailey IA, James D,
Fossard DF. Controlled trial of urgent endoscopic retrograde
726 HEFAIOBILIER,

cholangio-pancreatography and endoscopic sphincterotomy

versus conservative treatment for acute pancreatitis due to
gallstones. Lancet 1988;2:979-83.
Reihold C, Taourel P, Bret PM, Cortas GA, Mehta SN, Barkun AN,
et.al. Choledocholithiasis: evaluation of MR cholangiography
for diagnosis. Radiology 1998;209 :435-42.
Siegel JH, Rodriquez R, Cohen SA, et.al. Endoscopic management
of cholangitis: critical review of an alternative techhique and
report of a large series. Am J Gastroenterol 1994;89:1142-6.
Soto JA, Barish MA, Alvaresz O, Medina S. Detection of
choledocholithiasis with MR cholangiography: comparison of
three-dimensional fast spin-echo and single :and multisection
half-Fourier rapid acquisition with relaxation enhancement
sequences. Radiology 200;21 5 :7 31 -45.
SteerML. Classification and pathogenensis of pancreatitis. Surg
Clin North Am 1989;69:467-80.
 116
TUBERKULOSIS PERITONEAL
Lukman Hakim Zain
PENDAHULUAN
Tuberkulosis peritoneal merupakan suatu peradangan peri-
toneum parietal atau viseralyangdisebabkan oleh kuman
Ittfycobacterium tuberculosis. Penyakit ini sering mengenai
seluruh peritoneum dan alat-alat sistem gastrointestinal,
mesenterium, serta organ genitalia interna. Penyakit ini
jar4ng berdiri sendiri, biasanya merupakan kelanjutan
proses tuberkulosis di tempat lain terutama dari paru,
namun seringkali ditemukan pada waktu diagnosis
ditegakkan, proses tuberkulosis di paru sudah tidak
kelihatan lagi.
Tuberkulosis peritoneal masih sering dijumpai di
negara yang sedang berkembang termasuk Indonesia,
sedangkan diAmerika dan negara Barat lainnyawalaupun
jarang, ada kecenderungan meningkat dengan
meningkatnya jumlah pasien AIDS dan imigran. Karena
pefalanan penyakitnya yang berlangsung secara perlahan-
lahan dan manifestasi klinisnya tidak khas, tuberkulosis
peritoneal sering tidak terdiagnosis atau terlambat
ditegakkan, sehingga meningkatkan angka kesakitan dan
angka kematian. Tidak jarang penyakit ini mempunyai
keluhan menyerupai penyakit lain seperti sirosis hati atau
neoplasma dengan gejala asites yang tidak terlalu
menonjol.
INSIDENSI
Secara umum tuberkulosis peritoneal lebih sering dijumpai
pada perempuan dibandingkan pria dengan
perbandingan 1,5 : I dan lebih sering pada dekade ke 3
dan 4. Tuberkulosis peritoneal dijumpai pada 2%o darl
seluruh tuberkulosis paru dan 59,8y, dari tuberkulosis
abdominal. Peneliti lain melaporkan dari 91 pasien
tuberkulosis peritoneal, hanya 2 pasien (2,1%o) yang
727
dideteksi ada TBC parunya. Pada saat ini dilaporkan
bahwa kasus tuberkulosis peritoneal di negara maju
semakin meningkat. Di Kanada dilaporkan pada tahun
1988 ditemukan 81 kasus tuberkulosis abdominal, 4l
kasus diantaranya mempakan tuberkulosis peritoneal.
Penyakit ini meningkat sesuai dengan meningkatnya
insidens AIDS di negara maju.
Di Asia danAfrika dimana tuberkulosis masih banyak
dijumpai, tuberkulosis peritoneal masih merupakan
masalah yang penting. Manohar dkk melaporkan di
RS King EdwardII DurbanAfrika Selatan ditemukan 145
kasus tuberkulosis peritoneal selama periode 5 tahun (1984
- 1988) dengan cara peritoneoskopi. Daldiyono,
menemukan sebanyak 15 kasus di rumah sakit Dr. Cipto
Mangunkusumo Jakarta, selama periode 1968 - 1972 dan
Sulaiman di rumah sakit yang sama periode 1975-1979
menemukan sebanyak 30 kasus tuberkulosis peritoneal.
Di Medan, Zain LH melaporkan ada 8 kasus selama periode
1993- 1995. Sandicki dkk di Turki melaporkan 135 kasus
tuberkulosis peritoneal dengan pemeriksaan
peritoneoskopi.
PATOGENESIS
Peritoneum dapat dikenai oleh tuberkulosis melalui
beberapa cara:
l. Melalui penyebaran hematogen terutama dari paru-paru.
2. Melalui dinding usus yang terinfeksi.
3. Dari kelenjar limfe mesenterium.
4. Melalui tuba fallopii yang terinfeksi.
Pada kebanyakan kasus tuberkulosis peritoneal terjadi
bukan seba gai akibat penyebaran perkontinuitatum, tetapi
sering karena reaktifasi proses laten yang terjadi pada
peritoneum yang diperoleh melalui penyebaran hematogen
proses primer terdahulu.
728 HEFATIOBILIER,

PATOLOGI Pada pemeriksaan fisis gejala yang sering dijumpai

ialah: asites, demam, pembengkakan perut dan nyeri, pucat
Dikenal tiga bentuk tuberkulosis peritoneal yaitu: dan kelelahan. Tergantung lamanya keluhan, keadaan
Bentuk eksudatif. Dikenal juga dalam bentuk yang basah umum pasien bisa masih cukup baik, sampai kedaan yang
atau bentuk dengan asites yang banyak. Gejala yang kurus dan kahektik. Pada perempuan sering dijumpai
menonjol adalah perut yang membesar dan berisi cairan tuberkulosis peritoneal disertai oleh proses tuberkulosis
asites. Pada bentuk ini perlengketan tidak banyak dijumpai. pada ovarium atau tuba, sehingga pada pemeriksaan alat
Tuberkel sering dijumpai kecil-kecil berwarna putih genitalia bisa ditemukan tanda-tanda peradangan yang
kekuning-kuningan nampak tersebar di peritoneum atau sering sukar dibedakan dari kista ovarii.
pada alat-alat tubuh yang berada di rongga peritoneum.
Benttrk ini paling dijumpai (95,5%).
DIAGNOSIS
Bentuk adesif. Dikenal juga dengan bentuk kering atau
palastik. Cairan asites tidak banyak dibentuk. Usus
dibungkus oleh peritoneum dan omentum yang mengalami Laboratorium
reaksi fibrosis. Pada bentuk ini terdapat perlengketan- Pada pemeriksaan darah sering ditemui anemia penyakit
perlengketan antara peritoneum dan omentum. kronik, leukositosis ringan atau leukopenia, trombositosis
Perlengketan yang luas antara usus dan peritoneum sering dan sering dijumpai laju endapan darah (LED) yang
memberikan gambaran seperti tumor, kadang-kadang meningkat. Sebagian besar pasien mungkin negatif uji
terbentuk fisitel. tuberkulinnya. Uji faal hati terganggu dan sirosis hati tidak
jarang ditemui bersama-sama dengan tuberkulosis perito-
Bentuk campuran. Bentuk ini kadang-kadang disebut
bentuk kista. Pembentukan kista terjadi melalui proses neal.
eksudasi dan adesi sehingga terbentuk cairan dalam Pemeriksaan cairan asites umurnnya memperlihatkan
kantong-kantong perlengketan tersebut. eksudat dengan protein > 3 g/dl. Jumlah sel di antara 100-
Pada kedua bentuk di atas peritoneum penuh dengan 3000 seVml, biasanyalebih dari 90% limfosit. LDHbiasanya
nodul-nodul yang mengandung jaringan granuloma dan meningk4t. Cairan asites yang purulen dapat ditemukan,
tuberkel. begitu juga cairan asites yang bercampur darah
(serosanguineus). Basil tahan asam didapati hasilnya
kurang dari 5o/o yang positip dan kultur cairan ditemukan
kurang dari 20 o/o yarg positip. Ada beberapa peneliti
GEJALAKLINIS
yang mendapatkan hampir 66 % kultur BTApositip yang
akan meningkat sampai 83% bila menggunakan kultur
Gejala klinis bervariasi, umunya keluhan dan gejala iimbul
cairan asites yargtelah disentrifuge dengan jumlah cairan
perlahan-lahan, sering pasien tidak menyadari keadaan ini.
lebih dari 1 liter. Hasil kultur cairan asites dapat diperoleh
Penelitian yang dilakukan di Rumah Sakit Dr Cipto
dalamwaktu4-8 minggu.
Mangrmkusumo lama keluhan berkisar dari 2 minggu sampai
Perbandingan albumin serum asites pada tuberkulosis
2 tahun dengan rata-rata lebih dari 16 minggu.
peritoneal ditemukan rasionya <l,l grldl namun hal ini
Keluhan yang paling sering ialah; tidak ada nafsu
dapat juga dijumpai pada keadaan keganasan, sindrom
makan, batuk dan demam. Variasi keluhan-keluhan pasien
tuberkulosis peritoneal menurut beberapa penulis adalah
nefrotik, penyakit pankreas, kandung empedu atau
jaringan ikat. Bila ditemukanrasionya > 1,1 grldl merupakan
sbb:
cairan asites akibat portal hipertensi.
Perbandingan glukosa asites dan darah pada
tuberkulosis peritoneal tersebut < 0,9 6, sedangkan pasien
asites dengan penyebab lain rasionya > 0,96. Pemeriksaan
Sulaiman A Sandikci dkk Manohar dkk
cairan asites lain yang sangat membantu diagnosis
1975 - 1979 (135 ps) 1984-1988 tuberkulosis peritoneal, cepat dan non invasif adalah
(30 ps) % (45 ps) % pemeriksaan adenosin deaminase activity (ADA),
Sakit perut 57 82 359 interferon gamma (IFNy), dan PCR. Menurut Gimene dkk
Pembengkakan 50 96 73 1 nilai ADA lebih dari 0,40 uKat/l mempunyai sensitivitas
perut
100% dan spesifisitas 99oh wrtuk mendiagnosis
Batuk 40
Demam 0 69 53S tuberkulosis peritoneal. Menurut Gupta dkk nilai ADA 3 0
Keringat malam 6 n/l mempunyai sensitivitas 100%o dan spesifisitas 94,lyo,
Anoreksia 30 ;3 +og serta mengurangi positip palsu dari sirosis hati atau
Kelelahan 23 76
Berat badan turun 23 80 44 I keganasan karenanilaiADA nya14+ 10,6 u,4.
Mencret 20 HaftaA dkk melalnrkan penelitian untuk membandingkan
TUBERKUI.OSIIT PERITONEAL
konsentrasi ADA pada pasien tuberkulosis peritoneal,
tuberkulosis peritoneal dan sirosis hati. Didapatkan hasilnya
l3l,l + 38,1 u/1, 29 * 18,6 u/1, dan 12,9 +7 u/1. Pada asites
yang konsentrasi proteinnya rendah nilai ADA nya akan
rendah sehingga dapat menyebabkan negatif palsu. Oleh
sebab itu pada kasus seperti ini dapat dilakukan pemeriksaan
IFNy.
Fathy ME melaporkan angka sensitivitas IFNy90,9%,
ADA 81,8% dan PCR 36,3yo dengan masing-masing
spesivisitas 100% untuk mendiagnosis tuberkulosis
peritoneal. Bhargava dkk melakukan penelitian terhadap
konsentrasi ADA pada cairan asites dan serum pasien
tuberkulosis peritoneal. KonsentrasiADA 36 u/lpada cakan
asites dan 54 M pada serum dan perbandingan konsentrasi
ADA pada asites dan serum > 0,984 mendukung
diagnosis tuberkulosis peritoneal.
Pemeriksaan yang lain adalah mengukur konsentrasi
CA-125 (cancer antigen 125). CA-125 merupakan antigen
yang terkait karsinoma ovarium, antigen ini tidak ditemukan
pada ovarium orang dewasa normal namun dilaporkan juga
meningkat pada kista ovarium, gagal ginjal kronis, penyakit
autoimun, pankreas, sirosis hati dan tuberkulosis
peritoneal.
Zain LH di medan menemukan pada 8 kasus
tuberkulosis peritoneal dijumpai konsentrasi CA-125
meninggi dengan konsentrasi rala-tata370,7 u/ml (66,2-
907 u/ml). Dengan demikian disimpulkan bahwa bila
dijumpai peninggian serum CA-125 disertai dengan cairan
asites yang eksudat, jumlah sel > 350/m3, limfosit dominan
maka tuberkulosis peritoneal dapat dipertimbangkan
sebagai diagnosa.
Beberapa peneliti menggunakan CA-125 untuk melihat
respon pengobatan seperti yang dilakukan Mas MR dkk
yang menemukan CA-125 sama tingginya dengan kanker
ovarium 475,80 + 106,19 u/ml dan setelah pemberian obat
antituberkulosis konsentrasi serum CA 125 menjadi 20,80
t 5, 1 8 u/ml (normal < 3 5 u/ml) setelah 4 bulan pengobatan
antituberkulosis.
Teruya dkk pada tahun 2000 di Jepang menemukan
peningkatan konsentrasi CA l9-9 pada serum dan cairan
asites pasien tuberkulosis peritoneal, setelah diobati
selama 6 minggu dijumpai pemrrunan menjadi normal.
Pemeriksaan Penunjang
[Jltrasonografi. Pada pemeriksaan ultrasonografi (USG)
dapat dilihat adanya cairan dalam rongga peritoneum yang
bebas atau terfiksasi (dalam bentuk kantong-kantong).
Menurut Ramaiya dan Walter gambaran sonografi
tuberkulosis peritoneal yang sering antara lain, cairanyang
bebas atau terlokalisasi dalam rongga abdomen, abses dalam
abdomen, massa di daerah ileosekal danpembesaran kelenjar
limfe retroperitoneal. Adanya penebalan mesenterium,
perlengketan lumen usus dan penebalan omenfum, dapat
dilihat dan harus diperiksa dengan seksama.
729
CT Scan. Pemeriksaan CT Scan untuk tuberkulosis
peritoneal tidak ada suatu gambarat yang khas, secara
umum ditemukan gambaran peritoneum yang berpasir.
Rodriguez dkk melakukan suatu penelitian yang
membandingkan tuberkulosis peritoneal dengan karsinoma
peritoneal. Didapatkan penemuan yang paling baik untuk
membedakannya dengan melihat gambaran CT scan
terhadap peritoneum parietalis. Bila peritoneumnya licin
dengan penebalan yang minimal dan pembesaran yang
jelas menunjukkan gambaran tuberkulosis peritoneal,
sedangkan karsinoma peritoneal terlihat adanya nodul
yang tertanam dan penebalan peritoneum yang tak terahu.
Peritoneoskopi. Peritoneoskopi cara yang terbaik untuk
mendiagnosis tuberkulosis peritoneal. Tuberkel pada
peritoneum yang khas akan terlihatpada lebih dai90%
pasien dan biopsi dapat dilakukan dengan teratah,
selanjutnya dilalorkan pemeriksaan histologi. Pada tuberkel
peritoneal ini dapat ditemui BTA hampir 75%o pasien
tuberkulosis peritoneal. Hasil histologi yang penting adalah
didapatnya granuloma. Yang lebih spesifik lagi adalah jika
didapati granuloma dengan perkejuan.
Gambaran yang dapat dilihat pada tuberkulosis
peritoneal '.
1). Tuberkel kecil ataupun besar pada dinding peritoneum
atau pada organ lain dalam rongga peritoneum seperti hati,
omentum, ligamentum atau usus; 2). Perlengketan di afiara
usus, omentum, hati, kandung empedu dan peritoneum;
3). Penebalanperitoneum; 4). Adanya cairan eksudat atau
purulen, mungkin cairan bercampur darah.
Walaupun dengan cara peritoneoskopi tuberkulosis
peritoneal dapat dikenal dengan mudah namun
gambarannya dapat menyerupai penyakit lain seperti peri-
tonitis karsinomatosis. Karena itu pengobatan baru
diberikan bila hasil pemeriksaan histologi menyokong
suatu tuberkulosis peritoneal. Kadang-kadang
peritoneoskopi tidak dapat dilakukanpztda kasus dengan
perlengketan jaringar, yang luas, sehingga trokar sulit
dimasukkan. Pada keadaan seperti itu sebaiknya dilakukan
laparatomi diagnostik.
Laparatomi. Dahulu laparatomi eksplorasi merupakan
tindakan diagnosis yang sering dilakukan, namun saat ini
banyak penulis menganggap pembedahan hanya
dilakukan jika cara lain yang lebih sederhana tidak
memberikan kepastian diagnosis atau jika dijumpai indikasi
yang mendesak seperti obstruksi usus.
PENGOBATAN
Pengobatannya sama dengan tuberkulosis paru. Obat-
obatan seperti streptomisin, NH, etambutol, rifampisin,
pirazinamid memberikan hasil yang baik, perbaikan akan
terlihat dalan waktu 2bulat Lama pengobatan biasanya
mencapai 9 bulan sampai l8 bulan atau lebih.
730
Beberapa penulis berpendapat kortikosteroid dapat
mengurangi perlengketan peradangan dan mengurangi
terjadinya asites. Terbukti juga kortikosteroid dapat
mengurangi angka kesakitan dan kematian, namun
pemberian kortikosteroid harus dicegah pada daerah
endemis dimana terjadi resistensi terhadap mikobakterium
tuberkulosis.
PROGNOSIS
Prognosis tuberkulosis peritoneal cukup baik bila diagno-
sis dapat ditegakkan dan biasanya akan sembuh dengan
pengobatan anti tuberkulosis yang adekuat.
REFERENSI
Ahmad M. Tuberculous peritonitis: fatality associated with delayed
diagnosis. South Med J. 1999:92:406-8.
Alrajhi AA, Halim MA, Al-hokail, et al. Corticosteroid treatment
of peritoneal tuberculosis. Clin infect Drs. 1998:27:52-6.
Bhargava DK, Gupta M, Nijhawan S, Dasarathy S. Adenosin
deaminase activity in peritoneal tuberculosis: diagnostic value
in ascitic fluid and serum. Tubercle. 199071:12l-6.
Daniel. TM tuberculous peritonitis. Harrison's principles of
internal medicine. 16ti edition. New York: MC Graw Hill Book
Co; 2005. p. 712.
Ellis H. Primary and special types of peritonitis. In: Schawarz S,
Ellis H, Hussic WC, editors. Maingots abdominal operations. l"t
edition. New York: Prenticehall International inc; 1990:355-6.
Fathy EM, EL Salam FA, Lashin AH. et al. A comparative study of
different procedures for diagnosis of tuberculosis ascites. Avail-
able from:http //www.memberstripod. com./ej imunolo gylprvious/
: Sulaiman HA. Peritonitis tuberkulosis. Gastroenterologi hepatologi.
jan 99-9.html.
Fox E. Tuberculous perionitis. Hunter's tropical medicine. 8'h
edition. London: WB Saunder Co; 2000. p. 503-4.
Gupta VK, Mukherjee S, Dutta SK, Mukherjee P. Diagnostic
evaluation of ascitic adenosine deaminase activity in tubercular
perionitis. J Assoc Physicians India. 1992;40 (6):387-9
(abstract).
Hafta A. Adenosin deaminase activity in the diagnosis of peritoneal
tuberculosis with cirrhosis. http://wwwcu.edu.trl fabitercrltfltfdl
97 -2-9.htm.
HEPAIIOBILIER
Ibrahim G, Gelzayd B, Demantia F, etal. CA-125 tumor associated
antigen in a patien with tuberculous peritonitis. Available from:
http : //www.medscape. com/SMA/SMJ/ 1 999Y 92nri I
smj921 1.13.ibra/pntsmj921 13.ibra.html.
1
Isaev GB, Guseinov SA, Gasanov VM, Aliva EA'Mirzoev EB.
Diagnosis and treatment of tuberculos peritonitis. Khiruggiia
(Mosk). 1999;'7:16-8.
Jakubowski A, Elwood RK, Enarson DA. Clinical features of
abdominal tuberculosis. J Infect Dis. 1988;158 (4):687-92.
Lyche KD. Miscelaneous disease of the peritonium and mesentery,
In: Grendell Jh, Mc Quaid KR, Friedman SL, editors. Current
diagnosis and treatment gastroenterology. New York: Prentice
Hall International; 1996. p. 144-5.
Mas MR, Comert B, Saglamkaya Y, Ca 125 a new marker for
diagnosis and follow up patients with hrberculous peritonitis. Dig
Liber dis. 2000:32:595-7.
Manohar A, Simjee AE, Haffejee AA, Pettengell KE. Symptom and
investigative frndings in 145 patients with tuberculous perionitis
diagnosed by peritoneoscopy and biopsy over a five year period.
Gut.1990;31:1130-2.
Nafeh MA, Medhat A, Abdul Hameed AG, et al. Tuberculous
perionitis in Egypt: the value of laparoscopy in diagnosis. Am J
Trop Med Hyg. 1992;47(4):470-7 (abstract).
Ramaiya LI, Walter DF. Sonographic features of tuberculous
peritonitis. Abdom Imaging. 1993;18 (1):23-6 (abstract).
Rodriguez E, Pombo F. Peritoneal tuberculosis versus peritoneal
carsinomatosis distingtion based on CT findings. J Conput
assistttomogr. 199 6 ;20 :269 -'l 2,
Rosengat TK, Coppa GF. Abdominal mycobacterial infection in
immuno-compromised patients. Am J Surg. 1990;159 (l):125-
31.
Sandikci MU, Colakoglu B, Ergun Y, et al. Presntation and role of
peritoneoscopy in the diagnosis of tuberculous peritonitis. J
Gastroenterol Hepatol. 1992;7 (3):298-301 (abstract).
Spiro HM. Peritoneal tuberculosis. Clinical gastroenterologi. l4th
edition. London: Mc Graw Hill Inc; 1993. p. 551_2.
Jakarta: Infomedika; 1990. p. 456-61.
Teruya JU, Deguchi S, Takeshima Y, Nakachi A, Muto Y. Tubercu-
lous peritonitis with high level of Ca I9-9 in serum acitic fluid-
Jpn J Gastroenterol Surg. 2000;33:230-4.
Varon J. Corticosteroid for tuberculosis Available from: http://
www.postgrandm ed. com./issues / 2000 I 0 4 -00 I cc-cc-aproo.htm.
Yanshan Xue, Zhi ji, Xiumei liu. Form of peritoneal ostosis by
tuberculosis: CT findings with pathologic correlation Available
from: http// www.Cmj. org/xueyanshanz:htm.
:
Zain LH. Peran analisis cairan asites dan serum Ca 125 dalam
mendiagnosa TBC peritoneum. In: Acang, Nelwan RHH,
Syamsuru W, editors. Padang: KOPAPDI X; 1996. p. 95.
 tt7
PANKREATITIS AKUT
A. Nurman
PENDAHULUAN
Pankreatitis adalah reaksi peradangan pankreas. Secara
klinis pankreatitis akut ditandai oleh nyeri perut yang akut
disertai dengan kenaikan enzim dalam darah dan urin.
Peg'alanan penyakitnya sangat bervariasi dari ringan yang
self limited sampai sangat berat yang disertai dengan
renjatan dengan gangguan ginjal dan paru-paru yang
berakibat fatal.
Pada pankreatitis yang berat, enzim-enzim pankreas,
bahan-bahan vasoaktif dan bahan-bahan toksik lainnya
keluar dari saluran-saluran pankreas dan masuk ke dalam
ruang pararenal anterior dan ruang-ruang lain seperti
ruang-ruang pararenal posterior, lesser sac dan rongga
peritoneum. Bahan-bahan ini mengakibatkan iritasi kimiawi
yang luas. Penyulit yang serius dapat timbul seperti
kehilangan cairan yang banyak mengandung protein
(masuk ke rongga ke-3), hipovolemia, dan hipotensi.
Bahan-bahan tersebut dapat memasuki sirkulasi umum
melalui jalur getah bening retroperitoneal dan jalur vena
dan mengakibatkan berbagai penyulit sistemik seperti gagal
pemapasan, gagal ginjal dan kolaps kardiovaskular.
Faktor-faktor yang menentukan beratnya pankreatitis
akut sebagian besar belum diketahui. Pada hampir 80%
kasus pankreatitis akut, jaringan pankreas mengalami
inflamasi tetapi masih hidup; keadaan ini disebut
pankreatitis interstisial, sisanya + 20% mengalami nekrosis
pankreas atau peripankreas yang merupakan komplikasi
yang berat, mengancam jiwa dan memerlukan perawatan
intensif. Nekrosis peripankreas diduga terjadi sebagai
akibat aktivitas lipase pankreas pada jaringan lemak
peripankreas; sedangkan penyebab nekrosis pankreas
multi faktor, termasuk kerusakan mikrosirkulasi dan efek
langsung enzim-enzim pankreas pada parenkim pankreas.
Pasien dengan pankreatitis interstisial dapat juga
menunjukkan toksisitas sistemik yang jelas dengan gagal
731
pernapasan; tetapi pada umuflmya keadaan toksik ini sef
I imit e d bila tidak terdapat nekrosis pankreas.
Bilamana pankreas mengalami nekrosis apalagi bila
nekrosisnya luas, keadaan toksik yang sistemik ini akan
menetap. Penyebab keadaan ini belum jelas, tetapi yang
pasti adalah adanya enzim-enzim pankreas serta toksin-
toksin dan timbulnya infeksi sekunder pada jaringan
pankreas yang mengalami nekrosis. Kematian terbesar
pasien pankreatitis akut terdapat pada pasien-pasien
pankreatitis akut dengan nekrosis pankreas yang
mengalami infeksi ini.
KLASIFIKASI
Pankreatitis akut dibagi atas: l. Pankreatitis akut; disini
fungsi pankreas kembali normal, 2. Pan?,reatitis kronik,
dimana terdapat sisa-sisa kerusakan yang permanen.
Untuk menyempurnakan klasif,rkasi tersebut, pada
tah:ur,l, 1992 diadakan simposium internasional di Atlanta,
Georgia, untuk mengembangkan sistem klasifikasi yang
lebih berorientasi klinis.
Terdapat dua hal penting yang dicetuskan pada simposium
tersebut, yakni :
l. Indikator beratnya pankreatitis akut yang terpenting
adalah adanya gagal organ yakni adanya renjatan,
insufisisiensi paru (PaOr< 60 mmHg), gangguan ginjal
(kreatinin > 2 mgldl) dan perdarahan saluran cema
bagian atas (>500 mU24 jam).Adanya penyrlit lokal
seperti nekrosis, pseudokista atau abses harus
dimasukkan sebagai komponen sekunder dalam
penentuan beratnya pankreatitis.
Sebelum timbulnya gagal organ atau nekrosis pankreas,
terdapat2 kriteria dini yang harus diukur yakni kriteria
Ranson (Tabel5) danAPACIIE II.
Pentingaya kriteria-kriteria tersebut adalah untuk dapat
732
memberikan informasi sedini mungkin, pasien mana
yang paling besar kemungkinannya untuk berkembang
menjadi pankreatitis berat. Adanya tanda-tanda Ranson
> dalam 48 jam pertama dan atau > dari APACHE II
merupakan tanda-tanda dini yang berharga mengenai
beratnya pankreatitis.
2. Pankreatitis interstisial dapat dibedakan dari pankreatitis
nekrosis dengan memakai CT Scan abdomen.
Perbedaan ini secara klinis penting karena pada
umumnya pankreatitis nekrosis lebih berat daripada
pankreatitis interstisial, dan disertai dengan gagal or-
ganyang lebih lama, mempunyairisiko yang lebihtinggi
untuk infeksi dan disertai dengan mortalitas yang lebih
tinggi.
Pankreatitis dapat merupakan episode tunggal atau
berulang. Tergantung pada beratnya proses peradangan
dan luasnya nekrosis parenkim dapat dibedakan: l.
Pankreatitis akut tipe interstisial; terdapat nekrosis lemak
di tepi pankreas dan edema interstisial; biasanya ringan
dan self limited. 2. ParT<reatitis akut tipe nekrosis yang
dapat setemp at atat difus; terdapat korelasi antara derajal
nekrosis pankreas dan beratnya serangan serta manifestasi
sistemiknya.
Di antara kedua tipe ini terdapat benhrk arfiarayarg
secara klinis beratnya penyakit sedang-sedang saja;
nekrosis hanya sebagian dan sebagian besar pankreas
edem dan membengkak. Keadaan ini sering menjurus
kepada timbulnya pseudokista dengan fungsi pankreas
baik eksokrin dan endokrin terganggu selama beberapa
waktu.
EPIDEMIOLOGI
Frekuensi dan Penyebab
Insidens pankreatitis sangat bervariasi dari satu negara
ke negara yang lain dan juga di satu tempat dengan tempat
lain di dalam negara yang sama. Hal ini disebabkan selain
karena faktor-faktor lingkungan yang sebenarnya
(alkoholisme, batu empedu, dll), juga karena tidak adanya
keseragaman pengumpulan dan pencatatan data, serta
perbedaan kriteria diagnosis yang dipakai, misalnya
pencampuradukal arfiara diagnosis pankreatitis akut dan
kekambuhan yang akut dari pankreatitis kronik.
Di negara barat penyakit ini seringkali ditemukan dan
berhubungan erat dengan panyalahgunaan pemakaian
akohol dan penyakit hepatobilier. Frekuensi berkisar antara
0,14-lo atau I 0- 1 5 pasien pada I 00.000 penduduk.
Terdapat kecenderungan meningkatnya insidens
pankreatitis akut dan etiologi alkohol sebagai akibat
pankreatitis akut makin bertambah di negara-negarayalg
konsumsi alkoholnya meningkat. Walaupun demikian batu
empedu juga masih merupakan faktor risiko terpenting.
HEPATOBILIER
Di Indonesia penyakit ini sudah banyak dilaporkan,
sebelumnya jarang dilaporkan mungkin karena adanya
dugaan bahwa tingkat konsumsi alkohol masih sangat
rendah sehingga penyakit ini tidak terpikirkan.
Pasien-pasien dengan nyeri ulu hati hebat pada waktu
yang lalu kebanyakan didiagnosis sebagai gastritis akut
atau tukak peptik. Lesmana dkk pertama-tama melaporkan
kasus-kasus pankreatitis akut karena batu empedu.
Di negara Barat penyebab utama adalah pemakaian
alkohol (80-90% pada pria) dan batu empedu (+ 7 S%pada
perempuan). (Lihat tabel 2) Kelompok ke-3 (+ 25%)
penyebabnya tidak diketahui (idiopatik, mikrolitiasis ?).
Ketiga penyebab ini merupakan 90o/o penyebab
pankreatitis akut. Sisanya l0% (8) antara lain karena trauma
pada pankreas (tumpul atau tajam atau pada pembedahan
abdomen), tukak peptik yang menembus pankreas,
obstruksi saluran pankreas oleh fibrosis atau konkrema,
penyakit-penyakit metabolik antara lain hiperlipo-
proteinemia, hiperkalsemia (sarkoidosis, metastasis tulang,
hiperparatiroidisme), diabetes, gagal ginjal, hemo-
kromatosis, pankreatitis herediter, kehamilan (0,025%),
pemakaian obat-obat tertentu (tiazid, furosemid,
kontrasepsi (?), steroid, azatiopit, isoniasid, tetrasiklin,
salazopirin, asparginase, indometasin), infeksi virus,
penyakit vaskular primer (misalnya SLE, periarteritis
nodosa), akibatERCP.
Di negara Barat, pankreatitisjarang terjadi pada anak-
anak dan dewasa muda, dan kebanyakan disebabkan oleh
infeksi (parotitis, infeksi parasit misalnya askaris, giardia,
klonorkis), trauma tumpul abdomen, kelainan bilier bawaan
atau obat-obatan.
Etiologi pankreatitis akut yang kami dapatkan pada 87
kasus dengan 94 episode pankreatitis akut selama l0 tahun
( 1 985 -2005) dapat dilihat pada Tabel 1.
Bilamana dicari dengan sungguh-sungguh di antara
pasien dengan nyeri hebat di perut bagian atas, kasus
pankreatitis akan lebih sering ditemukan.
Pengalaman kami selama 10 tahun (1995-2005)
memrnjukkan penyebab yang bervariasi (Tabel 1), yang
terbanyak tidak diketahui (idiopatik).
1 Batu bilier 18 episode (19,1o/.)
2 lnfeksi 20 episode (21 ,3%) terdiri atas.
- tifus 3 episode
- demam berdarah dengue 5 episode
- leptospirosis 3 episode
- askaris 5 episode
- apendisitis akut 1 episode
- sepsis 2 episode
3 ldiopatik 52 episode (55,3ol")
4. Metabolik (hipertrigliseridemia dan gagal ginjal masing-
masing 1 dan 2 episode (2,3%)
5. Lain-lain 2 episode (2,3%) terdiri atas Ca caput
pankreas dan gravid masing-masing 1 episode
PANI(REITITNSAKUT
1. Alkohol
2. Batu empedu
3. Pasca bedah
4. Pasca ERCP
5. Trauma terutama trauma tumpul
6. Metabolik, antara lain:
- Hipertrigliseridemia.
- Hiperkalsemia.
- Gagal ginjal.
7. lnfeksi: virus parotitis, hepatitis, koksaki, askaris,
mikoplasma.
8. Berhubungan dengan obat-obatan, antara lain azatioprin,
6 merkaptopurin, sulfonamid, tiasid, furosemid,
tetrasiklin.
o Penyakit jaringan ikat antara lain lupus eritematosus
sistemik.
10 ldiopatik
ini didapatkan kausa yang tidak diketahui
Pada seri
cukup banyak yakni 55,3yo, sedangkan batu bilier dan
penyakit infeksi masing-masing 19,lo/o dan2l,3o/o.
Dari kelompok yang idiopatik ini dilaporkan
penyebabnya sesudah diteliti lebih lanjut sampai 80%
karena mikrolitiasis atau lumpur dalam saluran/kandung
empedu, disfungsi sfingter Oddi, kelainan anatomi (seperti
stenosis papilla mayor, divisum pankreas, striktur
d.pankreatikus dan tumor, mutasi gen).
Frekuensi Berdasarkan Kelamin
Di negara Barat bilamana batu empedu merupakan penyebab
utama pankreatitis akut, maka usia terbanyak terdapat sekitar
60 tahun dan terdapat lebih banyak pada perempuan
(75%), bila dihubungkan dengan penyebab pemakaian
alkohol yang berlebihan maka pria lebih banyak (80-90%).
Pada seri yang kami dapatkan secara keseluruhan
perempuan sedikit lebih banyak daripada pria 1.04 : l, dan
pada penyebab batu empedu, pria dan perempuan sama
banyaknya. Lesmana dkk juga mendapatkan perempuan
yang sama banyak dengan priapada pankreatitis karena
batu empedu.
Di negara Barat, pankreatitis akut lebih sering terjadi
pada usia + 60 tahun dan jarang terjadi pada anak dan
dewasa muda. Pada seri yang kami dapatkan (Tabel 3)
kelompok remaja 10-20 tahun cukup banyak,yakni 16,lo/o
sedang yang terbanyak 21,8% pada kelompok umur 4l-50
tahun.
PATOGENESIS
Sebagai kontras adanya berbagai faktor etiologi yang
menyertai pankreatitis akut, terdapat rangkaian kej adian
patofisiologis yang uniform pada timbulnya penyakit ini.
Kejadian ini didasarkan pada aktivasi enzim di dalam
pankreas yang kemudian mengakibatkan autodigesti
organ.
733
No. Kelompok usia (Tahun) Jumlah Persentase
('/")
1. 10-20 14 16,1
2. 21 -30 11 12,6
3. 31 -40 14 16,1
4. 41 -50 19 21,8
5. 51 -60 15 17,2
6. 61 -70 10 11,5
7. 71 -80 3 3,4
8. 81 -90 1 1,1
Dalam keadaan normal pankreas terlindungi dari efek
enzimatik enzim digestifnya sendiri. Enzim ini disintesis
sebagai zimogen yang inaktif dan diaktivasi dengan
pemecahan rantai peptik secara enzimatik. Enzim proteolitik
(tripsin, kimotripsin, karboksipeptidase, elastase) dan
fosfolipase Atermasuk dalam kelompok ini. Enzim digestif
yang lain seperti amilase dan lipase disintesis dalambentr:k
inaktif dan disimpan dalam butir zimogen sehingga
terisolasi olehmembran fosfolipid di dalam sel asini.
Selain itu, terdapat inhibitor di dalam jaringah pankreas,
cairan pankreas dan serum sehingga dapat menginaktifasi
protease yang diaktifasi terlalu dini. Dalam proses aktifasi
enzim di dalam pankreas, peran penting terletak pada tripsin
yang mengaktifasi semua zimogen pankreas yang terlihat
dalam proses autodigesti (kimotripsinogen, proelastase,
fosfolipase A).
Hanya lipase yang aktif yang tidak tergantung pada
tripsin. Aktifasi zimogen secaranormal dimulai oleh enter-
okinase di duodenum. Ini mengakibatkan mulanya aktifasi
tripsin yang kemudian mengaktivasi zimogen yang lain.
Jadi diduga bahwa aktifasi dini tripsinogen menjadi tripsin
adalah pemicu bagi kaskade enzim dan autodigesti
pankreas.
Adapun mekanisme yang memulai aktifasi enz im antar a
lain adalah refluks isi duodenum dan refluks cairan empedu,
aktifasi sistem komplemen, stimulasi, sekresi enzim yang
berlebihan. Isi duodenum merupakan campuran enzim
pankreas yang aktif, asam empedu, lisolesitin dan lemak
yang telah mengalami emulsifikasi; semuanya ini mampu
menginduksi pankreatitis akut. Asam empedu mempunyai
efek detergen pada sel pankreas, meningkatkan aktifasi
lipase dan fosfolipase A, memecah lesitin menjadi
lisolesitin dan asam lemak serta menginduksi spontan
sejumlah kecil tripsinogen sehingga berikutnya
mengaktifasi proenzim pankreas yang lain. Selanjutnya,
perfusi asam empedu ke dalam duktus pankreatikus yang
utama menambah permeabilitas sehingga mengakibatkan
perubahan struktural yang jelas. Perfusi 16,16 dimetil
prostaglandin E2 mengubah penemuan histologik
pankreatitis tipe edema ke tipe hemoragik.
Kelainan histologis utama yang ditemukan pada
pankreatitis akut adalah nekrosis koagulasi parenkim dan
piknosis inti atau kariolisis yang cepat diikuti oleh
734
degradasi asini yang nekrotik dan absorpsi debris yang
timbul. Adanya edema, perdarahan dan trombosis
menunjukkan kerusakan vaskular yar,g terjadi
bersamaan.
Alkohol
Masih menjadi pertanyaan mengapa hanya pada pasien
tertentu timbul pankreatitis akut sesudah minum alkohol.
Mungkin alkohol mempunyai efek toksik yang langsung
pada pankreas pada orang-orang tertentu yang mempunyai
kelainan enzimatik yang tidak diketahui. Teori lain adalah
bahwa selain merangsang sfingter Oddi sehingga terjadi
spasme dan meningkatkan tekanan di dalam saluran bilier
dan saluran-saluran di dalam pankreas, alkohol juga
merangsang sekresi enzim pankreas, sehingga
mengakibatkan pankreatitits.
Alkohol mengurangi jumlah inhibitor tripsin sehingga
pankreas menjadi lebih mudah dirusak tripsin. Selanjutnya
sekresi pankreas yang pekat yang ditemukan pada pasien-
pasien alkoholik, seringkali mengandung small protein
plugs, yang berperan pada pembentukan batu di dalam
saluran-saluran pankreas. Obstruksi saluran-saluran
pankreas yang kecil oleh plugs ini dapat merusak asinus
pankreas.
Faktor etiologik
(penyakit bilier, alkoholisme,
tak diketahui dan lain-lain).
Proses yang memulai
(refluks empedu, refluks duodenum, dll)
Kerusakan permulaan pankreas
(edem, kerusakan vaskuler,
pecahnya saluran pankreas asinar)
Alztivaci rlinac+if
Trt SN
Fosfolipase A
Lp
E lastase
Kim otripsin
Ka llikre in
Nekrosis pankreas
Gambar 1. Faktor etiologik dan patologik pada pankreatitis (dari
Creutzfeld & Lankisch)
HEPAIOBILIER
CAIRAN EI\,iIPEDU
Asam empedu Substrat untuk pembentukan
Lisolesitin oleh fosfolipase A
Penglepasan sejumlah kecil
tripsin aktif
Proses koagulasi
sel-selasinl
Aktivasi proenzim pankreas
Gambar 2. Efek cairan empedu pada pankreas (oleh Creutleld
& Lankisch)
Penyakit-penyakit Saluran Empedu
Batu empedu yang terjepit pada ampulla Vateri/sfingter
Oddi atau adanya mikrolitiasis dapat mengakibatkan
pankreatitis akut karena refluks cairan empedu ke dalam
saluran pankreas. Adanya milaolitiasis ini diketahui dengan
didapatkannya kristal-kristal (kolesterol monohidrat,
kalsium bilirubinat atau kalsium karbonat) via ERCP atau
dengan ditemukannya lumpur pada kandung empedu pada
pemeriksaan ultrasonografi. Pengobatan dengan asam
ursodeoksikolat atau tindakan kolesistektomi atau
sfingterotomi per endoskopik mengurangi insidensii
pankreatitis akut yang rekurens.
Obat-obatan mengakibatkan pankreatitis karena
hipersensitivitas atau terbentuknya metabolit-metabolit
yang toksik.
Hipertrigliseridemia dapat memicu pankreatitis akut,
mungkin karena efek toksik langsung dari lemak pada sel-
sel pankreas; namun juga kebanyakan pasien dengan
hipertrigliseridemia dan pankreatitis akut adalah alkoholik,
dan kelainan lemak disebabkan sekunder oleh alkoholisme.
Patologi
Terdapat dua bentuk anatomis utama yakni pankreatitis
akut interstisial dan pankreatitis akut tipe nekrosis
hemoragik. Manifestasi klinisnya dapat sama; kedua benflrk
tersebut dapat pula berakibat fatal walau lebih sering pada
bentuk yang kedua.
Pemeriksaan pencitraan kini dapat secara tepat
membedakan kedua bentuk tersebut.
5E
Pankreatitis Akut I nterstisial
Secara makroskopik, pankreas membengkak secara difus
dan tampak pucat. Tidak didapatkan nekrosis atau
perdarahan, atau bila ada, minimal sekali. Secara
mikroskopik, daerah interstisial melebar karena adanya
edema ekstraselular, disertai sebaran sel-sel leukosit
polimorfonuklear. Saluran pankreas dapat terisi dengan
bahan-bahan purulen. Tidak didapatkan destruksi
asrnus.
PAT{KREAITfISAKUT
Pankreatitis Akut Tip6 Nekrosis Hemoragik
Secara makroskopik tampak nekrosis jaringan pankreas
disertai dengan perdarahan dan inflamasi.
Tanda utama adalah adanya nekrosis lemak pada
jaringan-jaringan di tepi pankreas, nekrosis parenkim dan
pembuluh-pembuluh darah sehingga mengakibatkan
perdarahan dan dapat mengisi ruangan retroperiteoneal.
Bila penyakit berlanjut, dapat timbul abses atau daerah-
daerah nekrosis yang berdinding, yang subur untuk
timbulnya bakteri sehingga dapat menimbulkan abses
purulen. Gambaran mikroskopis adalah adanya nekrosis
lemak dan jaringan pankreas, kantong-kantong infiltrat
yang meradang dan berdarah ditemukan tersebar pada
jaringan yang rusak dan jaringan-jaringan yang mati.
Pembuluh-pembuluh darah di dalam dan di sekitar daerah
yang nekrotik menunjukkan kerusakan mulai dari inflamasi
peri vaskular, vaskulitis dan trombosis pembuluh-
pembuluh darah.
GEJALA KLINIS
Gejala pankreatitis akut dapat demikian ringan sehingga
hanya dapat ditemukan dengan pemeriksaan konsenffasi
enzim-enzim pankreas di dalam serum atau dapat sangat
berat dan fatal dalam waktu yang singkat. Seseorang yang
tiba-tiba mengalami nyeri epigastrium dan muntah-muntah
sesudah minum alkohol berlebihan, perempuan setengah
umur yang mengalami serangan seperti kolesistitis akut
yang berat, seorang pria dalam keadaan renjatan dan koma
yang tampak seolah-olah menderira bencana pembuluh
darah otak atau ketoasidosis diabetik mungkin menderita
pankreatitis akut.
Pada kasus-kasus yang kami temukan, keluhan yang
mencolok adalah rasa nyeri yang timbul tiba-tiba,
kebanyakan intens, terus menerus dan makin lama makin
bertambah. Kebanyakan rasa nyeri terletak di epigastrium,
kadang-kadang agak ke kiri atau agak ke kanan. Rasa nyeri
ini dapat menjalar ke punggung, kadang-kadang nyeri
menyebar diperut dan menjalar keabdomen bagian bawah.
Nyeri berlangsung beberapa hari. Selain rasa nyeri
sebagian kasus juga didapatkan gejala mual dan muntah-
muntah serta demam. Kadang-kadang didapat tanda-tanda
kolaps kardiovaskular, renjatan dan gangguan pernapasan.
Pada pemeriksaan fisis ditemukan nyeri tekan pada
perut bagian atas karena rangsangan peritoneum, tanda-
tanda peritonitis lokal bahkan kadang-kadang peritonitis
umum. Mengurangnya atau menghilangnya bising usus
menunjukkan ileus paralitik. Meteorismus abdomen
ditemukan pada70-80o/o kasus pankreatitis akut. Dengan
palpasi dalam, kebanyakan dapat dirasakan seperti ada
massa di epigastrium yang sesuai dengan pankreas yang
membengkak dan adanya infiltrat radang di sekitar
pankreas. Suhu yang tinggi menunjukkan kemungkinan
kolangitis, kolesistitis atau abses pankreas. Ikterus
735
ditemukan pada sebagian kasus, kadang-kadang asites
yang berwarna seperti sari daging dan mengandung
konsentrasi amilase yang tinggi dan efusi pleura terutama
sisi kiri.
Nyeri perut ditemukan pada semua kasus (I 00%). Pada
l0,4yo didapatkan peritonitis umum dan pada 48o/o
peritonitis lokal pada daerah epigastrium sampai ke pusat;
secara keseluruhan peritonitis didapatkan pada 58,4yo
episode. Mual dan muntah-muntah didapatkan 79o/o dar,
demam pada 89,6%o episode. Ikterus/subikterus hanya
didapatkan pada 37 ,5%o episode.
Kelainan Laboratorium
Kenaikan enzim amilase dan atau lipase serum hanya
didapatkan pada 65Yo episode; lekositosis pada 39,6oh
episode; fungsi hati terganggu pada 70,8yo episode;
hiperglikemia pada 25 % episode. Penurunan konsentrasi
kalsium dan kolesterol serum didapatkan pada masing-
masing 47,6oh dan 10,4%o episode.
PENYULIT
Penyulit terutama terjadi pada pankreatitis akut tipe
hemoragik nekrosis. (Tabel 4)
Sebagai penyulit lokal antara lain pembentukan
pseudokista, abses pada dan di sekitar pankreas,
peradangan pada organ dan di sekitarnya dengan nekrosis
dan kadang-kadang pembentukan fisitel, stenosis
duodenum yang terjadi dini atau lambat, ikterus obstruktif,
kadang-kadang pembentukan asites yang dapat juga
sebagai akibat gangguan saluran getah bening karena
proses peradangan.
Penyulit yang bersifat lebih umum termasuk antara lain:
sepsis, kelainan paru yang kadang-kadang menimbulkan
insufi siensi pernapasan, kelainan kardiovaskular dengan
renjatan, gangguan saraf pusat, tanda-landa
steatonekrosis lokal atau umum, kadang-kadang
perdarahan saluran cema akibat nekrosis duodenum atau
kolon, gangguan ginjal dan gangguan metabolik
(hiperglikemia, hipokalsemia).
PROGNOSIS PANKREATITIS AKUT
Spektrum klinis pankreatitis akut luas dan bervariasi dari
ringan dapat sembuh sendiri sampai fulminan, yang cepat
menimbulkan kematian dan refrakter terhadap semua
pengobatan. Sehubungan dengan hal tersebut di atas,
untuk pendekatan terapi yang rasional diperlukan
identifikasi dini pasienmanayang mempunyai risiko tinggi
bagi timbulnya penyulit yang mematikan. Ranson dan Imrie
mengajukan kriteria prognostik untuk menentukan hal
tersebut (Tabel 5).
736 HEPAIIOBILIER

Penyulit lokal
- Pembentukanpseudokista Kriteria Ranson
- Abses pankreas a. Pada saat masuk rumah sakit
- Penjalaran peradangan yang bersifat hemoragik - Usia > 55 tahun
- Nekrosis pada organ-organ sekitar - Lekosit > 16.000/ml.
- Pembentukan fistel - Gula darah > 200 mg\o
- Ulkus duodenum - Defisit basa > 4 mEq/l
- lkterus obstruksi - LDH serum > 350 Ul/l
- Asites dengan kadar amilase yang tinggi - AST > 250uvt
Penyulit berjarak jauh b. Selama 48 jam perawatan
- Sepsis - Penurunan hematokrit > 10%
. Eksudat pleura - Sekuestrasi cairan > 4.000 ml
. Atelektasis - Hipokalsemia < 1,9 mMol (8,0 mg%)
. Pneumonia - PO2 arteri < 60 mmHg
. Gangguan pernapasan - BUN meningkat > 1,8 mmol/L (>5 mgTo) setelah
- Kardiovaskular pemberian cairan i v
. Eksudat perikard - Hipoalbuminemia < 3,2 go/o.
. Perubahan aspesifik 2 Skor APACHE ll > 12 (Acute Physiologic and Chronic
. ST-T pada EKG Health Evaluation)
'. Tromboflebitis 3 Cairan peritoneal hemoragik
Koagulasi intravaskular diseminata 4 lndikator penting
- Susunan saraf pusat a. Hipotensi (< 90 mmHg) atau takikardia > 130
. Psikosis /menit
. Emboli lemak b. PO2<60mmHg
- Steatonekrosis c. Oliguria (< 50 ml/jam) atau BUN, kreatinin yang
. Bercak-bercak lemak pada omentum dan meningkat
peritoneum d. Metabolik/Ca serum < 8,0 mg% atau albumin
. Nekrosis lemak pada jaringan subkutan, serum < 3,29o/o.
mediastinum, pleura susunan saraf pusat
. Nekrosis tulang
- Perubahangastrointestinal
. Nekrosis dinding duodenum, kolon akut yang berat sebagian besar disebabkan oleh infeksi.
. Perdarahan dari pankreas melalui duktus
pankreatikus
Dari kepustakaa\, secara keseluruhan, mortalitas
. Trombosis v.porta dengan perdarahan varises pankreatitis intertisial kurang dari 2o/o, pankreatitis dengan
. Perdarahan varises nekrosis yang steril + 1 0% dan pankreatitis dengan nelcosis
. Nekrosis arteri intraperitoneal didalam dan disekitar
pankreas
dan infeksi + 30%. Pada seri kami yang pertama, dari 42
- Ginjal kasus pankreatitis akut yang terdfui atas 36 kasus (86 %)
. Trombosis arteri atau vena renalis tipe interstisial dan 6 (14%) kasus tipe nekrosis, angka
. Gagal ginjal akut
- kematian tipe intestisial 2,8yo, tipe nekrosis 33,3%o, dan
Metabolik
. Hiperglikemia, ketoasidosis, koma, hipokalsemia, angka kematian secara kes eltruhan 7 %o.
hiperlipemia

DIAGNOSIS BANDING

Akhir-akhir ini dipakai juga skor APACHE II untuk
penentuan prognostik tersebut.
Bilamana terdapat 3 atau lebih dari kriteria pada kriteria
Ransom, pasien dianggap menderita pankreatitis akut yang
berat.
SkoTAPACIIE II menggunakan nilai-nilai yang terburuk
dari 12 pengukuran-pengukuran fisiologik, usia, status
kesehatan sebelumnya, dan dapat merupakan pegangan
yang baik untuk mendapatkan gambamn beratnya penyakit
untuk penyakit-penyakit pada umumnya. Skor ini juga
mempunyai korelasi dengan prognosis. KerugianAPACIIE
II adalah rumit, diperlukan komputer untuk menentukan
skor, memerlukan standarisasi untuk menentukan angka
tertinggi dan angka terendah.
Adanya cairan abdomen yang hemoragik juga
merupakan petunjuk prognostik yang penting.
Mortalitas yang tinggi pada pasien-pasien pankreatitis
Diagnosis banding pankreatitis akut terutama ditujukan
kepada penyakit-penyakit yang menimbulkan gejala- gejala
nyeri yang hebat di perut bagian atas, afltara lain meliputi
kolik batu empedu, kolesistitis akut, kolangitis, gastritis
akut, tukak peptik dengan atau tanpa perforasi, infark
mesenterial, aneurisma aortayangpecah, pneumoni bagian
basal, obstruksi usus yang akut dengan strangulasi, infark
miokard dinding inferior, kehamilan ektopik yang pecah,
serangan akut porfiria, kolik ginjal, vaskulitis pada SLE,
dan periarteritis nodosa.
DIAGNOSIS PANKREATITIS AKUT
Diagnosis pankreatitis akut pada umumnya dapat
ditegakkan bilamana pada pasien dengan nyeri perutbagian
atas yang timbul tiba-tiba didapatkan: 1). Kenaikan amilase
serum atau urin ataupul nilai lipase dalam serum sedikitnya
PANKRE'TITTISAKUT 737

dua kali harga normal tertinggi; 2). Atat penemuan

ultrasonografi yang sesuai dengan pankreatitis akut.
Pemeriksaan laboratorium bertujuan selain untuk Problem Tindakan
menegakkan diagnosis, juga untuk mengetahui berat Renjatan Cairan parenteral, albumin sesuai
ringan penyakit dan memantau perjalanan penyakitnya, dengan tekanan vena sentral,
mengikuti terapi, melacak penyulit dan mengevaluasi Sepsis dopamin
Gagal ginjal Antibiotik, operasi
fungsi sisa pankreas. Hemodialisis
Gangguan respirasi
Peningkatan amilase atau lipase serum masih Oz, bantuan pernapasan (PO, < 60
merupakan kunci untuk diagnosis. Amilase serum hanya Hipokalsemia mmHg (PEEP)
Hiperglikemia lnfus kalsium + albumin
menunjukkan kenaikan berarti pada 75oh, mencapai
lntoksikasi lnsulin
maksimum dal arn24-36 jam, kemudian m erurun dalan24- Batu bilier Lavase peritoneum
36 jam. Peningkatan iso amilase lebih spesifrk untuk Trombosis vena dan Papilotomi endoskopik
pankreatitis akut. Lipase serum meningkat pada 50Yo dan KID Heparin

berlangsung lebih lamayakni 5-10 hari. Kembalinya dengan

cepat angka-angka peningkatan enzim ini ke normal
biasanya menunjukkan tanda-tanda prognosis yang baik,
pada sebagian kecil (t 10%) masih terjadi kematiatyaig
dan adanya peningkatan yang persisten mengarah kepada
terutama terjadi pada pankreatitis hemoragik yang berat
kecurigaan timbulnya penyulit seperti obstruksi
dengan nekrosis subtotal atau total. Pada kea(aan ini
pankreatitis yang berlanjut atau timbulnya pseudokista
diperlukan tindakan bedah. Pada pankreatitis bilier,
pankreas, abses atau nekrosis pankreas atau proses
secepatnya harus dilalcukan kolangiografi retrograd secara
inflamasi yang menetap.
endoskopi dan papilotomi endoskopik untuk mengeluarkan
Pada seri kami, kenaikan amilase atau lipase serum hanya
batu empedu. Tidak selalu mudah menentukan apakah akan
terdapat pada65%o kasus. Hal ini antara lain tergantung
dilakukan tindakan bedah atau konservatif. Diperlukan
pada kapan pasien-pasien datang berobat ke rumah sakit
data dan pengetahuan mengenai tanda-tanda prognostik
dan kapan dilakukan pemeriksaan amilase dan lipase
dan stadium penyakit. Penggunaan ultrasonografi,
senrm.
terutama CT Scan abdomen sangat membantu pengambilan
Ultrasonografi dapat menunjukkan pembengkakan
keputusan tersebut.
pankreas setempat atau difus dengan ekoparenkim yang
Tindakan konservatif masih dianggap terapi dasar
berkurang, pseudokista di dalam atau di luar pankreas.
pankreatitis akut stadium apa saja dan terdiri atas: 1).
Ultrasonografi juga sangat berguna untuk menilai saluran
Pemberian analgesik yang kuat seperti petidin beberapa
empedu. Adanya batu dalam kandung empedu dan duktus
kali sehari, morfin tidak dianjurkan karena menimbulkan
koledokus yang melebar walau tidak tampak adanya batu
spasme sfingter Oddi. Selain petidin dapat juga diberikan
di dalamnya adalah indikasi untuk melakukan ERCP dini
pentazokiq 2). Pankreas diistirahatkan dengan cara pasien
dan sfingterotomi.
dipuasakan; 3). Diberikan nutrisi parenteral total berupa
Walaupun demikian, ultrasonografi memiliki
cairan elektrolit, nutrisi, cairan protein plasma; 4).
keterbatasan-keterbatasan yakni pankreas sukar dilihat
Penghisapan cairan lambutg pada kasus berat untuk
dengan baik karena adanya gas di dalam usus (meteorisme,
mengurangi penglepasan gastrin dari lambung dan
ileus paralitik) atau karena obesitas pada lTYokasuq'pada
mencegah isi lambung memasuki duodenum untuk
sebagian pasien pankreas tampak normal yakni pada 33oh
mengurangi rangsangan pada pankreas. Pemasangan pipa
kasus.
nasogastrik ini berguna pula untuk dekompresi bila
CT Scan penting untuk mendeteksi adanya penyulit
terdapat ileus paralitik, mengendalikan muntah-muntah,
seperti nekrosis, pengumpulan cairan di dalam/di luar
mencegah aspirasi.
pankreas, pseudokista, pembenfukan flegmon, abses, dll.
Pemakaian antikolinergik, glukagon, antasida,
Pemantauan pasien dengan CT Scan secara serial dapat
penghambat reseptor H2 atat penghambat pompa proton
berguna bila terdapat kecurigaan timbulnya penyulit seperti
diragukan khasiatnya. Demikian pula Aprotinin (Trasylol)
di atas.
untuk menghambat tripsin. Penghambat reseptor Hratay
penghambat pompa proton mungkin bermanfaat untuk
PENGOBATAN mencegah tukak akibat stres. Selain daripada itu pemakaian
antasid dan/penghambat reseptor H2 atat penghambat
Tujuan pengobatan pada pankreatitis akut adalah pompa proton bermanfaat bila terdapat riwayat dispepsia
menghentikan proses peradangan dan autodigesti atau sebelum menderita pankreatitis akut tersebut.
menstabilkan sedikitnya keadaan klinis sehingga memberi Sampai sebagaimana j auhnya terapi konservatif medik
kesempatan resolusi penyakit tersebut. Pada sebagian ini diberikan tergantung kepada beratnya gambaran klinis
besar kasus (!90%) cara konservatif ini berhasil baik dan pasien. Dengan demikian pada pankreatitis akpt yang
738
ringan cukup dengan beberapa hari puasa, pemberian
cairan dan elektrolit parenteral dan supervisi medis.
Pengalaman kami pada kasus pankreatitis akut selama l0
tahun, pada sebagian besar kasus pankreatitis akut, terapi
standar ini cukup baik.
Antibiotik tidak rutin diberikan dan diberikan bila
pasien panas tinggi selama lebih dari 3 hari atau bila pasien
menderita pankreatitis karena batu empedu atau pada
pankreatitis yang berat. Terapi medis pada pankreatitis
yangberut dapat dilihat pada Tabel 7.
1. Pindahkan ke Unit Perawatan lntensif (lCU)
2. Resusitasi cairan
3. Perawatanpernapasan.
4. Pipa nasogastrik
5. Terapi infeksi
6. Pembuangan enzim pankreas yang aktif
7. Anti nyeri
8. Terapi pada penyulit metabolik.
9. Dukungan gizi
TINDAKAN BEDAH
Indikasi tindakan bedah adalah bilamana dicurigai adarrya
infeksi dari pankreas yang nekrotik atau infeksi terbukti
dari aspirasi dengan jarum halus atau ditemukan adanya
pengumpulan udara pada pankreas atau peripankreas pada
pemeriksaan CT Scan.
Tindakan bedah juga dapat dilakukan sesudah
penyakit berjalan beberapa waktu (kebanyakan sesudah
2-3 minggu perawatan intensif) bilamana timbul penyulit
seperti pembentukan pseudokista atau abses,
pembentukan fisitel, ileus karena obstruksi pada duode-
num atau kolon, pada ikterus obstruksi dan pada
perdarahan hebat retroperitoneal atau intestinal.
Tindakan pembedahan yang dikerjakan adalah
laparatomi dan nekrosektomi, diikuti dengan strategi
membuka abdomen atau lavase pascabedahterus menerus
dan nekrosektomi dengan prosedur invasif minimal.
REFERENSI
Aldren Sandberg A., Hafstr6m A. Aspects on Phatogenesis of Acute
Pancreatitis dari Advance in Pancreatitic Disease. Molecular
Biology Diagnosis and Treatment. Editor C.G. Dervenis, hal.
101-104. George Thieme Verlag Stuttgart New York, 1996.
HEPATOBIIJER
Banks P.A. Acute Pancreatitis: Medical and Surgical Management.
1994; 89-8: S78-S85.
Cavalini G., Riela A., Brocco G., dkk. Epidemiology oJ Acute Pan-
creatilis, in: Acute Pancreatitis. Editor: Hans G. Beger, Marcus
Buchler, hal. 25-37, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1987.
Femandez-Oruz L. Navarro S., Valderrama R., dk,k. Acute Necrotizing
Pancreatilis. A Multicentre Study. Hepato-Gasfoenterol 1994: 4l:
1 85-9.
Fogel E.V., Sherman S. Acute Biliary Pancreatitis: Wen Should the
Endoscopist Interyenes. Gastroenterology 2003; 125 : 229-23 5.
Huibregtse K, Smits ME. Endoscopic Management of Disease o/
The Pancreas. Amer J. Gastroenterol 1994: 89-8: 566-577.
Lankisch P.G. Etiology of Pancreatitis, dari Acute Pancreatitis
Experimental and Clinical Aspects of Pathogenesis and Man-
agement, hal 167-81. Editor Blazer G., Ranson J.H.G., Tindall
B., WB. Saunders, 1988.
Lankisch P.G. Pathogenesis of Pancreatic Inflamation, dari Acute
Pancreatitis Experimental and Clinical Aspects of
Pathogenesis and Management, hal 183-93. Editor Blazer G.,
Ranson J.H.G., Tindall B., W.B. Saunders, 1988.
Law NM., Freeman M.L. Emergency Complicalions of Acute and
Chronic Pancreali/rs Gastroenterol Clin N Am 32 (2003) 1169-
1194.
Lempiner M. Indications of Surgery in Extended Pancrealic
Necrosis. Dari Acute Pancreatitis. Editor Beger HG, Buchler M,
hal. 305-9, Springer-Verlag 1987.
Lesmana L.A., Nurman A., Tjokrosetio N., Noer HMS. Clinical
Presentation and Treatment of Gallstone Pancreatitis. 8th
APCGE, 5th APCDE, Seoul, October 1988.
Niewenhuis V.B., Besselink M.G.H, Van Minnen L.P. Gooszen HG.
Surgical Management of Acute Necrotizing Pancreatitis; a 13
year Experience and a Syslemic Reyiew. Scan J Gastroenterol
2003 (Suppl 239).
Nurman A., Lesmana L.A., Noer HMS. Peranan USG pada diagnosis
pankreatitis akut. Kuski II, Bandung, 1987.
Nurman A. Is Acute Pancreatitis Rare in Indonesia ? 8th APCGE,
5th APCDE, Seoul, October, 1988.
Nurman A., Lesmana L.A., Noer HMS. Diagnosis Klinis dan
Laboratorik Pankreatitis Akut di RS Angkatan Laut Dr.
Mintohardjo. Simposium Pankreatitis Akut. Konas III PGI-
PEGI, Pertemuan Ilmiah tV PPHI, Surabaya, Desember 1987.
Schuppisser IP. Methode. Dari: Acute Pancreatitis, ha1. 15-17. Verlag
Hans Huber, Bem Stutgart Toronto, 1986.
Spiro HM. Inflammatory Disorders, dalam: Clinical Gastroenterol-
ogy, Edisi IV, Editor: Spiro HM, h4laman 959-87. McGraw-Hill,
Inc.1993.
Tytgat G.N.J. Pankreas, dari Leerboek, Maag, Darm en Lever Ziekte,
hal. 373-427. Editor Tytgat G.N.J., dkk. Bohn, Scheltema &
Holkema, 1985.
Van Brummelen S.E., Venneman N.G., Van Erpecum K.J., van
Bergehenegounen G.P. Acute Idiopathic Pancreatitic: Does it
really exist or Is it a Myth?. Scan J Gastroenterol 2003 (suppl
239).

TUMOR PANKREAS
F,
PENDAHULUAN
Tumor pankreas dapat berasal dari jaringan eksokrin dan
jaringan endokrin pankreas, serta jaringan perryalggarrya.
Tumor pankreas dapat tumor jinak atau tumor ganas. Dalam
klinis sebagianbesarpasien (l 90%) tumorpankreas adalah
tumor ganas dari jaringan eksokrin pankreas, yaitu
adenokarsinoma duktus pankreas. Dalam buku ini akan
dibahas lebih mendalam tentang adenokarsinoma duktus
pankreas sedangkan tumor endokrin pankreas akan
dibahas secara singkat.
TUMOR EKSOKRIN PANKREAS
Menurut klasifftasi WHO, tumor primer eksokrin pankreas
dibagi 3 bagian, yaitu: A. Jinak: l). Serous cystadenoma,
2). Mucinous cystadenoma, 3). Intraductal papillary-
mucinous adenoma, 4). Mature cystic teratoma; B.
Perbatasan @orderline): l). Mucinous cystic tumorwith
moderate dysplasia, 2). Intraductal papillary mucinous
tumor with moderate dysplasia, j). Solid pseudopapillary
tumor; C. Ganas: 1). Ductal adenocaycinoma, 2).
Serous/mucinous cystadenocarcinoma, 3). Intraductal
mucinous papillary tumor.
Tumor eksokrin pankreas pada umumnya berasal dari
sel duktus dan sel asiner. Sekitar 90olo merupakan tumor
ganas jenis adenokarsinoma duktus pankreas (disingkat
kanker pankreas). Suatu penelitian patologi anatomi di
Memorial Hospital, New York, Amerika Serikat terhadap
kelompok kanker primer pankreas non-endokrin (645
spesimen) telah diidentifikasi lebih dari 30 variasi
histopatologi, dimana 88% berasal dari sel duktus,
dari se I asiner, 0,2o/o tip e s el c ampur an, 0,60/o dari j aringan
penyangga, dan 9,2Yo tidak jelas (uncertain
histo-genesis).
118
Soemanto Padmomaftono
KANKER PANKREAS (ADENOKARSINOMA
DUKTUS PANKREAS)
lnsidensi dan Riwayat Penyakit
Insidensi kanker pankreas di negara-negara Barat makin
meningkat sesuai dengan meningkahrya kelestarian hidup
penduduk. Di Amerika Serikat pada tahun 2004,terdapat
31.270 pasien meninggal akibat kanker pankreas dan
menduduki urutan keempat penyebab kematian akibat
kanker. Di Inggris (United Kingdom) diperkirakan 6000
kasus baru kanker pankreas pertahun. Data kepustakaan
kanker pankreas di Indonesia masih sangat sedikit. Data
dari RSUP Dr. Hasan Sadikin pada tahun 1976-1979 (3,5
tahun) terdapat 18 kasus kanker pankreas. Di RSUP Dr
Kariadi Semarang pada tahun I 985 - 1 9 89 (5 tahun) terdapat
24 kasus. Di RSUP Dr. Sardjito Yogjakarta pada tahun 1990-
1993 (3 tahun) terdapat l5 kasus. Dataterbaru di RSUPDT.
Kariadi Semarang pada tahwl997 -2004 (8 tahun) terdapat
53 kasus.
Insidensi kaaker pankreas makin meningkat dengan
bertambahnya usia. Penyakit banyak dijumpai pada usia
lanjut, dimana 80% berusia 60-80 tahun, danjarang dijumpai
pada usia kurang dari 50 tahun. Pasien pria lebih banyak
daripada perempuan, dengan perbandingan 1,2 - 1,5 : l.
Angka kematian kanker pankreas masih sangat tinggi,
yal<l;li9S% pasien akan meninggal. Sebagian besar pasien
meninggal dalam waktu I tahun setelah diagnosis
penyakit. Secara keseluruhan, angka kelestarian hidup l-
tahun sekitar l2o/o, dan 5-tahun sekitar 0,4yo - 4yo.
Etiologi
1,20lo Penyebab sebenamya kanker pankreas masih belum j elas.
Penelitian epidemiologik menunjukkan adanya hubungan
kanker pankreas dengan beberapa faktor eksogen
(lingkungan) dan faktor endogen pasien. Etiologi kanker
739
740 HEPAIIOBILIER

pankreas merupakan interaksi kompleks antara faktor dan melekat pada jaringan sekitar, sehingga tidak dapat
endogen pasien dan faktor lingkungan. direseksi. Pada umumnya tumor meluas ke retroperitonial
ke belakang pankreas, melapisi dan melekat pada pembuluh
Faktor eksogen (lingkungan). Telah diteliti beberapa
darah, dan secara mikroskopik terdapat infiltrasi di jaringan
faktor risiko eksogen yang dihubungkan dengan kanker
lemak peripankreas, saluran limfe, dan perineural. Pada sta-
pankreas, antara lain: kebiasaan merokok, diet tinggi lemak,
alkohol, kopi, dan zat karsinogen industri. Faktor risiko dium lanjut, kanker kaput pankreas sering bermetastasis
yang paling konsisten adalah rokok. Pada perokok, risiko ke duodenum, lambung, peritonium, hati dan kandung
empedu. Kanker pankreas padabadan dan ekor pankreas
kanker pankreas adalah 1,4 - 2,3 kali dibanding non-
perokok. Diet tinggi lemak, kolesterol dan rendah serat dapat metastasis ke hati, peritonium, limpa, lambung dan
kelenjar adrenal kiri.
terbukti meningkatkan risiko kanker pankreas bila
dibandingkan dengan diet rendah lemak dan kolesterol.
Faktor endogen (pasien). Ada
Penampilan Klinis
halpenting sebagai faktor
3
Gejala awal kankerpankreas tidak spesifik dan samar, sering
risiko endogen yaitu: usia, penyakit pankreas (pankreatitis
terabaikan baik oleh pasien dan dokter, sehingga sering
kronik dan diabetes melitus) dan mutasi genetik. Insidensi
kanker pankreas meningkat pada usia lanjut. Pasien
terlambat didiagnosis, dengan akibat lebih lanjut
pengobatan sulit dan angka kematian sangat tinggi. Gejala
pankreatitis kronik mempunyai risiko tinggi 9,5 kali
awal dapat berupa rasa penuh, kembung di ulu hati,
berkembang menjadi kanker pankreas. Baru-baru ini suatu
anoreksia, mual, muntah, diare (steatore), dan badan lesu.
penelitian kohort retrospektif skala besar pada pasien
Keluhan tersebut tidak khas karena juga dijumpai pada
pankreatitis kronik didapatkan risiko kanker pankreas
pankreatitis dan tumor intra abdominal lainnya, bahkan
sampai 20 kali. Pada pasien pankreatitis heriditer
pada penyakit gangguan fungsi saluran cerna. Keluhan
didapatkan 5 kali risiko kanker pankreas. DM sudah lama
awal biasanya berlangsung lebih dari 2 bulan sebelum di-
dianggap sebagai faktor risiko kanker pankreas. Sekitar
agnosis kanker. Keluhan utama pasien kanker pankreas
80% pasien kanker pankreas disertai gangguan toleransi
yangpaling sering dg-umpai adalah sakitperut, beratbadan
glukosa dan hampk 20Yoklinis DM. Akan tetapi sekarang
turun (lebih 75% kasus) dan ikterus (terutamapadakanker
dipertanyakan apakah DM sebagai faktor risiko/
kaput pankreas), dan ini mencolok pada stadium lanjut.
predisposisi, atau sebagai akibat dari kanker pankreas
Jumlah macam dan kualitas keluhan pasien tergantung
yang secara klinis muncul terlebih dahulu sebelum gejala
pada letak, besar, dan penjalaran kanker pankreas.
kanker pankreas.
Sakit perut merupakan keluhan yang paling sering dijumpai
Faktor genetik. kini peran faktor genetik pada
Pada masa
pada pasien kanker pankreas. Hampir 900/o kasus dengan
kanker pankreas makin banyak diketahui. Risiko kanker
keluhan sakit perut, dan sebagai keluhan utama padaS0o/o
pankreas meningkat 2 kali pada pasien dengan riwayat
kasus. Lokasi sakit perut biasanya pada ulu hati, awalnya
hubungan keluarga tingkat pertama. Sekitar 10% pasien
difus, selanjutnya lebih terlokalisir. Sakit perut biasanya
kanker pankreas mempunyai predisposisi genetik yang
disebabkan invasi tumor pada pleksus c o eliac dan pleksus
diturunkan. Pada masa kini penelitian biologi molekular
mesenterik superior. Rasa sakjt dapat menjalar ke belakang
berhasil mengungkapkan peran faktor genetik pada kanker
pada punggung pasien, disebabkan invasi tumor ke
pankreas, dan diharapkan di masa datang akan banyak
retroperitonial dan terjadi infiltrasi pada pleksus saraf
membantu dalam diagnosis dan terapi kanker pankreas.
splanknikus. Sakit perut yang berat menunjukkan kanker
Proses karsino genesis kanker pankreas diduga merupakan
lanjut yang meluas ke jaringan sekitamya dan sudah tidak
akumulasi dari banyak kejadian mutasi genetik. Mutasi
dapat direseksi.
genetik yang banyak dijumpai pada pasien kankerpankreas
adalah pada gen K-ras, serta deplesi dan mutasi pada Berat badan hrun lebih 10% dari berat ideal umum dijumpai
tumor suppressor genes antara lain p53, p16, DPC4, dan pada pasien kanker pankreas. Pada mulanya terjadi secara
BRCA2. bertahap, kemudian menjadi progresif. Penurunan berat
badan disebabkan berbagai faktor, antaru lainl. asupan
Patologi Anatomi
makanan kurang, malabsorbsi lemak dan
protein, dan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi
Kankerpankreas hampir 9Oo/oberasaldari duktus, di mana
(tumor necrosis factor a dan interleukin-6).
75%o bentuk klasik adenokarsinoina sel duktal yang
memproduksi musin. Sebagian besar kasus (170%), lokasi Ikterus obstruktif, karena obstruksi saluran empedu oleh
kankerpada kaput pankreas, 15 -20o/o padabadan darr l0o/o tumor dijumpai pada 80-90% kanker kaput pankreas dan
pada--ekor. Pada waktu didiagnosis, ternyata tumor sering terjadi lebih awal. Ikterus dapat juga terjadi pada
pankreas relatif sudah besar. Tumor yarg dapat direseksi kanker di badan dan ekor pankreas stadium lanjut (6-l3Yo
biasanya besarnya 2,5-3,5 cm. Pada sebagian besar kasus kasus), akibat metastasis di hati atau limfonodi di hilus
tumor sudah besar (5-6 cm), dan atau telah terjadi inf,rltrasi yang menekan saluran empedu. Ikterus obstruktif pada
TUMORPANKREAS
kanker kaput pankreas biasanya disertai dengan sakit perut,
tetapi bukan kolik. Hal ini berbeda dengan ikterus tanpa
ny eri Qt ainl es s j aundice) y angsering dijumpai pada kanker
duktus koledokus atau kanker ampula Vateri.
Tanda klinis pasien kanker pankreas sangat tergantung
pada letak tumor dan perluasan/ stadium kanker. Pasien
pada umumnya dengan gizi kurang, disertai anemik, dan
ikterik (terutama pada kanker kaput pankreas). Pada
pemeriksaan abdomen teraba tumor masa padat pada epi-
gastrium, sulit digerakkan karena letak tumor
retroperitonium. Dapat dijumpai ikterus dan pembesaran
kandung empedu (Courvo is ier b s ign), hepatomegali,
splenomegali (karena kompresi atau trombosis pada vena
porta atau vena lienalis, atau akibat metastasis hati yang
difus), asites (karena invasil infiltrasi kanker ke peritonium).
Kelainan lain yang kadang dijumpai adalah hepatomegali
yang keras dan berbenjol (metastasis hati), nodul peri-
umbilikus (Sister Mary Joseph's nodule), trombosis vena
dan migratory thromb ophl eb itis (Trous s eau b syndrome),
perdarahan gastrointestinal (karena erosi duodenum atau
perdarahan varises akibat kompresi tumor pada vena porta),
dan edema tungkai (karena obstruksi vena kava inferior).
Ringkasan gejala klinis dan tanda klinis yang dapat
dijumpai pada pasien kanker pankreas dapat dilihat pada
Tabel 1.
Gejala klinis: sakit perut, berat badan turun, ikterus (kaput
pankreas), anoreksia, perut penuh,
kembung, mual, muntah, intoleransi
makanan, konstipasi, dan badan lemah.
Tanda klinis: gizi kurang, pucat, lemah, ikterik, pruritus,
hepatomegali, kandung empedu membesar,
masa epigastrium, Splenomegali, asites,
tromboplebitis, edema tungkai.
Laboratorium
Kelainan laboratorium pada pasien kanker pankreas
biasanya tidak spesifik. Pada pasien kanker pankreas
terdapat kenaikan serum lipase, amilase dan glukosa. Anemia
dan hipoalbuminemia yang timbul sering disebabkan
karena penyakit kankemya dan nutrisi yang kurang. Pasien
dengan ikterus obstnrktif terdapat kenaikan bilirubin serum
terutama bilirubin terkonjugasi (direk), alkali fosfatas e, g-
GT, waktu protrombin memanjang, tinja akholik, dan
bilirubinuria positif. Kelainan laboratorium lain adalah
berhubungan dengan komplikasi kanker panlceas, antara
lain: kenaikan transaminase akibat metastasis hati yang
luas, tinja berwama hitam akibat perdarahan saluran cerna
atas, steatorea akibat malabsorbsi lemak, dan sebagainya.
Penunjang Diagnosis
Pemeriksaan penunjang yaug digunakan untuk
menegakkan diagnosis kanker pankreas antara lain:
741
petanda tumor CEA (Carcinoembryonic antigen) dan Ca
19-9 (Carbohydrate antigenic determinant 19-9),
gastroduodenografi, duodenografi hipotonis,
ultras ono gra fi , CT (c o mp u t e d t o m o gr ap hy), skinti gr afr
pankreas, (magnetic resonance imaging) llldP.I,
(endo s c op i c retro grade cho I angio p ancreatico Craphy)
ERCP, ultrasonogafi endoskopik, angiografi, (Positron
Emission Tomography)PET, bedah laparaskopi dan biopsi.
Petanda tumor CEA dan Ca l9-9. Kenaikan CEA
didapatkan padaS5oh pasien kanker pankreas, akan tetapi
hal yang sama dijumpaipada 650/o pasien kanker lain dan
penyakit jinak. Dibandingkan petanda tumor lainnya, Ca
19-9 dianggap yang paling baik unhrk diagnosis kanker
pankreas, karena mempunyai sensitivitas dan spesivisitas
tinggi (80% dan 60-70%). Akan tetapi konsentrasi yang
tinggi biasanyaterdapat pada pasien dengan besar tumor
>3 cm, dan merupakan batas limit reseksi tumor. Cal9-9
juga meningkat pada kanker saluran cema bagian lain, juga
meningkat pada pankreatitis, hepatitis dan sirosis. Ca 19-
9 lebih mempunyai peranan penting untuk mengetahui
prognosis dan respons terapi pada pasien setelah
mendapat terapi reseksi dan kemoterapi.
Radiograli (gastroduodenografi, duodenografi hipotonis).
Pemeriksaan ini digunakan untuk mendeteksi kelainan
lengkung duodenum akibat kanker pankreas. Kelainan
yang dijumpai pada kanker pankreas dapat berupa
pelebaran lengkung duodenum, filling defect pada
bagian kedua duodenum (infiltrasi kanker pada dinding
duodenum), bentuk 'angka 3 terbalik' karena
pendorongan kanker pankreas yang besar pada
duodenum di atas dan di bawah papila Vateri.
Ultrasonografi (USG). USG abdomen merupakan
pemeriksaan penunjang pertama pada pasien dengan
keluhan sakit perut/ulu hati yang menetap atau berulang
dan ikterus. Dengan USG dapat diketahui besar, letak dan
karakteristik tumor, diameter saluran empedu dan duktus
pankreatikus, dan letak obstmksi. Di samping itu dapat
diketahui ada-tidaknya metastasis ke limfonodi sekitar dan
hati, serta jarak tumor dengan pembuluh darah. Akan tetapi
pemeriksaan USG sangat tergantung pada keterampilan
pemeriksa, keadaan pasien, dan kecanggihan alat USG.
Dengan USG Doppler dapat ditentukan ada-tidaknya
kelainan dan invasi tumor pada pembuluh darah.
Computed tomography (CT). CT abdomen walaupun
lebih mahal dibandingkan USG akan tetapi dapat
memberikan gambaran pankreas yang lebih rinci dan
lebih baik terutama badan dan ekor pankreas. CT dapat
mendeteksi lesi pankreas pada 80o/o kasus, yang mana
5-16% terbukti kanker pankreas, dengan positif palsu
5-10% kasus tidak terbukti padalaparutomi. Pada masa
kini pemeriksaan yang paling baik dan terpilih untuk
diagnosis dan menentukan stadium kanker pankreas
742
adalah dengan dual phase multidetector CT, dengan
kontras dan teknik irisan tipis (3-5mm). Kriteria tumor
yang tidak mungkin direseksi secara CT antara lain:
metastasis hati dan peritonium, invasi pada organ sekitar
(lambung, kolon), melekat atau oklusi pembuluh darah peri-
pankreatik. Dengan kriteria tersebut mempunyai akurasi
hampir 100% untuk prediksi tumor tidak dapat direseksi.
Akan tetapi positive predictive value rcndah, yakni 25-
50o% tumor yang diprediksi dapat direseksi, ternyata tidak
dapat direseksi pada bedah laparatomi.
Magnetic resonance imaging (MRI). MRI makin banyak
digunakan untuk evaluasi kanker pankreas. Walaupun
kemampuan evaluasi kanker pankreas sama deugan dual
phase multidetector CT, akan tetapi gambaran anatomi
'pohon' saluran empedu dan duktus pankreas lebih baik
dan sebanding dengan ERCP. MRI dengan kontras
angiografi atau venografi dapat menunjukkan adanya
kelainan pembuluh darah pada kanker pankreas.
Endoscopic retrograde cholangio-pancreaticography
(ERCP). Manfaat dari ERCP dalam diagnosis kanker
pankreas adalah: dapat mengetahui atau menyingkirkan
adanya kelainan gastroduodenum dan ampula Vateri,
pencitraan saluran empedu dan pankreas, dapat dilakukan
biopsi dan sikatan untuk pemeriksaan histopatologi dan
sitologi. Di samping itu dapat dilakukanpemasalgan stent
untuk membebaskan sumbatan saluran empedu pada
kankerpankreas yang tidak dapat dioperasi atau direseksi.
Ultrasonogafi endoskopik. Metode ini relatifmasih baru,
mempunyai sensitivitas dan spesitihtas tinggi dalam
evaluasi tumor terutama yang diameter <3 cm. Di samping
itu mempunyai akurasi tinggi dalam deteksi invasi lokal
dan metastasis pada limfonodi dan hati.
Diagnosis dan Pentahapan Penyakit
Sampai saat ini belum ada metode skrining dan diagnosis
dini yang efektif pada pasien kanker pankreas. Hal ini
disebabkan gejala klinis awal kanker pankreas yang non-
spesifik, rendahnya sensitivitas Ca l9-9 dan pemeriksaan
USG dan CT pada kanker stadium dini. Sebagian besar
pasien terlambat didiagnosis, sehingga mempersulit
pengobatan pasien di mana tidak dapat dilakukan operasi
kuratifreseksi.
Pada pasien dengan kecurigaan klinis kanker pankreas,
misalkan sakit perut, dianjurkan untuk pemeriksaan Ca
l9-9, USG abdomen yang teliti danradiografi saluran cema
atas. Bila tidak didapatkan informasi, sedangkan keluhan
menetap, dianjurkan untuk pemeriksaan CT abdomen. Pada
masa kini CT abdomen adalah metode diagnostik yang
efektif, terpilih dan paling banyak dipakai dalam klinis
untuk diagnosis dan pentahapan kanker pankreas pre-
operatif. Pentahapan kanker pankreas yang akurat sangat
penting dalam pengelolaan pasien, yaitu untuk
memprediksi tindakan operasi (reseksi kuratif atau paliatif).
HEPAI1OBILIER
Kriteria tumor yang tidak mungkin direseksi secara CT
antarulain: metastasis ke hati dan peritonium, invasi pada
organ sekitar (lambung, kolon), melekat atau oklusi pada
pembuluh darah peri-pankreatik. Dengan kriteria tersebut
mempunyai akurasi hampir I 00% untuk prediksi tumor tidak
dapat direseksi. Akan tetapi positive predictive value
rendah, yakni 25-50o/o tumor yang diprediksi dapat
direseksi, ternyata tidak dapat direseksi pada bedah
laparatomi.
Pada keadaan klinis tertentu kadang diperlukan
evaluasi lebih lanjut seperti ERCP, MRI, ultrasonografi
endoskopik, laparoskopik d an ata:;- laparatomi. Belakangan
ini dengan MRI dan ultrasonografi endoskopik makin
meningkatkan akurasi pentahapan pre-operatif, terutama
menentukan invasi lokal dan nodul metastasis sekitar
pankreas.
Apapun hasil berbagai pemeriksaan di atas, konfirmasi
histopatologik kanker pankreas mutlak diperlukan.
Gambaran radiologik dan endoskopik yang sama juga
dijumpai pada kanker jenis lain di pankreas, misalnya
tumor islet cell atat limfoma maligna, di mana terapi dan
prognosis berbeda dengan kanker pankreas. Pada pasien
yang tidak dapat direseksi atau kontraindikasi operasi,
dapat dilakukan biopsi atau aspirasi jarum kecil dengan
bantuan USG atau CT.
Pentahapan kanker pankreas pada umumnya
berdasarkan klasifrkasi TNM (tumor, nodul, metastasis),
yaitu: Tumor: T,: terbatas pankreas, <2 cm; Tr: terbatas
pankreas, >2 cm1' T.,: meluas ke duodenum atau saluran
empedu; To: meluas ke v. porta, v. mesenterika anterior,
a.mesenterika superior, lambung, limpa dan kolon. Nodul:
No : tidak ada metastasis kelenjar limfe regional, N,:
metastasis kelenj ar limfe regional.
Metastasis: Mr: tidak adametastasis jauh, M,: metastasis
jauh (hati, paru).
Di samping itu dalam klinis kanker pankreas dibedakan
dalam 4 stadium, yaitu: Stadium I (Tr_2,N0,M0): tumor
terbatas pankreas. Stadium II (T,No,Mo): tumor meluas ke
duodenum danl atau saluran empedu di luar pankreas, tidak
ada metastasis kelenjar limfe. Stadium III (T,,r,r,N,,Mo):
seperti stadium II ditambah metastasis kelenjar limfe
regional. Stadium IVA (T4,N0_r,Mo): tumor lokal lanjut
meluas ke pembuluh darah sekitar, lambung, limpa,tanpa/
dengan metastasis kelenjar limfe. Stadium IVB (T,,r,r,No_
,,M,): metastasis jauh (hati, paru).
Pengobatan
Terdapat berbagai metode pengobatan terhadap pasien
kanker pankreas, yaitu: bedah reseksi 'kuratif', bedah
paliatif , kemoterapi paliatif, radiasi paliatif, dan
simtomatik.
Bedah Reseksi 'kuratif'. Pengobatan yang paling efektif
pada kanker pankreas adalah bedah reseksi komplit
terhadap tumor. Akan tetapi hanya dapat dilakukanpada
TUMORPAT{I(REAS
10-15% kasus kanker pankreas, biasanya pada kanker
kaput pankreas dengan gejala awal ikterus. Terdapat
berbagai pilihan metode bedah yang disesuaikan dengan
kondisi tumori pasien dan pengalaman dokter bedahnya.
Walapun dapat dilakukan bedah reseksi kuratif, akan
tetapi angka kelestarian hidup 5-tahun hanya 10%.
Pengalaman di Jepang menunjukkan bahwa bila besar
tumor < 2 cm, angka kelestarian hidup 5 tahun dan 10
tahunmenjadi 37%.
Bedah paliatif. Sebagian besar pasien (85-90% kasus)
hanya dapat dilakukan bedah paliatifuntuk membebaskan
obstruksi bilier, dengan cara bedah pintas bilier,
pemasangan stent perktfian dan pemasangal stent per-
endoskopik. Stenting endoskopik lebih baik daripada
bedah pintas bilier dalam hal morbiditas (23% vs 43oh),
mortalitas akibat tindakan (lYo vs l0%) dan kematian 30
hari (6% vsl5%). "Stenting' endoskopik lebihbaik daripada
perkutan, dalam hal membersihkan ikterus (81%vs 6l%)
dan kematian 30-hari (15% vs 3%). Median kelestarian
pasien yang tidak dapat dilakukan operasi reseksi adalah
6bulan.
Kemoterapi. Pengobatan kemoterapi pada kanker pankreas
stadium lanjut masih jauh dari memuaskan. Kemoterapi
tunggal maupun kombinasi tidak berhasil memperpanjang
usia pasien dan atau meningkatkan kualitas hidup. Beberapa
kemoterapi tunggal seperti 5-FU, mitomisin C, dapat
memperkecil besar tumor, akan tetapi tidak atau hanya sedikit
memperpanjang usiapasien fturang 20 minggu). Gemsitabin,
obat deoxycytidine analogue dllaporkan dapat sedikit
meningkatkan kualitas hidup pasien kanker pankreas sta-
dium lanjut. Gemsitabin dapat mengurangi keluhan (kontrol
rasa nyeri), meningkatkan penampilan dan berat badan
pasien, akan tetapi perpanjangan usia hanya bertambah
sedikit (l-2 bulan). Metode terapi baru, yaitu kemoterapi
dikombinasi dengan obat baru dengan target molekular
spesifik seperti epidermal growth factor receptor dan
vascular endothelial growth factor receptor masih dalam
tahap eksperimental.
Radioterapi. Pemberian radioterapi telah dicobakan
dengan berba gai cara, antaralain: kombinasi 5-FU dengan
radioterapi, kemoradioterapi pre-operasi, atau waktu
operasi (intraoperatiye electron beam radiation), masih
dalam taraf eksperimental.
Terapi simtomatik. Pengelolaan kontrol rasa sakit pada
pasien kanker pankreas diberikan secara bertahap
tergantung berat ringan sakit dan respons pasien. Sakit
ringan dan sedang dapat dimulai dengan pemberian
analgesik seperti aspirin, asetaminofen, dan obat anti-
inflamasi non-steroid. Bila gagal atau sakit berat diberikan
obat analgesik narkotik seperti morfin, kodein, meperidin,
dan sebagainya. Pengobatan simtomatik lainnya berupa
dietetik dan substitusi enzim pankreas pada malnutrisi,
pengobatan terhadap diabetes, dan sebagainya.
743
TUMOR KISTIK PANKREAS
Terdapat beberapa variasi tumor kistik pankreas,
berdasarkan j enis cairan kistanya dan sifat j inak ganasnya
(lihat klasifikasi WHO). Penting diperhatikan bahwa
kelainan pankreas berisi cairan atau gambaran kista (misal
pada USG, CT) tidak semua sebagai kista palsu
Qtseudocyst), atau tidak semua pelebaran saluran pankreas
sebagai panlffeatitis kronik. Adanya komponen padat dalam
kista, septum dalam kista, nodul iregulerpada dinding kista,
dan tidak adanya riwayat pankreatitis harus dipikirkan
kemungkinan neoplasma. Walaupun tanpa disertai kelainan
tersebut di atas, harus dilakukan drainase kista dan
dikonfirmasi dengan aspirasi dan atau biopsi untuk analisis
cairan dan pemeriksaan sitologi dan atau histopatologi.
Cairan kista dengan konsentrasi amilase rendah dan
konsentrasi CEA tinggi merupakan petunjuk ganas. Setiap
lesi kistik pankreas sebaiknya dilakukan reseksi bila ada
kecurigaan dan atau kecenderungan ganas.
LIMFOMAPANKREAS
Limfoma dapat menyerang pankreas, kadang hanya primer
di pankreas tanpa menyerang tempat lain. Manifestasi klinis
sama dengan adenokarsinoma pankreas, yaitu sakit perut
dan berat badan turun, kadang dengan ikterus. Dapat
dilakukan konfirmasi diagnosis dengan cara biopsi tumor
perkutan dengan bantuan USG. Bila tidak jelas perlu
dilakukan eksplorasi laparaskopik dan biopsi. Pengobatan
standar limfoma adalah kemoterapi, bukan operasi, dan
berhasil te{adi remisijangka panjang pada sebagian besar
kasus limfoma pankreas.
TUMOR ENDOKRIN PANKREAS
Tumor endokrin pankreas (TEP) relatif sangat jarang
dijumpai dalam klinis. TEP dibedakan 2 kelompok, yaitu
fungsional dan non-fungsional. TEP fungsional biasanya
memberikan manifestasi awal suatu sindrom klinis akibat
produksi hormon yang berlebihan, sedangkan tumornya
masih kecil atau tidak terdeteksi. Hanya pada stadium lanjut
timbul gejala mencolok akibat tumornya yang sudah besar
dan metastasisnya. TEP fungsional dapat diklasifikasi
berdasarkan tipe manifestasi sindrom klinis tertentu.
Termasuk kelompok ini ant ara lain: insulinoma, gastrinoma,
glukagonoma, VIPoma, somatostatinoma, dan GRFoma.
TEP non-fungsional hanya memberikan gejala klinis akibat
fumomya yang sudah besar atau metastasisnya.
Kunci diagnosis dari TEP fungsional adalah sindrom
klinis tertentu, dikonfirmasi dengan peningkatan
konsentrasi hormon dalam serum pasien. Penentuan letak
tumor dan perluasan penyakit sangat penting untuk
pengelolaan terapi yang tepat. Penentuan lokasi tumor dan
744
metastasisnya yang tepat penting untuk: (l) penentuan
jenis terapi yang sesuai seperti bedah reseksi kuratif bedah
reduksi tumor, atau obat antitumor; (2) memprediksi
prognosis pasien. Metode penentuan lokasi tumor dan
metastasisnya dapat dengan pemeriksaan CT abdomen
irisan tipis pada pankreas, MRI, USG abdomen, dan
ultrasonografi endoskopik. Pemeriksaan ultrasonografi
endoskopik lebih baik dalam menentukan besar tumor
(dapat mendeteksi tumor kecil <l cm); lokasi tumor dan
metastasis. Di samping itu banyak TEP mempunyai
reseptor somatostatin, sehingga dapat dideteksi dengan
radiolabeled octreotide scan. Somatostatin analog yang
mengandung radioaktif disuntikkan intravena, kemudian
diikuti dengan sidikan radionuklir pada seluruh tubuh.
Metode pemeriksaan ini berhasil baik dalam mendeteksi
lokasi tumor dan seluruh metastasis dekat dan jauh.
Pengobatan TEP fungsional adalah dengan dua
strategi, yang pertama pengobatan terhadap hormon yang
berlebihan dan akibatnyapadatubuh pasien, yang kedua
pengobatan terhadap tumornya sendiri. Sebagian besar
TEP bersifat ganas, akan tetapi perjalanan penyakit dan
prognosisnya jauh lebih baik daripada kanker eksokrin
pankreas. Pada umumnya TEP fungsionil terlambat
didiagnosis, dengan rerata keterlambatan 4-7 tahun setelah
manifestasi klinis pasien, sehingga sebagian besar pasien
tumor sudah tidak dapat direseksi kuratif. Pada tumor sta-
dium lanjut yang tidak dapat direseksi kuratif, terutama
dengan metastasis hati, biasanya diberikan berbagai
modalitas terapi paliatif antara lain bedah paliatif,
embolisasi atau kemo-embolisasi hati, obat antitumor
spesifiklkemoterapi, radioterapi dengan somatostatin ana-
log, dan transplantasi hati. Hasil yang dicapai tergantung
banyak faktor, walaupun pengobatan paliatif dapat
memperkecil besar tumor, akan tetapi peningkatan
kelestarian hidup pasieh masih belum memuaskan.
INSULINOMA
Insulinoma jarang dijumpai pada dewasa muda, biasanya
ditemukan pada usia 40-50 tahun, dan 60Yo pasien
perempuan. Insulinoma adalah TEP asal dari sel b ektopik
pada pankreas yang mensekresi hormon insulin berlebihan
sehingga menyebabkan hipoglikemia. Sindrom klinis klasik
insulinoma adalah akibat hipoglikemia pada sistem saraf
(gejala neurologis) seperti pusing, bingung, disorientasi,
pandangan kabur, mudah tersinggung, sinkop, bahkan
sampai koma. Juga timbul gej ala produksi katekolamin yang
berlebihan akibat hipoglikemia, seperti berkeringat banyak,
tremor dan palpitasi. Karakteristik serangan timbul pada
waktu puasa, sering pagi hari, bila terlambat makan, atau
beberapa jam setelah makan. Insulinoma terdapat pada
kepala, badan atau ekor pankreas, biasanya kecil (> 90%
besar < 2 cm), biasanya tidak jamak, dan bentuk ganas
hanya dijumpai pada 5-15% kasus.
HEPAI1OBILIER
Diagnosis insulinoma ditegakkan berdasarkan adanya
peningkatan konsentrasi insulin plasma pada saat
hipoglikemia. Penyebab lain hipoglikemia adalah
penggruraan insulin dan obat anti-diabetes oral (OAD) yang
tidak tepat, penyakit hati berat, alkoholik, nutrisi jelek, atau
tumor ekstra-pankreas. Tes yang paling baik adalah
pemeriksaan serial konsentrasi glukosa darah, C-peptide,
dan insulin tiap 4 - 8 jam, dapat dilalarkan sampai maksimum
72 jam. Bila terjadi serangan hipoglikemia atau konsentrasi
glukosa < 40 mgldL (< 2,2 mmol/I-) yang menetap, maka
pemeriksaan harus dihentikan. Sekitar 70-80% pasien
insulinoma timbul hipoglikemia dalam24 jampertama dan
98%o dalam4Sjam. Pada insulinoma konsentrasi insulin > 6
mU/mL pada saat konsentrasi glukosa darah < 40 mgldL.
Pada pasien insulinoma didapatkan konsentrasi C-peptide
yang tinggi, dan pemeriksaan ini kadang diperlukan untuk
menyingkirkan penyebab lain seperti penggunaan insulin
atau OAD yang berlebih.
Terapi insulinoma adalah bedah reseksi atau enukleasi
tumor. Sekitar 75-95ohpasien sembuh dengan terapi bedah
saja. Sembilan puluh persen kasus insulinoma adalah
sporadik, dan l0o/o berhubungan dengan sindrom MEN-1
(multip le endocrine neop I asla). Insulinoma dengan sindrom
MEN-I biasanya tumomya multifokal dan sering residif.
GASTRINOM A (ZOLLING ER-ELI,SO,V SyNDROMq
Gastrinoma, adalah tumor endokrin pankreas yang
mensekresi gastrin. Hipergastrinemia kronik akan
menyebabkan hipersekresi asam lambung, hiperplasi
mukosa lambung dengan peningkatan jumlah sel parietal
dan sel ECL lambung. Gastrinoma memberikan sindrom
klinis Zo ll inger-E llis on Syndrome (ZE S). Hipersekresi
asam lambung menyebabkan penyakit ulkus peptikum,
sering berat dan refiakter, dan diare. Gejala klinis sakit perut
terdapat pada 70- 1 00% kasus, diare 37 -73yo, dan esofagitis
refluks (GERD) 30-35%. Sekitar 10-20% pasien hanya
memberikan gejala diare pada awal penyakit. Akan tetapi
pada era obat anti-sekresi asam yang kuat seperti Hr-
antagonis reseptor dan penghambat pompa proton (PPI),
maka keluhan ZES menurun dengan drastis.
Diagnosis ZES ditegakkan dengan pemeriksaan
konsentrasi gastrin serum puasa (biasanya kadarnya lebih
dari 1000 pglml,) disertai kenaikan basal gastric acid out-
put (BAO). Diagnosis banding hipergastrinoma adalah
anemia pernisiosa, terapi PPI, gagal ginjal, hiperplasi D-
cell, gastrilis atropik, reseksi antrum dan obstruksi
lambung distal. Sekitar 70-90% kasus gastrinoma tumor
terletak dalam area segitiga Passaro (kepala pankreas,
duodenum, jaringan limfe di posterior dan superior duode-
num). Akan tetapi gastrinomakadang didapatkan di seluruh
tubuh, sehingga dianjurkan pemeriksaan radiolabeled
octreotide scan, dan ultrasonografi endoskopik, dimana
kombinasi keduanya dapat mendeteksi > 90% kasus
TUMORPAI\IKREAS
gastrinoma. Sekitar 50%o gastrinoma adalah ganas dan
sewaktu diagnosis telah ada metastasis di limfonodi dan
hati.
Pada sebagian besar pasien gastrinoma, kenaikan asam
lambung dan akibatnya dapat dikontrol secara efektif
dengan obat penghambat pompa proton.Tindakan bedah
yang ideal adalah reseksi seluruh tumor dan metastasisnya.
Pada pasien yang tidak dapat dioperasi, dapat diberikan
berbagai caralerapi lain di anlaranya dengan kombinasi
kemoterapi, analog somatostatin, interferon,
kemoembolisasi. Pada pasien yang berhasil dioperasi,
hanya l/3 pasien yang secara biokemik dapat
disembuhkan. Walaupun demikian, kelestarian hidup
pasien baik, yakni angka kelestarian hidup 1 5tahun pada
pasien tanpa metastasis 85%. Angka kelestarian hidup 5-
tahun pada pasien dengan metastasis hati adalah 20-50%.
GLUKAGONOMA
Glukagonoma adalah TEP yang mensekresi hormon
glukagon berlebihan, menyebabkan sindrom klinis terdiri
atas: dermatitis, intoleransi glukosa atau diabetes, dan
berat badan turun. Glukagonoma terjadi pada usia 45
sampai 70 tahun, dengan gejala klinis khas dermatitis akibat
eritema nekrotikan migrans (61 -90%), intoleransi glukosa
(40-90%),beratbadanturun(66-96%),anemia(33-85%o),
diare (15-29%o), dan tromboemboli (11-24%). Kelainan
laboratorium yang khas adalah hipoaminoasidemia,
terdapat pada 26 sampai 100% kasus. Glukagonoma
biasanya sudah membesar sewaktu didiagnosis, berkisar
5-10 cm. Sekitar 50-80% kasus tumor terletak pada ekor
pankreas, dan 50- 82% kasus disertai metastasis pada
hati sewaktu didiagnosis. Glukagonoma biasanya tunggal
dan jarang ditemukan di luar pankreas.
Konfirmasi diagnosis dengan adanya peningkatan
konsentrasi glukagon plasma, sebagai batasan diagnostik
glukagonoma adalah kadar >1000 mg/ml. Pada 90% pasien
glukagonoma konsentrasinya adalah >1000 mglml (nor-
mal <150 mgll-). Konsentrasi glukagon meningkat juga
pada penyakit insufisiensi ginjal, insufisiensi hati,
pankreatitis akut, hypercorticism, puasa lama, atau
hiperglukagonomia familial.
Pada 50-80o% pasien glukagonoma telah terjadi
metastasis pada waktu diagnosis, sehingga tidak mungkin
dilakukan terapi bedah kuratif. Pada pasien stadium lanjut
perlu diberikan pengobatan khusus antara lain
somatostatin analog, kemoterapi, dan lain-lain, akan tetapi
hasilnya belum memuaskan.
VIPoma
VIPoma adalah TEP yang mensekresi berlebihan
vasoactive intestinal polypeptide (VIP), suatu
745
neurotransmiter yang menstimulasi sekresi klorida usus
halus, kontraktilitas usus, menghambat sekresi asam, dan
efek vasodilatasi. VIPoma memberikan sindrom klinis yang
terdiri atas: diare cair volume banyak, hipokalemia, dan
dehidrasi. Sindrom klinis ini juga disebtt Verner-Mowison
syndrome, (Watery Diatrhea, Hypokalemia, Achlorhydria)
WDHA, dan kolera pankreatika. Gejala utama adalah diare
cair volume banyak (100%), hipokalemia (80-100%),
dehidrasi (83%), hipoklorhidri a (5 4-7 60/o), dan Jlushing
(20%). Sebagian pasien disertai hiperglikemia (25 -50%) dan
hiperkalsemia (25-50%). Rerata pasien adalah 49 tahw,
walaupun jarang dapat dijumpai pada anak-anak. Pada
pasien dewasa 80-90% lokasi tumor di pankreas, sisanya
disebabkan VIP -s ecreting pheochromocytoma, intestinal
carcinoid dan ganglioneuroma. Tumor biasanya tidak
j amak, 5 0 terletak di ekor p ankreas, dan 3 7 - 6 8 o/o telah
-7 5%o
terjadi metastasis hati sewaktu diagnosis. Pada anak-anak
biasanya disebabkan ganglioneuroma atau
ganglioneuroblastoma.
Diagnosis pasien berdasarkan gejala klinis diare cair
volume banyak dan adanya peningkatan kadar VIP plasma.
Diare cair volume banyak dijumpai juga pada gastrinoma,
pemakaian laksansia berlebihan (abus e),sindrom karsinoid,
mastositosis sistemik, dan kanker tiroid medular, diare
diabetik, dan AIDS. Volume tinja <700 ml/hari dapat
menyingkirkan diagnosis VIPoma, dan dengan
mempuasakan pasien dapat menyingkirkan penyebab lain
diare cair volume banyak.
Terapi utama adalah koreksi dehidrasi, hipokalemia, dan
kehilangan elektrolit dengan penggantian cairan dan
elektrolit. Pasien mungkin memerlukan 5 liter cairan dan
>350 meq perhari. Berhubung 37-68% pasien dewasa
disertai metastasis hati, maka sebagian besar pasien tidak
dapat dilakukan terapi bedah kuratif. Pada pasien tersebut
perlu terapi somatostatin analog jangkapanjang, seperti
oktreotide dan lanreotide. Oktreotide dapat mengontrol
diare pada 87% pasien. Bila tidak responsif dapat
dikombinasi dengan glukokortikoid. Obat lain yang
memberikan hasil pada sebagian kecil pasien di antaranya
adalah prednison (60- I 00 mgl hari), klonidin, fenotiazin,
loperamid, idamidin, litium, propanolol dan
metoklopramid. Terapi pada stadium lanjut adalah
embolisasi, kemoembolisasi, dan kemoterapi.
SOMATOSTATINOMA
Somatostatinoma adalah tumor endokrin pada pankreas
atau usus yang menghasilkan somatostatin berlebihan
sehingga menyebabkan sindrom klinik khas: diabetes
melitus, penyakit kantong empedu, diare, dan steatore.
Rerata umur pasien 50 tahun, dengan kisaran umur 30 - 84
tahun. Gejala DM dan intoleransi glukosa terdapat pada
55-63% kasus, biasanya ringan. Penyakit kantong empedu
(kolelitiasis) pada 65-70oh kasus. Diare dan steatore pada
746
35 - 68% kasus, diare khas defekasi 3-10 kali perhari dengan
tinja berbau busuk. Penyakit ini sering ditemukan secara
tidak sengaja (waktu laparatomi kolesistektomi atau
pemeriksaanUSG dan CT abdomen). Diagnosis ditegakkan
berdasarkan sindrom klinis spesifik, konsentrasi
somatostatin-like immunoreactivity (SLI) plasma darah,
dan dari hasil biopsi tumor didapatkan konsentrasi
somatostatin jaringan yang tinggi dan peningkatan jumlah
sel D.
TUMOR ENDOKRIN PANKREAS NON.FUNGSIONAL
Disebut TEP non-fungsional karena tidak memproduksi
atau mensekresi produk yang memberikan sindrom klinis
tertentu. Gejala klinis yang terjadi disebabkan tumomya
sendiri. TEP non-fungsional mensekresi kromogranin A
(90- 1 00%), laomogranin B (90- I 00%), PP (5 8 %), a-human
chorionic gonadotropin (a-hCG) (40%) danb-hCG (20%),
tetapi tanpa memberikan gejala klinis spesifik. Pasien
biasanya didiagnosis pada stadium lanjut, akibat invasi
tumor atau metastasis hati(64-95%) dan biasanya tumor
sudah besar (T2ohbesar>5 cm). Gejala yang umum adalah
sakit perut (30 -80oA), ikterus (20-35%),berat badan turun,
lesu, atau perdarahan. Rerata waktu antara pertama kali
timbul gejala sampai didiagnosis adalah 5 tahun.
Diagnosis ditegakkan dari hasil histopatologi biopsi
tumor. Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik
untuk tumor jenis ini. Terapi reseksi tumor hanya dapat
dikerjakan pada sebagian kecil pasien. Terapi ditujukan
hatya pada fumor dan metastasisnya.
HEPATOBILIER
REFERENSI
Catatan Medik RSUP Dr Kariadi, Semarang. (tidak dipublikasi).
Di Magno EP. Pancreatic adenocarcinoma. In: Yamada T, et aL,
editors. Textbook of gastroenterology. 2"d edition. Philadel-
phia: JB Lippincott Co; 1995. p. 2113-31.
Fisisher WE, Andersen DK, Bell RH Jr, Saluja AK, Brunicardi FC.
Pankreas. In: Brunicardi FC, et al, editors. Schwartz's principles
of surgery. Str edition. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 1274-
96.
Hadi S. Tumor pankreas. In: Noer S, et al, editors Buku ajar ilmu
penyakit dalam. 3'd edition. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 1996.
p. 398-402.
Jensen RT & Norton JA. Endocrine neoplasms of the pancreas. In:
Yamada T, et al, editors. Textbook of gastroenterology. 2"d
edition. Philadelphia: JB Lippincott; 1995. p. 2131-60.
Jensen RT. Endocrine tumors of the gastrointestinal tract and
pancreas. In: Yamada ! et al, editors. Textbook of gastroenter-
ology. 2"d edition. Philadelphia: JB Lippincott; 1995. p.2220-
31.
Mayer RJ. Pancreatic cancer. In: Kasper DL, et al, editors. Harrison's
principal of intemal medicine. 16s edition. New York: McGraw-
Hill; 2005. p. s37-9.
Sumaryanto. Karsinoma pankreas di Semarang. Maj Ked Diponegoro.
1992;1(suppl):151-5.
Takhar AS, Palaniappan P, Dhingsa R, Lobo DN. Recent develop-
ments in diagnosis of pancreatic cancer. BMJ. 2005;329:668-
73.
 119
TINDAKAN INTERVENSI
PADA PENYAKIT HATI
Agus Sudiro Waspodo
PENDAHULUAN
Parasentesis atau pungsi adalah tindakan melakukan
aspirasi cairan di dalam rongga tubuh. Tindakan ini pertama
kali diperkenalkan untuk mengatasi asites. Parasentesis
diperkenalkan sejak zaman Hipocrates, meski
penjelasannya secara rinci baru dilakukan pada tahun 30
- 50 SM olehAulus Cornelius Celsus. Setiap kali pungsi,
dikeluarkan beberapa liter cairan asites. Pungsi dapat
dilakukan berulang kali dengan tenggang waktu selang
satu minggu. Cara pengobatan seperti ini telah diterima
secara luas sebagai pengobatan asites lini pertama pada
awal pertengahanabad2}. Penemuan obat diuretika pada
tahun 1950 menyrrutkan pemakaian metode ini sebagai
terapi asites. Setelah dilakukan evaluasi ulang pada tahun
1980, tindakan ini dinyatakan aman untuk dilaktkan. The
International Ascites Club meneima kembali parasentesis
sebagai pilihan utama pengobatan asites grade 3.
Selain untuk keperluan terapi, parasentesis juga
bermanfaat untuk penegakan diagnosis.
TEKNIK
Pengeluaran cairan asites dalam volume yang besar yaitu
5 liter atau lebih pada satu kali pengambilan disebut
sebagai large-volume paracentes is (LVP). Pengeluaran
cairan asites 4 sampai 15 L akan mengakibatkan kenaikan
segera cardiac output, diikuti penunrnan tekanan vena
sentral, tekanan kapiler pulmonal dan penurunan cardiac
output dalam kurun waktu 6 sampai 12 jam kemudian.
Kejadian ini disertai dengan peningkatan aktivitas renin
plasma dan konsentrasi aldosteron, yang memperlihatkan
penurunan volume efektif sirkulasi. Oleh karena itu,
7.47
diperlukan plasma ekspander untuk mempertahankan vol-
ume efektif sirkulasi pada saat LVP dilakukan. Gines et al
menyatakan bahwa pemberian albumin 6 sampai 8 g setiap
liter cairan asites yang dikeluarkan merupakan pilihan
utama unfuk mempertahankan keadaan tersebut.
Parasentesis. Meskipun LVP merupakan prosedur yang
sederhana, beberapa hal perlu diperhatikan guna
menghindari komplikasi. Parasentesis biasanya dilakukan
di daerah perut kuadran kiri bawah, lebih kurang 5 cm ke
arah kranial dan 5 cm medial dari spina iliaca anterior supe-
rior (SIAS). Sebelum pungsi dilakukan, terlebih dahulu
harus dipastikan adanya asites di lokasi tersebut dengan
pemeriksaan pekak sisi. Pemeriksaan USG tidak diperlukan,
tetapi sangat bermanfaat pada pasien obesitas atau pasien
yang memiliki j aringan parut operasi. Hindari tusukan pada
jaringan parut operasi atau pembuluh darah kolateral yang
tampak. Sterilitas tindakan ini harus selalu dijaga. Disinfeksi
dinding abdomen dapat dilakukan dengan larutan iodine,
kemudian daerah kerja dituhip dengan kain steril yang
berlubang. Pelaksana tindakan harus mengenakan sarung
tangan steril, masker, dan tutup kepala selama prosedur
ini dikerjakan. Anestesi lokal dilalarkan dengan suntikan
infiltrasi lidokain l% sampai mencapai peritoneum.
Kepastian adanya asites dilakukan dengan melakukan
aspirasi melalui jarum atau kanul yang dipasang.
Kanul. Terdapat berbagai macam kanula untuk keperluan
tindakan ini, namun sebaiknya dipergunakan abocath
bernomor 14 - 16 gauge. Semua jenis kanul yang
dipergunakan untuk tindakan parasentesis memiliki jarum
di dalamnya yang ditarik dari kanulnya segera setelah
tusukan dilakukan.Kantla 14 dan 18 gauge memlllki
beberapa side holes dan distal hole. Andres
mempergunakan jarum Kuss yang telah dimodifikasi.
748
Kanul ini tidak memiliki distal hole, berukuran 17 gauge
dan panjang jarum 7 cm. Keuntungannya adalah aliran
cairan asites menjadi lebih lancar karena ujung kanula tidak
tertutup oleh lapisan lemak peritoneum saat tindakan
dikefakan.
Dokter atau perawat harus tetap mendampingi pasien
selama tindakan ini dikerjakan, untuk mengamati dan
menjaga aliran tetap lancar. Acapkali diperlukan perbaikan
posisi jarum, atau perbaikan posisi pasien apabila terjadi
hambatan aliran cairan. Untuk menghindari perubahan
posisi kanula karena gerakan abdomen akibat respirasi,
sebaiknya kanulatetap dipegang sampai prosedur selesai.
Pencabutan kanul. P encabutan kanul dilakuk an ap ablla
aliran tetap tersendat meski perbaikan posisi telah
dilakukan. Waktu yang diperlukan untuk tindakan ini
berkisar 30 90 menit, tergantung pada banyaknya cairan
asites yang dikeluarkan.
Apabila kanula telah dicabut, pasien dianjurkan tidur
miring ke kanan, berlawanan arah dengan posisi saat
parasentesis dikerjakan, selama 2-3 jam. Hal ini
dimaksudkan untuk memberi kesempatan penutupan
lobang bekas parasentesis, sekaligus mencegah terjadinya
rembesan cairan asites. Upaya mengurangi risiko
terjadinya rembesan dengan melakukan tusukan yang
dikenal sebagai Z trackingbelumterbukti. Bahkan metode
ini diduga akan meningkatkan laserasi pembuluh darah
dinding abdomen. Infus albumin (6-8 g per liter cairan yang
dikeluarkan) diberikan segera setelah prosedur. Pasien
rawat jalan dapat dipulangkan dari rumah sakit pada hari
yang sama.
INDIKASI DAN KONTRAINDIKASI
Indikasi. Parasentesis diagnosis harus dilakukan sebagai
upaya membuat diagnosis penyebab asites pada kasus-
kasus asites baru. Parasentesis terapi dilakukan sebagai
pilihan pengobatan pada pasien asites besar karena sirosis,
juga merupakan terapi lini pertama pada pasien asites
refrakter.
Kontraindikasi. Hanya sedikit kontraindikasi untuk
tindakan parasentesis. Masih banyak kontroversi perihal
koagulopati; meski demikian banyak penulis berpendapat
bahwa koagulopati pada pasien sirosis bukan suatu
kontraindikasi untuk suatu tindakan parasentesis
diagnosis maupun terapi kecuali dalam keadaan berat.
Perdarahan dalam cairan asites sangat jarang dilaporkan
(1/1000). Hematom abdomen dilaporkan terjadi lebih kurang
pada 2% kdsus.
KOMPLIKASI
Dengan teknik yang disampaikan di atas, kejadian komplikasi
HEFAI1OBII.IE,R
sangat rendah. Selain rembesan, perdarahan, infeksi,
perforasi intestinal merupakan hal yang jarang te{adi setelah
tindakan LW. Meski demikian laporan te4'adinya komplikasi
perdarahan padapasien dengan koagulopati berat belumlah
diketahui (masa protombin > 2 I detik, INR < 1,6 ; trombosit <
50.000/mm3). Hal ini disebabkan karena banyak penelitian
yang mencantumkan hal-hal tersebut di atas sebagai kriteria
eksklusi.
PENUTUP
Meskipun parasentesis telah diterima sebagai terapi lini
pertama large ascites namun masih menyisakan beberapa
isu kontroversi.
Parasentesis vs diuretika. Kontroversi pertama
membandingkan metode LVP + penambahan plasma
ekspander sebagai lini pertama pengobatan large ascites
versus penggunaan diuretika saja. Meski muncul beberapa
perasaan skeptis, namun banyak studi telah memperlihatkan
bahwa parasentesis efektif, aman dan merupakan terapi yang
cepat dengan sedikit efek samping seperti ensefalopati dan
disfungsi renal bila dibanding dengan pemberian diuretik.
Meski penggunaan plasma ekspander (albumin) terasa
mahal untuk sebagian negara tertentu, namun masih lebih
murah apabila diperhitungkan dengan biaya lama rawat
rumah sakit bila diobati hanya dengan diuretika. Demikian
juga halnya dengan keadaan asites refrakter.
Plasma ekspander. Kontroversi yang lain adalah tentang
pemakaian plasma ekspander Tindakan LVP tanpa
penambahan plasma ekspander akan mengakibatkan
disfungsi sirkulasi yang ditandai oleh penurunan efektifitas
"arterial blood volume". Pada keadaan ini pemberian albu-
min lebih efektif daripada plasma ekspander lainnya seperti
dekstran-70 atalupolygeline seperti yang diperlihatkan oleh
penelitian Gines pada Gambar 1.
3
Elo
.9
o
3ao
a
E20
-
f
Gambar 1. lnsidens disfungsi sirkulasi pasca parasentesis
berdasarkan plasma expander yang digunakan (Reprinted by
permission from Gines A,et al)
TINDAKAN INTERVENSI PADA PENYAKIT HATI
KESIMPULAN
Dari hal tersebut di atas dapat disimpulkan bahwa
parasentesis dapat dike{akan di daerah perut kuadran kiri
atau kanan bawah dalam posisi terlentang, tidak diperlukan
peralatan USG kecuali dalam keadaan tertentu. Tindakan
dilakukan dengan tetap menjaga sterilitas. Anestesi lokal
dengan lidokain. Pasien dapat dipulangkan setelah pasien
diawasi selama 2- 3 jam dengan posisi berbaring miring
berlawanan dengan arah dengan lokasi pungsi. Albumin
merupakan pilihan pertama sebagai plasma ekspander pada
tindakanLVP.
REFERENSI
Andres Cardenas, Monica Guevera, and Pere Gines. paracentesis.
In: Clinical Gastroenterology and Hepatology.Eds. Wilferd MW,
CJ Hawkey, Jaime Bosch. Elsevier Mosby 2005.
Gines A, Fernandez-Esparrach G, Moescillo A, et al. Randomized
trial comparing albumin, dextran 70, and, polygeline in cir-
rhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroen-
terology 1996; l1l(4); 1002-10.
Gines P, Arroyo V, Quintero E et al. Comparasion of paracentesis
and diuretics in the treatment of irrhotics with tense ascites.
Results of randomized study. Gasffoenterology 1987 ; 93: 234-
241.
Gines P, Arroyo V, Rodes J. Ascites, hepatorenal syndrome, and
spontaneous bacterial peritonitis. In Evidence-Based
749
Gastroenterology and Hepatology. Second Edition, eds. Mc
Donald J,Burroughs A K and Feagan B G. Blackwell Publishing
2004.
Gines P, Tito L, Arroyo V et al. Randomized comparative study of
therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin
in cirrhosis. Gastroenterology 1988; 94:1493-1502.
Lesmana LA, Irsan Hasan. Parasentesis Abdomen. Prosedur Tindakan
di Bidang Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Informasi dan Penerbitan
Ilmu Penyakit Dalam FKUI 1999.
Michael Fallon. Portal Hypertension, Liver Transplantation, and
Other Complications of Liver Disease.DDSEP A Core
Curriculum and Self-Assesment in Gastroenterology and
Hepatology. Book I.ed.C.Mel Wilcox. American
Gastroenterological Association. Bethesda, Maryland. Kendall/
Hunt Publishing Company.
Moore K R Wong F, Gines P, Bemardi M, Ochs A, Salemo F, Angeli
P, Porayko M, Moreau R, Garcia-Tsao G, Jimenez W, Planas R
and Arroyo V. The management of Ascites in Cirrhosis; Report
on Consensus Conference of International Ascites Club.
Hepatology 2003. vol.38, No. 1.
Nelson Garcia Jr, Arun J Sanyai. Minimizing Ascites. Complication
of Cirrhosis Signals Clinical Deterioration. Postgraduate
Medicine, 2001. vol.l09.No.2.
Planas R, Sola R, Ruiz del Arbol L. Advances in the Treatment of
Ascites by Paracentesis.in Therapy in Liver Disease. The
Pathophysiological Basis of Therapy.eds.Arroyo V et.al. Masson
sA.1997.
Quintero E, Gines P, Arroyo V et al. Paracentesis versus diuretics in
the treatment of cirrhotics with tense ascites. Lancet 1985: 1:
6tt-6t2.
 t20
BIOPSI HATI
Agus Sudiro Waspodo
PENDAHULUAN
Pemeriksaan histopatologi merupakan salah satu bagian
penting dalam membuat diagnosis dan pengelolaan
pasien. Sulit atau bahkan mustahil untuk mengelola
pasien secara baik tanpa mempertimbangkan biopsi hati,
meski prosedur ini sering ditakuti pasien, dan bila
dikerjakan tidak berhati-hati dapat menimbulkan
komplikasi yang berbahaya.
Paul Erlich memperkenalkan biopsi jarum pada hati
dalam studinyapada pasien diabetes tahun 1883. Pada
perkembangan berikutnya, Scupfer pada tahun1907
melaporkan untuk pertama kalinya biopsi hati untuk
membuat diagnosis sirosis dan tumor hati. Pada perang
dunia kedua tindakan biopsi berkembang cepat terutama
untuk mengetahui kasus hepatitis virus yang menyerang
terftara kedua belah pihak.
PROSEDUR
Pemeriksaan hematologi. Biopsi hati biasa dikerjakan
pada pasien rawat inap, meski pada beberapa keadaan
tertentu dapat dikerjakan pada pasien rawat jalan. Semua
pasien yang akan menjalani pemeriksaan biopsi hati
perkutan harus diketahui jenis golongan darahnya, dan
akses untuk tindakan transfusi harus sudah tersedia. Masa
protrombin atau INR harus diperiksa sebelum tindakan
dikerjakan.
Masa protrombin tidak boleh lebih dari 3 detik dari
kontrol setelah pemberian vitamin K intramuskular. Jumlah
hombosit harus melebihi 80.000 uL.
Vitamin K, fresh lrozen plasma (FFP), dan transfusi
trombosit. Vitamin K, FFP dan trombosit telah
dipergunakan secara luas untuk memperbaiki kelainan
750
koagulopati sebelum tindakan biopsi dilakukan. Vitamin
K harus diberikan secara parenteral sekurang-kurangnya
48 jam sebelum biopsi, dan biasanya hanya efektifapabila
gangguan koagulasi disebabkan obstruksi atau
malabsorbsi (konsentrasi faktor VII akan kembali normal
dalam waktu 24 jam setelah pemberian vit K, tetapi
konsentrasi faktoryang lain memerlukanwaktu yang lebih
lama, dan kekurangannya tidak tercermin pada nilai INR.)
Bila hal ini tidak berhasil, segera diberikan FFP sebelum
biopsi dikerjakan dengan dosis 12-15 mVkg berat badan
untuk mengoreksi masa protrombin. Transfusi trombosit
sebelum tindakan pada pasien trombositopenia sudah
dikerjakan secara luas. Bila jumlah trombosit meningkat
lebih dari 60.000 dengan hansfusi trombosit, biopsi cukup
aman. Pemakaian faktor VII rekombinan dihindari karena
biaya tinggi.
Pemeriksaan USG Pemeriksaan USG prabiopsi harus
dilakukan untuk menyingkirkan kelainan anatomi yang
mungkin ada, sehingga tusukan terhadap organ yang tidak
diinginkan dapat dihindari. US juga memungkinkan untuk
menemukan lesi fokal seperti hemangioma, yang mungkin
tidak memberikan keluhan dan hal-hal lain yang tidak
diduga sebelumnya.
Informed consent. Harus dikerjakan sebelum biopsi
dilakukan sesuai dengan prosedur yang berlaku di rumah
sakit.
Sedasl.Sedasi tidak diberikan secara rutin sebelum
biopsi, namun analgesik kadangkala diperlukan setelah
tindakan untuk menanggulangi nyeri. Midazolam dapat
dipertimbangkan sebagai sedasi minimal bila tidak terdapat
kontraindikasi. Menurut The American Society of
Anesthesiologist Task Force on Sedation and Analgesia
by Non-Anesthesiologists memberikan tuntunan sedasi
seperti Tabel 1.
BIOPSIII'TTI 751

Minimal sedation Moderate sedation Deep sedation General anesthesia

Responsiveness Normal response to Purposeful response to Purposeful response after Unarousable, even with
verbal stimulation verbal and tactile repeated or painful painful stimulation
stimulation stimulation
Airway Unaffected No intervention required lntervention may be lntervention oflen
required required
Spontaneous Unaffected Adequate May be inadequate Frequently inadequate
ventilation
Cardiovascular Unaffected Usually maintained Usually maintained Maybe impared
function
From American Society ofAnesthesiologists Task Force on Sedation and Aaalgesia by Non-Anesthesiologists. Practice guidelines for sedation
and analgesia by non-anesthesiologists. Anesthesiology 20O2; 96: I 005.

BIOPSI HATI PERKUTAN aspirasi untuk membuat tekanan negatif di dalam tabung
injeksi, sementara pasien menahan napas setelah ekspirasi,
Biopsi hati yang dilakukan perkutan (dapat dikelompokkan jarum dengan tekanan negatif dengan cepat ditusukkan
atas lokasi tusukan) baik dikerjakan secara membuta ke dalam jaringan hati dan dengan cepat jarum ditarik
maupun dengan tuntunan dengan atautarlpa menyumbat kembali (tindakan dilakukan dalam sekali gerakan), Saat
alur bekas tusukan. ini jarum biopsi yang sering dipergunakan di divisi
Hepatologi FKUI/RSUPN Ciptomangunkusumo adalah
jarum biopsi disposibel (Hepafix) yang mempunyai prinsip
rRAlrsrHo RActc (TRANSPARiETAL) AND SUB- kerj a mirip dengan jarum Menghini.
cosTAL (rrvrERcos TALS) LtvER Bto PsY
Jarum Tru-cul Jarumbiopsi ini terdiri dariinner cutting
needle dan outer cannula (Gambar 2).
Teknik
Pasien berbaring telentang. Batas hati paru ditentukan
dengan pemeriksaan j asmani atau dengan pemeriksaan US .
Sebaiknya ditentukan dengan pemeriksaan US.
Setelah dilakukan anestesi lokal dengan seksama pada
target (daerah interkostal 8 dan 9 pada garis mid aksilar)
jarum biopsi ditusukkan pada saat pasien menahan napas
setelah akhir ekspirasi di lokasi tersebut. Arah jarum
Gambar 2. Jarum bioPsi lru-cu.
Mempunyai bagian inner cutting
posterocranial untuk menghindari tusukan pada kantong
empedu.

Jarum Menghini. Prinsip kerjadarijarumbiopsi ini adalah
aspirasi pada tekanan negatif. Jarum yang dipergunakan
biasanyaberukuran 1,4 mm (Gambar 1).
Jarum biopsi menghini yang terhubung dengan tabung
injeksi yang berisi cairan steril 3ml ditusukkan ke dalam
sesuai dengan arah anestesi lokal. Dua ml cairan
disunti}ftan untuk membersihkan fragmentasi jaringan yang
terbawa di dalam lubang jarum. Kemudian dilakukan
Oo
Gambar 1. Skema jarum biopsi hati menghini
Untuk mengoperasikan alat ini diperlukan alat
tambahan biopter (Bioptyru gun). Saat ini banyak tersedia
jarum disposibel yang mempergunakanprinsip kerja Tru-
cut. Jarum ditusukkan ke dalam target biopsi dalam posisi
inner cutting terbuka. Jaringan terpotong saat biopter
menembakkan outer canula sehingga memotong jaringan
sasaran, tru-cut berguna untuk biopsi lesi fokal di hati.
Bila dibandingkan keduatipe jarum tersebut dikatakan
bahwa penggunaan Tru-cut memiliki morbiditas dan
mortilitas lebih tinggi dari pada jarum Menghini (3,5/1000
vs l/1000).
Observasi pasca tindakan. Pada 2 jam pertama pasca
tindakan observasi dilakukan tiap 15 menit, 2 jam
berikutnya tiap 30 menit dan tiap satu jam untuk 2 jam
berikutnya. Tramadol atau petidin lebih baik diberikan saat
tindakan dilakukan. Bilamana tindakan ini dikerjakan pada
pasien one day care sebal?,nya dikerjakan pada pagi hari.
Sebaiknya pasien tetap berbaring di tempat tidur miring ke
kanan selama 2 jam setelah tindakan.
752
Terjadinya komplikasi pasca biopsi ditandai oleh nyeri
hebat (ke arah bahu atau abdomen), yang tidak teratasi
dengan injeksi petidin, hipotensi, dan takikardi. Dengan
munculnya gejala tersebut pasien harus diawasi sepanjang
malam
Beberapa komplikasi dapat terjadi, seperti nyeri,
hematom intrahepatik, hemoperitoneum, hemobilia,
arteriovenous fisistula, angiokolitis, tumor seeding,
biliary peritonitis, pneumotoraks, hemotoraks, dan
kematian.
BIOPS! ASPIRASI JARUM HALUS
Biopsi aspirasi jarum halus dikerjakan di bawah tuntunan
ulrasound ata;u computed tomography, teristimewa untuk
mendapatkan contoh jaringan dari massa tumor yang
diduga ganas. Ketepatannya mencapai angka 80%o-90%o di
tangan seorang ahli patologi yang handal. Harus selalu
diingat bahwa hasil negatif tidak menyingkirkan adanya
proses keganasan, namun hal ini kemungkinan disebabkan
pengambilan contoh yang kurang akurat. Prosedur ini
sangat aman meski dilakukan pada pasien hemangioma
dan echinococcal cysts. Kemungkinan terjaditya seeding
pada bekas jarum oleh sel neoplasma kecil.
IN DIKASI DAN KONTRAIN DIKASI
Indikasi. Biopsi hati merupakan prosedur invasif yang
meskipun jarang tetapi sangat berisiko untuk terjadinya
komplikasi. Biopsi ditujukan untuk memperoleh jaringan
guna penegakan diagnosis yang mempunyai matfaat pada
pengelolaan pasien. (Tabel 2)
a Evaluation, grading and staging of chronic hepatitis
a Diagnosis, grading and staging of alcoholic liver diseases
and non-alcoholic-induced steatohepatitis (NASH)
a Evaluation, grading, and staging of cholestatic liver disease.
a Diagnosis suspected cirrhosis
a ldentification of systemic, inflammatory or granulomatous
disorders
a Evaluation of fever unknown origin
ldentification of type and extent of drug-induced liver injury
Diagnosis of nature of intrahepatic masses
Diagnosis of multisystem infiltrative disorders
Evaluation of abnormal liver biochemical tests and
hepatomegaly
a Screening relatives of patients with familial diseases
a ldentification of metabolic or storage disease
a Obtaining tissue to culture infection agents
Obtaining tissue for quantitative estimation of copper or iron
levels
Diagnosis of vascular disease
a Evaluation of donor liver before transplantation
a Diagnosis of liver test abnormalities following transplantation
o Evaluation of effectiveness of therapies for liver disease.
HEPATOBILIER
Kontraindikasi
Pada pasien yang tidak kooperatif meski telah diberikan
midazolam, dan tindakan biopsi dipandang sangat
bermanfaat maka pemberian anestesi umum dapat
dipertimbangkan.
Pada obstruksi bilier ekstrahepatik tindakan biopsi
dinyatakan sebagai kontraindikasi karena komplikasi yang
dapat terjadi seperti nyeri, peritonitis bilier, renjatan septik
dan bahkan kematian.
Beberapa kontraindikasi lain seperti bacterial
kholangitis, gangguan koagulopati, asites, lesi kistik, dan
amyloidosis karena dikuatirkan terjadi komplikasi bila
dilakukan tindakan biopsi.
Pada pasien yang diduga menderita keganasan
tindakan biopsi tidak boleh dilakukatpadapasien rawat
jalan karena risiko terjadinya perdarahan lebih besar 6
sampai 10 kali lipat dibandingkan pasien bukan kanker.
Pada pasien obes biasanya akan mendapatkan
kesulitan untuk menentukan batas hati. Oleh karena itu
tindakan harus dipandu dengan USG. Pada pasien dengan
kelainan katup harus diberikan antibiotik profilaktik.
KESIMPULAN
Biopsi hati masih tetap merupakan perangkat yangpenting
untuk menentukan penyakit di hati. Dengan memperbaiki
ketrampilan dan metode diharapkan tindakan ini akan
berkembang menjadi lebih baik.
REFERENSI
David Patch. Liver Biopsy. in.: Clinical Gastroenterology and
Hepatology. Eds. Wilferd MW, CJ Hawkey, Jaime Bosch. Elsevier
Mosby 2005.
Dixon AK, Numez DJ, Bradley JR et al. Failure of percutaneous
liver biopsy, anatomical variation. Lancet 1987 ;2:437 -439.
Frias-HidvegiD. Guides to Clinical Aspiration Biopsy Liver and
Pancreas. New York, Tokyo, Igaku-Shoin, 19881.
Genta MR and Rubbia Bamdt L. Histopathology primer for gastro-
enterologists and hepatologists in Clinical Gastroenterology
and Hepatology.Eds. Wilferd MW, CJ Hawkey, Jaime Bosch.
Elsevier Mosby 2005.
Patel SC and Vargo J. Conscious sedation in Clinical Gastroenterol-
ogy and Hepatology.Eds. Wilferd MW, CJ Hawkey, Jaime Bosch.
Elsevier Mosby 2005
Sharma P, Mc Donald GB, Banaji M. The risk of bleeding after
percutaneous liver biopsy: relation to platelet count.
J.Clin.Gastroentercl.l 982 ; 4 :4 5 l.
Sherlock S and Dooley J. Needle Biopsy of the Liver. in Diseases of
the Liver and Biliary System. Ninth ed. Blackwell Scientific
Publications.
 t2t
TRANSPLANTASI HATI
Iswan A. Nusi

PENDAHULUAN diperlukan.
Ada empat macam kategori penyakit hati yang
Welch, pada tahun 1955 melakukan transplantasi hati diindikasikan untuk dilakukan transplantasi hati yaitu :
pertama kali pada anjing. Pada tahun 1963, Starzl dan l). Penyakit hati kronik irreversibel oleh sebab apapun;
kelompoknya pertama kali melakukan transplantasi hati 2). Keganasan hati non metastatik; 3). Gagal hati fulminan;
pada manusia dengan sukses. Sejak saat itu ia melanjutkan 4). Gangguan metabolisme herediter.
usahanya di Denver. Dari berbagai pusat transplantasi hati Banyak pusat transplantasi hati di dunia melakukan
yang ada, maka pusat yang dipimpin oleh Calne di kota transplantasi hati pada orang dewasa dengan kelainan
Cambridge berkembang pesat di samping yang penyakit hati seperti pada Tabel 1.
dikembangkan oleh Starzl di Denver. Namun di Amerika Serikat, terdapat WOS guideline
MenurutAmerican Liver Foundation, ada 5000 pasien (the United Network for Organ Sharing) seperti yang
dengan end-stage liver disease yang memerlukan terdapat pada Tabel 2.
transplantasi hati untuk kelangsungan hidupnya. Banyak indikasi transplantasi hati yang masih
Banyak pasien terlambat dirujuk ke pusat kontroversial seperti penyakit hati alkoholik, sirosis oleh
transplantasi hati dan banyak pasien yang dirujuk dengan karena infeksi virus hepatitis B dan C, keganasan pada
penyakit hati stadium terminal (sudah meninggal saat
menunggu waktu untuk transplantasi hati). Hal ini
memerlukan kesiapan dari dokter untuk menentukan
kriteria dan kapan waktu rujukan ke pusat transplantasi
hati dilakukan. Primary biliary cirrhosis Biliary atreasia
Sclerosing cholangitis lnborn errors of
Fulminant liver failure metabolism
Hepatitis (viral, drug, toxin) Acute liver failure (viral,
SELEKSIRESIPIEN toxic, metabolic)
Metabolic liver disease
Reye's syndrome
Rujukan dini pada pasien yang memerlukan transplantasi Alcoholic cirrhosis
Hepatitis
hati sangat menentukan keberhasilan proses transplantasi Postnecrotic cirrhosis
Neonatal hepatitis
tersebut. Secondary biliary cirrhosis
Familial cholestasis
Autoimmune liver disease
Ada tiga kriteria umum resipien yang akan dilakukan Arterial thrombosis
Hepatic traumas
transplantasi hati, yaitu :
1). Tidak ada tindakan
Polycystic liver
Rejection
operasi maupun pengobatan medik yang dapat Budd-chiari syndrome
Tumor
memperpanjang harapan hidup pasien; 2). Tidak ada
Veno-occlusive disease
komplikasi penyakit hati kronik yang menyebabkan Primary nonfunction
peningkatkan risiko operasi atau kontra-indikasi Rejection
dilakukannya trans-plantasihati; 3). Adanya pengertian Tumors (benign, malignant,
dari pasien dan keluarganya tentang konsekuensi trans- metastatic)
plantasi hati meliputi risiko, keuntungan, dan biaya yang

753
754 HEFANOBII.IER,

SELEKSI DONOR
Status 1
Fulminant hepatic failure. Onset within 8 weeks of initial Pemilihan donor dipertimbangkan sebagai berikut :
symptoms and one of the following: stage 2 encephalopathy
bilirubin >15 mgidl
l. Usia 2bulat- 65 tahun
NR >2.5 2. Dengan trauma otak yang menyebabkan kematian
hypoglycaemia (glucose level <50m9/dl) batang otak
Primary non function of graft transplanted within 7 days
Hepatic artery thrombosis occurring within 7 days of
3. Adanya kecocokan ABO dan HLA
transplantation 4. Adanya kesediaan dari keluarga donor dengan bukti
Acute decompensated Wilson's disease informed with consent
Status 2A
5. Tidak ada penyakit membahayakal yarrg ditularkan
:
Patient with chronic liver failure and a Child-Pugh score 10 in oleh donor.
the critical care unit, with a life expectancy without a liver
transplant of less than 7 days, with at least one ofthe
following criteria:
unresponsive active variceal haemorrhage with failure or KOMPLIKASI
contraindication of surgical or transjugular intra-hepatic
shunt
hepato renal syndrome Selama dan setelah dilakukan transplantasi dapat terjadi
refractory ascites/hepato-renal syndrome (hydrothorax) komplikasi pada resipien yang meliputi :
stage 3-4 encephalopathy unresponsive to therapy 1. Komplikasi berkenaan dengan prosedur
Contraindications to status 2A listing:
extra-hepatic sepsis unresponsive to antimicrobial therapy Meliputi infeksi, hemia, granuloma pada jahitan fasial,
requirement for high dose or two or more pressor agents limfokeles, perdarahan, trombosis, stenosis, peritoni-
to maintain an adequate blood pressure tis, localized bile collection, dan pseudoaneurisma.
severe, irreversible multi-organ failure
2. Kegagalan graft peioperutif
Status 28 Kecepatan re-transplantasi pada 3 bulan pertama pasca
Patients with chronic liver disease and a Child-Pugh s c o r eI pembedahan menc apai 10-20%. Adaempat alasan utama
10 or
> 7 and one or more of the following clinical considerations: penyebab kegagalan ini:
unresponsive variceal haemorrhage a. Teknik operasi yang tidak sempuma
hepato-renal syndrome
spontaneous bacterial peritonitis b. Penyakit hati yang tidak diketahui pada donor hati
refractory ascites/hepato-renal syndrome (hydrothorax) c. Iskemikjaringan grafi
Liver transplant candidates with hepato-cellular carcinoma can
be registered as status 28 if
d. Rejeksi
they meet the following criteria: 3. Komplikasinonteknis
thorough assessment has excluded metastatic disease Tiga penyebab utama komplikasi ini meliputi hipertensi,
recipient has one nodule S 5 cm or three or fewer nodules infeksi, dan rejeksi (akut dan kronik).
all <3cm
patient is not a resection candidate

Status 3
Patient with chronic liver disease and child-Pugh score > 7 PENOLAKAN GRAFT

Rejeksi hiper-akut sangatjarang terjadi dan ini biasanya

hati, dan infeksi HIV. Adapun kontraindikasi absolut dan
relatif dari transplantasi hati seperti terdapat pada
Thbel3.
disebabkan oleh presensitisasi terhadap antigen donor.
Rejeksi akut umumnya revesibel dan sebaliknya pada
rejeksikronik.
Berdasarkan NIDDK-LTD rejeksi akut dan kronik
dibagi lagi berdasarkan berat-ringan perubahan
histopatologis yang ditemukan seperti pada Tabel 4.

Sepsis di luar traktus Usia<l bulanatau>60 IMUNOSUPRESAN

hepatobilier
Keganasan ekstrahepatik dan
kolangio karsinoma
Penyakit paru jantung
stadium lanjut
HIV positif
Penyalahgunaan obat yang
masih aktif
Gagal sistem organ lain yang
tidak dapat disembuhkan
dengan transplantasi hati
tahun
Koma hepatikum stadium 4
Trombosis vena portal
Banyak pusat transplantasi yang menggunakan obat
Tindakan operasi seperti end imunosupresan untuk mempertahankan jaringan grafi hati.
to side poftacaval shunt Obat imunosupresan yang sering digunakan meliputi :
atau operasi hepatobilier
yang kompleks Kortikosteroid. Diberikan setelah revaskularisasi jaringan
Keganasan ekstrahepatik
sebelumnya
hati donor. Turunkan secaratapering dosis obat ini sampai
Ketidakpatuhan pasien mencapai baseline yang dapat mempertahankan jaringan
minum obat hati donor.
TRANSPIAIUASIHATI 755

Rejeksi Akut Rejeksi Kronik

Histopatologi
A0 (none) No rejection
Al (mild) Rejection infiltration in some, but
notmost, of the triads, confined
within the portal spaces
A2 (moderate) Rejection infiltrate involving most or
all of the triads, with or without
spill over into lobule. No evidence
of centrilobular hepatocyte
necrosis or drop-out
Histopatologi
B1 (early/mild) Bile duct loss, without
centrilobular cholestasis,
perivenular sclerosis or hepato-
cellular ballooning or necrosis
and drop out
B2 Bile duct loss, with one of the
(i ntermediate/moderate) following four fi ndings:
cenkilobular cholestasis, peri-
venular sclerosis, hepato-
cellular ballooning, necrosis and
drop-out
B3 (late/severe) Bile duct loss, with at least two of
the following four flndings,
cenkilobular cholestasis, peri-
venular sclerosis, hepato-
cellular ballooning, or
centrilobular necrosis and drop
out

A3 (severe) lnfiltrate in some or all of the triads,

with or without spill-over into the
lobule, with or without nflammatory
cell linkage of the triads, associated
with moderate-severe lobular
inflammation and lobular necrosis
and drop out

siklosporin dan takrolimts (calcineurin inhibitor). Obat
ini diberikan sebelum memulai dan setelah tindakan
transplantasi. Jika tidak dapat mentoleransi obat ini dapat
ditambahkan azatioprin untuk mencapai efek imunosupresi
yang adekuat. Beberapa bulan setelah kondisi jaringan
hati donor stabil, dosis obat dapat diturunkan secara
gradual. Selama fase pemeliharaan, dosis obat
imunosupresan dipertahankan pada konsentrasi yang
rendah yang masih dapat mempertahankan jaringan
transplan. Hal ini disebabkan efek samping obat
imunosupresan terkait dengan dose related.
Imunosupresan lainnya. Selain obat yang telah disebutkan
dapat juga digunakan mycophenolal mofetil, serolimus,
antilymphocyte antibody, dan specific monoclonal dnti-
body (basiliximab dan diclizumab) sebagai alternatif
kombinasi maupun kalau ada kontraindikasi pemberian
obat di atas.
dan produktivitas pasien dibandingkan sebelumnya.
Sampai awal tahun 1970, jumlah pasien dengan
perpanjangan usia I tahun hanyalah 10 %. Kemudian
sering dilaporkan hasil yang lebih baik. Dari Denver
dilaporkan sejak tahun 1970, perpanjangan usia 1 tahun
yang dapat dicapai dengan transplantasi hali adalah3}%io.
Oleh Starzl dilaporkan bahwa selama dua tahun terahir ini
angka perpanjangan usia I tahun adalah 5.0%. Delapan
pasien perpanjangan usianya sudah lebih 3 tahun bahkan
ada yang sampai 8 tahun. Hasil-hasil tersebut sangat
tergantung dari banyak faktor yang sudah diuraikan di
atas terutama perawatan dan manajemen sebelum, selamq
maupun sesudah transplantasi oleh tim, terutama ahli
hepatologi dan gastroenterologis. Data terakhir
menunjukkan survival atfiveyears adalah35% untuk yang
mendapat liver baru dari donor yang berumur lebih 60
tahun. Bila donor kurang dari 60 tahun, kesintasan72Yo.

REFERENSI
KUALITAS HIDUP
WF. Transplantation for childhood liver disease: an over-
Balisteri
Umumnya kualitas hidup pasien dengan transplantasi hati view. Liver Transpl Surg. 1998;44(51):51 8.
baik. Meskipun keberhasilan transplantasi ini tidak Busutil RW, et at. Split liver transplantation. Ann Surg.
mengembalikan pasien menjadi normal namun hidup 1999;229(3):3t3.
Edward EB, et al. The effect of the volume of procedures at the
dengan obat imunosupresan yang minimal. Proses
transplantation centers on mortality after liver trans-
transplantasi ini akan memperpanjang daya tahan hidup plantation. N Eng J Med.l999;341:2049
756
Garcia RF, et al- Transplantation for primary biliaryiirrhosis:
retrospective analysis of 400 patients in a single center.
Hepatology. 2001 ;33:.22.
Ghobrial RM, et al. Orthotropic liver transplantationfor hepatitis
C. Annals Swg. 1999;229(6):824.
Internet. Factors predicting success in liver transplantation. Ar-
chives of surgery.2005; 140:27 3-7.
Keefe EM. Living donor liver transplantation. Rev Gastroenteral
Disord.2001;1:113.
Levy M, et al. The elderly liver transplant. recipient: a call for
caution. Ann Surg. 2001;233:107.
Lacey M, et al. Minimal criteria for placement of adults on liver
transplant waiting list: a report of a national conference
HEPAIOBILIER
organized by The American Soiiety of Trairs-plant Physicians
and The American Association for the Study of Liver Diseases.
Liver Transpl Surg. 1997,'3:628.
Marcos D, et al. Right lobe living dolor liver tiansplantation.
Transplantation. I 999;68 :798.
McAlister VC, et al. Sirolimus-tacrolimus combination
immunosoppression. Lancet. 2000;3 55(9201):37 6.
Sherlock S, Dooley J. Hepativ transplantation. Disease of the liver
and biliary system. 1lt edition. London: Blackwell-Publishing;
2002. p. 657-79.
Tillman HL. Successful orthotopic liver transplantation.
Gastroenterol. 2001; 120:1561.